Дифференцированный подход к ведению пациенток с глубоким эндометриозом с учетом показателей магнитно-резонансной томографии и маркеров эпителиально-мезенхимального перехода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Варданян Мариам Ашотовна

• Варданян Мариам Ашотовна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Варданян Мариам Ашотовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенез, классификация, клинические проявления, распространенность эндометриоза

1.2. Молекулярные механизмы эпителиально-мезенхимального перехода

1.2.1. Эпителиально-мезенхимальный переход в патогенезе различных заболеваний

1.2.2. Эпителиально-мезенхимальный переход в патогенезе эндометриоза

1.3. Инструментальные методы диагностики глубокого инфильтративного

эндометриоза (ТВУЗИ, МРТ)

1.3.1. Применение ДКУ-МРТ в гинекологии и при глубоком

инфильтративном эндометриозе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-лабораторные методы

2.2.2. Инструментальные методы

2.2.3. Эндоскопические методы

2.2.4. Патоморфологическое исследование

2.2.5. Статистические методы оценки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток групп исследования

3.1.1. Возрастные и фенотипические особенности пациенток с ГИЭ

3.1.2. Сопутствующая соматическая патология

3.1.3. Хирургический анамнез исследуемых групп

3.1.4. Менструальная функция и репродуктивный анамнез

3.1.5. Гормональная терапия

3.1.6. Клиническое течение пациенток с ГИЭ

3.2. Анализ результатов МРТ исследования органов малого таза у пациенток с ГИЭ

3.2.1. Характеристика ДКУ-МРТ эндометриоидных инфильтратов различной локализации

3.2.2. Анализ результатов видеоколоноскопическогоисследования органов малого таза у пациенток с ГИЭ с ЭК и без них

3.3. Результаты хирургического лечения

ГЛАВА 4. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГИЭ

4.1. Результаты гистологического исследования

4.2. Результаты морфометрии

4.3. Результаты ИГХ исследования

4.3.1. Результаты ИГХ исследования Е-cadherin

4.3.2. Результаты ИГХ исследования N-cadherin

4.3.3. Результаты ИГХ исследования ZEB1

4.3.4. Результаты ИГХ исследования SNAIL+SLUG

4.3.5. Результаты ИГХ исследования в-catenin

4.3.6. Анализ результатов ИГХ исследования в зависимости от возрастных групп

4.3.7. Результаты корреляционного анализа ИГХ экспрессии маркеров ЭМП в эктопическом и гетеротопическом эндометрии пациентов с ГИЭ

4.3.8. Результаты корреляционного анализа ИГХ экспрессии между маркерами ЭМП

4.3.9. Прогностическая модель для определения вероятности ГИЭ в

зависимости от уровня Е-cadherin в эуотопическом эндометрии

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированный подход к ведению пациенток с глубоким эндометриозом с учетом показателей магнитно-резонансной томографии и маркеров эпителиально-мезенхимального перехода»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Эндометриоз - хроническое, эстрогензависимое заболевание, характеризующееся наличием эндометриоидных желез и стромы, гистологически схожих с тканью эндометрия, за пределами полости матки [1]. Точная распространенность эндометриоза неизвестна, но оценки варьируются от 2% до 10% среди женского населения в целом и до 50% у бесплодных женщин [2]. Пик заболевания приходится на период от 25 до 45 лет. Тем не менее есть случаи, когда эндометриоз был обнаружен до менархе и после менопаузы [3, 4].

Актуальным направлением современных исследований является изучение фенотипических особенностей эндометриоза, связанных с возрастом. Согласно имеющимся данным, у молодых женщин репродуктивного возраста частота встречаемости глубокого инфильтративного эндометриоза (ГИЭ) и эндометриоидных кист (ЭК) увеличивается с возрастом [5,6]. Существуют предположения, что в старшем репродуктивном возрасте тяжесть заболевания либо остается стабильной, либо модификация поражений происходит постепенно [7-10]. Тем не менее, ключевой вопрос о том, влияет ли хронологический фактор на прогрессирование эндометриоза до сих пор не имеет однозначного ответа.

Также особый интерес представляет установление патогенетических звеньев, придающих этому доброкачественному с биологической точки зрения заболеванию признаки злокачественных новообразований, например, таких как, активная пролиферация клеток, инвазивный рост, неоангиогенез, метастазирование, рецидивирующее течение [11-13]. В литературе молекулярные и клеточные механизмы, формирующие агрессивный фенотип заболевания описаны недостаточно. Появляется все больше доказательств важной роли эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) в формировании ГИЭ [14], что делает перспективным установление потенциальных мишеней для таргетной терапии.

К наиболее распространенным симптомам эндометриоза относятся боль (дисменорея, диспареуния) и бесплодие [2,15-17]. В качестве неинвазивных методов диагностики применяются Трансвагинальное УЗИ (ТВУЗИ) и Магнитно-резонансная томография (МРТ), обладающие высокой диагностической ценностью, особенно при предварительной оценке распространения поражений [18-20]. Обычные МРТ-исследования имеют высокую эффективность при визуализации локализации и структур инфильтратов, но не позволяют в полной мере оценить их функциональные параметры. В гинекологической практике активно развиваются методы функциональной МРТ, такие как динамическая контраст-усиленная МРТ (ДКУ-МРТ), позволяющие оценить параметры кровоснабжения и структуру тканей.

Таким образом, актуальны дальнейшие исследования этиологии, диагностики и методов прогностической оценки этого сложного заболевания.

СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ

Анализ публикаций за последние десятилетия, показывает, что тема эндометриоз изучена достаточно широко [21,22], имеются многочисленные данные описывающие клинические проявления, морфологические особенности эндометриоза, активно исследуются и совершенствуются диагностические возможности инструментальных методов [23]. Однако мало исследований, о сравнении клинического течения, структур оперативных вмешательств у пациенток с ГИЭ с изолированным течением заболевания (без ЭК) и сочетанной формы (ГИЭ с ЭК), с учетом различной локализации (колоректальный эндометриоз (КРЭ), эндометриоз мочевыводящих путей (ЭМВП: эндометриоз мочевого пузыря, мочеточников), другие локализации эндометриоза (ДЛЭ: ретроцервикальный эндометриоз (РЦЭ), эндометриоз крестцово-маточных связок (ЭКМС), эндометриоз влагалища) поражения и возрастных групп пациенток.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать персонифицированный подход к диагностике и тактике ведения пациенток с глубоким эндометриозом с учетом показателей магнитно-резонансной томографии и маркеров эпителиально-мезенхимального перехода.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Сравнить клинико-анамнестические данные пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом без эндометриоидных кист с учетом локализации эндометриоидного инфильтрата, возраста в сравнении с пациентками с глубоким инфильтративным эндометриозом с эндометриоидными кистами.

2. Проанализировать структуру оперативных вмешательств у пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом без эндометриоидных кист с учетом локализации эндометриоидного инфильтрата, возраста в сравнении с пациентками с глубоким инфильтративным эндометриозом с эндометриоидными кистами.

3. Оценить результаты инструментальных методов исследования (МРТ, колоноскопия) и роль динамического контрастно-усиленного МР-картирования в диагностике эндометриоидных инфильтратов различной локализации с учетом возраста и фенотипа глубокого инфильтративного эндометриоза.

4. Изучить экспрессию маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (Е-cadherm, N-cadherm, P-catenm) и транскрипционных факторов (7ЕВ1, SNAIL+SLUG) в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом.

5. На основании полученных данных разработать и представить алгоритм ведения пациенток с учетом возрастных особенностей, локализации эндометриоидного инфильтрата, маркеров и транскрипционных факторов эпителиально-мезенхимального перехода.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Определена повозрастная фенотипическая эволюция ГИЭ, что расширяет представления о природе заболевания и позволяет персонифицировать подходы в диагностике и лечении.

2. Установлено, что технически более агрессивные оперативные вмешательства (резекция кишки) в 4 раза чаще выполняются у пациенток в возрасте 30-39 лет, причем чаще с изолированным течением заболевания, в отличие от других возрастных групп.

3. Представлены параметрические карты динамической контраст-усиленной магнитно-резонансной томографии (Wash-in, MIP, PEI и SER) и уточнена их диагностическая ценность с учетом васкуляризации и активности очагов ГИЭ.

4. Показана степень выраженности эпителиально-мезенхимального фенотипа у пациенток с ГИЭ, на основании интенсивности окрашивания иммуногистохимическим (ИГХ) методом маркеров ZEB1, SNAIL+SLUG, E-cadherin, N-cadherin, в-catenin в железистом и стромальном компоненте как эутопического эндометрия, так и в гетеротопических очагах.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Настоящая работа посвящена анализу клинического течения у пациенток с ГИЭ без ЭК с учетом локализации инфильтрата, возраста в сравнении с пациентками с ГИЭ с ЭК. Была определена диагностическая значимость параметрических карт ДКУ-МРТ (Wash-in, MIP, PEI, SER) для оптимизации диагностики и дифференцированного подхода к лечению. ИГХ профиль маркеров ЭМП продемонстрировал снижение экспрессии E-cadherin и параллельное повышение N-cadherin, ZEB1, SNAIL+SLUG, в-catenin, что свидетельствует об активации ЭМП и метастатического потенциала эндометриоидных клеток. Установлено, что данные изменения не зависят от возраста и усиливаются при коморбидности ЭК и колоректальной патологии.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методология исследования основана на комплексном подходе, включающем анализ клинических данных, инструментальные методы визуализации, гистологическое и ИГХ исследование, статистическую обработку результатов. Сбор анамнестических данных включал анализ жалоб, оценку менструальной и репродуктивной функций, выявление сопутствующих патологий, а также наличие ЭК и поражения различных органов у пациенток с ГИЭ. Инструментальные методы визуализации включали МРТ органов малого таза (стандартную и ДКУ-МРТ). Эндоскопические методы: колоноскопия (применялась при необходимости), лапароскопия и гистероскопия для диагностики и лечения. Гистологическое исследование проводилось с использованием окраски гематоксилином и эозином, также был выполнен ИГХ-анализ маркеров ЭМП (E-cadherin, N-cadherin, в-catenin, ZEB1, SNAIL+SLUG) с оценкой H-score в железистом и стромальном компонентах. Статистический анализ включал описательную статистику, %2, ANOVA, t-критерий и корреляционный анализ, при этом использовались программы GraphPad Prism и StatTech; уровень значимости был установлен на уровне p <0,05.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Глубокий инфильтративный эндометриоз, в том числе колоректальный эндометриоз, чаще формируется в возрастном интервале 30-39 лет независимо от наличия или отсутствия поражения яичников (58,4% против 56,7%, при p=0,75). У пациенток более молодого (до 30 лет) возраста глубокий инфильтративный эндометриоз в 4 раза чаще сочетается с эндометриоидными кистами, в отличие от женщин старшего репродуктивного возраста (40 и более лет).

2. Агрессивное течение колоректального эндометриоза с инвазией всей стенки кишки и в последующем выполнение сложных радикальных хирургических вмешательств (резекция кишки, уретеролиз, стентирование мочеточников) чаще наблюдается у пациенток с изолированной формой заболевания в возрастной группе 30-39 лет в сравнении с пациентками старше 40 лет.

Динамическое контрастно-усиленное МРТ представляет собой перспективный диагностический инструмент для оценки активности очагов глубокого инфильтративного эндометриоза.

