Динамика показателей гормонального профиля у больных с местнораспространенными и диссеминированным раком предстательной железы в процессе гормонально-лучевой терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Молчанов, Олег Евгеньевич

• Молчанов, Олег Евгеньевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Молчанов, Олег Евгеньевич

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Распространенность и факторы риска рака предстательной железы

1.2 Регуляция функций предстательной железы.

1.3 Канцерогенез рака предстательной железы.

1.4 Гормональная резистентность.

1.5 Лечение рака предстательной железы.

1.5.1 Гормональная терапия рака предстательной железы.

1.5.2 Лучевая терапия рака предстательной железы.

1.5.3 Лечение гормонально-резистентного рака предстательной железы.

1.6 Актуальные проблемы профилактики и лечения рака предстательной железы.

ГЛАВА 2. Особенности клинической группы, гормональной и лучевой терапии, методов исследования гормонального статуса и методы оценки эффективности лечения.

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2 Методы обследования больных.

2.3 Методы лечения больных.

2.4 Оценка эффективности лечения.

2.5 Статистический анализ.

ГЛАВА 3. Гормональная терапия рака предстательной железы.

3.1 Интермиттирующая гормональная терапия.

3.1Л Динамика уровня тестостерона при проведении интермиттирущей гормональной терапии.

3.1.2 Динамика уровня пролактина при проведении интермиттирующей гормональной терапии.

3.1.3 Динамика уровня JIT при проведении интермиттирущей гормональной терапии.

3.1.4 Динамика уровня ФСГ при проведении интермиттирущей гормональной терапии.

3.2 Длительная андрогенная супрессия.

3.2.1 Динамика уровня тестостерона при проведении длительной андрогенной супрессии.

3.2.2 Динамика уровня пролактина при проведении длительной андрогенной супрессии.

3.2.3 Динамика уровня ЛГ при проведении длительной андрогенной супрессии.

3.2.4 Динамика уровня ФСГ при проведении длительной андрогенной супрессии.

3.2.5 Динамика уровня эстрадиола при проведении длительной андрогенной супрессии.

3.3 Сравнительный анализ динамики уровней гормонов при проведении интермиттирующей гормональной терапии и длительной андрогенной супрессии.

ГЛАВА 4. Лучевая терапия рака предстательной железы.

4.1 Динамика показателей гормонального профиля при гормонально-лучевой терапии рака предстательной железы.

4.2 Динамика показателей гормонального профиля при проведении стереотаксической лучевой аблации гипофиза.

5 Обсуждение.

6 Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика показателей гормонального профиля у больных с местнораспространенными и диссеминированным раком предстательной железы в процессе гормонально-лучевой терапии»

Актуальность исследования.

Рак предстательной железы в настоящее время является одной из самых серьезных проблем онкологии. Во многих странах отмечается устойчивый рост заболеваемости этим видом патологии, что связано с внедрением в практику новых высокоэффективных методов выявления заболевания. Исключение составляют лишь Соединенные Штаты Америки, где практически повсеместно внедрены скрининговые программы, что обусловило стабилизацию уровня заболеваемости. Однако смертность сохраняет устойчивую тенденцию к росту во всех странах, включая Соединенные Штаты Америки. Связано это с увеличением доли гормонально - резистентных форм рака предстательной железы [21,31].

Современные программы по выявлению групп риска, ранних стадий заболевания, а также по химиопрофилактике основываются на достижениях молекулярной биологии и генетики. В полной мере они реализуются лишь в Соединенных Штатах Америки, и именно в этой стране большинство опухолей выявляется на ранних стадиях, когда возможно проведение радикального хирургического и лучевого лечения [126, 129,130].

В других странах, включая Россию, опухоль выявляется обычно в местнораспространенной или диссеминированной формах, когда основным видом лечения становится гормональная терапия [31,32].

На протяжении XX века взгляды на роль гормонов в патогенезе рака предстательной железы претерпели определенную эволюцию. Первоначально после успешных работ Ч. Хиггинса, ведущая роль в возникновении и прогрессировании опухоли отводилась андрогенам, и в частности, тестостерону. В дальнейшем, благодаря исследованиям В.М. Дильмана и его сотрудников прояснилась роль дисфункций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [5, 11,112].

