Дефицит 21-гидроксилазы надпочечников: распространенность генетических маркероа у детей коренных народностей Крайнего Севера и организация скрининг-диагностики в Республике Саха (Якутия) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Яковлева, Светлана Яновна

• Яковлева, Светлана Яновна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Яковлева, Светлана Яновна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Республика Саха (Якутия): обзор медико-социальных особенностей региона.

1.1.1. Динамика численности населения.

1.1.2. Основные демографические показатели.

1.1.3. Состояние здоровья детского населения.

1.1.4. Эндокринная патология у детей Республики Саха (Якутия).

1.2. Врожденная гиперплазия коры надпочечников: эпидемиология, клиника, генетические и гормональные маркеры.

1.2.1. Распространенность врожденной гиперплазии коры надпочечников.

1.2.2. Генетические маркеры врожденной гиперплазии коры надпочечников.

1.2.3. Клинические проявления врожденной гиперплазии коры надпочечников.

1.2.4. Диагностика врожденной гиперплазии коры надпочечников по гормональному статусу.

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика обследованных детей.

2.2. Информационная карта.

2.3. Генетический анализ.

2.4". Исследование гормонального статуса детей.

2.5. Рутинные методы исследования.

2.6. Ведение баз данных и статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. Результаты

3.1. Распространенность и клиника классической формы недостаточности 21-гидроксилазы в популяциях Республики Саха (Якутия).

3.1.1. Характерные клинические варианты классической формы недостаточности 21-гидроксилазы.

3.2. Распространенность и фенотипические особенности детей -гетерозигот с мутациями 659AC-G (Intron 2g) и V281L (Ехоп 7) в этнически гетерогенной детской популяции Республики Саха (Якутия).

3.2.1. Распространенность мутаций 659AC-G (Intron 2g) и V281L (Ехоп 7) в разных этнических группах.

3.2.2. Анализ фенотипических особенностей детей-гетерозигот с мутациями 659AC-G (Intron 2g) и V281L (Ехоп 7).

3.2.3. Семейная обусловленность патологии.

3.2.4. Гормональный профиль у детей-гетерозигот с выявленными мутациями.

ГЛАВА 4. Организационно-методические основы медицинского обслуживания детей с врожденной гиперплазией коры надпочечников в Республике Саха (Якутия)

4.1. Медико-демографические основания и общие подходы к моделированию распространения мутаций гена CYP21 в детской популяции Республики Саха (Якутия).

4.2. Организационно-методическое обеспечение эффективности мониторинга состояния здоровья детей с врожденной гиперплазией коры надпочечников и совершенствование системы прогнозирования и профилактики рождения детей с врожденной гиперплазией коры надпочечников.

Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дефицит 21-гидроксилазы надпочечников: распространенность генетических маркероа у детей коренных народностей Крайнего Севера и организация скрининг-диагностики в Республике Саха (Якутия)»

Актуальность темы

Врожденная гиперплазия надпочечников - группа наследуемых аутосомно-рецессивных нарушений стероидогенеза, наиболее частой причиной которых является дефицит фермента 21-гидроксилазы, обусловленный мутацией гена CYP21А2.

Врожденная гиперплазия надпочечников относится к наиболее распространенным наследственным заболеваниям [203, 204, 206, 194-200]. В 90% случаев она обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы [197, 192]. Частота врожденной гиперплазии надпочечников - как классической, так и неклассической ее форм - в значительной мере обусловлена этнической принадлежностью. Наибольшая распространенность этой патологии зарегистрирована в популяциях иберийцев, выходцев с Кавказа и у евреев-ашкенази [196]. Распространенность классической формы дефицита 21-гидроксилазы (сольтеряющая и вирилизирующая совместно) по данным неонатального скрининга в Китае составляет 1:28000 [177], в США - 1:15000 [174, 196]. В Москве ее распространенность составляет 1:100000 [57], в Тюмени - 1:10000 [111-116].

Распространенность неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников, в среднем по всей популяции, составляющая 1:100, в популяции евреев ашкенази составляет 1:27 [239, 196], у испанцев - 1:40 [216], у итальянцев - 1:333 [216], у жителей Нью-Йорка - 1:100 [203-206, 196]. Гетерозиготы по дефициту 21-гидроксилазы встречаются с частотой 1:60 в популяции не евреев-ашкенази и с частотой до 1:3 в популяции евреев-ашкенази [216].

В то время, как классическую форму патологии у гомозигот, как правило, распознают достаточсно рано, у гетерозигот достаточно часто диагноз ставят позже, поскольку гормональные нарушения слабо выражены, а недифференцируемые гениталии если и встречаются, то в форме гипоспадии.

Неклассическая форма врожденной гиперплазии надпочечников в большинстве случаев в детстве остается нераспознанной. Как правило, неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы в период детства и в пубертатный период ошибочно идентифицируется как идиопатическое преждевременное половое созревание, кисты яичников, опухоли яичек, опухолевые образования коры надпочечников, яичниковая гиперандрогения. Достаточно характерное для детей с этим видом патологии опережение сверстников в физическом и половом развитии редко является причиной жалоб, а последующий более низкий конечный рост, обусловленный ранним эпифизарным окостенением, приходится на возраст, чаще входящий в компетенцию терапевтов, а не педиатров.

Распространенность врожденной дисфункции коры надпочечников в детской популяции Республики Саха (Якутия) до настоящего времени не изучена. Вместе с тем, некоторые известные географические, антропологические и этпогенетические предпосылки свидетельствуют о, предположительно, высокой вероятности выявления дефицита 21-гидроксилазы в популяции детей, проживающих в регионах Крайнего Севера, в частности, на территории Ямало-Ненецкого автономного округа и на территории Республики Саха (Якутия). К факторам, способствующим распространению этого вида патологии относятся, в первую очередь, географические условия, способствующие изоляции населения. В Ямало-Ненецком автономном округе 523.4 тысячи человек проживают на территории 750.3 тысяч квадратных километров (плотность населения составляет 0.70 человек на 1 кв. км), 16% популяции живут в 102 маленьких поселках. Отсутствие дорог, большие расстояния между населенными пунктами, большое количество этнических групп, проживающих часто компактно в «национальных» поселках или в семейных чумах в тундре, некоторые черты образа жизни, отмена считавшихся традиционными до 20-х годов прошлого века ограничений на вступление в близкородственный брак способствуют широкому распространению наследственной патологии в популяции.