3. У пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом отмечена активация эпителиально-мезенхимального перехода с увеличением экспрессии мезенхимальных маркеров (N-cadherm, P-catenm), транскрипционных факторов (7ЕВ1, SNAIL+SLUG) и снижением экспрессии эпителиального маркера Е-cadherin в эутопическом эндометрии и эндометриоидных инфильтратах, что свидетельствует о смене эпителиального фенотипа клеток на мезенхимальный.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Достоверность результатов обеспечивается использованием стандартизированных протоколов исследования, репрезентативной выборкой, контролем качества данных (анализ с верификацией диагнозов по МРТ и гистологии), статистической обработкой с учетом нормальности распределения и корректировкой на множественные сравнения.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные результаты исследования представлены в виде тезисов на XXV Юбилейном Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2024), докладов Международной научно-практической конференции молодых учёных «Актуальные вопросы современной медицины» (Ташкент, ТМА,

2024), XIX Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва,

2025), на межклинической конференции отделения общей хирургии (01.08.2025) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (20.02.2026, протокол №1).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

В процессе выполнения данной работы автор принимала непосредственное участие в отборе пациенток, оказывала помощь в обследовании, ассистировала во время операций, самостоятельно выполняла некоторые этапы операций, участвовала в послеоперационном ведении пациенток, производила анализ историй болезней, статистический сбор, анализ и интерпретацию полученной информации, участвовала в подготовке публикаций результатов, полученных в ходе работы.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ

СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 3.1.4. «Акушерство и гинекология» и 3.3.2. «Патологическая анатомия». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности «Акушерство и гинекология», конкретно пунктам 1, 4, 5, 6 паспорта специальности, а также пунктам 1, 2, 3, 6 паспорта научной специальности «Патологическая анатомия».

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 7 статей в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты диссертационного исследования внедрены и применяются в практической работе хирургического отделения отдела оперативной гинекологии и общей хирургии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова» Минздрава России.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация насчитывает 161 страниц машинописного текста, включает 26 таблиц и 37 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, методологии и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, также списка литературы и приложения, состоящего из 226 источников (отечественных - 17, зарубежных - 209).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез, классификация, клинические проявления, распространенность эндометриоза

Эндометриоз — это хроническое, эстроген-зависимое заболевание, которое характеризуется развитием и распространением эндометриоидных желез и стромы, гистологически схожих с тканью эндометрия, за пределами полости матки [1]. Точная распространенность эндометриоза неизвестна, но оценки варьируются от 2% до 10% среди женского населения в целом и до 50% у бесплодных женщин [2]. Пик заболевания приходится на период от 25 до 45 лет. Тем не менее есть случаи, когда эндометриоз был обнаружен до менархе и после менопаузы [3,4]. Эндометриоз становится все более распространенным заболеванием по всему миру, и Россия не остается в стороне. Официальная статистика свидетельствует о значительном росте заболеваемости: за десятилетие с 1999 по 2009 год он увеличился на 72,9%. В частности, с 2005 по 2009 год число зарегистрированных случаев выросло с 318,0 до 382,1 на 100 000 женщин (прирост 20,2%) [ 24]. В последующие годы, с 2014 по 2018 год, наблюдался дальнейший рост на 17%, достигнув 521,5 случая на 100 000 женщин к 2018 году [25].

К наиболее распространённым симптомам эндометриоза относятся боль (дисменорея, диспареуния) и бесплодие [2,15-17], а к менее распространенным -дизурия, дисхезия, гастроинтестинальные симптомы. Заболевание также может протекать бессимптомно, и часто диагностироваться в ходе обследования по поводу бесплодия [26-28]. Эндометриоз сложно диагностировать, поскольку симптомы у разных пациенток могут сильно различаться.

В зависимости от типа и локализации поражений выделяют эндометриоз брюшины, ЭК яичников (эндометриомы) и ГИЭ [29]. В клинической практике для диагностики, прогноза заболевания и выбора терапии применяются различные системы классификации, такие как пересмотренная классификация Американского общества репродуктивной медицины (rASRM), классификация ENZIAN, индекс

фертильности при эндометриозе и классификация Американской ассоциации гинекологических лапароскопистов [30]. Из них наиболее широко используются классификация rASRM [30,31] и ENZIAN [32]. Классификация rASRM, позволяет просто и понятно описывать степень тяжести эндометриоза (стадии I-IV). Эта классификация основана на суммировании баллов, присвоенных размерам очагов эндометриоза на брюшине и яичниках, наличию спаек на яичниках и фаллопиевых трубах, а также частичной или полной облитерации заднего свода. Но rASRM не учитывает инфильтрацию забрюшинных структур при ГИЭ, в связи с чем была разработана классификация ENZIAN, предназначенная для оценки ГИЭ. А в 2021г международная рабочая группа представила обновлённую классификацию ENZIAN [33], которая включает все типы эндометриоза и направлена на улучшение хирургического описания и документации заболевания. Эта классификация применяется для определения степени тяжести заболевания и планирования хирургического вмешательства.

Несмотря на широкое распространение и непрерывное изучение эндометриоза способы лечения остаются недостаточно эффективными. Основные методы консервативного лечения включают нестероидные противовоспалительные препараты для облегчения боли, гормональную терапию и хирургическое вмешательство [34]. Как правило, лечение направлено на устранение симптомов. Гормональная терапия способствует регрессу симптомов, но после её отмены часто наступает рецидив. Современное хирургическое лечение позволяет максимально удалить эндометриоидные очаги, однако не гарантирует полного излечения.

Патогенез данного патологического процесса до сих пор не ясен, хотя предложено множество теорий: имплантационная (теория ретроградной менструации J. A. Sampson, 1921), метапластическая, эмбриональная, дисгормональная и теория нарушения иммунного баланса и др.

Одно из предположений развития эндометриоза - дисрегуляция феномена ЭМП. Считается, что ЭМП помогает миграции и способности клеток эндометрия к

инвазии. На сегодняшний день существует много исследований, которые показывают, что ЭМ-подобные процессы могут быть вовлечены в патогенез эндометриоза [35]. Эндометриоз же является доброкачественным заболеванием, которое имеет некоторые общие черты со злокачественными процессами, такими как активная пролиферация клеток, инвазивный рост, неоангиогенез, метастазирование, рецидивирующее течение [36].

Дисрегуляция ЭМП может быть ключевым фактором в патогенезе эндометриоза, что в свою очередь может объяснить симптомы, связанное с эндометриозом, и предложить потенциальные терапевтические мишени.

1.2 Молекулярные механизмы эпителиально-мезенхимального перехода

ЭМП — это клеточный процесс, в ходе которого эпителиальные клетки теряют свои характерные свойства и приобретают фенотип и поведение мезенхимальных клеток [37].

Современные исследования ЭМП начались с изучения морфогенеза тканей в эмбриогенезе, поведения клеток в культуре и механизма инвазивности при прогрессировании рака [38].

Впервые важность этого процесса в эмбриогенезе признала Элизабет Декстер Хей в конце 1970-х годов и начала обсуждать концепцию "эпителиально-мезенхимальной трансформации". Хей, американский исследователь эмбриологии, изучала клеточные процессы, влияющие на развитие эмбрионов. В 1982 году Хэй и Гэри Гринбург, аспирант Гарварда, открыли этот процесс, взяв эпителиальные ткани куриных эмбрионов и вырастив их внутри коллагеновых гелей. Они наблюдали, что эпителиальные клетки трансформировались в мезенхимальные стволовые клетки. В 1995 году Хэй обобщила этот процесс в одной из своих наиболее цитируемых статей "Обзор эпителиально-мезенхимальной трансформации" [39]. Впоследствии эпителиально-мезенхимальная трансформация была обнаружена в контексте формирования нервного гребня [40,41], сердечных клапанов [42] и регрессии Мюллерова протока [43] а также в эксплантах

эпителиальной ткани in vitro [44]. Этот процесс «эпителиально-мезенхимальной трансформации» поочередно называли «эпителиально-мезенхимальным переходом», чтобы отличать его от процесса неопластической трансформации, обычно используемого сообществом исследователей рака. Термин «Эпителиально -мезенхимальный переход» стал использоваться после первой встречи Ассоциации эпителиально-мезенхимального перехода (TEMTIA - The Epithelial-Mesenchymal Transition International Association), которая объединила представителей этой области в 2003 году.

Во время ЭМП эпителиальные клетки теряют свои «эпителиальные свойства»: разрывают соединения, лишаются апикально-базальной полярности, реорганизуется цитоскелет, что позволяет клетке активно перемещаться; синтезируются ферменты, деградирующие внеклеточный матрикс; меняются программы сигнализации, и в следствии чего меняется форма и ген репрограмирования - клетки приобретают мезенхимальный фенотип. Мезенхимальные клетки характеризуются усиленной миграцией и инвазией, повышенной резистентностью к апоптозу и способностью разлагать внеклеточный матрикс, что позволяет им покидать исходное место, проходить через базальную мембрану и мигрировать по сосудистому руслу в дистальные органы [45] (Рисунок1).

Транскрипционные факторы Эпителиальные клетки Ч^ШГЯ

Мезенхимальные клетки

Рисунок 1 - Молекулярные механизмы ЭМП (авторская схема, PowerPoint, на основе [37-73])

ЭМП влечет за собой глубокие морфологические и фенотипические изменения клеток [46]. В зависимости от биологического контекста существует три типа ЭМП: Первый тип участвует в эмбриогенезе и формировании органов [47], нервного гребня [48], сердечных клапанов [49], вторичного неба, а также способствует формированию прикрепления плаценты [50,51], формированию мезо- и эндодермы [52,53]; Второй тип нужен для регенерации ткани при ее повреждении, также этот тип участвует в процессе фиброза органа [45]; Третий тип связан с диссеминацией ракового процесса, чем объясняются вторичные карциномы с аналогичным фенотипом первичной опухоли [54]. Выделяют также полный ЭМП (миграция одиночных клеток [55]) и частичный ЭМП (групповая миграция клеток) [55,56]. Долгое время ЭМП рассматривалась как бинарный процесс с двумя отдельными популяциями клеток: эпителиальными и мезенхимальными [57]. Во время бинарного процесса эпителиальные маркеры (например, Е-кадгерин) теряются и усиливается экспрессия мезенхимальных (Ы-кадгерин, виментин), вследствие чего активируются определенные пути передачи сигнала и вызывают опухолевые признаки [58,59].

В настоящее время широко распространено мнение, что ЭМП сложный и динамичный клеточный биологический процесс, при котором клетки существуют в ряде метастабильных промежуточных состояний между эпителиальным и мезенхимальным полюсами - так называемых «гибридных» или «частичных» ЭМП-состояниях [37]. Международная ассоциация ЭМП рекомендует использовать термин «эпителиально-мезенхимальная пластичность» [37].

Гибридные Э/М-клетки обладают чертами как эпителиальных, так и мезенхимальных клеток, однако с более слабо выраженными признаками, в клетках более эпителиальными свойствами межклеточные взаимодействия посредством Е-кадгерина и Ы-кадгерина ослаблены по сравнению с эпителиальным состоянием [60]. Клетки с более мезенхимальными свойствами имеют цитоскелет, содержащий актин [61] и виментин, что облегчает миграцию и инвазию. Эти промежуточные состояния характеризуются разнообразием морфологических, транскрипционных

и эпигенетических признаков, способствуют внутриопухолевой гетерогенности [62,63]. Такой процесс аналогичен клеткам во время эмбрионального развития, что делает их движущими силами онкогенеза [57,64].

К частичному ЭМП относят миграцию группы клеток в эмбриогенезе, объединенных в один пласт, движение эпителиального пласта в процессе эпителизации раны [55].

Активация ЭМП. Активации ЭМП могут способствовать различные факторы, такие как воспалительные цитокины [65], металлопротеиназы [66,67], ингибиторы сборки мембран [68], а также микроокружение опухоли [69,70]. В процессах заживления ран участвуют индукторы ЭМП (факторы роста): EGF (Эпидермальный фактор роста), FGF (Фактор роста фибробластов), HGF (Фактор роста гепатоцитов). Основным индуктором фиброза является TGF-01 (Трансформирующий фактор роста бета-1). В процессе реэпителизации играет ведущую роль транскрипционный фактор SLUG. Микроокружение опухоли состоит из ассоциированных с раком фибробластов, эндотелиальных клеток и нескольких типов иммунных клеток. Большинство этих клеток, включая иммунные клетки, секретируют цитокины и хемокины для регулирования программы ЭМП при прогрессировании опухоли. И наоборот, опухолевые клетки, подвергающиеся ЭМП, могут вырабатывать иммуносупрессивные цитокины или хемокины, усугубляющие иммуносупрессивное состояние микроокружения опухоли, что способствует развитию рака [71].