Современная концепция предполагает, что направление и интенсивность влияния андрогенов, эстрогенов и пептидных гормонов гипофиза меняется в зависимости от стадии эволюции опухоли. На начальном этапе, согласно гипотезе «двойного гормонального эффекта», эстрогены играют роль инициаторов, а андрогены - промоторов опухолевого роста. В дальнейшем ключевую роль начинают играть андрогены и пролактин, которые осуществляют трофику и поддерживают пролиферативные процессы. На заключительном этапе опухоль теряет свою чувствительность к андрогенам, и в этот период на первый план «выходят» пептидные факторы роста и гипофизарные гормоны, аналоги которых могут синтезироваться клетками рака предстательной железы и стимулировать ее рост аутокринным, паракринным и эндокринным путями. Кроме того, пептидные регуляторы способствуют интенсификации процессов ангиогенеза в опухоли [3, 39,113].

Современные гормональные препараты обладают высокой эффективностью, однако длительность этого эффекта при постоянном их применении невелика в связи с развитием гормональной резистентности, которая в 20 % случаев является первичной, а в 95 % возникает в течение двух лет непрерывной гормональной терапии.

Молекулярно-биологические исследования рака предстательной железы на разных стадиях опухолевой прогрессии позволили многим исследователям прийти к выводу, что андрогенная депривация ведет к появлению индуцированных мутаций в рецепторах андрогенов и увеличению степени нейроэндокринной дифференцировки опухоли, причем подобная трансформация имеет ступенчатый характер. На каждой ступени прогрессии опухоль чувствительна к разным факторам, что требует коррекции лечебных схем [99,226].

В настоящее время в большинстве клинических исследований ведущее место в скрининге рака предстательной железы и мониторинге процесса лечения принадлежит простатическому специфическому антигену (PSA) и различным тестам, связанным с ним. Однако если роль PSA в скрининге рака предстательной железы бесспорна, то в мониторинге этот фермент особо чувствителен лишь на ранних этапах, когда опухоль зависит от андрогенов. На поздних этапах он «передает» инициативу более адекватным маркерам, включая хромогранин, регуляторные пептиды, пролактин [113, 166].

В эксперименте накоплено большое количество информации, касающейся роли пептидных и стероидных гормонов в патогенезе рака предстательной железы, и известны лишь единичные работы, посвященные их изучению в клинике. В свете данных современной молекулярной онкологии представляется актуальным изучение гормональных факторов на разных этапах прогрессии опухоли и их динамику при разных вариантах лечения, а также выяснение возможности их использования для мониторинга в процессе лечения.

Цель и задачи исследования.

Цель настоящего исследования заключалась в изучении характера изменений показателей гормонального профиля у больных с местнораспространенными и диссеминированными формами рака предстательной железы, а также разработка схем мониторинга этих показателей в процессе консервативного лечения.

Для достижения поставленной цели были сформулированы конкретные задачи исследования:

1. Изучить показатели гормонального профиля у больных раком предстательной железы до лечения, после различных видов лечения, включая интермиттирующую андрогенную блокаду, длительную андрогенную супрессию, стереотаксическую лучевую абляцию гипофиза и конвенциальное облучение.

2. Оценить динамику показателей гормонального профиля (тестостерон, пролактин, ФСГ, ЛГ, эстрадиол, кортизол, тироксин) у больных с благоприятным и неблагоприятным клиническим прогнозом.

3. Исследовать взаимосвязь между уровнем гормонов и опухолевых маркеров на разных этапах эволюции опухоли.

4. Оценить возможность использования репродуктивного гормонального профиля для определения тактики лечения больных.

5. Разработать схемы мониторинга гормонального профиля данного контингента больных.

Основные методические подходы, применявшиеся при проведении исследования.

При проведении исследования уровень показателей гормонального профиля у больных раком предстательной железы оценивался до и после конвенциального облучения, лучевой «гипофизэктомии», а также в процессе проведения интермиттирующей андрогенной блокады или длительной андрогенной супрессии. В дальнейшем производилась оценка различий динамики гормонального профиля в группе больных с тем или иным методом лечения. На третьем этапе проводился внутригрупповой анализ динамики гормонов с использованием в качестве группирующих признаков локализации и числа отдаленных метастазов, эффекта после курса лечения, наличия или отсутствия орхидэктомии. На заключительном этапе проводился межгрупповой и внутригрупповой корреляционный анализ для выявления взаимосвязи между гормонами и опухолевыми маркерами.

Научная новизна.

Впервые проведен анализ динамики показателей гормонального профиля у больных с разным клиническим прогнозом и разными вариантами андрогенной блокады. Показана возможность использования уровня показателей гормонального профиля в качестве критериев возобновления курса лечения при проведении интермиттирующей гормональной терапии.

Разработан стандартный алгоритм использования уровней показателей гормонального профиля для мониторинга лечения местнораспространенных и диссеминированных форм рака предстательной железы. Выявлено прогностическое значение ряда исследуемых показателей как по отдельности, так и в сочетании друг с другом. По результатам исследований оформлена заявка и получен патент на изобретение (М.И.Карелин,

О.Е.Молчанов. Способ лечения распространенного рака предстательной железы. Патент на изобретение № 2166947 от 20.05.2001).

