Динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при остром коронарном синдроме: зависимость от тактики лечения и влияние на прогноз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Шрейдер, Екатерина Викторовна

• Шрейдер, Екатерина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шрейдер, Екатерина Викторовна

Список сокращений.

Содержание.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.п

1.1. Патофизиология ОКС.п

1.2. Характеристика основных маркеров воспаления.

1.3. Белки острой фазы.

1.3.1. С-реактивный белок.

1.3.2. Плазменный амилоид А.

1.4. Интерлейкины.

1.4.1. Интерлейкин 6.

1.4.2. Моноцит-хемоаттрактантныйхемокин-1.

1.4.3. Фактор некроза опухоли а.

1.4.4. Интерлейкин 18.

1.4.5. Интерлейкин 10.

1.4.6. Интерлейкин 1.

1.5. Маркеры активации эндотелиальных клеток и адгезии лейкоцитов.

1.5.1. Растворимые молекулы клеточной адгезии.

1.5.2. Фактор Виллебрандта.

1.5.3. ICAM-1.

1.5.4. VCAM-1.:.

1.5.5. Е- селектин.

1.6. Матриксные металлопротеиназы.

1.6.1. Семейство матриксных металлопротеиназ-1, 2, 9.

1.6.2. Плазменный белок А, ассоциированный с беременностью.

1.7. Маркеры тромбоцитарной активации и тромбоцитарно-моноцитарной агрегации.

1.7.1. Растворимый лиганд CD40.

1.7.2. Р-селектин.

1.8. Мозговой натрийуретический пептид.

1.9. Комбинация маркеров воспаления: прогностическая ценность и значение в выборе тактики лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при остром коронарном синдроме: зависимость от тактики лечения и влияние на прогноз»

Актуальность исследования

Острый коронарный синдром (ОКС) включает в себя инфаркт миокарда, с подъемом сегмента 8Т ЭКГ (ИМ с подъемом сегмента БТ), и нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда без подъема БТ. Применение современных лекарственных средств и новейших инвазивных технологий привело к снижению смертности больных с ОКС, однако, во всем мире ОКС остается ведущей причиной летальности. Одной из наиболее принятых гипотез развития ОКС является концепция нестабильности атеросклеротической бляшки [22,50,78,141]. По результатам многих исследований в этой области оказалось, что процесс дестабилизации АСБ напоминает классическую воспалительную реакцию, в которой непосредственное участие принимают эндотелиальные клетки, макрофаги, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гладкомышечные клетки (ГМК) [143]. Считается, что высокий уровень воспалительных маркеров в крови отражает активное воспаление, развивающееся в АСБ, в том числе в коронарном русле. Действительно, по данным литературы уровень маркеров воспаления и 1\7Т-ргоВКР выше при ОКС, чем у здоровых лиц и больных со стабильной стенокардией (СС) [36,56,72]. Однако остается неясным, какова динамика показателей при различных вариантах лечения больных с ОКС, в какой мере способ лечения влияет на динамику маркеров воспаления и ЪГГ-ргоВКР, имеется ли корреляция между динамикой показателей и сроками начала лечения. Изучение маркеров воспаления в рамках ОКС позволяет выявить группу больных с наиболее активным воспалительным процессом в артериях сердца. Повышение >ТТ-ргоВКР при ОКС ранее связывали только со степенью напряжения мышцы сердца и ремоделированием миокарда. В настоящее время динамика ТЯТ-ргоВИР изучается не только как маркер СН и функционального состояния миокарда, но и как показатель, четко коррелирующий с размером области, находящейся в ишемизированном состоянии.

Активно исследуется и прогностическое значение маркеров воспаления и КТ-ргоВЫР также при ОКС. Вместе с тем динамика маркеров воспаления и 1МТ-ргоВ1ч[Р при различной стратегии ведения больных с ОКС, а также оптимальная комбинация показателей и сроки их определения для получения наиболее точной прогностической информации остаются не ясными. Нам представлялось важным оценить влияние различных методов лечения ОКС на динамику маркеров воспаления и ЫТ-ргоВЫР, а также проанализировать связь этих показателей с прогнозом заболевания

Цель исследования

Изучить динамику маркеров воспаления и ЫТ-ргоВМ5 при остром коронарном синдроме, оценить связь этих показателей с течением и прогнозом заболевания.

Задачи исследования:

1 Оценить динамику маркеров воспаления (СРБ, ИЛ6, ИЛ 10, ФНОа, С040Ь) и Ж-ргоВИР у больных с ОКС (ЭТ ОКС и 68Т ОКС) в зависимости от клинического течения по данным однолетнего проспективного наблюдения.