Металлопротеиназы или ингибиторы сборки мембран способствуют активации процесса, путем локальной изменении базальной мембраны. В определенном участке базальной мембраны происходит экспрессия TGF-в, EGF, IGF-II или FGF-2, которые облегчают ЭМП путем связывания эпителиальных рецепторов [72,73]. TGF-в способствует активации ЭМП [74], а в микроокружении увеличение эпителиальных рецепторов EGF, способствует подавлению ЭМП [7 5]. IGF-II направляет перераспределение в-катенинов с поверхности клетки к ядру и облегчает внутриклеточную деградацию E-кадгерина [72]. FGF-2 и TGF-в

необходимы для экспрессии ММР-2 и ММР-9, чтобы способствовать деградации базальной мембраны [73]. Комбинация цитокинов встречается в большинстве случаев в поврежденных тканях, и каждая группа комбинации уникально воздействует на переход [76-78]. Как и во многих биологических системах, начинают проявляться компенсаторные процессы, которые модулируют эффекторные процессы ЭМП.

Маркеры ЭМП. По данным литературы существуют эпителиальные и мезенхимальные маркеры ЭМП. Наиболее изученными эпителиальными маркерами являются Е - кадгерин, муцин-1, десмоплакин, окклюдин и клаудин; мезенхимальными - ^кадгерин, виментин, гладкомышечный актин, фибронектин и др. [61,79].

Е-кадгерин — это белок адгезии эпителиальных клеток, который состоит из мембранных и цитоплазматических доменов, связанных с в-катенином и другими катенинами, образующими комплексом с актином [80,81]. При отсутствии экспрессии Е-кадгерина в-катенин высвобождается, перемещается в ядро, вследствие чего активируются сигнальные пути, включая Wnt, что способствует транскрипции генов, связанных с ЭМП [80,82]. Потеря функции или экспрессии Е-кадгерина играет важную роль в прогрессировании рака, так как приводит к снижению клеточной адгезии в эпителиальных тканях, повышает подвижность клеток и усиливает мезенхимальные маркеры, способствуя инвазии и метастазированию [83-85]. В некоторых исследованиях снижение Е-кадгерина рассматривается как наиболее специфичный маркер ЭМП, а другие маркеры, например виментин, относятся к неспецифическим, так как могут присутствовать и в других клетках (лейкоцитах, эндотелии) [86].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Варданян Мариам Ашотовна, 2026 год

/ // // // /

V л У

rf' jP

/ // / /

/ ^

ДЛЭ с и без ЭК

[loo« I

SO s

-40 t r u

1-20 3

■-0 с

Пошигашвггоратш

Рисунок 14 - Тепловая карта: Процентное соотношение степени поражения органов малого таза глубоким инфильтративным эндометриозом у пациенток с ГИЭ с и без ЭК, учитывая локализацию поражения и возраст пациенток (по данным МРТ)

3.2.1. Характеристика ДКУ-МРТ эндометриоидных инфильтратов различной

локализации

У 23 пациенток было выполнено ДКУ-МРТ. Основной жалобой являлся болевой синдром (91,3%, 21/23) менее часто были отмечены кишечные симптомы (17,4%, 4/23), дизурия (8,7%, 2/23) и бесплодие (17,4%, 4/23). Среднее количество симптомов на одну пациентку составило 1,3 ± 0,7.

У пациенток чаще визуализировались КРЭ (65,2%) и РЦЭ (60,9%), значительно реже - инфильтрат мочевого пузыря (4,3%). У 15 (65,2%) пациенток были диагностированы ЭК яичников. Мультифокальные эндометриоидные

поражения (больше 2 зон) были отмечены у 21 (91,3%) из них, со средним количеством зон на одну пациентку - 2,6 ± 0,9.

Пациентки были распределены в группы в зависимости от степени васкуляризации инфильтратов. Больше, чем у половины пациенток (56,5%) наблюдалась умеренная и высокая васкуляризация (=высокая васкуляризация). Из них в 8 случаях в очагах РЦЭ и в 5 - КРЭ. У 5 пациенток с РЦЭ имелась низкая и низко-умеренная васкуляризация (=низкая васкуляризация), аналогичная ситуация имелась и у 4-х женщин с КРЭ. Затем мы оценили степень васкуляризации в зависимости от размеров эндометриоидных инфильтратов, чтобы определить есть ли взаимосвязь между ними. Получили, что средний объём очагов КРЭ в группе с высокой васкуляризацией был значимо меньше, в отличие от более низко васкуляризованных инфильтратов (7,1±6,1 против 10,8±12,0 см3, соответственно, при p=0,006). Похожая ситуация была отмечена и в группе РЦЭ (7,2±6,2 см3 против 17,9±21,5 см3, соответственно, при p <0,001).

Визуальная оценка параметрических карт. Wash-in карта (скорость накопления контраста) была проанализирована у 21 пациентки. У 7 (30,4%) пациенток визуализировались красные и оранжевые оттенки, у 4-х (17,4%) синие-голубые, у 4-х (17,4%) зеленые, у 6 (26,1%) желтые, у 2х пациенток Wash-in карты не строились (8,7%) (Рисунок 15). В очагах эндометриоза скорость накопления часто была повышена по сравнению с неизменённым миометрием, что характеризует воспалительный процесс. В высоко- и умеренноваскуляризированных формах у 13 (56,5%) пациенток преобладали жёлтые + красные и оранжевые оттенки (например, ретроцервикальный эндометриоз с вовлечением кишки) и наблюдались участки с выраженной скоростью, отражающие неоваскуляризацию.

Рисунок 15 - Параметрические карты ДКУ-МРТ (очаг КРЭ, аппарат Siemens) а - Wash-in карта: низкая скорость накопления контраста (синие оттенки в очаге). б - PEI карта: низкое суммарное накопление (синие оттенки). в - MIP карта: низкая максимальная интенсивность (холодные оттенки). г- постконтрастная Т1 ВИ

В картах PEI у 9 (39,1%) пациенток визуализировались красные/оранжевые оттенки, у 6 (26,1 %) желтые, у 5 (21,7%) - синие и голубые, у 1 (4,3%) зеленые. В эндометриоидных очагах PEI часто был повышен, чем в миометрии, что свидетельствует о высокой перфузии и наличии межклеточных пространств. В высоковаскуляризированных зонах (например, с вовлечением кишки) наблюдалось более выраженное накопление, коррелирующее с воспалительной активностью.

MIP-карты строились исключительно на Siemens (n=12, 52,2% выборки) и демонстрировали чёткие границы очагов, способствуя визуализации анатомических структур. Синие и холодные оттенки наблюдался у 17,2% пациенток (n=4), нейтральные и тёплые - у 17,2% (n=4), красные - у 17,2% (n=4). В фиброзных очагах интенсивность была снижена, в активных - повышена. На General Electric SER-карты использовались дополнительно (n=9, 39,1% выборки) для оценки микроциркуляции, предоставляя детальную информацию о динамике вымывания контраста. В очагах эндометриоза SER часто показывает замедленное

вымывание - синие, голубые и зелёные оттенки у 8 (34,8%) и 1(4,3%) пациенток соответственно (n=9)), отражающее фибротические изменения и спаечный процесс. Прямое сопоставление SER и MIP карт не рекомендуется из-за различий в их природе и назначении (Рисунок 16).

Рисунок 16 - Параметрические карты ДКУ-МРТ (очаг РЦЭ, аппарат General Electric). а - Wash-in карта: низко-умеренная скорость накопления (зеленые оттенки в очаге). б - PEI карта: низко-умеренное суммарное накопление (зеленные оттенки). в - SER карта: замедленное вымывание контраста (синие оттенки). г -постконтрастная Т1 ВИ.

Анализ кинетики контрастного препарата проводился путем сопоставления с неизмененным миометрием.

Для статистического анализа качественные описания карт преобразованы в баллы: MIP-карты оценены у 12 пациенток. Низкий уровень васкуляризации наблюдался у 4 (17,2%) пациенток (1 балл), умеренный - у 4 (17,2%) (2,0) балла), высокий - у 4(17,2%) (3,0 балла). SER-карты демонстрировали низкий уровень

васкуляризации у 8 (34,8%) пациенток (1,0 балл) и низко-умеренный - у 1(4,3%) (1,5 балла). Распределение описания карт Wash in и PEI представлено в Таблице 4.

Таблица 4 - Распределение Баллов ДКУ-МРТ

Карты Баллы n (%)

Wash-in 1,0 (низкий) 4 (17,4%)

1,5 (низко-умеренный) 4 (17,4%)

2,0 (умеренный) 6 (26,1%)

3,0 (высокий) 7 (30,4%)

PEI 1,0 (низкий) 5 (21,7%)

1,5 (низко-умеренный) 1 (4,3%)

2,0 (умеренный) 6 (26,1%)

3,0 (высокий) 9 (39,1%)

Примечание: Средний показатель Wash-in 2,05 ± 0,77, PEI 2,17 ± 0,83

Была выявлена умеренная положительная корреляция между параметрами Wash-in и PEI (г = 0,444, p = 0,044) (Рисунок 17).

i.o о ©

0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Wash-in

Рисунок 17 - Корреляция параметров ДКУ-МРТ в эндометриоидных инфильтратах у пациенток с ГИЭ

На следующем этапе исследования мы попытались установить взаимосвязь между высокой васкуляризацией и клиническими данными (возраст, размеры инфильтратов, объем хирургического вмешательства, длительность операции и кровопотери). При мультифокальном поражении наблюдалась тенденция к более

высокой васкуляризации (61,9% случаев среди мультифокальных поражений против 0% среди унифокальных). Однако из-за малого числа унифокальных случаев (n = 2) статистическая мощность анализа была недостаточной.

Ни одна из анатомических локализаций не продемонстрировала значимо отличающихся паттернов васкуляризации (p = 0,685). Средний Wash-in для РЦЭ составил 2,04 ± 0,75 (n = 13), для КРЭ - 1,83 ± 0,72 (n = 15). Общее сравнение с использованием критерия Краскела-Уоллиса не выявило значимых различий (H = 1,29, p = 0,524). Технически сложные оперативные вмешательства (удаление 2 и более очагов), были выполнены у 15 пациенток (65,2%), иссечение РЦЭ - у 9(39,1%) пациенток, резекция кишки у 2 (8,7%), шейвинг кишки у 5 (21,7%), резекция яичника 8(34,8%), адгезиолизис у 7 (30,4%). Наличие высокой васкуляризации не ассоциировалось с более сложной операцией. Среди пациенток с высокой васкуляризацией (n = 13) сложная операция была выполнена у 8 (61,5%), среди низкой (n = 10) - у 7 (70,0%), среднее - 2,4 ± 1,8 (ОШ = 0,69, p = 1,000; p для среднего процедур = 0,899).

Однако, тяжесть предстоящего оперативного вмешательства не зависит от выраженности васкуляризации. Мы предположили, что у пациенток с ГИЭ и большей васкуляризаций инфильтратов, могли быть значимые различия во времени оперативного вмешательства и объеме кровопотери. В связи с этим нами проведен анализ указанных параметров. У всех пациенток средняя продолжительность операции была равной 130,3±75,9 мин, из них у пациенток с высокой или умеренной васкуляризацией - 119,1±47,9 мин, с низкой и низкоумеренной - 155±121,3 мин (p=0,78). Аналогичная ситуация наблюдалась и с объемом кровопотери (181,8±157,0 мл против 240±147,5 мл соответственно, при Р=0,79).

Мультифокальное поражение показывало тенденцию к более сложной операции: среди мультифокальных случаев (n = 21) технически сложные оперативного вмешательства выполнены у 14 (66,7%) пациенток. Однако различия не были значимыми (р>0,05). На основании полученных данных можно сделать

вывод, что васкуляризация очагов не зависят от возраста пациенток и от локализации инфильтрата, также при помощи ДКУ-МРТ невозможно определить сложность хирургического вмешательства.