Внедрение.

Результаты работы внедрены на урологическом отделении ЦНИРРИ МЗ РФ, отделении протонной терапии ЦНИРРИ МЗ РФ и отделении новых технологий лучевой терапии ЦНИРРИ МЗ РФ. С использованием данных исследования создан единый протокол лечения больных раком предстательной железы.

Апробация работы.

Основные результаты исследования доложены на городской гериартрической конференции / Санкт-Петербург, 24 ноября 1999 года; Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» / Москва, Моск. науч-иссл. Онкол. ин-т им. П.А.Герцена, 18 сентября 2001 г; Научной конференции «Актуальные вопросы урологии и андрологии» / Санкт-Петербург, 17 апреля 2001 года; на заседании Санкт-Петербургского научного общества урологов "Распространенный и гормонорезистентный рак предстательной железы" / Санкт-Петербург, 2002 год; X научно-практической конференции урологов с международным участием «Рак предстательной железы» / Харьков. 2002 год /. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ.

Структура диссертации и ее объем.

Диссертация изложена на 183 страницах, состоит из введения, четырех глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, а также списка литературы, включающего 34 отечественных и 204 иностранных источника. Диссертация содержит 24 таблицы, 32 графика и 7 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Молчанов, Олег Евгеньевич

1. Мониторинг таких показателей гормонального профиля как тестостерон, пролактин, эстрадиол, кортизол, тироксин наряду с мониторингом PSA является существенным компонентом коррекции тактики паллиативного лечения местнораспространенных и диссеминированных форм рака предстательной железы.2. Интермиттирующая андрогенная блокада сопровождается циклическим изменением уровней гормонов (тестостерон, пролактин) и PSA, в то время как при длительной андрогенной супрессии отмечается монотонное повышение уровня пролактина и PSA и снижение уровня тестостерона.3. Положительный клинический эффект при любом варианте гормональной терапии достигается при высоких начальных показателях тестостерона (9,2 ±1,3 нмоль/л), а низкие его значения (3,2 ± 0,6 нмоль/л) отмечаются у пациентов с последующим прогрессированием процесса.4. При проведении интермиттирующей андрогенной блокады в период прерывания курса рост пролактина до уровня, превышающего исходные показатели на 30 % и более, происходит быстрее (33,1 ± 0,4

недели), чем рост PSA до уровня 20 нг/мл (35,5 ± 0,6 недель).5. После любого из вариантов гормонального и лучевого лечения прогрессирование заболевания сопровождается увеличением содержания пролактина в сыворотке крови, в то время как стабилизация процесса или частичный регресс опухоли ведут к его снижению.6. При наличии множественных отдаленных метастазов показатели пролактина оказались достоверно выше (18,6 ± 1,2 мкг/л), чем в случае присутствия единичных отдаленных очагов или местного распространения опухоли (9,5 ± 0,8 мкг/л).7. Высокий уровень эстрадиола (172,9 ± 9,8 пмоль/л) после курса лечения характерен для пациентов с прогрессированием заболевания в отличие от больных со стабилизацией или частичным ответом (85,0 ± 3,8

пмоль/л).8. Содержание тироксина после лучевой аблации гипофиза повышается при неблагоприятном клиническом течении заболевания (2,8 ± 0,3 мкг% - до лечения; 3,8 ± 0,6 мкг% - после лучевой аблации гипофиза) и снижается в случае положительного эффекта терапии (3,2 ± 0,9 мкг% -

до лечения; 1,8 ± 0,2 мкг% - после лучевой аблации гипофиза).9. Исходно высокий уровень кортизола (627,4 ± 26,5 нмоль/л) с резким его падением (382,8 ± 18,9 нмоль/л) после лучевой аблации гипофиза наблюдается при прогрессировании заболевания. Нормальные значения данного показателя (450 ± 22,1 нмоль/л) с тенденцией к росту после лучевой аблации гипофиза характерны для больных с положительным клиническим ответом.Практические рекомендации.1. При проведении гормональной терапии целесообразно регулярно определять уровни тестостерона, пролактина, эстрадиола, кортизола и тироксина.2. У больных с исходно высоким уровнем пролактина (больше 10 мкг/л) целесообразно проводить более детальное обследование с целью выявления отдаленных метастазов и использовать наиболее эффективные схемы гормональной терапии.3. При проведении интермиттирующей андрогенной блокады целесообразно измерять уровень пролактина до курса гормональной терапии и каждые 12 недель после него. Тридцатипроцентное превышение исходного уровня пролактина может служить критерием возобновления курса лечения.4. У тех больных, у которых на фоне прогрессирования заболевания выявляются высокие уровни эстрадиола (больше 90 пмоль/л), целесообразно в схему лечения включать препараты из группы антиэстрогенов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Молчанов, Олег Евгеньевич, 2004 год

1. Арнольди Э.К. Хронический простатит: проблемы, опыт, перспективы. — Ростов на Дону: «Феникс», 1999. - 320 с.

2. Бернштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). - СПб.: Наука, 1998. - 172 с.

3. Берштейн Л. М. Гормональный канцерогенез. - СПб.: Наука, 2000. - 199с.

4. Боровиков В. П. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов. 2-е изд. - СПб.: Питер, 2003. - 688 с, ил.

5. Гамаюнова В.Б. Характеристика активности гипоталамо-гипофизарной системы у больных аденомой и раком предстательной железы: Автореф. Дис. ...канд. биол. наук: 14.00.14 / МЗ РФ, НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова. - Ленинград, 1987. 25 с.

6. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей - М.: издательство «Просветитель», 2000. - 208 с.

7. Гельман В.Я. Решение математических задач средствами Excel: Практикум. - СПб.: Питер, 2003. - 240 с, ил.

8. Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых клинических испытаний. - М.: Медицина, 1985. - 144 с, ил.

9. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов. - М.: Медицина, 1992.- 256 с.

10. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. - Л.: Медицина, 1983. — 408 с.

11. Зезеров Е.Г. Гормональные и молекулярно - биологические факторы патогенеза рака предстательной железы // Вопросы онкологии — 2001. — Том 47, №2. 174-181.

12. Зезеров Е.Г., Северин Е.С. Молекулярные механизмы онкогенеза предстательной железы // Вестн. РАМН. - 1998. - № 5. - 29 - 35.

13. Зезеров Е.Г., Северин Е.С. «Простатические» калликреины, половые гормоны, инсулинподобные факторы роста - комплекс регуляторных элементов у мужчин и женщин при физиологических процессах и канцерогенезе // Вестн. РАМН. - 1999. - № 3. - 49 - 56.

14. Карякин О. Б. Стандарты в лечении различных стадий рака предстательной железы // Практическая онкология. - 2001. - Том 6, № 2. -С. 24-27.

15. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. - М.: «Триада - X», 2000.- 336 с.

16. Копнин Б. П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы возникновения // Практическая онкология. - 2002. - Том 3, № 4. - 229 -235.

17. Краткое руководство по диагностике и стадированию рака в развитых и развивающихся странах. Перевод и редакция профессора Н.Н.Блинова, к.м.н. М.М.Константиновой. - СПб.: СОТИС, 2001. - 200 с.

18. Кэттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. Пер. с англ. - СПб. - М.: «Невский Диалект» - «Издательство БИНОМ», 2001. — 336 с, ил.

19. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы: руководство для врачей. -М.: «МЕДПРЕСС», 1999. - 144 с.

20. Мазо Е.Б., Мешков В.В. Простатическая интраэпителиальная неоплазия. - Москва: ГЭОТАР-МЕД, 2001 - 80 с.

21. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В 2-х томах. Т. 2. Пер. с англ. - М.: Мир, 1993. - 415с, ил.

22. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В. Максимальная андрогенная блокада в лечении больных диссеминированным раком предстательной железы // Вопросы онкологии - 1998. - Том 44, № 5. - 537 - 540.

23. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. — М.: «Агропринт», 1999 - 112 с.

24. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В. Рак предстательной железы. // В кн. Бухаркин Б.В., Давыдов М.И., Карякин О.Б., Матвеев Б.П., Матвеев В.Б., Фигурин К.М. Клиническая онкоурология. - М.: «Веранда», 2003 - 433 -607.

25. Напалков Н.П., Анисимов В.Н., Князев Н.Г., Лихачев А.Я. Современные представления о механизмах канцерогенеза // Общая онкология / Под ред. Н.П. Напалкова. - Л.: Медицина, 1989. - 28 - 51.

26. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. — М.: Медицина, 1995. - 224 с, ил.

27. Пожарисский К.М., Воробьев А.В. Патоморфологическая характеристика и особенности карциномы предстательной железы. Значение простатической интраэпителиальной неоплазии // Практическая онкология. - 2001. - Том 6, № 2. - 17-23.

28. Программированная клеточная гибель / Под ред. проф. В.С.Новикова. - СПб.: Наука, 1996. - 276 с.