В Республике Саха (Якутия) по данным статистической отчетности в настоящее время на территории 3105.6 кв.км проживает 949 тысяч человек (0.31 человека на 1 кв. км.), 36% населения проживает в 551 поселке с численностью 200 - 1000 человек, расстояние между населенными пунктами составляет от 30 до 650 км [30].

Следствием этого является высокий уровень близкородственных браков. В Республике Саха (Якутия) уровень гомолокальных браков (супруги проживали до брака в одном районе) составляет, в среднем, 50%, эндолокальных (супруги проживали до брака в соседних районах) - 15%. В некоторых поселках уровень гомолокальных браков доходит до 100% [67, 24]. Возможное широкое распространение этого вида патологии подтверждает высокая частота обнаружения в популяции коренных малочисленных народностей Крайнего севера прочих - значительно менее распространенных в популяции европейцев — наследственных заболеваний, а также высокая частота низкорослости в популяции взрослых. Известно, что врожденная гиперплазия надпочечников встречается весьма часто (1:280) в популяции юпик-эскимосов [220], проживающих на Аляске, составлявшей до известных географических изменений, сопровождавшихся возникновением Берингова пролива, единую территорию - Берингию.

Цель настоящего исследования

Определить распространенность генетических маркеров дефицита 21-гидрокснлазы надпочечников у детей коренных малочисленных народностей Крайнего Севера, и предложить организационную схему активного выявления детей с классической и неклассической формами врожденной гиперплазии надпочечников, проживающих в Республике Саха (Якутия). Задачи исследования

1. Оценить распространенность мутаций, лежащих в основе классической и пеклассической форм патологии в субпопуляциях разных этнических групп, и сопоставить ее с численностью этих групп.

2. Оценить наличие связи выявленных мутаций с местом проживания.

3. Выявить фенотипические признаки неклассической формы патологии у детей Республики Саха (Якутия).

4. Построить прогностическую модель накопления мутации, лежащей в основе неклассической формы патологии в популяции.

5. Разработать схему поэтапной диагностики и диспансерного обслуживания детей с неклассической формой патологии.

Научная новизна

1. Впервые оценена распространенность мутаций, лежащих в основе врожденной гиперплазии надпочечников в этнических группах, проживающих на территориях республики Саха (Якутия) и Ямало-Ненецкого автономного округа.

2. Впервые разработаны подходы к построению прогностической модели скорости накопления в популяции мутации, лежащей в основе неклассической формы врожденной гиперплазии надпочечников.

3. Впервые разработана организационная схема активного выявления детей с неклассической формой патологии и гетерозигот в условиях Республики Саха (Якутия).

Практическая значимость работы

Материалы исследования являются основой для планирования мероприятий по снижению количества близкородственных браков во включенных в исследование регионах и в отдельных поселках. Полученные результаты использованы:

1. при разработке аналитической модели накопления в популяции мутации, лежащей в основе неклассической формы врожденной гиперплазии надпочечников,

2. при построении организационной схемы активного выявления детей с неклассической формой врожденной гиперплазиией надпочечников в Республике Саха (Якутия).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Распространенность мутации V281L, лежащей в основе неклассической формы врожденной гиперплазии надпочечников, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы, у гетерозигот колеблется в пределах 1,9:100 до 5.1:100 для разных этнических групп.

2. Между распространенностью мутации и численностью этнической группы есть корреляционная связь.

3. Дети-гетерозиготы, принадлежащие к этническим группам коренных малочисленных народностей Крайнего Севера, не имеют маркерных фенотипических признаков наличия мутации, лежащей в основе врожденной гиперплазии надпочечников.

4. Для выявления неклассической формы патологии может быть рекомендована 3-х. этапная схема, включающая в себя учет этнической группы, места проживания, АКТГ-тест, генетическое исследование.

Апробация работы и реализация результатов

Материалы исследования были представлены:

1. на конференции сотрудников лаборатории педиатрической генетики и эндокринологии Mount Sinai School of Medicine (Нью Йорк, 2006),

2. на конференции сотрудников лаборатории педиатрической генетики и эндокринологии Mount Sinai School of Medicine (Ныо Йорк, 2007),

3. на конференции посвященной памяти И.М. Воронцова (Санкт-Петербург, 2007),

4. па республиканской научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения в поликлинической педиатрии» (Якутск, 2007г),

5. на заседании общества педиатров, эндокринологов Республики Саха (Якутия) (Якутск, 2008),

6. на межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье детей Севера» (Якутск, 2008).

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Результаты исследования внедрены в работу Якутского научного центра СО РАМН, Медицинского института Якутского государственного университета, в работу ФЦ «Научно-исследовательский институт Арктики и Антарктики» а также в учебный процесс ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Объем и структура работы

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Яковлева, Светлана Яновна

ВЫВОДЫ

1. Результаты неонатального скрининга, проводимого с целью раннего выявления врожденной гиперплазии надпочечников и результаты проведенного нами исследования встречаемости в детской популяции мутаций, определяющих ее развитие, свидетельствуют о достаточно широком в среднем по популяции и неравномерном по субпопуляциям отдельных этнических групп их распространении в Республике Саха (Якутия).

2. Дети-гетерозиготы с мутацией V281L, обусловливающей возникновение неклассической формы врожденной гиперплазии надпочечников, в детской популяции коренных малочисленных народностей Крайнего Севера встречаются со средней частотой 2,4:100. Наиболее широко мутация распространена в популяции чукчей (5.1:100) и юкагиров (5.0:100), проживающих на территории Республики Саха (Якутия).

3. Дети-гетерозиготы с мутацией nt656g, обусловливающей классическую форму врожденной гиперплазии надпочечников, встречаются со средней частотой 0.4:100. В популяции эвенов частота гетерозигот значительно больше (2.4:100).

4. Выявленные мутации являются семейными, они ассоциированы с местом проживания, их частота коррелирует с численностью этнической группы, что косвенно подтверждает социальную значимость близкородственных браков.

5. Разработанная в ходе проведения исследования аналитическая модель может быть основой для принятия организационных решений на основе математического моделирования динамики процессов изменения численности популяции, снижения уровня ее здоровья и накопления количества гомозигот в популяции.