2 Сравнить уровень и динамику маркеров воспаления (СРБ, ИЛ6, ИЛ 10, ФНОа, СБ40Ь) и ОТ-ргоВЫР у больных с ОКС (8Т ОКС и 6ЭТ ОКС).

3 Оценить прогностическое значение маркеров воспаления (СРБ, ИЛ6, ИЛ 10, ФНОа, СБ40Ь) и ЫТ-ргоВКР у больных с ОКС (БТ ОКС и 6ЭТ ОКС) по данным однолетнего проспективного наблюдения.

4 Провести анализ влияния восстановления коронарного кровотока, а также сроков реперфузии на динамику маркеров воспаления и ргоВКР в группе больных с ОКС с подъемом сегмента БТ.

5 Провести анализ прогностического значения каждого из изучаемых маркеров, а также выбор оптимального сочетания показателей и определение оптимального времени определения маркеров для оценки прогноза у больных с ОКС.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике проведен комплексный анализ динамики маркеров воспаления и МТ-ргоВМ5, а также определено влияние показателей на прогноз при разной тактике лечения больных с ОКС по данным однолетнего наблюдения. Выявлено наличие более высокого исходного уровня маркеров воспаления (СРБ, ИЛ6) и МТ-ргоВЫР при 68Т ОКС, по сравнению с больными с БТ ОКС. В дальнейшем, уровень №Г-ргоВКР и СРБ значительно повышается при 8Т ОКС, в то время как при 6БТ ОКС имеется тенденция к снижению этих показателей. Впервые исследована динамика маркеров воспаления и ЫТ-ргоВМ3 в зависимости от сроков реперфузии инфаркт-связанной артерии при 8Т ОКС, а также при различных способах восстановления коронарного кровотока. Установлено, что раннее восстановление коронарного кровотока приводит к более выраженному противовоспалительному ответу, определенному по уровню ИЛ 10. Показано, что концентрация ИТ-ргоВМР повышается при увеличении сроков наступления коронарной реперфузии.

Впервые показано, что при бБТ ОКС проведение ТБКА способствует большему снижению уровня маркеров воспаления и ЫТ-ргоВКР за период госпитализации, чем консервативная терапия.

Выявлено прогностическое значение ЫТ-ргоВЫР и маркеров воспаления при ОКС, а также уточнены наиболее информативные сроки определения этих показателей. Впервые в российской популяции показано, что относительный риск неблагоприятных событий возрастает при сочетанном повышении уровня маркеров.

Практическая значимость

Определение уровня маркеров воспаления и >ГГ-ргоВКР в комплексе с другими клиническими данными может быть использовано для определения прогноза заболевания у больных ОКС. В качестве показателя, свидетельствующего о неблагоприятном прогнозе у больных с БТ ОКС, могут служить: повышенные значения ТЧТ-ргоВМ3 на 3 сутки заболевания и при выписке, а также повышений уровень СРБ через 1 месяц после ишемической атаки. К группе высокого риска также относятся больные с увеличенным уровнем С040Ь через 1 месяц после перенесенной ТБКА. При бБТ ОКС предикторами неблагоприятного прогноза оказались: повышение тропонина, а также повышенный уровень НТ-ргоВЫР при поступлении, при выписке и через 1 месяц, причем прогностическая значимость этого маркера через 1 месяц после госпитализации выше, чем в период госпитализации. Высокий уровень СРБ также является маркером неблагоприятного течения 6БТ ОКС.

Больные ОКС, у которых одновременно повышен уровень и СРБ, и Ш^ргоВМ* относятся к группе наибольшего риска. У таких больных дополнительными прогностическими свойствами обладает определение ИЛ6 при БТ ОКС и фибриногена при 6БТ ОКС.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шрейдер, Екатерина Викторовна

Выводы

1. У больных с ОКС исходный уровень маркеров воспаления выше, чем при стабильной стенокардии и в группе контроля.

2. При БТ ОКС исходный уровень маркеров воспаления (ИЛ6, СРБ) ниже, чем при 6БТ ОКС. Исходная концентрация противоспалительного ИЛ 10 достоверно выше у больных в группе 8Т ОКС, по сравнению с пациентами с б 8Т ОКС.

3. Раннее восстановление коронарного кровотока (менее 4 часов от начала болевого синдрома) при БТ ОКС приводит к более выраженному противовоспалительному ответу, определенному по уровню ИЛ 10.

4. У больных с бБТ ОКС за период госпитализации уровень маркеров воспаления (СРБ, ИЛ6, фибриногена) снижается. При инвазивном лечении (ТБКА) пациентов с бЭТ ОКС уровень СРБ и фибриногена снижается в большей степени, чем при консервативной терапии.