29. Тоталян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. - СПб.: Наука, 2000.-231 с.-Т.1.

30. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Эпидемиология и биология рака предстательной железы // Практическая онкология. - 2001. - Том 6, № 2. — 3-7.

31. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В., Петрова Г.В., Тарасова А.В. Злокачественные новообразования в России в 1997 г.: оценка уровней заболеваемости и направленности ее трендов // Российский онкологический журнал. - 1999. - № 4 - 4 -18.

32. Шалек Р.А.. Протонная терапия кортикотропином на 1000 МэВ синхроциклотроне.. Автореф. Дис. ...канд. мед. наук. СПб., 1997. 32 с.

33. Юнкеров В.И., Григорьев Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. - СПб.: ВМедА, 2002. - 266 с.

34. Aaronson S.A. Growth factors and cancer // Science. - 1991. - Vol. 254. - P. 1146-1152.

35. Abrahamsson P. A. Neuroendocrine differentiation in carcinoma of the prostate // Prostate - 1999. - Vol. 39. - P. 135 -148.

36. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures. - NY, 1991. - p.8 - 16.

37. Aprikian A.G., Han K., Guy L. et al. Neuroendocrine differentiation and the bombesin/gastrin-releasing peptide in the progression of human prostate cancer // The Prostate Supplement. - 1998. - Vol. 8. - P. 52 - 61.

38. Beato M., Herlich P., Schutz G. Steroid hormone receptors: many actors in search of a plot // Cell. - 1995. - Vol. 83. - P. 851 - 857.

39. Ben-Josef E., Yang S.Y., Ji Т.Н. et al. Hormone-refractory prostate cancer cells express functional follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) // J. Urol. -1999.-Vol. 161. - P . 970-976.

40. Berutti A., Dogliotti L., Mosca A. et al. Circulating neuroendocrine markers in patients with prostate carcinoma // Cancer. - 2000. - Vol. 88, № 11. - P. 2590 -2597.

41. Bissada N.K., Kaczmarek A.T. Complete remission of hormone refractory adenocarcinoma of the prostate in response to withdrawal of diethylstilbestrol // J. Urol. - 1995. - Vol. 153. - P. 1944 - 1946.

42. Blakesley V.A., Stanndard B.S., Kalebic T. et al. Role of the IGF-1 receptor in mutagenesis and tumor promotion // J. Endocrinol. - 1997. - Vol. 152. - P. 339 -344.

43. Bolla M., Gonzales D., Warde P. et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 337, № 5 - P. 295 - 300.

44. Bollito E., Berruti A., Bellina M. et al. Relationship between neuroendocrine features and prognostic parameters in human prostate adenocarcinoma // Annals of Oncology. - 2001. - Vol. 12, Supplement 2. - P. 159 - 164.

45. Bonkhoff H. Neuroendocrine differentiation in human prostate cancer. Morphogenesis, proliferation and androgen receptor status // Annals of Oncology. - 2001. - Vol. 12, Supplement 2. - P. 141 - 144.

46. Bookstein R., Rio P., Madreperia S.A. P53 is mutated in a subset of advanced- stage prostate cancers // Cancer Res. - 1993. - Vol. 53. - P. 3369 - 3373.

47. Bosland M.C. Hormones and prostate carcinogenesis // Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. - 1993. - Vol. 34. - P. 625 - 626.

48. Bostwick D.G. Progression of prostatic intraepithelial neoplasia to early invasive adenocarcinoma // Eur. Urol. - 1996. - Vol. 30. - P. 145 - 152.

49. Bottaro D. P., Fortney E., Rubin J. S. A keratinocyte growth factor receptor- derived peptide antagonist identifies part of the ligand binding site // L Biol. Chem-1993.-Vol. 268-P.9180-9186.

50. Bruchovsky N., Goldenberg S.L., Rennie P.S. et al. Theoretical considerations and initial clinical results of intermittent hormone treatment of patients with advanced prostatic carcinoma // Urologe A.. - 1995. - Vol. 34. - P. 389 - 392.

51. Bruchovsky N., Rennie P.S., Goldenberg S.L. Mechanism and effects of androgen withdrawal therapies // Endocrine management of prostatic cancer / Ed. by H. Klosterhalfen. - Berlin and New York: Walter de Gruyter, 1996. -P. 3 -14.

52. Burnett A.L., Maguire M.P., Chamness S.L. Characterization and localization of nitric oxide synthase in the human prostate // Urology. - 1995. - Vol. 45. - P. 435 - 439.