6. При построении системы активного выявления детей с врожденной гиперплазией надпочечников надо принимать во внимание отсутствие надежных фенотипических маркеров патологии, по меньшей мере, у гетерозигот с мутациями V281L и nt656g, что позволяет считать целесообразным использование скрининг-методологии на основе учета этнической принадлежности и места проживания ребенка на первом этапе обследования и достаточно интенсивной лабораторной поддержки - на последующих этапах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для раннего выявления и дальнейшего мониторинга детей с мутациями детерминантами дефицита 21-гидроксилазы надпочечников у детей, проживающих на территории Республики Саха (Якутия) целесообразно использовать разработанную и апробированную в ходе настоящего исследования 3-х этапную схему диагностики,

2. При оценке риска выявления врожденной гиперплазии надпочечников у детей коренных малочисленных народностей Крайнего Севера целесообразно использовать выявленную в ходе исследования распространенность патологии в отдельных этнических группах и населенных пунктах, а также зарегистрированный семейный анамнез.

3. Предложенную в ходе исследования аналитическую модель, целесообразно использовать для разработки математической модели прогнозирования динамики процессов изменения численности популяции, снижения уровня ее здоровья и увеличения распространенности гомозигот с мутациями, определяющими неклассическую форму врожденной гиперплазии надпочечников.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Яковлева, Светлана Яновна, 2008 год

1. Александров В.Л. Организация высокотехнологичных центров специализированной медицинской помощи в условиях Крайнего Севера (по материалам Республики Саха (Якутия)): Автореф. дис. .доктора мед. иаук.-М. -2003.-35с.

2. Алексеева Т.И. Адаптация человека в различных экологических нишах Земли: Биологические аспекты. М., Изд-во МНЭПУ. - 1998. - 279 с.

3. Алешина Е.И., Бакалееч Н.Р., Венин Н.Н. и соавт. Оценка основных антропометрических показателей и некоторых физиологических параметров у детей Северо-Запада // Методические рекомендации. СПб. 2000. - 64с.

4. Ахметова В.Л., Рамова В, Малиевский О.А., Хуснутдинова Э.К. Спекгр мутаций в гене 21-гидроксилазы у больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников в Башкортостане. Генетика. Том 44. - № 10. —Октябрь. -2008.-с. 1420-1428.

5. Ахтямов С.Н., Сафарова Г.Г. Вульгарные акне: вопросы этиологии и патогенеза // Российский журнал кожных и венерических болезней. 1998. -№5 - с.54-58.

6. Бабцева А.Ф., Климова Н.В., Юткина О.С. и соавт. Медицинская генетика: Учебно-методическое пособие для студентов, врачей-интернов, ординаторов, педиатров. Благовещенск: Амурская государственная медицинская академия. -2002.- 76 с.

7. Балаболкин М.И. Эндокринология //Универсум паблишинг. — Москва. -1998. -с.18-34.

8. Балаболкин М.И. Эндокринология. М., «Медицина». -1989.

9. Банникова Р.В. Социальные условия и демографические процессы в Архангельской области. Архангельск. -1995. -108с.

10. Банникова Р.В., Вязьмин A.M., Санников A.J1. Воспроизводство поколений на севере России, как ведущий параметр общественного здоровья в современный период.// Экология человека. -2000. -№4. С. 9-10.

11. Богданова Е. А., Телунц А. В., Особенности клинического течения синдрома гиперандрогении и принципы его терапии у девочек-подростков // Гинекология. -2001. -№ 1. -Т. 3. -сЛ 0-13.

12. Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии. JL: Медицина. 1989. - 463 с.

13. Бунак В.В. Антропология. Москва. -1941. - 380с.

14. Бурцева Т.Е. Методические и медицинские основы сетевой информационной поддержки медицинского обеспечения детского населения регионов Крайнего Севера.- Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -СПб. -2005. -22с.

15. Великанова Л.И. Способ диагностики стертых форм врожденной гиперплазии надпочечников. Патент Российской Федерации. Регистрационный номер заявки: 2004127999/15, Дата подачи заявки: 2004.09.20.

16. Винокурова С.П., Гуляев М.Д., Дранаева Г.Г. Определение физического развития и функционального состояния различных групп населения. -Якутск. -2006. -34с.

17. Воронцов И.М., Иванова Т.И., Шеповалов В.В. Автоматизированные системы многопрофильной ранней диагностики детских заболеваний. — СПб. 1993.-31 с.

18. Вульфсдорф Дж., Найяр С. Эндокринные заболевания// В кн. Греф Дж. (ред.) Педиатрия. -Москва: «Практика». -1997. -с. 402-457.

19. Гуркин Ю. Л. Гинекология подростков. СПб. -2000.

20. Гуркина Е.Ю. Особенности течения препубертатного и пубертатного периода у девочек с врожденной гиперплазией коры надпочечников: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб. -2002. -23 с.

21. ДавиденковаЕ.Ф., Либерман И.В. Клиническая генетика. -Л. -1975г. -432с.

22. Данилова А.А., Шеклакова М.Н. Акне // Русский медицинский журнал. -2001. том 9. - №11 (130). - с. 452-456

23. Дедов И. И. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы. Москва. -1992. -256с.

24. Дедов И. И., Калинченко Н. Ю., Семичева Т. В. и соавт. Молекулярный анализ гена CYP21 у пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы //Проблемы эндокринологии.- 2004. -№4. -Зс.

25. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Е.Н. Марова и соавт. Болезни органов эндокринной системы/Руководство для врачей. -Москва: Медицина. -2000. -568с.

26. Дедов И.И., Петеркова В.А. Руководство по детской эндокринологии. -Москва: Универсум паблишииг. -2006. -600с.

27. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. -М. -издательство «Колор Ит Студио». -2002. -232с.

28. Демографический ежегодник Республики Саха (Якутия). Статистический сборник. -Якутск. -2006.-66с.

29. Дзенис И.Г. Современные пути диагностики и профилактики наследственной недостаточности 21-гидроксилазы. Автореф. дисс. . докт. мед. наук. -Москва. -1995.

30. Дзенис И.Г., Юдина Т.Н., Брыкова Е.К. и соавт. Диагностика гетерозиготного носительства мутантного гена 21-гидроксилазы //Акушерство и гинекология. 1995. - №1. - С.21-23

31. Доказательная эндокринология / Руководство для врачей/Перевод с англ. Полайн М. Камачо, Хоссейн Гариб и др. -2-е изд. -Москва: Тэотар-Медиа. -2008. -640с.