5. При ОКС исходная концентрация >1Т-ргоВМР значительно выше, чем при стабильной стенокардии и в группе контроля. За период госпитализации в группе 8Т ОКС уровень ИТ-ргоВЫР повышается, тогда как в группе 68Т ОКС снижается.

6. При раннем восстановлении коронарного кровотока (менее 4 часов от начала болевого синдрома) у больных с 8Т ОКС дисфункция миокарда ЛЖ менее выражена (ниже уровень ЫТ-ргоВЫР).

7. При 8Т ОКС предвестниками неблагоприятного прогноза является повышение концентрации КТ-ргоВМ3, СЭ40Ь и СРБ (через 1 месяц от начала заболевания). При 68Т ОКС предвестниками неблагоприятного прогноза являются повышение СРБ и МТ-ргоВМ5, определенные через 7-10 дней от начала заболевания.

8. Одновременный анализ маркеров воспаления и КТ-ргоВКР у больных с ОКС увеличивает прогностическую значимость показателей. Так, при сочетанием повышении СРБ и ИТ-ргоВЫР риск неблагоприятного течения болезни наиболее высок, и, наоборот, больные, у которых уровень обоих показателей низкий составляют группу с благоприятным прогнозом.

Практические рекомендации

1. У больных с ОКС с подъемом сегмента 8Т с целью стратификации риска развития неблагоприятных исходов целесообразно определение уровня КТ-ргоВЫР при выписке и СРБ через 1 месяц после выписки.

2. У больных с ОКС без подъема сегмента БТ с целью стратификации риска развития неблагоприятных исходов целесообразно определение СРБ при выписке и/или через 1 месяц и ЫТ-ргоВЫР при поступлении и/или при выписке.

3. Рекомендуется при выписке определить уровень СРБ, МТ-ргоВМ* и ИЛ6 у больных с ОКС с подъемом сегмента 8Т и уровня СРБ, МТ-ргоВЫР и фибриногена у больных ОКС без подъема сегмента БТ. Больные с повышением всех трех показателей относятся к группе максимального риска неблагоприятных исходов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шрейдер, Екатерина Викторовна, 2008 год

1. Алексеева И.А., Лякишев A.A., Ткачук В.А. и др. Белки острой фазы и рецидив стенокардии после успешной коронарной ангиопластики. Терапевтический архив 2002; 4: 42-46.

2. Баркаган З.С., Костюченко Г.И. Метаболически-воспалительная концепция атеротромбоза и новые подходы к терапии больных. Бюллетень СО РАМН 2006; 2(120): 132-138.

3. Богова О.Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз. Российский Кардиологический Журнал 2003; 4 (42): 95-97.

4. Ватутин Н.Т., Чупина В.А. Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений. Кардиология 2000; 40(2): 14-18.

5. Верткин А.Д., Сапрыгин Д.Б., Мошина В.А. Мозговой натрийуретический пептид при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST. Лечащий врач 2006; 6: 14-16.

6. Волков В.И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула клеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца. Кардиология 2002; 9:12-17.

7. Карпов Ю.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы. Сердце 2003; 2(4): 190-192.

8. Кубенский Г.Е., Чернов С.А., Скворцов C.B. и др. Оценка изменений уровня цитокинов , сывороточного неоптерина и С-реактивного белка у больных инфарктом миокарда. Российский кардиологический журнал 2005; 5: 12-16.

9. Кухарчук В.В., Зыков К.А., Масенко В.П. и др. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и больных стабильной стенокардией. Сообщение 1. Биохимическиеи иммунологические аспекты. Кардиологический вестник 2007; 2:

10. Мазаев A.A., Наймушин Я.А., Хаспекова С.Г. и др. Фактор Виллебранда и растворимый Р-селектин у больных с острым коронарнымсиндромом без подъема сегмента ST при лечении антагонистом гликопротеинов Ilb/IIIa эптифибатидом. Кардиология 2007; 6: 4-10.

11. Насонов ЕЛ. Антифосфолипидный синдром. Москва, 2004.

12. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интрелейкина-6и фактора некроза опухоли при ишемической болезни сердца. Кардиология 2003; 8: 68-72.

13. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва, 1999.

14. Покровская Е.В., Ваулин H.A., Грацианский H.A. и др. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ: агрегация тромбоцитов и маркеры воспаления при раннем применении аторвастатина и правастатина. Кардиология 2003; 1:7-18.

15. Сапрыгин Д.В., Мошина В.А. Клиническое значение определения мозгового натрийуретического петида (аминотерминального фрагмента) -NT-proBNP, при кардиоваскулярной патологии. Лабораторная Медицина 2006; 8: 1-8.