53. Burroughs K.D., Dunn S.E., Barret J.C. et al. Insulin-like growth factor 1: a key regulator of human cancer risk? // J. Natl. Cancer Inst. - 1999. - Vol. 91. -P. 579-581.

54. Cairns P., Okami K., Halachmi S. et al. Frequent inactivation of PTEN / MMAC1 in primary prostate cancer // Cancer Res. - 1997. - Vol. 57. - P. 4997 - 5000.

55. Captcoat M.J. The management of advanced prostate cancer. — Boston: Blackwell Science, 1996. - 532 p.

56. Carpenter G., Cohen S. Epidermal growth factor //J. Biol. Chem. - 1990. - Vol. 265, № 14 - P. 7709 - 7712.

57. Carter B. S., Bova G. S., Beaty Т. H. et al. Hereditary prostate cancer: epidemiologic and clinical features // J. Urol. - 1993. - Vol. 150. - P. 797 -802.

58. Chen S.S., Chen K.K., Lin A.T. et al. The correlation between pretreatment serum hormone levels and treatment outcome for patients with prostatic cancer and bony metastasis // Brit. J. Urol. Int. - 2002. - Vol. 89,№7 - P. 710 - 713.

59. Chen Т., Cho R., Stork P. et al. Elevation of cyclic adenosine 3,5- monophosphate potentiates activation of mitogen-activated protein kinase by growth factors in LNCaP prostate cancer cells // Cancer Res. - 1999. — Vol. 59. - P. 213-218.

60. Chung T.D., Yu J. J., Spiotto M.T. et al. Characterization of the role of IL-6 in the progression of prostate cancer // Prostate. - 1999- Vol. 38. - P. 199 - 207.

61. Correa-Cerro L., Berthon P., Haussler J. et al. Vitamin D receptor polymorphism as markers in prostate cancer // Hum. Genet. - 1999. - Vol. 105. - P . 281-287.

62. Costello L.C., Franklin R.B. Effect of prolactin on the prostate // Prostate. - 1994.-Vol. 24 .-P. 162-168.

63. Costello L.C., Franklin R.B. et al. Testosterone and prolactin regulation of metabolic genes and citrate metabolism of prostate epithelial cells // Horm. Metab. Res. - 2002. - Vol. 34,№8 - P. 417 - 424.

64. Crawford D.E., Rosenblum M., Ziada M.A. et al. Overview: hormone refractory prostate cancer // Urology. - 1999. - Vol. 54. - P. 1 - 7.

65. Culig Z., Hobisch A., Cronauer M.V. et al. Mutant androgen receptor detected in an advanced- stage prostatic carcinoma is activated by adrenal androgens and progesterone // Mol. Endocrinol. - 1993. -Vol. 7. - P. 1541 - 1550.

66. Culig Z., Hobisch A., Cronauer M.V. et al. Androgen receptor activation in prostate tumor cell lines by insulin-like growth factor-1, keratinocyte growth factor, and epidermal growth factor // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54. - P. 5474 -5478.

67. Culig Z., Hobisch A., Cronauer M.V. et al. Regulation of prostatic growth and function by peptide growth factors // Prostate. - 1996- Vol. 28. - P. 392 -405.

68. Culine S., Droz J.-P. Chemotherapy in advanced androgen-independent prostate cancer 1990 - 1999: A decade of progress? // Annals of Oncology. — 2000.-Vol. 11. - P . 1523-1530.

69. Dawson N.A., Mcleod D.G. Dramatic prostate specific antigen decrease in response to discontinuation of megestrol acetate in advanced prostate cancer — expansion of the antiandrogen withdrawal syndrome // J. Urol. - 1995. - Vol. 153.-P. 1946-1949.

70. Denis L.J. Commentary on maximal androgen blockade in prostate cancer: a theory to put into practice? // Prostate. - 1995- Vol. 2 7 - P. 233 - 240.

71. Dijkman G.A., Fernandez del Moral P., Debruyne F.M.J. et al. Improved Subjective response to orchiectomy plus nilutamide (anandron) in comparision to orchiectomy plus placebo in metastatic prostate cancer // Eur. Urol. - 1995. -Vol. 27.-P. 196-201.

72. Droz J. - P., Flechon A., Terret C. Prostate cancer: management of advanced disease // Annals of Oncology. - 2002. - Vol. 13, Supplement 4. - P. 89 - 95.

73. Eisenberg M.A., Blumenstein B.A., Crawford E.D. et al. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer // N. Engl. J. Med. -1998.-Vol. 339.-P. 1036-1042.

74. Evan G.I., Vousden K.H. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer // Nature.-2001.-Vol. 411. - P . 342-348.