32. Дранаева Г.Г., Вербицкая Л.И., Неустрова Л.Д., Кирова Н.Н. Заболеваемость населения. Временная нетрудоспособность и инвалидизация (статья). Государственный доклад «О состоянии здоровья населения Республики Саха (Якутия) в 2005 году». -2006. -с.8-25.

33. Дранаева Г.Г., Вербицкая Л.И., Неустроева Л.Д., Кирова Н.Н. Организация оказания медицинской помощи населению республики (статья). Государственный доклад «О состоянии здоровья населения Республики Саха (Якутия) в 2006 году». -2007. с.55-63

34. Дранаева Г.Г., Кирова Н.Н. Здоровье матери и ребенка (статья). Государственный доклад «О состоянии здоровья населения Республики Саха (Якутия) в 2006 год». -2007. -с. 25-36.

35. Дранаева Г.Г., Кирова Н.Н. Состояние здоровья женщин и детей (статья). Государственный доклад «О положении детей в Республике Саха (Якутия) 2006 год». -2007. -с. 14 24.

36. Егорова А.Г., Иванов А.И., Секов И.Н., Платонов Ф.А. Тенденции демографических процессов в республике Саха (Якутия)//Якутский медицинский журнал №2. -2003.- с.4-6

37. Ефимов А.С., Боднар П.Н., Зелинский Б.А. Эндокринология. -Киев. -1983; 245 с.

38. Жуковский М.А.Детская эндокринология. М.: «Медицина». -1998

39. Забненкова О.В. Современные аспекты этиопатогенеза Acne vulgaris. Основные направления терапии даного заболевания. «Экспериментальная и клиническая дерматокосметология». -2003. -№1. с. 23-18.

40. Йен С.С.К., Джаффе Р.Б. Репродуктивная эндокрииология. -Москва: Медицина. -1998. -Тт. 1 и 2. -1200с.

41. Карпман B.JI. Спортивная медицина, учебник для институтов физической культуры. Москва: Физкультура и спорт. -1987. -304с.

42. Касаткина Э.П., Самсонова J1.H. Врожденная гиперплазия коры надпочечннков. Недостаточность 21-гидроксилазы (лекция для врачей). — Москва. 1996. -20с.

43. Кириллова Е.А. Клинические и генетические аспекты нарушений репродуктивной системы женщины. //Дисс.докт. мед. наук. -М. -1989. -336с.

44. Клиническая фармакология / под ред. А. Г. Гилман. —М: Практика. 2006. с. 1269- 1280.

45. Ковальский Г. Б., Китаев Э. М., Рыжавский Б. Я. и соавт. Структурные основы генеративной и эндокринной функции яичников в норме и патологии. -СПб. -1996. -с. 176-182.

46. Козлов В.К. и другие авторы. Здоровье детей и подростков на Дальнем Востоке. Новосибирск: СО РАМН. -2003. - 288с.

47. Козлов Г.И. Врожденная дисфункция коры надпочечников. В кн. Старкова Н.И. Руководство по клинической эндокринологии. -СПб: Питер. -1996. -с.355-365.

48. Коколипа В. Ф. Гинекологическая эндокринология детского и подросткового возраста: руководство для врачей. 4-е издание, переработанное, дополненное. -Москва: ИД МЕДПРАКТИКА-М. 2005. -340 с.

49. Комаров Е.К. Особенности функции коры надпочечников у больных с гиперандрогенией различного генеза. //Акуш. и гин. -1991г. -№12. -С.41-44.

50. Кравец Е.Б. Клинические лекции по детской эндокринологии. -Томск: Томск, гос. ун-т систем упр. и радиоэлектроники. -2007. -360с.

51. Кравец Е.Б., В.А. Столярова В.А., Цыров Г.И. и соавт. Алгоритмы амбулаторной эндокринологии. -Томск: Аграф-Пресс. -2008. -342с.

52. Кравец Е.Б., Самойлова Ю.Г., Саприна Т.В. и соавт. Неонатальная эндокринология. Аспекты клиники, диагностики, лечения. -Томск: Изд. печатная мануфактура. -2005. -196с.

53. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. (Справочное пособие для врачей). -Москва: РОО «Центр социальной адаптации и реабилитации детей ФОХАТ». -2005. -364с.

54. Кузнецова И.В., Корсунская И.М., Дворянкова Е.В. Акне у женщин: возможности терапии.// «Трудный пациент». -2007. №6-7. - с. 18-24.

55. Кураева М.А., Кузнецова Э.С., Духарева О.В. и соавт. Эпидемиология дефицита 21-гидроксилазы у детей // Достижения науки в практику детского эндокринолога, -Москва. -2005. -146с.

56. Латыпова Н.Х. Простая вирилизирующая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников. «Гинекология».- т.2. -2000. -№4. с 22-28.

57. Левин Л. Врожденная гиперплазия коры надпочечников. Эндокринология. Под редакцией Лавина Н. -1994. 222-239с.

58. Левин Л. Врожденная гиперплазия коры надпочечников//В кн. Лавина Н. Эндокринология. -Москва: Практика. -1999. -с. 222-243.

59. Лясковик А.Ц. Научное обоснование концепции организации медицинской помощи детскому населению, проживающему в регионах Крайнего Севера с низкой плотностью населения. Автореф. Дисс. .доктора мед.наук. -СПб. -2004.-40C.

60. Лясковик А.Ц., Часнык В.Г. Концепция медицинского обслуживания в регионах с низкой плотностью населения и компьютерные станции в структуре консультативной помощи. // Информационные технологии в здравоохранении.-2001.-№8-9. -с.28-29

61. Мавров И.И. Половые болезни. Москва. -2002. -468с.

62. Мазур Н. Новые подходы к лечению врожденной гиперплазии надпочечников. // «Русский медицинский журнал». — 1998. №13. -с. 24-28.

63. Мазурин А.В., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней. -2000.-е. 82-133.

64. Максимова Н.Р., Пузырев В.П. Этноспецифические наследственные болезни у якутов //тезисы в сборнике научных трудов межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье детей Севера». —Якутск. -2008. -с.91-94.

65. Мартынова М.И. Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей. // «Медицинский научный и учебно-методический журнал. -2001. -№1. с. 6-16.