16. Сумароков А.Б., Наумов В.Г., Масенко В.П. С-реактивный белок и сердечно-сосудистая патология. Москва, 2006.

17. Сусеков A.B. Влияние статинов на нелипидные маркеры ишемической болезни сердца: С-реактивный белок и фибриноген. Атмосфера. Кардиология 2003; 4: 21-24.

18. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза). Клиническая и лабораторная диагностика 2000; 4: 3-10.

19. Фомин В.В., Козловская Л.В. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике. Consilium Medicum2003; 5(5): 247-250.

20. Фомичева О.А., Демидова А.К., Сорокин Е.В. и др. Влияние трехмесячного лечения симвастатином на по показатели липидного обмена и С-реактивный белок у больных стабильной ИБС. Русский Медицинский Журнал 2003; 11 (19): 1053-1055.

21. Шевченко О.П., Природова О.Ф., Орлова О.В. и др. CD40 лиганд у больных ишемический болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Российский кардиологический журнал 2006; 5: 23-29.

22. Alexander W, Dzau V. Vascular biology the past 50 years. Circulation 2000; 340:112-116.

23. Andre P, Prasad D, Denis С et al. CD 40L stabilizes arterial thrombi by a beta3 integrin-dependent mechanism. Natural medicine 2002; 8:247-252.

24. Anzai T, Yoshikawa T, Shiraki H et al. C-reactive protein as a predictor of infarct expansion and cardiac rupture after first Q-wave acute myocardial infarction. Circulation 1997; 96:778-784.

25. Armstrong E, Morrow D, Sabatine M. Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary Syndromes. Part I: Introduction and Cytokines Circulation 2006;113:72-75.

26. Armstrong E, Morrow D, Sabatine M. Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary Syndromes. Part II: Acute-phase reactants and biomarkers of endothelial cell activation. Circulation 2006; 113:152-155.

27. Armstrong E, Morrow D, Sabatine M. Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary Syndromes. Part III: Biomarkers of Oxidative Stress and Angiogenic Growth Factors. Circulation 2006; 113:289-292.

28. Armstrong E, Morrow D, Sabatine M. Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary Syndromes. Part IV: Part IV: Matrix Metalloproteinases and Biomarkers of Platelet Activation. Circulation 2006; 113: 382-385.

29. Aukrust P, Muller F, Ueland T et al. Enhanced levels of soluble and membrane-bounced CD 40 ligand in patients with unstable angina. Circulation 1999; 100:614-620.

30. Baldus S, Heeschen C, Meinertz T, et al. Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2003; 108:1440-1445.

31. Bayes-Genis A, Scwartz R, Lewis D et al. Insulin-like growth factor binding protein-4 protease produced by smooth muscle cells increases in the coronary artery after angioplasty. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2001;21:335-341.

32. Bayes-Genis A, Conover C, Overgaard M et al. Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine 2001; 345:1022-1029.

33. Bazzino O, Ferreiros E, Pizzaro R et al. C-reactive protein and the stress tests for risk stratification of patients recovering from unstable angina pectoris. American Journal of Cardiology 2001;87:1235-1239.

34. Bertrand M, Simoons M, Fox KAA et al. Management of acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendation of the TASC FORCE of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2000;36:970-1062.

35. Biasucci L, Liuzzo G, Collizi C et al. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease. Italian Heart Journal 2001;2:164-171.

36. Biasucci L, Liuzzo G, Fantuzzi G et al. Increasing levels of interleukin (IL-)-lRa and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events. Circulation 1999;99:2079-2084.

37. Biasucci L, Liuzzo G, Grillo R et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999; 99:855-860.

38. Bjorklund E, Jernberg T, Johanson P et al. Admission NT-proBNP and its interaction with admission troponin T and ST-segment resolution for early risk stratification in ST-elevation myocardial infarction. Heart 2005 Oct26

39. Blakenberg S, Rupprecht H, Bickel C et al. Circulating cell adhesion molecules and death in patients with coronary artery disease. Circulation 2001;104:1336-1342.

40. Blankenberg S, Tiret L, Bickel C et al. Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina. Circulation 2002; 106:2430.

41. Bodi V, Sanchis J, llacer A et al. Multimarker risk strategy for predicting 1-month and 1-year major events in non-ST elevation acute coronary syndromes. American Heart Journal 2005;149:268-274.

42. Brunetti N, Troccoli R, Correale M et al. C-reactive protein in patients with acute coronary syndrome: correlation with diagnosis, myocardial damage, ejection fraction and angiographic findings. International journal of Cardiology 2006;109(2):248-256.

43. Buffon A, Liuzzo G, Biasucci L et al. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty. Journal of American College of Cardiology 1999;34:1512-1521.