При сравнении типов сканеров (Siemens и GE) выявлен, что Wash -in карта демонстрирует лучшую межсканерную согласованность по сравнению с PEI. Среднее значение Wash-in составил 2,17 ± 0,81, PEI - 1,89 ± 0,74, высокая васкуляризация - 66,7% для сканера Siemens (n = 12). Для сканера GE (n = 9) - Wash-in 1,79 ± 0,84, PEI 2,67 ± 0,50, высокая и умеренная васкуляризация - 55,6%. Значимая разница была выявлена только для PEI (p = 0,019), в то время как Wash -in показал хорошую согласованность (p = 0,461), а итоговая клиническая классификация васкуляризации оставалась сопоставимой (p = 0,673) (Рисунок 18).

Рисунок 18 - Демонстрация межсканеровых различий в PEI-картах при сравнении сканеров Siemens и GE.

3.2.2. Анализ результатов видеоколоноскопического исследования органов малого таза у пациенток с ГИЭ с ЭК и без них

На следующем этапе 67 пациенткам была выполнена колоноскопия 25,3% (67/265) - 42 пациенткам из группы без ЭК, 25 из группы с ЭК. У 70,2% (47/67) пациенток, прошедших колоноскопию, был диагностирован КРЭ (76,6% (36/47) без ЭК и 23,4% (11/47) с ЭК).

Частота поражения ректосигмоидного отдела составила 38,3% (18/47), из них 44,4% (16/36) в группе без ЭК и 18,2% (2/11) в группе с ЭК (p=0,11); сигмовидной

кишки - 38,3% (18/47), из них 38,9% (14/36) без ЭК против 36,4% (4/11) в группе с ЭК (р=0,58); прямой кишки - 25,5% (12/47), из них 22,2% (8/36) без ЭК против 36,4% (4/11) ф=0,28). Значимо чаще глубокое поражение было в сигмовидной кишке, менее часто ректосигмоидном отделе толстой и редко в прямой кишке -29,8% (14/47) против 17,0% (8/47) и 8,5% (4/47) соответственно. Частота прорастания мышечного слоя составила 72,3% (34/47), из них 72,2% (26/36) в группе без ЭК и 72,7% (8/11) в группе с ЭК (р=0,65). Подслизистого слоя наблюдалось в 6,3% (3/47), из них 8,3% (3/36) в группе без ЭК и 0% (0/11) в группе с ЭК (р = 0,44). Слизистого слоя - 53,2% (25/47), из них 61,1% (22/36) в группе без ЭК и 27,3% (3/11) в группе с ЭК (р = 0,05).

Распределения глубины инвазии стенки кишки по группам и возрастам: Инвазия всей толщи кишки не наблюдалась в возрасте до 30 лет. В 2 раза чаще отмечена в возрастной группе 30-39 лет по сравнению с пациентками в 40-45 лет и 46-49 лет.

3.3. Результаты хирургического лечения

Оперативное вмешательство проведено у 260 пациенток с ГИЭ, преимущественно лапароскопическим доступом (98,5%), из которых 100 (38,5%) с ЭК, 160 (61,5%) - без ЭК (р <0,001).

Резекция кишки выполнялась у 37,3 %, из них чаще у пациенток без ЭК (48,8% против 33% соответственно, при p= 0,01). В основном производилась сегментарная резекция кишки, реже дисковидная. Шейвинг кишки выполнялся у 19,2% пациенток из них значимо чаще с ЭК по сравнению с изолированной формой КРЭ (26,0% против 15,0% соответственно, при р=0,013. Колостома выводилась у 2,3% (6/260), без значимых межгрупповых различий.

Резекция мочевого пузыря выполнялась у 3,1% (8/260), частота его выявления была сопоставима у пациенток без и с ЭК (5,0% против 1,9%, соответственно, при р=0,15). Уретеролиз выполнялся у 5,8%, из них чаще у пациенток без ЭК (3,7%

против 9,0%, соответственно, при p=0,07). Стентирование мочеточников выполнялось у 4,2% (3,1% против 6%, соответственно при p=0,21). Иссечение очагов РЦЭ выполнялось у 74,2% пациенток, частота его выполнения была сопоставима у пациенток с ЭК и без ЭК (80% против 70,6%, соответственно, при р=0,09) (Рисунок 19).

Рисунок 19 - Этапы лапароскопического иссечения РЦЭ: а; б - очаг РЦЭ. в -процесс иссечения с использованием электрохирургических инструментов. Фото из собственной практики.

Резекция КМС выполнялась у 57,3%, частота его выполнения была сопоставима у пациенток с ЭК и без ЭК (59,0% против 56,3%, соответственно при р=0,66), резекция влагалища - у 6,9%, (7% против 6,9%, соответственно, при p=0,96).

Средняя продолжительность операции у пациенток с ГИЭ составила 124,4±62,4 минут, без значимой разницы в группах с кистами и без (119,9± 48,4 минут против 127,3±69,8минут при р=0,05).

Однако при сравнении между группами продолжительность оперативного вмешательства у пациенток в группе с КРЭ, была больше, чем у пациенток в группах ЭМВП и ДЛЭ. Аналогично группам без ЭК, в группах с ЭК - ДЛЭ имели наименьшую продолжительность, но продолжительность оперативных

вмешательств в группах КРЭ и ЭМВП значительно не различались. Во всех типах эндометриоза наличие ЭК и возраст не оказывали значимого влияния на продолжительность операций.

Таким образом, длительность оперативного вмешательства у пациенток с КРЭ не зависит от поражения яичников и возраста пациенток, а зависит от сложности оперативного вмешательства.

Средняя кровопотеря составила 168,9 ± 84,4 мл, больше у пациенток с ЭК (177,7 ± 86,5 мл против 163,3 ± 82,9 мл, р=0,02), при этом кровопотеря была значительно меньше в группе ДЛЭ по сравнению с группами КРЭ и ЭМВП, с незначимыми различиями между КРЭ и ЭМВП, отражающими схожую сложность вмешательств. ЭК не оказывали значимого влияния в отдельных типах эндометриоза (КРЭ, ЭМВП, ДЛЭ). Возраст в основном не влиял на кровопотерю внутри групп, с исключением в группе КРЭ без ЭК, где кровопотеря была меньше в возрасте 19-29 лет по сравнению с возрастной подгруппой 46-49 лет, р=0,042), и аналогично в группах с ЭК, где наблюдался высокий разброс в ДЛЭ в возрасте 4045 лет. Таким образом, кровопотеря была больше в группах КРЭ и ЭМВП по сравнению с ДЛЭ, с минимальным воздействием ЭК в подгруппах, несмотря на значимое различие в общей группе.

Послеоперационные осложнения возникли в 4,4% (7/160) случаев у пациенток без ЭК и в 1% (1/100) с ЭК (р=0,08). Основные осложнения в группе пациенток без ЭК ключали: парез кишечника (1,2%; 2/160), ректовагинальный свищ (0,6%; 1/160), кровотечения (0,6%; 1/160), перитониты (1,2%; 2/160), абсцессы (0,6%; 1/160); у пациенток с ЭК осложнения возникали редко (1%; 1/100), включали фебрильную температуру и ослабление выброса мочи Таблица Б.5.

Возрастные характеристики. Средний возраст пациенток с ГИЭ без ЭК составлял 34,1±6,1 года, с ЭК - 36,2±5,9 года, без значимой межгрупповой разницы (р=0,075). Резекция кишки чаще зарегистрирована в возрасте 30-39 лет, в сравнении с возрастными подгруппами 40-45 лет, 19-29 лет и 46 и более лет (25,4% против 6,5% 3,8%, 1,5% соответственно, р <0,001).

Шейвинг выполнялся чаще в возрасте 30-39 лет, в сравнении с возрастными подгруппами 40-45 лет, 19-29лет и 46 и более лет (14,6% против 3,5%, 3,0% и 0,4%, р <0,001). Колостома выводилась только в группе пациенток без ЭК чаще в возрастной группе 30-39лет в сравнении с возрастными подгруппами 40-45 лет, 1929 лет и 46 и более лет (1,2% против 0,8%, 0,8%, 0%, р <0,05).

Проведение резекции мочевого пузыря была сопоставима в возрастных группах 30-39 лет и 40-45 лет, и чаще в сравнении с возрастными подгруппами 19-29лет и 46 и более лет (1,2%, 1,2% против 0,8%, 0%, при р <0,01). Уретеролиз чаще выполнялся в возрасте 30-39 лет, в сравнении с возрастными подгруппами 40-45 лет, в возрасте 19-29 лет и 46 и более лет была сопоставима (3,1% против 1,9%, 0,4%, 0,4%, р <0,001). Стентирование мочеточников чаще выполнялся в возрасте 30-39 лет, в сравнении с возрастными подгруппами 40-45 лет, в возрасте 19-29 лет и 46 и более лет (3,0% против 1,2%, 0,4%, 0%, при р <0,001).

Иссечение очагов КМС чаще выполнялось в возрастной группе 30-39лет, в сравнении с возрастными подгруппами 40-45лет, 19-29 лет и 46-49 лет (30,0% против 9,2%, 7,7%, 3,1%, р <0,001), резекция РЦЭ - чаще в возрастной группе 3039 лет, в сравнении с возрастными подгруппами 40-45 лет, 19-29 лет, 46-49 лет, (47,3% против 13,1%, 11,5%, 3,8%, при р <0,001). Резекция влагалища чаще выполнялось в возрастной группе 30-39лет, в сравнении с возрастными подгруппами 19-29 лет, 40-45лет и 46-49 лет (2,7% против 1,9%, 1,5%, 0%, при р <0,05).

Осложнения чаще встречались в возрастной группе 30-39лет, в сравнении с возрастной подгруппой 40-45лет (2,5% против 1,0%, при р=0,36), в возрастных группах 19-29 лет и 46-49 лет осложнения отсутствовали (Рисунок 20).

Структура оперативного вмешательства у пациенток с ГИЭ

КРЭ

ЭМВП

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%

0%

КРЭ

Я

126

66.7

25

106.2

120.4

ДЛЭ

*

83.3 , 60 83.3 60

100 50

19-29лет 30-39лет 40-45лет 46-49лет ЭМ

■ Шейвинг кишки (без ЭК)

■ Резекция кишки (без ЭК)

■ Колостома (без ЭК)

■ Резекция МП (без ЭК) Уретеролиз (без ЭК)

■ Иссечение инфильтрата РЦЭ (без ЭК)

■ Иссечение очагов КМС (без ЭК)

■ Резекция влагалища (без ЭК)

■ Средняя прод. опер., мин (без ЭК)

■ Средняя кровопотеря, мл (без ЭК)

■ Осложнения (без ЭК)

19-29лет 30-39лет 40-45лет 46-49лет ДЛЭ 19-29лет 30-39лет 40-45лет 46-49лет

■ Шейвинг кишки (с ЭК)

■ Резекция кишки (с ЭК)

■ Колостома (с ЭК)

■ Резекция МП (с ЭК) Уретеролиз (с ЭК)

■ Иссечение инфильтрата РЦЭ (с ЭК)

■ Иссечение очагов КМС (с ЭК)

■ Резекция влагалища (с ЭК)

■ Средняя прод. опер., мин (с ЭК)

■ Средняя кровопотеря, мл (с ЭК)

■ Осложнения (с ЭК)

100

75

95

8.3

50

119

100

100

100

50

100

Рисунок 20 - Структура оперативного вмешательства у пациенток с ГИЭ

ГЛАВА 4. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

ПАТОГЕНЕЗА ГИЭ

4.1. Результаты гистологического исследования

На следующем этапе исследования во всех группах пациенток проведено микроскопическое изучение материала соскобов из полости матки. Сравнительный анализ данных показал, что патоморфологически значимых межгрупповых различий выявлено не было. Во всех микропрепаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, были выявлены фрагменты эндометрия средней стадии фазы пролиферации с трубчатыми и несколько извитыми железами, выстланными цилиндрическим эпителием с фигурами митоза. Железы были равномерно расположены в несколько отечной строме с мелкими кровоизлияниями и наличием лимфоцитов (Рисунок 21, а-в).