66. Молекулярная эндокринология / под ред. Б. Д. Вайнтрауба. Москва: Медицина. -2003. -с. 440 - 458.

67. Мохорт Т.В., Холодова Е.А., Данилова Л.И. и соавт. Временные протоколы (стандарты) обследования и лечения больных с патологией эндокринной системы в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях. -Минск: Изд. БелЦМТ. -2001. -с.68.

68. Н.Т. Старикова. Вирильный синдром. -Москва: Медицина. -1964. -с. 41-115.

69. Назаров В.И. Научно-организационные основы совершенствования лечебно-профилактической помощи сельским жителям Республики Саха (Якутия).- Автореф. Дисс. . канд. мед. наук. -Москва. -2003.-23с.

70. Нарушение функции надпочечников при эндокринных заболеваниях/ под ред. И.В. Комиссаренко.- Киев. -1984. -456 с.

71. Некрасова М.Ф. Роль неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников в патогенезе центральных эндокринопатий. Автореф. Дисс. .канд. мед. наук. -Москва. -2004. -195с.

72. Никитина И.Л. Детская эндокринология/ Учебное пособие. -Ростов н/Д: Феникс. -2006. -224с.

73. Организация медицинского контроля за состоянием здоровья сельских школьников Республики Саха (Якутия) (Методическое пособие) / Под ред. Ханды М.В.-Якутск. -1999.-83с.

74. Осиновская Н.С. Молекулярно-генетический анализ недостаточности 21-гидроксилазы при врожденной гиперплазии коры надпочечников. // Материалы конференции «Врачи мира пациентам». -СПб. -сентябрь. -2007. -с 36.

75. Осиновская Н.С., Иващенко Т.Э., Баранов B.C. Анализ ассоциации аллелей HLA-DQA1 с мутациями гена 21-гидроксилазы у больных врожденной гиперплазией коры надпочечников//Генетика.-2004.-№1.-с.97-101

76. Основные показатели здоровья и здравоохранения Республики Саха (Якутия).- Якутск. -2003 .-51с.

77. Панфилова Е. В., Карева М. А., Колесникова Г. С. и соавт. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников у девочек-подростков// Проблемы эндокринологии.- 2006. -№5.- 26с.

78. Петеркова В.А., Семичева Т.В., Духарева О.В. и соавт. Диагностика и лечение синдрома гиперандрогении у девочек-подростков. Методические рекомендации. —М.: Изд. Департамента здравоохранения. -2005. -15 с.

79. Петеркова В.А., Семичева Т.В., Кузнецова Э.С. и соавт. Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей. Москва.-2003.-45с.

80. Петеркова В.А., Семичева Т.В., Тюльпаков А.Н., Карева М.А. Адреногенитальный синдром у детей: неонатальный скрининг, диагностика и лечение. Москва.-2006.-21с.

81. Петеркова В.А.,Семичева Т.В.,Тюльпаков А.Н., Карева М.А. Адреногенитальный синдром у детей. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение. Пособие для врачей. -Москва: Изд. Департамента здравоохранения. 2006. - 7 с.

82. Пищулин А. А., Бутов А. В., Удовиченко О. В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы) // Пробл. репродукции. -1999. -№ 3. с. 6-15.

83. Плотникова Е.В. Клинические варианты недостаточности 21-гидроксилазы у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. JI. -1991. -19 с.

84. Плотникова Е.В. Опыт ведения больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников в Санкт-Петербурге. // Материалы конференции «Врачи мира пациентам». СПб. - 2007. - сентябрь. -32 с.

85. Плотникова Е.В. Опыт комплексной реабилитации больных врожденной дисфункцией коры надпочечников // Тезисы докладов Всерос. науч.-практ. конф. «Клиническая эндокринология — достижения и перспективы». -СПб. -2003.-с. 340-341.

86. Побединский Н.М., Орлова В.Г., Алиева Ф.К. Диагностика и лечение бесплодия, обусловленного андрогенной гиперфункцией яичников и коры надпочечников. //Акуш. и гин. -1980. -№10. с.55-57.

87. Потемкин В.В. Эндокринология. Москва: Медицина. -1986.

88. Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. Гинекологическая эндокринология. -Москва: МЕДпрессинформ. 2004. с. 381-470.

89. Пыков М.И., Зубкова Н.А., Касаткина Э.П. Ультразвуковое исследование у больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников (дефицит 21-гидроксилазы).// Ультразвуковая и функциональная диагностика. -2004. -№1. с. 46-51.

90. Резников А.Г., Варга С.В. Антиандрогены. Москва: Медицина. - 1988. -123 с.

91. Роговская С.И. Андрогензависимые поражения кожи и возможности их коррекции у женщин (клиническая лекция).// Гинекология. Т. 5. -2003. -№1. -с. 18-22.

92. Роговская С.И. Андрогены и антиандрогены. // Гинекология. -Т.2. 2000. -№2. - с. 12-16.

93. Руководство по эндокринной гинекологии / под ред. Е. М. Вихляевой. -Москва. 2006. - с. 360-395.

94. Ю1.Саламова И.В. Acne vulgaris: патогенетическое значение половых стероидных гормонов, их рецепторов и лечение ретинол пальмитатом: Дис.канд. мед. наук. Москва. -1995. - 138с.

95. И4.Суплотова Л.А., Храмова Е.Б., Южакова Н.Ю. Уровень дегидроэпиандростерон-сульфата у беременных женщин г. Тюмени // Медицинская наука и образование Урала. 2004. -№ 3-4. - с. 92.

96. Пб.Суплотова Л.А., Храмова Е.Б., Южакова Н.Ю. Возрастная динамика дегидроэпиандростерон-сульфата в женской популяции г. Тюмени // Материалы терапевтического форума. Тюмень. - 2005. - с. 71.

97. Сухомясова А.Л., Ноговицына А.Н., Максимова Н.Р. О состоянии и перспективах развития медико-генетической службы//тезисы в сборнике научных трудов межрегиональной научно-практической конференции. -Якутск. 2007. -с. 222-223.

98. И8.Телунц АВ. Особенности клинического течения синдрома гиперандрогении и принципы его терапии у девочек-подростков. // Акуш. и гин. 2002. - №3. -с. 22-26.иэ.Тырылгин М.А. Истоки феноменальной жизнеспособности народа Саха. -Якутск. -2000. 304 с.