44. Calabro P, Willerson J, Yeh E. Inflammatory cytokines stimulate C-reactive protein production by human coronary artery smooth muscle cells. Circulation. 2003; 108: 1930-1932.

45. Cannon C, Morrow D, Jesse R et al. National Academy of clinical biochemistry laboratory medicine practice guidelines: clinical characteristics and utilization of biochemical markers in acute coronary syndromes Circulation 2007;115: e356-e375.

46. Chen Y, Xu F, Zhang Y et al. Effect of aspirin plus Clopidogrel on inflammatory markers in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. Chinese Medical Journal 2006; 119(l):32-36.

47. Cheng G, Loree H, Kamm R et al. Distribution of circumferential stress in ruptured and stable atherosclerotic lesions: a structural analysis with histopathologic correlation. Circulation 1993; 87:1179-1187.

48. Collet J, Montalescot G, Vicaut E et al. Acute release of plasminogen activator inhibitor-1 in ST-segment elevation myocardial infarction predicts mortality. Circulation 2003;108:391-394.

49. Creemers E, Cleutjens J, Smits J et al. Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction: a new approach to prevent heart failure? Circulation Research 2001;89: 201-210.

50. Crilley J, Farrer M. Left ventricular remodeling and brain natriuretic peptide after first myocardial infarction. Heart 2001;86:638-642.

51. Dimitrievic O, Stojcevski BD, Ignjatovic S et al. Serial measurements of C-reactive protein after acute myocardial infarction in predicting one-year outcome. International Heart Journal 2006; 47(6):833-842.

52. Eskart R, Uehara L, Shry E et al. Matrix metalloproteinases in patients with myocardial infarction and percutaneous revascularization. Journal of Interventional Cardiology 2004;17:27-31.

53. Etminan M, Carleton B, Delaney J et al. Macrolide therapy for Chlamydia pneumoniae in the secondary prevention of coronary artery disease: a metaanalysis of randomized controlled trials. Pharmacotherapy 2004;24:338-343.

54. Falk E, Shah P. Coronary plaque disruption. Circulation 1995;92:657-671.

55. Ferreiros E, Boissonnet C, Pizzaro R et al. Independent prognostic value of C-reactive protein in unstable angina. Circulation 1999;100:1958-1963.

56. Gabay C, Kushner I. Acute phase proteins and other systemic responses to inflammation. New England Journal of medicine 1999;340:448-454.

57. Galis Z, Khatri J. Matrix metalloproteinases in vascular modeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly. Circulation Research 2003;90:251-262.

58. Garlichs CD, Eskasi S, Raez D et al. Patients with ACS express enhanced CD40 ligand/CD154 on platelets. Heart 2001; 86:649-655.

59. Gerrity R.G. The role of the monocyte in atherogenesis. American Journal of Pathology 1981;103:181-190

60. Grewal I, Flavel R. The CD40 ligand. Immunology research. 1997; 16:5970.

61. Hama N, Itoh H, Shirakami G et al. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation 1995;92:1558-64.

62. Harb T, Zareba W, Moss A et al. Association of C-reactive protein and serum amyloid A with recurrent coronery events in stable patients after healing of acute myocardial infarction. American Journal of cardiology 2002;89:216-221.

63. Hayashidani S, Tsutsui H, Shiomi T et al. Anti-monocyte chamoattractant protein-1 gene therapy attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction. Circulation 2003 ; 108:2134-2140.

64. Heeschen C, Dimmeier S, Hamm C et al. Serum Level of the antiinflammatory cytokine interleukin-10 is important prognostic determinant in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003;107:2109-2114.

65. Heeschen C, Dimmler S, Hamm C et al. Pregnancy-associated plasma protein A levels in patients with acute coronary syndromes. Journal of American College of Cardiology 2005;45:229-237.

66. Herrn V, Slupsky J, Graffe M et al. CD 40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells. Nature 1998;351:591-594.

67. Herrn V, Steinbach S, Buchner K et al. The inflammatory action of CD40 ligand /CD 154 expressed on activated human platelets is temporally limited to coexpressed CD 40. Blood 2001;98:1047-1054.

68. Hillis G, Terregino C, Taggart P et al. Soluble intercellular adhesion molecule-1 as a predictor of early adverse events in patients with chest paincompatible with myocardial ischemia. Annuals of Emergency Medicine 2001; 38:223-228.

69. Hoffmeister H, Ehlers R, Buttcher E et al. Relationship between minor myocardial damage and inflammatory acute-phase reaction in acute coronary syndromes. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2003;15:33-39.

70. Hollander J, Muttreja M, Dalesandro M et al. Risk stratification of emergency department patients with acute coronary syndromes using P-selectin. Journal of American College of cardiology 1999;34:95-105.