Рисунок 21 - Гистологическое исследование материала соскоба из полости матки. а - эндометрий средней стадии фазы пролиферации в группе контроля; б -эндометрий средней стадии фазы пролиферации в группе ГИЭ; в - эндометрий средней стадии фазы пролиферации в группе ГИЭ в сочетании с эндометриодными кистами. Окрашивание гематоксилином и эозином. х100.

Также нами проведено гистологическое исследование колоректальных инфильтратов, и были выявлены множественные эндометриоидные гетеротопии бифазного строения, представленные как железистым, так и стромальным

компонентом эндометрия. Отмечалось резкое утолщение стенки толстой кишки и нарушение ее гистоархитектоники в зоне поражения за счет фиброза, склеротической деформации и хаотичного расположения мышечных волокон (Рисунок 22, а, б).

Рисунок 22 - Макро- и микроскопическая картина колоректального эндометриоза. а - поперечный срез резецированной части толстой кишки с суженным просветом, утолщенной стенкой по брыжеечному краю за счет разрастания волокнистой белесоватой ткани (стрелка); б - резкое утолщение продольных и циркулярных волокон стенки толстой кишки, наличие в стенке множественных очагов эндометриодных гетеротопий. Окрашивание гематоксилином и эозином, х20.

При исследовании образцов колоректального инфильтрата у пациенток с изолированной формой заболевания и в сочетании с эндометриомами отмечалась идентичная микроскопическая картина эндометриоидных гетеротопий. Нами отмечено, что в группе ГИЭ в сочетании с ЭК чаще наблюдалось поражение не только серозного и мышечного слоев стенки толстой кишки, но и поражение подслизистого слоя и даже слизистой оболочки (Рисунок 23). В группе ГИЭ поражение слизистой оболочки было обнаружено в 18,0% случаев, в то время как в группе ГИЭ с ЭК очаги гетеротопического эндометрия встречались в 66,0% случаев (р=0,02).

Рисунок 23 - Локализация эндометриоидных гетеротопий в стенке толстой кишки. а - локализация эутопического эндометрия в мышечном слое в группе ГИЭ; б -локализация эутопического эндометрия в слизистой оболочке (стрелка) и мышечном слое в группе ГИЭ в сочетании с эндометриоидными кистами. Окрашивание гематоксилином и эозином. х50.

При гистологическом исследовании ЭК во всех случаях была выявлена эпителиальная выстилка (не менее 50% от площади исследованного препарата) и характерная подлежащая цитогенная строма. Отложение гемосидерина, гемосидерофаги и кровоизлияния встречались в 46% образцов.

4.2. Результаты морфометрии

При сравнении как общей площади микропрепаратов, так и при сравнении площади коллагеновых волокон, окрашенных по ван Гизону, достоверных статистически значимых различий между группами ГИЭ и ГИЭ в сочетании с ЭК нами обнаружено не было (Таблица 5, Рисунок 24).

Таблица 5 - Морфометрические характеристики образцов в исследуемых группах

Группа Б микропрепарата, мкм2 Р Б коллагеновых волокон, мкм2 Р

Ме (01; 03) Ме (01; 03)

ГИЭ 228919143 (166335280; 339737959) 0,47 25364478 (9346280; 36522658) 0,21

ГИЭ+ЭК 203438574 (167745280; 309737958) 34152419 (10939445; 39862133)

Примечание: Используемый метод: критерий М анна-Уитни

Рисунок 24 - Различная выраженность фиброза в очагах колоректального эндометриоза. А- распределение коллагеновых волокон (окрашены красным цветом) в группе с изолированной формой ГИЭ; б- распределение коллагеновых волокон в группе ГИЭ в сочетании с ЭК. Окраска по методу ван Гизон. х 5 (на врезках х300).

Однако при изучении процента распределения коллагеновых волокон в очагах эндометриоидных гетеротопий нами было выявлено увеличение фиброза практически в 1,6 раз в группе ГИЭ в сочетании с ЭК по сравнению с группой с изолированной формой ГИЭ (Таблица 6).

Таблица 6 - Распределение коллагеновых волокон в очагах ГИЭ в исследуемых группах___

Группа Коллагеновые волокна, % Р

Me ^1; Q3)

ГИЭ 8,33 (4,98; 10,62) 0,03

ГИЭ+ЭК 13,19 (8,12;17,52)

Примечание: Используемый метод: критерий Манна-Уитни

4.3. Результаты иммуногистохимического исследования 4.3.1. Результаты иммуногистохимического исследования Е-са^епп

На следующем этапе нами проведен анализ значений интенсивности окрашивания тканевого маркера Е-cadherm в эутопическом эндометрии, выраженный в баллах H-score. Анализ данных продемонстрировал статистически значимые различия в эутопическом эндометрии пациенток с ГИЭ по сравнению с эндометрием женщин контрольной группы (Таблица 7, Рисунок 25).

Таблица 7 - Результаты ИГХ окрашивания тканевого маркера Е-cadherm в исследованных группах в эутопическом эндометрии

Исследуемая группа H-score (баллы) p1-2 p1-3 2-3 p2 3

M ± SD 95% ДИ

Контроль Эндометрий1 289,3±10,7 281,6-297,0 0,029* 0,004* 0,826

ГИЭ Эутопический2 271,8±15,3 261,5-282,1

ГИЭ+киста Эутопический3 268,3±16,7 259,1-277,6

Примечание: Использованный метод: one-way ANOVA; * - р <0,05

Рисунок 25 - Результаты иммуногистохимического окрашивания с антителом к Е-cadherin в эпителии желез эутопического эндометрия; а - эндометрий группы контроля, б - эутопический эндометрий при ГИЭ, в - эутопический эндометрий при ГИЭ и эндометриоидных кистах. х 100.

При сравнении полученных значений Е-cadherin было обнаружено, что величина H-score в эутопическом эндометрии больных с ГИЭ без поражения яичников была снижена на 6,0% по сравнению с эндометрием пациенток группы сравнения, а в группе с ГИЭ и ЭК - на 7,3%.

В эпителии желез эутопического эндометрия в образцах группы ГИЭ в сочетании с ЭК обращали на себя внимание более низкие показатели H-score по сравнению со показателями в группе ГИЭ (на уровне статической тенденции, р=0,826).

ИГХ экспрессии Е-cadherin в клетках стромы эндометрия во всех исследованных нами образцах получено не было.

При исследовании экспрессии Е-cadherin в гетеротопическом эндометрии

были выявлены статистически значимые различия (Таблица 8, Рисунок 26). Так, в

очагах эндометриоидных гетеротопий у больных с ГИЭ и ГИЭ в сочетании с

эндометриодными кистами мы обнаружили, что уровень исследованного ИГХ-

маркера был ниже на 10,0% и 16,6% соответственно по сравнению с результатами

окрашивания в группе контроля; в эпителиальной выстилке ЭК экспрессия

исследованного маркера эпителиально-мезенхимального перехода также была

ниже по сравнению с нормальным эндометрием на 10,4% (р=0,001).

Таблица 8 - Результаты ИГХ-окрашивания тканевого маркера Е-cadherin в исследованных группах в гетеротопическом эндометрии

Исследуемая группа H-score (баллы)

M ± SD 95% ДИ P

Контроль Эндометрий1 289,3±10,7 281,6-297,0 p1-2 = 0,003*

p1-3 <0,0001* p1-4 = 0,001* p2-3 = 0,041* р3-4 = 0,015*

ГИЭ Гетеротопический2 260,0±19,8 246,6-273,4

ГИЭ+киста Гетеротопический3 241,0±21,9 228,8-253,2

Эндометриоидная киста4 259,3±16,5 250,1-268,4

Примечание: Использованный метод: one-way ANOVA; - р <0,05

Рисунок 26 - Результаты иммуногистохимического окрашивания с антителом к Е-cadherin в эпителии желез эндометриоидных гетеротопий; а - эндометрий группы контроля, б - гетеротопический эндометрий при ГИЭ, в - гетеротопический эндометрий при ГИЭ и эндометриоидных кистах, г - эндометриоидная киста. х100 (а), х50 (б-г).

При сопоставлении результатов ИГХ-окрашивания гетеротопического эндометрия нами были выявлены статистически значимые различия в экспрессии вышеописанного белка между группой сочетания ГИЭ с эндометриодными кистами и группой с изолированным ГИЭ. Так, показатель H-score был ниже на 7,0% в группе лиц с ГИЭ и ЭК по сравнению с группой ГИЭ (р=0,04).

При изучении интенсивности окрашивания Е-cadherin в группе больных с ГИЭ и ЭК нами было выявлено статистически значимое уменьшение экспрессии маркера в очагах эндометриоидных гетеротопий в стенке толстой кишки по сравнению с экспрессией в эпителии ЭК.

4.3.2. Результаты иммуногистохимического исследования ^са^епп

Статистически значимых различий в интенсивности окрашивания тканевого маркера N-cadherin в эутопическом эндометрии, выраженный в баллах H-score, во всех исследованных нами группах обнаружено не было (Таблица 9, Рисунок 27). Во всех исследованных образцах было выявлено гетерогенное цитоплазматическое

окрашивание N-cadherm в эпителии желез при одинаковой интенсивности окрашивания.

Таблица 9 - Результаты ИГХ-окрашивания тканевого маркера N-cadherin в исследованных группах в эутопическом эндометрии_

Исследуемая группа H-score (баллы) р1-2 р1-3 р2-3

M ± SD/ Ме 95% ДИ/ Q1-Q3

Контроль Эндометрий1 12,5 0-20,0 >0,999 0,495 0,677

ГИЭ Эутопический2 10,9±9,9 4,2-17,6

ГИЭ+киста Эутопический3 15,6±8,6 10,8-20,4

Примечание: Использованный метод: критерий Краскелла-Уолисса; * - р <0,05

Рисунок 27 - Результаты ИГХ-окрашивания с антителом к N-cadherin в эпителии желез эутопического эндометрия; а - эндометрий группы контроля, б - эутопический эндометрий при ГИЭ, в - эутопический эндометрий при ГИЭ и ЭК. х100.

При исследовании экспрессии N-cadherin в гетеротопическом эндометрии были выявлены статистически значимые различия (Таблица 10, Рисунок 28). Так, в очагах эндометриоидных гетеротопий у больных с ГИЭ и ГИЭ в сочетании с ЭК мы обнаружили, что уровень исследованного ИГХ-маркера был выше в 2,3 и 2,7 раза соответственно по сравнению с результатами окрашивания в группе

сравнения. В эпителиальной выстилке ЭК экспрессия исследованного маркера ЭМП также была выше по сравнению с нормальным эндометрием в 2,5 раза (р=0,001). Во всех исследованных образцах было выявлено гетерогенное цитоплазматическое окрашивание N-cadherin в эпителии желез при одинаковой интенсивности окрашивания.

Таблица 10 - Результаты ИГХ-окрашивания тканевого маркера N-cadherin в исследованных группах в гетеротопическом эндометрии

Исследуемая группа H-score (баллы) P

M ± SD/ Ме 95% ДИ^1^3

Контроль Эндометрий1 12,5 0-20,0 p1-2=0,0113* p1-3<0,0001* p1"4=0,0007* p2"3=0,623 р3-4=>0,999

ГИЭ Гетеротопический2 28,1±7,8 22,9-33,4

ГИЭ+киста Гетеротопический3 34,0±10,2 28,3-39,6

Эндометриоидная киста4 31,6±10,2 25,9-37,3

Примечание: Использованный метод: критерий Краскелла-Уолисса; * - р <0,05

Рисунок 28 - Результаты ИГХ-окрашивания с антителом к N-cadherin в эпителии желез эндометриоидных гетеротопий; а - эндометрий группы контроля, б - гетеротопический эндометрий при ГИЭ, в - гетеротопический эндометрий при ГИЭ и ЭК, г - ЭК. х100 (а), х400 (б-г).

При сопоставлении результатов ИГХ-окрашивания гетеротопического эндометрия статистически значимых различий в экспрессии К-саёИегт между группой сочетания ГИЭ с ЭК и группой с изолированным ГИЭ обнаружено не было. Отмечалось повышение показателя И-Бсоге в группе лиц с ГИЭ и эндометриодными кистами по сравнению с группой ГИЭ на 21,4%, однако значимых отличий не было выявлено.