99. Тырылгин М.А., Александров B.JI. Здоровье населения. Якутск. -2000.-105 с.

100. Тюльпаков А.Н. Ренин-ангиотензиновая и гипофизарно-надпочечниковая системы у детей, страдающих врожденной гиперплазией коры надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы. Автореф. Дисс. . канд. мед. наук. - Москва. - 1991. - 24 с.

101. Уварова. Е.В. Патогенетические аспекты и современные возможности коррекции гиперандрогенных проявлений у девочек-подростков. // Лечащий врач. 2008. -№3- с. 12-15

102. Фанченко Н. Д. Лабораторная диагностика нарушений центральной регуляции репродуктивной системы // Пробл. репрод. 1995. - № 1.-е. 100— 103.

103. Хейфец С.Н., Иванов Е.Г. Диагностика гиперандрогенных состояний у женщин. //Акуш. и гин. -1995. -№1. -с. 12-14.

104. Храмова Е. Б., Суплотова Л. А., Макарова О. Б. и соавт. Диагностика дефицита 21-гидроксилазы у новорожденных. // Российский педиатрический журнал. 2006. - №2. - с. 12-16.

105. Храмова Е.Б., Суплотова Л.А., Прокофьев С.А., Фомина С.В. Неклассическая форма дефицита фермента 21-гидроксилазы в женской популяции: проблемы диагностики. // Вестник репродуктивного здоровья. -2008.-№ 3.-е. 24-26.

106. Храмова Е.Б., Суплотова Л.А., Южакова Н.Ю.Возрастные особенности содержания дегидроэпиандростерон-сульфата в сыворотке крови женщин, проживающих на территории Западной Сибири // Медицинская наука и образование Урала. 2006. - № 1. - с. 72 - 75.

107. Храмова Е.Б., Южакова Н.Ю., Макарова О.Б. Возрастная динамика уровней дегидроэпиандростерон-сульфата и 17-гидроксипрогестерона у девочек и женщин, проживающих на территории Западной Сибири // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - № 10.-е. 66.

108. Хрисанфова Е.Н., Перевозчиков И.В. Антропология. Москва. -1991.

109. Часнык В.Г., Синельникова Е.В., Аврусин С.Л. Опыт технического фотографирования в определении антропометрических характеристик ребенка // Якутский медицинский журнал. -2005.-№4. -с.30-32

110. Чеботникова Т.В. Оценка полового развития. // Вестник репродуктивного здоровья. -2008.- №3.- с. 12- 16.

111. Шилин Д.Е. Синдром гиперандрогении: современные подходы к диагностике и новые технологии терапии. // Лечащий врач. — 2003. №10. -с. 22-25.

112. Ширяева Л.И., Поздняков A.M. Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей в доскрининговый период//Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. Воронеж. - 2005. - №22. - с. 25-27.

113. Шустов С. Б., Халимов Ю. Ш. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии. СПб. - 2001. - 237 с.

114. Южакова Н.А. Клинико-лабораторная диагностика оценки состояния гиперандрогении у беременных женщин. — Автореф. дисс. . канд. мед наук. Саратов. - 2006. - 27 с.

115. Юрьев В.К., Юрьев В.В., Лихтшангоф А.З., и др. Дети республики Саха: состояние здоровья, условия и образ жизни. Якутск. - 1996. - с. 7-65.

116. Якутовская С.Л., Силява В.Л., Вавилова Л.В. Невынашивание беременности (этиология, патогенез, диагностика, клиника, лечение). Учебно —методическое пособие. — Минск: Изд. БелМАПО. -2005. — 44 с.

117. Яровая И. С. Синдром гиперандрогенной дисфункции яичников у девочек-подростков (патогенез, клиника, лечение, прогноз). Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Москва. - 1998.

118. Al-Ahmadie Н.А., Stanek J., Liu Mangu P.N. et al. Ovarian 'minor' of the adrenogenital syndrome: the first reported case. // Am. J. Surg. Pathol. -2001. -N 25. -P. 1443-1450.

119. Blondell R.D., Foster M.B., Dave K. Disorders of Puberty. // American Family Physician. 1999. - Vol. 60. - P. 209-224.

120. Augarten A, Weissenbcrg R, Pariente C, Sack J. Reversible male infertility in late onset congenital adrenal hyperplasia. // J. Endocrinol Invest. -1991. -N 14. -P. 237-240.

121. Azziz R., Owerbach D. Molecular abnormalities of the 21-hydroxylase gene in hyperandrogenic women with an exaggerated 17-hydroxyprogesterone response to short-term adrenal stimulation. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1995. -N 172. -P. 914918.

122. Azziz R., Zacur H.A. 21-Hydroxylase deficiency in female hyperandrogenism: screening and diagnosis. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. -1989. -Vol. 69. N 3. -P. 577-584.

123. Balducci R., Boscherini В., Mangiantini A. et al. Isolated precocious pubarche: an approach. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1994. -N 79. -P. 582-589.

124. Barbat В., Bogyo A., Raux-Demay M.C. et al. Screening of CYP21 gene mutations in 129 French patients affected by steroid 21-hydroxylase deficiency // J. Hum. Mutat. -1995. -Vol. 5. -N 2. -P. 126-130.

125. Baumgartner-Parzer S. M., Nowotny P., Heinze G. Carrier Frequency of Congenital Adrenal Hyperplasia (21-Hydroxylase Deficiency) in a Middle European Population. // J. Clinical Endocrinology & Metabolism. -2005. -Vol. 90 -N 2. -P. 775-778.

126. Birnbaum M., Rose L. The partial adrenocortical hydroxylase deficiency syndrome in infertile women. // J. Fertil. Steril. -1979. -N 32. -536p.

127. Bonaccorsi A.C., Adler I., Figueiredo J.G. Male infertility due to congenital adrenal hyperplasia: testicular biopsy findings, hormonal evaluation, and therapeutic results in three patients. // J. Fertil. Steril. -1987. -N 47. -P. 664-670.

128. Bongiovanni, A., Root, A.The adrenogenital syndrome. // New Eng. J. Med. -1963-P. 268: P. 1283-1289; 1342-1351; 1391-1399.

129. Cabrera M., Vogiatzi M., New M.I. Long term outcome in adult males with classic congenital adrenal hyperplasia. // J. Clin. Endocrin. Metab. 2001. - N 86.- P. 3070 3080.