71. Hong YJ, Jeong MH, Park OY et al. The role of C-reactive protein on the long-term clinical outcome after primary or rescue percutaneous coronary intervention. Korean Journal of Innternal Medicine 2003; 18(l):29-34.

72. Inoue T, Sakuma M, Yaguchi I et al. Early recanalization and plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular function after acute myocardial infarction. American Heart Journal 2002;143:790-796.

73. Inwald DP, McDowell A, Peters MJ et al. CD40 is constitutively expressed on platelets and provides a novel mechanism for platelet activation. Circulation Research 2003; 92:1041-1048.

74. James SK, Oldgren Y, Lindback J et al. An acute inflammatory reaction induced by myocardial damage is superimposed on a chronic inflammation in unstable coronary artery disease. American Heart Journal 2005; 149(4):619-626.

75. Jan Jc, Zhu J, Gao L et al. The effect of elevated serum soluble CD40 ligand on the prognostic value in patients with acute coronary syndromes. Clinical Chemical Acta 2004; 343(1-2):155-159.

76. Kai H, Ikeda H, Yasukawa H et al. Peripheral blood levels of matrix metalloproteinases-2 and -9 are elevated in patients with acute coronary syndromes. Journal of American College of cardiology 1998;32:368-372.

77. Kim Y, Yang D, Park Y et al. Incremental Prognostic Value of C-Reactive Protein and N-Terminal ProB-Type Natriuretic Peptide in Acute Coronary Syndrome. Circulation Journal 2006; 70: 1379-1384.

78. Kinjo K, Nato H, Ohnishi Y. et al. Impact of high-sensitivity CRP on predicting long-term mortality of acute myocardial infarction. American Journal of Cardiology 2003;91:931-935.

79. Ko YG, Jung JH, Park S et al. Inflammatory and vasoactive factors in the aspirate from the culprit coronary artery of patients with acute myocardial infarction. International Journal of Cardiology 2006; 112(1):66-71.

80. Koukkunen H, Penttila K, Kemppainen A et al. C-reactive protein, fibrinogen, interleukin-6 and tumour necrosis factor-alpha in the prognostic classification of unstable angina pectoris. Annuals of Medicine 2002; 33(1):37-47.

81. Lagrand W, Visser C, Hermens W et al. C-reactive protein as a cardiovascular risk factor more than epiphenomen. Circulation 1999; 100:96102.

82. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 2001; 104:365-372.

83. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420: 868-874.

84. Libby P. Molecular basic of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:2844-2850.

85. Libby P, Ridker P. Inflammation and atherothrombosis. From population biology and bench research to clinical practice. Journal of American College of Cardiology 2006; 48:A33-46.

86. Libby P, Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation 2005;111:3481-3488

87. Lindmark E, Diderholm E, Wallentin L et al. Relationship between interleukin-6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease. Journal of American Medical Association 2001;286:2107-2113.

88. Liuzzo G, Biasucci L, Gallimore JR et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. New England Journal of medicine 1994;331:417-424.

89. Lund J, Qin Q, Ilva T et al. Circulating pregnancy-associated plasma protein A predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation. Circulation 2003;108:1924-1926.

90. Lund J, Qin Q, Ilva T et al. Pregnancy-associated plasma protein A: a biomarker in acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI).Annuals of Medicine 2006;38(3):221-228.

91. Maier W, Altwegg L, Corti R et al. Inflammatory markers at the site of ruptured plaque in acute myocardial infarction. Circulation 2005; 111:13551361.

92. Mallat Z, Corbaz A, Scoazec Y et al. Expression of interleukin-18 in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability. Circulation 2001;104:1598-1603.

93. McDowell G, Shaw C, Buchanan K et al. The natriuretic peptide family. European Journal of Clinical Investigations 1995; 25:291-298.

94. Merten M, Chow T, Heliums D et al. A new role for P-selectin in shear-induced platelet aggregation. Circulation 2004; 102:2045-2050.

95. Milazzo D, Biasucci LM, Luciani N, et al. Elevated levels of C-reactive protein before coronary artery bypass grafting predict recurrence of ischemic events. American Journal of Cardiology 1999;84:459-61.

96. Montalescot G, Philippe F, Ankri A et al. Early increase in von Willebrand factor predicts adverse outcomes in unstable coronary artery disease. Circulation 1998;98:294-299.

97. Morita E, Yasue H, Yoshimura M et al. Increased plasma levels of brain natriuretic peptide concentrations in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1993;88:82-91.

98. Morrow D, de Lemos J, Blazing M et al. Prognostic Value of Serial B-Type Natriuretic Peptide Testing During Follow-up of Patients With Unstable Coronary Artery Disease. Journal of American Medical Association 2005; 2944:2866-2871.