При изучении интенсивности окрашивания К-саёИегт в группе больных с ГИЭ и ЭК значения И-Бсоге в очагах эндометриоидных гетеротопий в стенке толстой кишки по сравнению с экспрессией в эпителии ЭК не были статистически значимы.

Экспрессии вышеописанного белка в клетках стромы эндометрия во всех исследованных образцах получено не было.

4.3.3 Результаты иммуногистохимического исследования ZEB1

Анализ значений интенсивности окрашивания 7ББ1 в эутопическом эндометрии продемонстрировал статистически значимые различия в эутопическом эндометрии пациенток основной группы по сравнению с эндометрием контрольной группы (Таблица 11, Рисунок 29).

Таблица 11 - Результаты ИГХ-окрашивания тканевого маркера 7ЕВ1 в исследованных группах в эутопическом эндометрии___

Исследуемая группа И^соге (баллы) р1-2 р1-3 р2-3

М ± ББ 95% ДИ

Контроль Эндометрий1 94,5±19,6 80,5108,6 <0,0001* <0,0001* 0,844

ГИЭ Эутопический2 254,5±26,7 236,6272,5

ГИЭ+киста Эутопический3 259,7±22,5 247,2272,2

Примечание: Использованный метод: опе^ау ЛКОУЛ; * - р <0,05

Рисунок 29 - Результаты ИГХ-окрашивания с антителом к 7ЕВ1 в клетках стромы эутопического эндометрия; а - эндометрий группы контроля, б - эутопический эндометрий при ГИЭ, в - эутопический эндометрий при ГИЭ и ЭК. х200.

При изучении показателя И-Бсоге вышеуказанного маркера было выявлено, что величина последнего в группе контроля была на 62,8% и 63,6% ниже по сравнению с больными группы ГИЭ и группы с сочетанием ГИЭ и ЭК (р <0,0001).

В строме эутопического эндометрия в образцах группы ГИЭ в сочетании с ЭК наблюдалось повышение значения Н-Бсоге для исследованного маркера 7ЕВ1, однако различия не достигли статистической значимости (р=0,844) по сравнению с группой ГИЭ.

При изучении результатов ИГХ-окрашивания 7ББ1 в строме гетеротопического эндометрия по сравнению с нормальным эндометрием было обнаружено повышение полученных значений И-Бсоге, которое было статистически значимо (Таблица 1 2, Рисунок 30).

Таблица 1 2 - Результаты иммуногистохимического окрашивания тканевого маркера 2ЕБ1 в исследованных группах в гетеротопическом эндометрии_

Исследуемая группа H-score (баллы) P

M ± 8Б/ Ме 95% ДИ/01-03

Контроль Эндометрий1 94,5±19,6 80,5-108,6 p1-2=0,048* p1-3<0,0001* p1-4=0,0002* p2-3=0,0117* р3-4=0,529

ГИЭ Гетеротопический2 181,4±20,8 167,3-195,4

ГИЭ+киста Гетеротопический3 250,0 210,0-285,0

Эндометриоидная киста4 245,0 210,0-260,0

Примечание: Использованный метод: критерий Краскелла-Уолисса; * - р <0,05

Рисунок 30 - Результаты ИГХ-окрашивания с антителом к 7ЕБ1 в клетках стромы эндометриоидных гетеротопий; а - эндометрий группы контроля, б - гетеротопический эндометрий при ГИЭ, в - гетеротопический эндометрий при ГИЭ и ЭК, г - ЭК. х200 (а), х100 (б-г).

По сравнению со значениями в группе контроля в очагах эндометриоидных гетеротопий у больных с ГИЭ и ГИЭ в сочетании с ЭК мы обнаружили, что уровень ZEB1 был повышен в 1,9 и 2,6 раза (р=0,048 и р <0,0001 соответственно). В строме ЭК экспрессия исследованного маркера ЭМП также была значительно повышена по сравнению с нормальным эндометрием в 2,6 раза (р=0,0002).

При сопоставлении результатов ИГХ-окрашивания гетеротопического эндометрия были выявлены повышенные уровни вышеописанного белка в группе сочетания ГИЭ с ЭК по сравнению с изолированным ГИЭ. Так, показатель И-Бсоге в строме был выше в 1,4 раза в группе лиц с ГИЭ и ЭК по сравнению с группой ГИЭ (р=0,0117).

При изучении интенсивности окрашивания 7ЕВ1 в группе больных с ГИЭ и ЭК нами было выявлено увеличение экспрессии маркера в очагах эндометриоидных гетеротопий в стенке толстой кишки по сравнению с ЭК (Ме=250[210-285] и Ме=245[210-260], соответственно), однако эти результаты не были статистически значимыми.

4.3.4. Результаты иммуногистохимического исследования SNAIL+SLUG

При сопоставлении значений интенсивности окрашивания тканевого маркера 8КЛ1Ь+8ЬиО в эутопическом эндометрии, нами были получены статистически значимые различия в эутопическом эндометрии по сравнению с эндометрием контрольной группы (Таблица 13, Рисунок 31).

Таблица 13 - Результаты иммуногистохимического окрашивания тканевого

Исследуемая группа И-Бсоге (баллы) Р1-2 Р1-3 Р2-3

М ± 8Б/ Ме 95% ДИ/ 01-03

Эпителий 232,0±24,9 214,1-249,9 0,003* <0,0001* 0,605

Контроль Эндометрий1

ГИЭ Эутопический2 290,0 285,0-295,0

ГИЭ+ЭК Эутопический3 300,0 290,-300,0

Строма 215,0 183,8-251,3 <0,0001* 0,003 >0,999

Контроль Эндометрий1

ГИЭ Эутопический2 300,0 290,0-300,0

ГИЭ+киста Эутопический3 290,7± 8,2 286,1-295,2

Примечание: И

спользованный метод: критерий Краскелла-Уолисса; - р <0,05

Рисунок 31 - Результаты ИГХ-окрашивания с антителом к SNAIL+SLUG в клетках эутопического эндометрия; а - эндометрий группы контроля, б - эутопический эндометрий при ГИЭ, в - эутопический эндометрий при ГИЭ и ЭК; 1 - железы, 2 - строма. х200.

При сравнении полученных значений SNAIL+SLUG в эпителии желез было обнаружено, что величина H-score в группе больных с ГИЭ была повышена в 1,25 раза, а в группе с ГИЭ и ЭК в 1,3 раза по сравнению с экспрессией в железах нормального эндометрия.

В эпителии желез эутопического эндометрия в образцах группы ГИЭ в сочетании с ЭК обращали на себя внимание более высокие показатели H-score по сравнению со показателями в группе ГИЭ (р=0,605).

При сопоставлении результатов ИГХ-окрашивания SNAIL+SLUG в строме эндометрия были получены аналогичные результаты. Значения H-score в группе больных с ГИЭ и ГИЭ в сочетании с ЭК были повышены на 39,5% и 35% соответственно.

При исследовании экспрессии SNAIL+SLUG в гетеротопическом эндометрии были выявлены статистически значимые различия (Таблица 14, Рисунок 32). Так, в железистом компоненте очагов эндометриоидных гетеротопий у больных с ГИЭ и ГИЭ в сочетании с ЭК мы обнаружили, что уровень исследованного ИГХ-маркера был выше на 21,0% и 27,0% соответственно по сравнению с результатами окрашивания в группе контроля; в эпителиальной

выстилке ЭК экспрессия исследованного маркера ЭМП также была выше по сравнению с нормальным эндометрием на 18,9%.

Аналогичные результаты были получены и для стромального компонента гетеротопий. В группе больных с ГИЭ и ГИЭ в сочетании с ЭК были выявлены повышенные значения Н-Беоге для 8КЛ1Ь+8ЬиО на 32,5% и 33,0% соответственно по сравнению с полученными значениями окрашивания в группе контроля. В строме ЭК экспрессия исследованного маркера ЭМП была повышена по сравнению с нормальным эндометрием на 26,0%.

Таблица 14 - Результаты иммуногистохимического окрашивания тканевого маркера 8ЫЛ1Ь+8ЬУО в исследованных группах в гетеротопическом эндометрии ^

Исследуемая группа Н-Беоге (баллы) р-уа1ие

М ± 8Б/ Ме 95% ДИ/ 01-03

Эпителий 232,0±24,9 214,1-249,9 р1-2=0,007* р1-3<0,0001* р1-4=0,006* р2-3=0,268 р3-4=0,015*

Контроль Эндометрий1

ГИЭ Гетеротопический2 281,4±11,8 287,2-296,8

ГИЭ+киста Гетеротопический3 295,0 285,0-300,0

Эндометриоидная киста4 276,7±10,2 271,0-282,4

Строма 215,0 183,8-251,3 р1-2=0,002* р1-3<0,0001* р1-4=0,006* р2-3=0,999 р3-4=0,017*

Контроль Эндометрий1

ГИЭ Гетеротопический2 285,0 260,0-290,0

ГИЭ+киста Гетеротопический3 286,3±9,3 281,2-291,5

Эндометриоидная киста4 271,7±9,7 266,3-277,1

Примечание: Использованный метод: критерий Краскелла-Уолисса; * - р <0,05

Рисунок 32 - Результаты ИГХ-окрашивания с антителом к БКЛ1Ь+8ЬиО в железистом и стромальном компонентах эндометриоидных гетеротопий; а -эндометрий группы контроля, б - гетеротопический эндометрий при ГИЭ, в - гетеротопический эндометрий при ГИЭ и ЭК, г - ЭК. х200 (а), х100 (б-г).

При сопоставлении результатов ИГХ-окрашивания гетеротопического эндометрия были выявлены повышенные уровни вышеописанного белка в группе сочетания ГИЭ с ЭК по сравнению с изолированным ГИЭ на уровне статистической тенденции. Так, показатель Н-Беоге в железах был выше на 5,0%, а в стромальном компоненте уровень экспрессии в вышеуказанных двух группах сохранялся практически на одном уровне.

При изучении интенсивности окрашивания БКЛ1Ь+8ЬиО в группе больных с ГИЭ и ЭК нами были выявлены статистически значимые различия в экспрессии маркера в очагах эндометриоидных гетеротопий в стенке толстой кишки и в ЭК. В железистом компоненте очагов КРЭ уровень ЗКАГЬ+ЗШО был повышен на 6,8%, а в строме - на 5,5% по сравнению с полученными значениями в ЭК (р=0,015 и р=0,017 соответственно).

4.3.5. Результаты иммуногистохимического исследования Р-са1ешп

При исследовании маркера Р-еа1ешп в эутопическом эндометрии, во всех исследованных нами группах больных с эндометриозом по сравнению с группой

контроля показатели интенсивности окрашивания были статистически значимы (Таблица 15, Рисунок 33).

Таблица 15 - Результаты ИГХ-окрашивания тканевого маркера P-catenm в исследованных группах в эутопическом эндометрии

Исследуемая группа H-score (баллы) p1-2 p1-3

Ме Q1-Q3

Контроль Эндометрий1 205,0 200,0-250,0 <0,0001* <0,0001* 0,995

ГИЭ Эутопический2 295,0 290,0-300,0

ГИЭ+киста Эутопический3 290,0 285,0-300,0

Использованный метод: критерий Краскелла-Уолисса; * - р <0,05

Рисунок 33 - Результаты ИГХ-окрашивания с антителом к P-catenm в железах эутопического эндометрия; а - эндометрий группы контроля, б - эутопический эндометрий при ГИЭ, в - эутопический эндометрий при ГИЭ и эндометриоидных кистах. х200.

Во всех образцах эутопического эндометрия мы обнаружили, что уровень ^ score для P-catenm был повышен в 1,4 раза (р <0,0001) по сравнению с нормальным эндометрием.

Однако, в эпителии желез эутопического эндометрия, исследованного в образцах группы ГИЭ в сочетании с ЭК и в образцах группы ГИЭ, статистически значимых различий обнаружено не было (р=0,955).