130. Carlos E. Fardella Helena Poggi, Pedro Pineda et al. Salt-Wasting Congenital Adrenal Hyperplasia: Detection of Mutations in CYP21B Gene in a Chilean Population // J. Clinical Endocrinology & Metabolism. 1998.- Vol. 83.- N 9. -P. 3357-3360.

131. Child D., Bullock D., Anderson D. Adrenal steroidogenesis in hirsute women. // J. Clin. Endocrinol. (Oxf). -1980. N 12. - P. 595-601.

132. Chtousos G.P., Lotiaux D.L., Sherines R.J. et al. Bilateral testicular enlargement resulting from inapparent 21-hydroxylase deficiency. // J. Urol. -1981. P. 126-127.

133. Cutfield W.S., Webster D. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in New Zealand. //J. Pediatr. -1995. -N 126. P. 118-121.

134. Dacou-Vouletakis C., Dracopoulou M. High incidence of molecular defects of the CYP21 gene in patients with premature adrenarche.// J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999.-N 84. -P. 1570-1574.

135. David M., Sempe M., Blanc M. et al., Final height in 69 patients with congenital ad renal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.// J. Arch. Pediatr. -1994. -N 1. P. 363-367.

136. Deneux C., Tardy V., Dib A. et al. Phenotype-genotype correlation in 56 women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - N 86. - P. 207-213.

137. Dewailly D., Vantyghem-Haudiquet M., Sainsard C. et al. Clinical and biological phenotypes in late-onset 21-hydroxylase deficiency. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1986.-N63.-P. 418-423.

138. Di Martino-Nardi J., Stonet E., O'Connell A. et al. The effect of treatment of final height in classical congenital adrenal hyperplasia (САН). // J. Acta Endocrinol. Suppl. -1986. -N 279. -P. 303-314.

139. Dumic M., Brkljacic L., Mardesic D. et al. Cryptic' form of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in the Yugoslav population. // J. Acta Endocrinol. -1985. N 109. - P. 386-392.

140. Dumic M., Brkljacic L., Speiser P. et al. An update on the frequency of nonclassic deficiency of adrenal 21-hydroxylase in the Yugoslav population. II Acta Endocrinol (Copenh). 1990. - N 122. - P. 703-710.

141. Dumic M., llle J., Zunec R. et al. Nonclassic 21-hydroxylase deficiency in Croatia. // J. Pediatr. Endocr. Metab. -2004. N 17. - P. 157-164.

142. Forest M. Recent advances in the diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-OH deficiency. // Human reproduction update. -2004. Vol.10. - N6. - P. 469- 485.

143. Granoff A., Chasalow F., Blethen S. 17-Hydroxyprogesterone responses to adrenocorticotropin in children with premature adrenarche. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985. -N 60. -P. 409-415.

144. Guy Van Vliet, Paul Czernichow. Screening for neonatal endocrinopathis: rationale, methods and results. // Seminars in Neonatology. 2004. - № 9. - P. 75-85.

145. Higashi Y., YoshiokaH., Yamane M. et al. Complete nucleotide sequence of two steroid 21-hydroxylase genes tandemly arranged in human chromosome: a pseudo-gene and a genuine gene // J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. -Vol. 83. -P. 2841-2845.

146. Hsien-Hsiung Lee, Jing-Mei Kuo, Hsiang-Tai Chao et al. Analysis and Prenatal Diagnosis of Congenital Adrenal Hyperplasia Caused by 21-Hydroxylase

147. Deficiency in Chinese. // J. Clinical Endocrinology & Metabolism. 2000. - Vol. 85. -N2. - P. 597-600.

148. Jaaskelainen J., Voutilainen R. Growth of patients with 21-hydroxylase deficiency: an analysis of the factors influencing adult height. // J. Pediatr. Res. -1997.-N41.-P. 30-33.

149. Levine L.S., Dupont В., Lorenzen F. et al. Cryptic 21-hydroxylase deficiency in families of patients with classical congenital adrenal hyperplasia. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1980. N 51. - P. 1316-1324.

150. Lobo R., Goebelsmann U. Adult manifestation of congenital adrenal hyperplasia due to incomplete 21-hydroxylase deficiency mimicking polycystic ovarian disease. // Am J. Obstet. Gynecol. -1980. N138. -P. 720-726.

151. London D. The consequences of hyperandrogenism in young women. // J. R. Soc. Med. 1987. - N80. - P. 741-745.

152. Lucky A., Kosenfield R., McGuire J. et al. Adrenal andmgen hyperresponsiveness to adrenocorticotropin in women with acne and/or hirsutism: adrenal enzyme defects and exaggerated adrennrche. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1986. N 62. -P. 840-848.

153. Michael Steigert, Eugen J., Schoenle Anna Biason-Lauber et al. High Reliability of Neonatal Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia in Switzerland. // J. Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002. - Vol. 87. - N 9. - P. 4106 - 4110.

154. Miller W.L. Genetics, diagnosis and management of 21-hydroxylase deficiency. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - N 78. - P. 241-246.

155. Morel Y., Miller W.L. Clinical and molecular genetics of Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency // J. Adv. Hum. Genet. 1991.-Vol. 20. - P. 1 - 68.

156. Nebert D.W., Nelson D.R., Coon M.J. The P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, and recommended nomenclature. // J. DNA Cell. Biol. -1991.-N 10.-P. 1-14.

157. New M. I., Carlson A., Obeid J. et al. Update: prenatal diagnosis for congenital adrenal hyperplasia in 595 pregnancies. // J. Endocrinologist. 2003. - N 13. - P. 233-239.

158. New M., Lorenzen F., Lerner A. et al. Genotyping steroid 21-hydroxylase deficiency: hormonal reference data. // J.Clin. Endocrinol. Metab. — 1983. N 57. -P. 320-326.

159. New M.I. Extensive clinical experience. Nonclassical 21-hydroxylase deficiency.//J. Clin. Endocrinol. Metab. -2006. P. 1645.

160. New M.I., Gertner J.M., Speiser P.W. et al. Growth and final height s'in classical and nonclassical 21-hydroxylase deficiency. // J. Endocrinol. Invest. -1989. N12. -P. 91-95.