99. Morrow D, Rifai N, Antman E et al. Serum amyloid A predicts early mortality in acute coronary syndromes: a TIMI 11A substudy. Journal of American College of Cardiology 2000;35:358-362.

100. Mueller C, Buettner H, Hodgson J et al. Inflammation and long-term mortality after non-ST elevation acute coronary syndrome treated with a very early invasive strategy in 1042 consecutive patients. Circulation 2002; 105:1412-1415.

101. Mulvihill N, Foley J, Murphy R et al. Evidence of prolonged inflammation in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. Journal of American College of Cardiology 2000;36:1210-1216.

102. Mulvihill N, Foley J, Murphy R et al. Risk stratification in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction using soluble cell adhesion molecules. Heart 2001;85:623-627.

103. Mykoyama M, Nakao K, Hosada K et al. Brain natriuretic peptide as a novel cardiac hormone in humans. Journal of Clinical Investigations 1991; 87:1402-1412.

104. Naruko T, Ueda M, Haze K, et al. Neutrophil infiltration of culprit lesions in acute coronary syndromes. Circulation 2002; 106:2894-900.

105. Nian M, Lee P, Khaper N et al. Inflammatory cytokines and postmyocardial remodeling. Circulation research 2004;94:1543-1553.

106. Niccoli G, Lanza G, Spaziani C et al. Baseline systemic inflammatory status and no-reflow phenomenon after percutaneous coronary angioplasty foracute myocardial infarction. International Journal of Cardiology 2007; 117: 30631.

107. Nichols T, du Laney T, Zheng B et al. Reduction in atherosclerotic lesion size in pigs by alphaVbeta3 inhibitors in associated with inhibition of insulinlike growth factor-1-mediated signaling. Circulation Research 1999;85:1040-1045.

108. Niessen H, Krijnen P, Visser C et al. Intecellular adhesion molecule-1 in the heart. Annuals of the New York Academy of Sciences 2002;973:573-585.

109. Ogawa A, Seino Y, Yamashita T et al. Difference in elevation of N-terminal proBNP and conventional cardiac markers between patients with ST elevation vs non-ST-elevation acute coronary syndrome. Circulation Journal 2006; 70(11): 1372-1378.

110. Ohashi Y, Kawashima S, Mori T et al. Soluble CD40 ligand and interleukin-6 in the coronary circulation after acute myocardial infarction. International Journal of Cardiology 2006; 112 (l):52-58.

111. Omland T, Persson A, Ng L et al. N- terminal pro-brain natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndromes. Circulation 2002; 106: 2913-2918.

112. Pasceri V, Willerson J, Yeh E. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation. 2000; 102:2165-2168.

113. Pasqui A, Renzo M, Auteri A et al. Cytokines in acute coronary syndromes. International Journal of Cardiology 2005; 105: 355-356.

114. Pepys M, Baltz M. Acute phase proteins with special reference to C-reactive protein and related proteins (pentaxins) and serum amyloid A protein. Advanced Immunology 1983;34:141-212.

115. Rallidis L, Gika H, Zolindaki M et al. Usefulness of elevated levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 in predicting in-hospital prognosis in patients with unstable angina pectoris. American Journal of cardiology 2003; 92:1195-1197.

116. Ray K, Morrow D, Gibson C et al. Predictors of the rise in vWF after ST elevation myocardial infarction: implications for treatment strategies and clinical outcome. European Heart Journal 2005; 26:440-446.

117. Retterstol L, Eikvar L, Bohn M et al. C-reactive protein predicts death in patients with previous premature myocardial infarction—a 10-year follow-up study. Atherosclerosis 2002; 160:433- 40.

118. Richards A., Nicholls M, Yandex T et al. Neuroendocrine prediction of left ventricular function and heart failure after acute myocardial infarction. Heart 1999;81:114-120.

119. Richards A, Nicholls M, Yandle T et al. Plasma N-terminal Pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin. Circulation 1998;97:1921-1929.

120. Ridker P, Cannon C, Morrow D et al. C-Reactive Protein Levels and Outcomes after Statin Therapy. New England Journal of Medicine 2005; 352:20-28.

121. Ridker P, Rifai N, Pfeffer M et al, Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of coronary events after myocardial infarction. Circulation 2000; 101:2149-2153.

122. Ridker P, Rifai N, Pfeffer M et al. Inflammation, pravastatin and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation 1998;98:839-844.

123. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. New England Journal of medicine 1999;340:115-126.

124. Sabatine M, Morrow D, de Lemos J et al. Multimarker approach to risk stratification in Non-ST Elevation acute coronary syndromes. Circulation 2002;105:1760-1763.