При ИГХ-исследовании показателя Н^шге в железистом компоненте гетеротопического эндометрия по сравнению с контролем было обнаружено повышение уровня экспрессии Р-са1ешп, которое было статистически значимо (Таблица 16, Рисунок 34).

Таблица 16 - Результаты ИГХ-окрашивания тканевого маркера Р-са1епт в исследованных группах в гетеротопическом эндометрии__

Исследуемая группа Н^тоге (баллы) p-value

М ± 8Б/ Ме 95% ДИ/ 01-03

Контроль Эндометрий1 205,0 200,-250,0 p1-2<0,0001* p1-3<0,0001* p1-4=0,003* p2-3=0,031* р3-4=0,062

ГИЭ Гетеротопический2 275,9±13,7 266,7-285,1

ГИЭ+киста Гетеротопический3 300,0 295,0-300,0

Эндометриоидная киста4 283,0±13,9 275,3-290,7

Использованный метод: критерий Краскелла-Уолисса; * - р <0,05

Рисунок 34 - Результаты ИГХ-окрашивания с антителом к Р-са1ешп в железах эндометриоидных гетеротопий; а - эндометрий группы контроля, б -гетеротопический эндометрий при ГИЭ, в - гетеротопический эндометрий при ГИЭ и ЭК, г - ЭК. х50.

При изучении интенсивности окрашивания тканевого маркера Р-са1ешп в очагах эндометриоидных гетеротопий было выявлено, что значения Н^шге в группе контроля были на 25,7% и 31,6% меньше по сравнению с показателями в

группах больных с эндометриозом (р <0,0001). В эпителиальной выстилке ЭК экспрессия вышеуказанного маркера также была выше по сравнению с нормальным эндометрием в 1,4 раза (р=0,003).

Кроме того, результаты ИГХ-окрашивания гетеротопического эндометрия продемонстрировали повышенные уровни в-catenin в группе сочетания ГИЭ с ЭК по сравнению с ГИЭ. Значения H-score в железистом компоненте гетеротопий были выше на 8,6% в группе лиц с ГИЭ в сочетании с ЭК по сравнению с группой с ГИЭ (р=0,031).

В группе больных с ГИЭ в сочетании с ЭК в очагах КРЭ по сравнению с ЭК статистически значимых различий нами выявлено не было, однако в очагах ГИЭ отмечалась тенденция к увеличению экспрессии P-catenin.

4.3.6. Анализ результатов ИГХ-исследования в зависимости от возрастных

групп

Сравнение экспрессии маркеров внутри возрастных групп

При анализе данных ИГХ-исследования у пациенток с ГИЭ в зависимости от возрастных групп как в образцах эутопического, так и гетеротопического эндометрия мы обнаружили результаты, аналогичные вышеописанным - внутри каждой возрастной группы (группы A-D) отмечалось статистически значимое повышение уровня экспрессии маркеров и транскрипционных факторов мезенхимального фенотипа (ZEB1, SNAIL/SLUG, N-cadherin, в-catenin) и снижение уровня экспрессии маркера эпителиального фенотипа E-cadherin (Рисунок 35).

А (19-29) ■ В (30-39) ■ С (40-45) □ й (46-49) Рисунок 35 - Различия ИГХ экспрессии маркеров ЭМП внутри каждой возрастной группы и между возрастными группами в очагах гетеротопий и контроле

Сравнение экспрессии маркеров между возрастными группами

Между возрастными группами не выявлено статистически значимых различий в уровнях экспрессии маркеров и транскрипционных факторов ЭМП (ZEB1, SNAIL/SLUG, в-catenin, E-cadherin и N-cadherin), оценённых методом иммуногистохимии в эутопическом и гетеротопическом эндометрии внутри одной группы (изолированная ГИЭ и ГИЭ в сочетании с ЭК).

Таким образом, изменения в экспрессии маркеров ЭМП были наиболее выражены не в зависимости от возраста, а в зависимости от фенотипа заболевания. Самые значительные изменения маркеров ЭМП зафиксированы в группе ГИЭ в сочетании с ЭК, и этот паттерн сохраняется во всех возрастных группах.

Однако необходимо отметить, что несмотря на отсутствие статистически значимых возрастных различий экспрессии маркеров ЭМП внутри клинических групп (p>0,05), при анализе результатов обращал на себя внимание «пик» активности всех мезенхимальных маркеров в возрасте 19-29 и 30-39 лет с последующим незначительным снижением к 40-49 годам (на уровне

статистической тенденции) и наиболее выраженная потеря E-cadherm в молодой возрастной группе. Это косвенно может указывать на наибольший инвазивный потенциал заболевания именно в молодом возрасте.

4.3.7. Результаты корреляционного анализа ИГХ экспрессии маркеров ЭМП в эутопическом и гетеротопическом эндометрии пациентов с ГИЭ

При выполнении корреляционного анализа взаимосвязи ИГХ маркеров в эу -и гетеротопическом эндометрии нами были получены следующие результаты (Таблица 17).

Таблица 17 - Результаты корреляционного анализа взаимосвязи экспрессии маркеров ЭМП в эутопическом и гетеротопическом эндометрии_

ИГХ маркер Характеристика корреляционной связи

Р Теснота связи по шкале Чеддока P

E-cadherm 0,835 Высокая < 0,001*

N-cadherm 0,213 Слабая 0,297

ZEB1 0,076 Нет связи 0,714

SNAIL/SLUG 0,133 Слабая 0,519

b-catenin 0,241 Слабая 0,235

Так, при оценке связи Е-cadherin между эутопическим и гетеротопическим эндометрием была установлена высокой тесноты прямая связь (Рисунок 36а). При увеличении интенсивности окрашивания Е-cadherin в эндометрии на 1 следует ожидать увеличение интенсивности окрашивания данного маркера в гетеротопиях на 1,113. Полученная модель объясняет 60,7% наблюдаемой дисперсии.

40.0 • • • •

?0.0 -----"5 . •

20.0 •

200.0 • E-cadberin IQJO • N-cjdh«rin

250.0 260.0 270.0 280.0 2VO.O O.O 10.0 20.0 SOjO

2AO.O •

• txalrnin

авм> 270,0 Що 290j0 300,0

Рисунок 36 - Графики регрессионной функции, характеризующий зависимости экспрессии маркеров ЭМП в эутопическом и гетеротопическом эндометрии. По шкале х - H-score маркеров в эутопическом эндометрии, по шкале у - H-score маркеров в гетеротопическом эндометрии. а- E-cadherin, б - N-cadherin, в- ZEB1, г - SNAIL/SLUG, д - P-catenin.

Однако, при выявлении зависимости экспрессии N-cadherin в гетеротопическом эндометрии от экспрессии в эутопическом эндометрии была установлена слабой тесноты прямая связь (Рисунок 36б). При увеличении N-cadherin в материале соскоба на 1 следует ожидать увеличение N-cadherin в очагах ГИЭ на 0,162. Полученная модель объясняет 2,5% наблюдаемой дисперсии.

При оценке связи ZEB1 в эутопическом и гетеротопическом эндометрии связь отсутствовала (Рисунок 36в). При увеличении ZEB1 в эутопическом эндометрии на 1 следует ожидать увеличение его экспрессии в ГИЭ на 0,24. Полученная модель объясняет 1,2% наблюдаемой дисперсии.

Нами также был выполнен корреляционный анализ взаимосвязи ИГХ-экспрессии SNAIL/SLUG эутопическом эндометрии и очагах ГИЭ и была установлена слабой тесноты прямая связь (Рисунок 36г). При увеличении интенсивности окрашивания SNAIL/SLUG в эутопическом эндометрии следует

ожидать увеличение данного маркера в очагах ГИЭ на 0,244. Полученная модель объясняет 5,6% наблюдаемой дисперсии.

Аналогичные результаты были получены и для в-catenin (Рисунок 36д). При выявлении зависимости экспрессии этого маркера в гетеротопическом эндометрии от их экспрессии в эутопическом эндометрии была установлена слабой тесноты прямая связь. Так, при увеличении экспрессии вышеописанного маркера в эндометрии на 1 следует ожидать увеличение в-catenin в гетеротопическом эндометрии на 0,549. Полученная модель объясняет 20,8% наблюдаемой дисперсии.

4.3.8. Результаты корреляционного анализа ИГХ экспрессии между

маркерами ЭМП

В Таблице 18 отражены корреляционные связи между маркерами ЭМП в эутопическом эндометрии. Выявлены сильной тесноты прямая взаимосвязь корреляции между SNAIL/SLUG и N-cadherin (г = 0,86; p <0,0001), а также между N-cadherin и в-catenin (г = 0,77; p <0,0001). Обнаружена статистически значимая обратная взаимосвязь между Snail/Slug и E-cadherin (г = -0,82; p <0,0001), E-cadherin и N-cadherin (г = -0,80; p <0,0001). Также установлены положительные прямолинейные корреляции ZEB1 с SNAIL/SLUG (г = 0,83; p <0,0001) и N-cadherin (г = 0,79; p <0,0001), а также сильная отрицательная связь с E-cadherin (г = -0,76; p <0,0001). Это может указывать на наличие активного эпителиально-мезенхимального перехода в эутопическом эндометрии при ГИЭ и тесную координацию стромального и эпителиального компонентов при активации ЭМП. Таблица 18 - Матрица корреляций ИГХ-маркеров ЭМП в эутопическом

Маркер Zebl Snail/Slug E-cadherin N-cadherin в-catenin

ZEB1 1.00 0.83 -0.76 0.79 0.70

Snail/Slug 0.83 1.00 -0.82 0.86 0.75

E-cadherin -0.76 -0.82 1.00 -0.80 -0.71

N-cadherin 0.79 0.86 -0.80 1.00 0.77

в-catenin 0.70 0.75 -0.71 0.77 1.00

В Таблице 19 представлены корреляционные связи между ИГХ-маркерами в очагах ГИЭ. Сохраняются сильной тесноты прямые корреляции Snail/Slug с N-cadherin (г = 0,81; p <0,0001) и обратной направленности взамосвязи Snail/Slug с E-cadherin (r = -0,78; p <0,0001), а также E-cadherin с N-cadherin (r = -0,77; p <0,0001). Обнаружены прямолинейные корреляции Zeb1 в строме с Snail/Slug (г = 0,72; p <0,0001) и в-catenin (г = 0,61; p = 0,0003), а также умеренная отрицательная связь с E-cadherin (r = -0,69; p <0,0001).

Таблица 19 - Матрица корреляций ИГХ-маркеров ЭМП в гетеротопическом эндометрии_

Маркер Zeb1 Snail/Slug E-cadherin N-cadherin в-catenin

ZEB1 1.00 0.72 -0.69 0.52 0.61

Snail/Slug 0.72 1.00 -0.78 0.81 0.65

E-cadherin -0.69 -0.78 1.00 -0.77 -0.59

N-cadherin 0.52 0.81 -0.77 1.00 0.68

P-catenin 0.61 0.65 -0.59 0.68 1.00

Корреляции между ИГХ-маркерами в ЭК представлены в Таблице 20. В отличие от эутопического и гетеротопического эндометрия в очагах ГИЭ, большинство связей в эндометриоидных кистах не были статистически значимы. Выявлена одна статистически значимая корреляция, а именно, слабой тесноты отрицательная взаимосвязь между Snail/Slug и E-cadherin (r = -0,54; p = 0,037).

Таблица 20 - Матрица корреляций ИГХ-маркеров ЭМП в эндометриоидных кистах

Маркер Zeb1 Snail/Slug E-cadherin N-cadherin в-catenin

ZEB1 1.00 0.42 -0.36 0.19 0.28

Snail/Slug 0.42 1.00 -0.54 0.31 0.43

E-cadherin -0.36 -0.54 1.00 -0.31 0.49

N-cadherin 0.19 0.31 -0.31 1.00 0.11

в-catenin 0.28 0.43 0.49 0.11 1.00

4.3.9. Прогностическая модель для определения вероятности ГИЭ в зависимости от уровня Е-cadherin в эутопическом эндометрии

Нами была разработана прогностическая модель для определения вероятности ГИЭ в зависимости от уровня маркеров ЭМП в соскобе эндометрия методом бинарной логистической регрессии.

Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:

Р = 1 / (1 + е"2) х 100%

2 = 35,769 - 0,124Хе-саЛепп

где Р - оценка вероятности ГИЭ, z - значение логистической функции, Хе-са^егт - уровень Н^соге для e-cadheгm в материале эндометрия

Полученная регрессионная модель с точки зрения соответствия прогнозируемых значений наблюдаемым при включении предикторов по сравнению с моделью без предикторов является статистически значимой (р <0,001). Псевдо-^ Найджелкерка составил 43,1%.

Таблица 21 - Характеристики связи предикторов модели с шансами выявления группы

Предикторы Нескорректированный Скорректированный

ОШ; 95% ДИ Р СОШ; 95% ДИ Р

Е-еа^епп (соскоб) 0,884; 0,802 -0,973 0,012* 0,884; 0,802 -0,973 0,012*

Примечание: * - влияние предиктора статистически значимо (р <0,05); ОШ - отношение шансов; СОЦ - скорректированное отношение шансов

При оценке дискриминационной способности регрессионной модели с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (Рисунок 37).

0.00 0,25 0,50 0,75 1,00

I - Специфичность

Рисунок 37 - ROC-кривая, характеризующая дискриминационную способность регрессионной модели при прогнозировании группы

Оценка вероятности P является статистически значимым предиктором группы (AUC = 0,84; 95% ДИ: 0,71 - 0,97, p = 0,002). Пороговое значение оценок вероятности P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,68. ГИЭ прогнозировалось при значении оценок вероятности P выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность полученной прогностической модели составили 92,3% и 70%, соответственно.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Несмотря на значительные достижения в изучении эндометриоза, его этиология и патогенез остаются недостаточно изученными, а существующие методы диагностики и терапии не всегда эффективны [206]. В рамках данного исследования мы провели всесторонний анализ демографических, клинических и анамнестических характеристик пациенток с ГИЭ, а также изучили результаты инструментальных и гистологических исследований.

При оценке региона проживания, отмечена географическая неоднородность случаев заболевания. Наибольшая территориальная плотность пациенток с ГИЭ была зарегистрирована в Москве и Московской области (43,7%), что может быть связано с более высокой доступностью специализированной медицинской помощи и диагностики в крупных городах.

Нами отмечено, что ГИЭ развивается преимущественно в возрасте 30-39 лет, что не противоречит общепринятым клиническим данным (Giudice и соавт., 2010) [207]. Проведенный нами анализ показал, тенденции к более частому сочетанию ГИЭ с ЭК у молодых пациенток (19-29 лет) и изолированное течение в старшем возрасте (40-49 лет). Это может свидетельствовать о прогрессировании заболевания с возрастом, когда эндометриоидные кисты регрессируют или не формируются, что подтверждается литературными данными о снижении частоты ЭК после 40 лет (ОДаргоп и соавт., 2009) [208].

Однако мы получили данные, что уменьшение частоты и размеров ЭК с возрастом связано не только с естественным регрессом, но и с тем, что у многих пациенток в анамнезе имелись операции на яичниках (кисты были удалены) в молодом возрасте в ходе хирургического лечения эндометриоза. Анализ хирургического анамнеза показал, что операции по поводу эндометриоза, включая резекцию яичников и иссечение очагов, значительно чаще выполнялись у пациенток без ЭК, что указывает на возможность удаления кист при предыдущих вмешательствах. В связи с этим можно предположить, что снижение частоты ЭК у женщин старше 40 лет может отражать как естественные возрастные изменения,

так и последствия проведённого хирургического лечения. Учитывая результаты нашего исследования и данные литературы (ОДаргоп и соавт., 2009) [20 8], можно заключить, что уменьшение размеров и частоты эндометриоидных кист с возрастом обусловлено комплексным влиянием прогрессирования заболевания, естественного регресса кист и хирургического лечения в молодом возрасте.

На следующем этапе нами оценена локализация поражения эндометриоидного инфильтрата. Локализация поражения также варьировала: КРЭ преобладал в обеих группах (58,4% и 56,7%), что соответствует высоким показателям вовлечения кишечника при ГИЭ (Remorgida et а1., 2007) [209].

Сопутствующая соматическая патология была выявлена у 59,2% пациенток, с преобладанием заболеваний ЖКТ (24,2%) и сердечно-сосудистой системы (9,1%). В группе ГИЭ без ЭК чаще отмечалась патология ЖКТ (р=0,038), аналогичная картина описана в работе Логинова О.Н. и соавт. (2011) [210], посвящённой выявлению клинических особенностей НГЭ, что может говорить о возможном системном воспалении при эндометриозе. Напротив, эндокринные заболевания чаще встречались в группе с ЭК (р=0,04), что предполагает возможную роль гормональных факторов в формировании кист. Индекс массы тела и частота никотиновой зависимости не различались между группами, что исключает их влияние на клиническое течение.

При сборе хирургического анамнеза отмечено, что пациентки с ГИЭ без ЭК чаще подвергались оперативным вмешательствам по поводу эндометриоза (44,1% против 28,9%, р=0,01), включая резекцию яичников и иссечение очагов (р<0,01). Это может указывать на более агрессивное течение изолированного ГИЭ, требующее радикальных вмешательств, в то время как наличие ЭК ассоциируется с менее выраженными проявлениями. В подгруппе ЭМВП операции выполнялись чаще в группе без ЭК (72,7% против 40,0%, р=0,02), что подчеркивает необходимость тщательного мониторинга и раннего хирургического вмешательства при поражении мочевыводящих путей.

Менструальная функция и репродуктивный анамнез не показали значимых различий между группами, с регулярным циклом у большинства пациенток и

дисменореей у 69,8%. Бесплодие отмечалось у 23,4% пациенток, без различий по группам, что соответствует литературным данным о связи эндометриоза с репродуктивными нарушениями (ВиИе1й и соавт., 2010) [206].

Гормональная терапия применялась у 24,2% пациенток, преимущественно диеногестом и комбинированными оральными контрацептивами, с максимальной частотой в возрасте 30-45 лет (30,1%). В более молодом возрасте (<30 лет) доля пациенток, получавших гормональное лечение, составляла 15,1%, а в старшей группе (>45 лет) - 10,0%. Эти различия указывают на тенденцию к снижению использования гормональной терапии в более молодом и старшем возрасте, что может отражать особенности клинической практики и индивидуальный подход к лечению в зависимости от возраста пациенток, их осведомленности о необходимости длительного лечения. При проведении статистического анализа значимой связи между проведением оперативных вмешательств и приёмом гормональной терапии не выявлено (р> 0,05). Это означает, что факт приёма гормональных препаратов (или его отсутствия) не влияет на частоту хирургических операций.

Клиническое течение ГИЭ характеризовалось преобладанием болей внизу живота (74,3%) и дисменореи (65,7%), что не противоречит литературным данным [211] Интестинальные симптомы чаще отмечались в группе без ЭК (р=0,04 и р=0,02), что может быть обусловлено более глубокой инвазией кишечной стенки. В подгруппе КРЭ, у пациенток симптомами были боли, выраженные во время менструации, чаще у пациенток без ЭК (40,4% против 23,7%, р=0,02), подчеркивая клиническую гетерогенность. Возрастные различия включали снижение числа дисменореи с возрастом в группе КРЭ без ЭК (р <0,05), что согласуется с литературными наблюдениями о смягчении симптомов в пострепродуктивном периоде (ОДаргоп и соавт., 2009) [208].

Общий анализ подтверждает, что ГИЭ без ЭК ассоциируется с более выраженными симптомами и частыми хирургическими вмешательствами, в то время как сочетание с ЭК может смягчать клиническое течение, возможно, за счет

гормональных взаимодействий. Однако отсутствие значимых различий по многим параметрам указывает на схожесть патогенетических механизмов обеих форм.

По данным МРТ-исследования органов малого таза КРЭ диагностирован у 61,5% пациенток, с преобладанием поражения ректосигмоидного отдела в группе без ЭК (37,9% против 24,0%, p=0,02) и с большей глубиной инвазии (прорастание в мышечный слой 33,5% против 26,9%, p=0,03). Также деформация и сужение просвета кишки чаще встречались при изолированном ГИЭ (22,4% против 13,5%, p=0,02), что указывает на прогрессирование заболевания без ЭК и коррелирует с клиническими симптомами. Полученные данные согласуются с существующими представлениями о том, что эндометриоз кишечника представляет собой наиболее частую форму ГИЭ [212] и подчеркивают роль МРТ в точной оценке глубины инвазии для планирования лапароскопии. ЭМВП (мочевой пузырь и мочеточники) встречался редко (3,1-5,8%), без значимых межгрупповых различий. Отсутствие существенных различий между группами подтверждает, что эта локализация эндометриоза действительно мало распространена в общей популяции, и полученные данные полностью соответствуют имеющимся литературным данным [213].

Согласно полученному анализу по данным ДКУ-МРТ, умеренная или высокая васкуляризация (> 2 балла) была выявлена у 56,5% очагов, тогда как низкая васкуляризация (преимущественно фиброзные изменения) - у 43,5%. Средний объём КРЭ в группе высокой или умеренной васкуляризацией было значимо меньше, в отличие от более фиброзированных инфильтратов (7,1±6,1 против 10,8±12,0 см3, соответственно, при p=0,006). Похожая ситуация была отмечена и в группе РЦЭ (7,2±6,2 см3 против 17,9±21,5 см3, соответственно, при p <0,001). Результаты нашего исследования показали, что васкуляризация очагов не зависят от возраста пациенток и от локализации инфильтрата; также при помощи ДКУ -МРТ невозможно определить сложность хирургического вмешательства.

Параметр Wash-in характеризовался высокой корреляцией с PEI (г = 0,444, p = 0,044), при этом визуально красные или оранжевые карты отмечались у 30,4% случаев. Данный факт свидетельствует о том, что ДКУ-МРТ представляет собой

перспективный инструмент для оценки активности очагов ГИЭ, выявляя умеренную или высокую васкуляризацию у 56,5% случаев. Но следует отметить, что наша выборка была маленькой, и эти факторы требует дальнейших исследований на больших когортах для подтверждения клинической применимости. Клиническая применимость заключается в возможности дифференциации активных и фиброзных очагов, что влияет на выбор терапии: консервативной (гормональной) для активных форм и хирургической для фиброзных. Это соответствует данным УегсеШш Р и соавт. (2004) [214], которые подчеркивают необходимость индивидуального подхода к лечению в зависимости от стадии и характера поражений.

Полученные результаты хирургического лечения ГИЭ подтверждают мультифокальный характер заболевания и необходимость дифференцированного подхода к оперативным вмешательствам в зависимости от наличия ЭК. В 98,5 % случаев оперативные вмешательства проводились с использованием лапароскопического доступа, что обосновано меньшей травматичностью и лучшими косметическими результатами. Это согласуется с современными рекомендациями, где лапароскопия признана золотым стандартом для лечения ГИЭ (7апе1оШ А и соавт. 2017) [215]. Отсутствие значимых различий в частоте конверсии в лапаротомию между группами (р=0,79) указывает на сопоставимую техническую сложность операций, несмотря на более частое поражение кишечника у пациенток без ЭК (81,3% против 40%, р <0,001).

Частота сегментарных резекций ректосигмоидного отдела была значительно выше у пациенток без ЭК (26,9% против 16%, р=0,04), что коррелирует с большей распространенностью КРЭ в этой группе. В подгруппе с КРЭ резекции выполнялись в 48,9% случаев, что превышает общую частоту. Это указывает, что ГИЭ без ЭК ассоциируется с более выраженной инвазией в кишечник, требующей расширенных резекций, и подчеркивает необходимость тщательной предоперационной диагностики для планирования объема вмешательства. Полученные нами результаты не противоречат данным Nezhat С. и соавт.2018

[216], согласно которым рекомендуемый хирургический подход зависит от размера инфильтрата и степени инвазии в кишечник.