161. New M.I., Lorenzen F., Pang S. et al. "Acquired" adrenal hyperplasia with 21-hydroxylase deficiency is not the same genetic disorders as congenital adrenal hyperplasia. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1979. - N. 48. - P. 356-359

162. New M.I., White P.C., Pang S. et al. The adrenal hyperplasia. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. eds. // J. The metabolic basis of inherited disease. New York: McGraw-Hill. -1989.-Vol. II. - P. 1881-1917.

163. Ostlere L.S., Rumsby G., Holownia P. et al. Carrier status for steroid 21-hydroxylase deficiency is only one factor in the variable phenotype of acne. // J. Clin Endocrinol (Oxf). -1998. N 48. - P. 209-215.

164. Pang S., Clark A. // J. Trends Endocrinol. Metab. -1990. N 1. - P. 300-307.

165. Kohn L.A., Cheverud J.M., Bhatia G. et al. Anthropometric optical surface imaging system repeatability, precision, and validation // Ann. Plast. Surg. 1995. -N34(4).- Apr. - P. 362-371.

166. Pang S.Y., Clark A. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: newborn screening and its relationship to the diagnosis and treatment of the disorder.// J. Screening. 1993. - N 2. - P. 105-139.

167. Pang S.Y., Lerner A.J., Stoner E. et al. Late-onset adrenal steroid 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. I. A cause of hirsutism in pubertal and postpuberal women. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1985. N 60. - P. 428-439.

168. Pang S.Y., Wallace M.A., Hofman L. et al. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // J. Pediatrics. 1998. - N 81. - P. 866-874.

169. Pinto C., Lortat-Jacob S., Nihoul-Fekete C. et al. Follow-up of 68 children with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: relevance of genotype for management. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2003. N 88. - P. 26242633.

170. Prader A., Zachmarn M., lllig R. Fertility in adult males with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.// J. Acta Endocrinol (Copenh). -1973.-N177.-p. 57

171. Raghbir S. A longitudinal study of the grouth of trunk surface area measured by planimeter on standard somatotype photographs // Annals of human biology. -1976. Vol.3. - № 2. - P.l 81-186.

172. Richards G., Grumbach M., Kaplan S. et al. The effect of long acting glucocortkoids on menstrual abnormalities in patients with viriling congenital adrenal hyperplasia.// J. Clin. Endocrinol. Metab. -1978. N 47. - P. 1208-1215.

173. Rosenwaks Z., Lee P.A., Jones G.S. et al. An attenuated form of congenital virilizing adrenal hyperplasia. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1979. N 49. - P. 335-339.

174. Rumsby G., Avey C., Conway G. et al. Genotype-phenotype analysis in late onset 21-hydroxylase deficiency in comparison to the classical forms. // J. Clin. Endocrinol. (Oxf). 1998. -N48. - P. 707-711.

175. Temeck J.W., Pang S.Y., Nelson C. et al. Genetic defects of sleroido-genesis in premature pubarche. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987. - N 64. - P. 609-617.

176. Thilen A., Woods'K., Perry L. et al. Early growth is not increased in untreated moderately severe 21-hydroxylase deficiency. // J. Acta Pediatric. 1995. - N 84. - P. 894-898.

177. Torres N., Mello M.P., Germano C.M. et al. Phenotype and genotype correlation of the microconversion from the CYP21A1P to the CYP21A2 gene in congenital adrenal hyperplasia. // Braz. J. Med. Biol. Res. 2003. - N 36. - P. 1311-1318.

178. Torresani Т., Griiters A., Scherz R. et al. Improving the efficacy of a newborn screening for congenital hypothyroidism by adjusting the cut-off level of 17-hydroxyprogesterone to gestational age. // J. Screening. 1994. - N 3. - P. 77-84.

179. Toshihiro Tajima, Kenji Fujieda, Jun Nakae et al. Molecular Basis of Nonclassical Steroid 21-Hydroxylase Deficiency Detected by Neonatal Mass Screening in Japan. // J. Clinical Endocrinology & Metabolism. -1997. -Vol. 82. -N7.-P. 2350-2356.

180. Trakakis E. Clinical, classical and molecular genetics of 21-hydroxylase deficiency: current concepts. // Archives of the Hellenic Medicine. — 2002. — N 19(5).- P. 534- 538.

181. Tusie-Luna M.T., White P.C. Gene conversions and unequal crossovers between CYP2I (steroid 21-hydroxylase gene) and CYP21P involve different mechanisms //J. Proc. Natl . Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 10796-10800.

182. Urban M., Lee P., Migeon C. Adult height and fertility in men with congenital virilizing adrenal hyperplasia. // N. Engl. J. Med. 1978. - N 299. - P. 1392-1396.

183. Wedell A., Luthman H. Steroid 21 -hydroxylase (P450c21): a new allele andspread of mutations through the pseudogene. // Hum. Genet. 1993. - N 91. -P. 236-240.

184. Wentz A., Garcia S., Klingensmith G. et al. Hypothalamic maturation in congenital adrenal hyperplasia. In: Lee P., Plotnick L., Kowarski A., Migeon C., ed. Congenital adrenal hyperplasia. Baltimore. M.D: University Park Press. -1977. -379p.

185. White P.C., New M.I., Dupont B. Structure of human steroid 21-hydroxylase genes //J. Proc. Natl Acad. Sci. USA. -1986. -Vol. 83. P. 5111-5115.

186. White P.C., Speiser P.W. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.// J. Endocr. Rev. 2000. - N 21. - P. 245-291.

187. Wilson R.C., Mercado A.B., Cheng K.C. et al. Steroid 21-hydroxylase deficiency: genotype may not predict phenotype. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1995. N 80. - P. 2322-2329.

188. Wischusen J., Baker H.W.G., Hudson B. Reversible male infertility due to congenital adrenal hyperplasia. // J. Clin. Endocrinol. (Oxf). 1981. - N 14. - P. 571-577.

189. Young M., Ribeiro J., Hughes I. Growth and body proportions in congenital adrenal hyperplasia. // J. Arch. Dis. Child. 1989. - N 64. - P. 1554-1558.

190. Zerah M., Ueshiba H., Wood E. et al. Prevalence of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency based on a morning salivary 17-hydroxyprogesterone screening test: a small sample study. // J. Clin. Endocrinal. Metab. 1990. - N 70. -P. 1662-1667.

191. Ко T.M., Kao C.H., Ho H.N. et al. Congenital adrenal hyperplasia. Molecular characterization. // J. Reprod. Med. -1998. -Vol. 43. N 4. - P. 379-386.