125. Sahinarslan A, Cengel A, Okyay K et al. B-type natriuretic peptide and extent of lesion on coronary angiography in stable coronary artery disease. Coronary artery disease 2005;16(4):225-9.

126. Sano T, Tanaka A, Namba M et al. C-reactive protein and lesion morphology in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2003; 108:282-285.

127. Schieffer B, Schieffer E, Hilfiker-Kleiner D et al. Expression of angiotensin II and interleukin-6 in human coronary atherosclerotic plaques. Circulation 2000; 101:1372-1378.

128. Scirica B, Morrow D, Cannon C et al. Clinical application of C-reactive protein across the spectrum of acute coronary syndromes. Clinical Chemistry 2007; 53:1800-1807.

129. Seino Y, Ogawa A, Yamashita T et al. Application of NT-proBNP and BNP measurements in cardiac care: A more discerning marker for the detection and evaluation of heart failure. European Journal of heart failure 2004;6:295-300.

130. Serrano-Martinez M, Palacious M, Lezaun R et al. Monocyte chemoattractant protein-1 concentration in coronary sinus blood nd severity of coronary disease. Circulation 2003; 108:e75.

131. Smith D, Irving S, Sheldon J et al. Serum levels of anti-inflammatory cytokine interleukin-10 are decreased in patients with unstable angina. Circulation 2001;104:746-749.

132. Soejima H, Ogawa H, Sakamoto T, et al. Increased serum matrix metalloproteinase-1 concentration predicts advanced left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction. Circulation Journal 2003; 67:301304.

133. Steg P, Ravaud P, Tedgui A et al. Predischarge C-Reactive Protein and 1-year Outcome After Acute Coronary Syndromes. The American Journal of Medicine 2006; 119: 684-692.

134. Sudoh T, Kangawa K, Minamino N et al. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature 1988;332:78-81.

135. Tamura N, Ogawa Y, Yasoda A et al. Two cardiac natriuretic peptide genes (atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide) are organized in tandem in the mouse and human genomes. Journal of Molecular Cell Cardiology 1996;28:481-509.

136. Tomoda H, Aoki N. Prognostic value of C-reactive protein levels within six hours after the onset of acute myocardial infarction. American Heart Journal 2000; 140:324-328.

137. Toss H, Lindhal B, Siegbahn A et al. for the FRISC study Group. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. Circulation 1997;96:4204-4210.

138. Varo N, de Lemos J, Libby P et al. Soluble CD 40L. Risk prediction after acute coronary syndromes. Circulation 2003;108:1049-1052.

139. Wang P, Wu P, Siegel M et al. Interleukin -10 inhibits nuclear factor kappa B (NF kappa B) activation in human monocytes: IL-10 and IL-4 suppress cytokine synthesis by different mechanisms. Journal of Biological Chemistry 1995;270:9558-9563.

140. Ware R, Parker R, McKeown L et al. A human chimera for von Willebrand disease following bone marrow transplantation. American Journal of Pediatric Hematology, Oncology 1993;15:338-342.

141. Weber M, Kleine C, Keil E et al. Release pattern on N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in acute coronary syndromes. Clinical Research 2006; 95(5): 270-280.

142. Wu. A. Cardiac Markers, 2003.

143. Yandle T. Biochemistry of natriuretic peptides. Journal of internal Medicine 1994; 235:561-576.

144. Yang Z, Zingarelli B, Szabo C. Crucial role of Endogenous Interleukin-10 production in myocardial ischemia/reperfusion injury. Circulation 2000; 101:1019-1026.

145. Yip H, Wu CJ3 Yang CH et al. Serial Changes in Circulating Concentrations of Soluble CD40 Ligand and C-Reactive Protein in Patients With Unstable Angina Undergoing Coronary Stenting. Circulation Journal 2005; 69: 890 -895.

146. Yip HK, Hang CL, Fang CH et al. Level of High-Sensitivity C-Reactive Protein Is Predictive of 30-Day Outcomes in Patients With Acute Myocardial Infarction Undergoing Primary Coronary Intervention. Chest 2005; 127:803

147. Zhou L, Stordeur P, de Lavareille A et al. CD40 engagement on endothelial cells promotes tissue factor-dependent procoagulant activity. Thrombosis and Haemostasis 1998;79:1025-1028.

148. Ziakas A, Gavrilidis S, Giannoglou G et al. In-hospital and long-term prognostic value of fibrinogen, CRP and IL6 levels in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolysis. Angiology 2006; 57(3):283-93.

149. Zwaka T, Hombach V, Torzewski J et al. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001; 103:1194-1197.808.