75. Febbo P.G., Kantoff P.W., Platz E.A. et al. The V89L polymorphism in the 5- alpha-reductase type 2 gene and risk of prostate cancer // Cancer Res. - 1999. -Vol. 59.-P. 5878-5881.

76. Fenton M.A., Shuster T.D., Fertig A.M. Functional characterization of mutant androgen receptors from androgen-independent prostate cancer // Clin. Cancer Res. - 1997. - Vol. 3, № 8 - P. 1383 - 1388.

77. Fontana A., Constam D. В., Frei F.C. Modulation of the immune response by transforming growth factor beta // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. — 1992-Vol. 99. - P. 1 - 12.

78. Fox S.B. Normal human tissues, in addition to some tumors, express multiple different CD44 isoforms // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54. - P. 4539 - 4546.

79. Franklin R.B., Costello L.C., Prolactin directly stimulates citrate production and mitochondrial aspartate aminotransferase of prostate epithelial cells // Prostate. - 1990.- Vol. 17. - P. 13 - 18.

80. Franklin R.B., Khang M.W., Akuffo V. The effect of testosterone on citrate synthesis and citrate oxidation and a proposed mechanism for regulation of net citrate production in prostate // Horm. Metab. Res. - 1986- Vol. 18. - P. 177 -179.

81. Garnick M.B., Campion M. Abarelix depot, a GnRH antagonist versus LHRH superagonists in prostate cancer: differential effects on follicle-stimulating hormone. Abarelix Depot study group // Mol. Urol. - 2000. - Vol 4. - P. 275 -277.

82. Gibbs M., Stanford J.L., Jarvik G.P. et al. A genomic scan of families with prostate cancer identifies multiple regions of interest // Amer. J. Hum. Genet. — 2000. - Vol. 67. - P. 100 - 109.

83. Goode E.L., Stanford J.L., Chakrabarti L. et al. Linkage analysis of 150 high risk prostate cancer families at lq24-25 // Genet. Epidemiol. - 2000. - Vol. 18. - P . 251-275.

84. Graft J.R., Konicek B.W., McNulty A. M. et al. E-cadhenn expression is silenced by DNA hypermethylation in human breast and prostate carcinomas // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55. - P. 5195 - 5199.

85. Graft N., Shostak Y., Carey M. et al. A mechanism for hormone-independent prostate cancer through modulation of androgen receptor signaling by the HER-2/neu tyrosine kinase // Nature Med. - 1999. - Vol. 5. - P. 280 - 285.

86. Gridon D., Caplan R., Sakr W. et al. Neuroendocrine (NE) differentiation as a prognostic indicator in locally advanced prostate cancer // Lab. Invest— 1995. — Vol. 72.-P. 76 A.

87. Habuchi Т., Liqing Z., Suzuki T. et al. Increased risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia associated with a CYP17 gene polymorphism with a gene dosage effect // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 5710 - 5713.

88. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell. - 2000. - Vol. 100.-P. 57-70.

89. Hansson J., Abrahamson P.-A. Neuroendocrine pathogenesis in adenocarcinoma of the prostate // Annals of Oncology. - 2001. - Vol. 12, Supplement 2. - P. 145 - 152.

90. Haqqman M. Y., Manoska J.A., Woino K.J. et al. The relationship between prostate intraepithelial neoplasia (PIN) and prostate cancer. Critical issues // J. Urol. - 1997. - Vol. 158. - P. 12-22.

91. Harkonen P.L. Androgenic control of glycolysis, the pentose cycle and pyruvate dehydrogenase in the rat ventral prostate // J. Steroid Biochem. Mol. Biol.-1991.-Vol. 14.-P. 1075-1080.

92. Hedlund P.O., Ekstrom P., Larsson B. Heme oxygenase and NO-synthase in the human prostate-Relation to adrenergic, cholinergic, and peptide-containing nerves // J. Auton. Nerv. Syst. - 1997.- Vol. 63. - P. 115 -126.

93. Hedlund P.O., Henriksson P. Parenteral estrogen versus total androgen ablation in the treatment of advanced prostate carcinoma: effect on overall survival and cardiovascular mortality // Urology. - 2000. - Vol. 55. - P. 328 — 333.

94. Heidenberg H.B., Sesterhenn I.A., Gaddipati J.P. et al. Alteration of the tumor suppressor gene p53 in a high fraction of hormone refractory prostate cancer // J. Urol. - 1995. - Vol. 154. - P. 414 - 418.

95. Henderson B.E., Bernstein L., Ross R.K. Etiology of cancer: hormonal factors // Cancer: Principles and practice of oncology. 5th ed. / Ed. by V.T. De Vita. - Philadelphia: Lippincot - Raven Publ., 1997. - P. 219 - 229.

96. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis // Nature. - 2000. — Vol. 407. -P . 770-776.

97. Herbet J., Birkhoff J., Feorino P. et al. Herpes simplex virus type 2 and cancer of the prostate // J.Urol. - 1976. - Vol. 116. - P. 611.

98. Hill P., Wynder L., Games H. et al. Environmental factors, hormones status and prostatic cancer // Prev. Med. - 1990. - Vol. 9. - P. 657 - 666.

99. Hobisch A., Eder I.E., Putz T. et al. Interleukin - 6 regulates prostate- specific protein expression in prostate carcinoma cells by activation of the androgen receptor // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P. 4640 - 4645.

100. Horwich A., Parker C.C., Huddart R.A., Deamaley D. P. Management of early prostate cancer // Annals of Oncology. - 2002. — Vol. 13, Supplement 4. -P. 83 -89 .

101. Hsing A.W., Gao Y.T., Wu G. et al. Polymorphic CAG and GGN repeat lengths in the androgen receptor gene and prostate cancer risk: a population -based case-control study in China // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 5111 -5116.

102. Huggins C , Hodges C.V. Studies of prostatic cancer. The effect of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate // Cancer Res. - 1941. — Vol. 1. - P. 293 -297.

103. Huss W.J., Hanrahan C.F., Barrios R.J. et al. Angiogenesis and prostate cancer: identification of a molecular progression switch // Cancer Res. - 2001. -Vol .61 . -P .2736-2743 .

104. Isaacs J.T. Clonal heterogeneity in relation to response // Endocrine management of cancer I. Biological bases / Ed by B.A. Stoll. - Basel: Karger, 1988.-P. 125-136.

105. Iversen P., Rasmussen F., Klarskov P. et al. Long - term results of Danish Prostatic Cancer Group Trial 86 // Cancer. - 1993. - Vol. 72. - P. 3851 - 3854.

106. Iwamura M., Sluss P. M., Casamento J. B. Action and receptor characterization in human prostate cancer cell lines // Prostate. — 1993. - Vol. 22.-P.243-251.

107. Jongsma J., Oomen M.H., Noordzij M.A. et al. Androgen-independent growth is induced by neuropeptides in human prostate cancer cell lines // Prostate. - 2000. - Vol. 42., Suppl. 1 - P. 34 - 44.

108. Josee J. Konig, Wilma Teubel, Gert Jan van Steenbrugge et al. Characterisation of chromosome 8 abberations in the prostate cancer cell line

109. NCCaP-FGC and sublines // Urol. Res. - 1999. - Vol. 27. - P. 3 - 8.

110. Katayama M. Soluble E-cadherin fragments increased in circulation of cancer patients // Br. J. Cancer. - 1998. - Vol. 69. - P. 580 - 585.

111. Kimura G., Kasuya J., Giannini S. Inhibition of IGF-II-stimulated growth of prostate cancer cells by IGF-I receptor-specific monoclonal antibody and antisense oligonucleotide of IGF-II messenger RNA // J.Urol. - 1994. - Vol. 151, № 5 - P . 367-369.

112. Kirby R.S. Is total androgen blockade now mandatory? // Rev. Endocr. Relat. Cancer. - 1993. - № 4. - P. 31 - 43.

114. Koivisto P., Kononen J., Palmberg С et al. Androgen receptor gene amplification: A possible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure in prostate cancer // Cancer Res. - 1997. - Vol. 57. - P. 314 -319.

115. Kuyu H., Lee W.R., Bare M.C. et al. Recent advances in treatment of prostate cancer // Annals of Oncology. - 1999. - Vol. 10. - P. 891 - 898.

116. Labile F., Veileux R. A wide range of sensitivities to androgens develops in cloned Shinogi mouse mammary tumor cells // Prostate. - 1986. - Vol. 8. - P. 293 - 300.

117. Landis S.H., Murray Т., Bolden S., Wingo P.A. Cancer Statistics, 1998 // CA Cancer J. Clin. - 1998. - Vol. 48. - P. 6 - 29.

118. Lee W.H., Morton J.L, Epstein J. D. et al. Cytidine methylation of regulatory sequences near the psi-class glutathione S-transferase gene accompanies prostatic carcinogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1994. — Vol. 9 1 . - P . 11733-11737.

119. Li C , Intreal J., Phelan С et al. Identification of two distinct deletion regions on chromosome 13 in prostate cancer // Oncogene. - 1998. - Vol. 16. -P. 481-487.

120. Liberman R. Androgen deprivation therapy for prostate cancer chemoprevention: current status and future directions for agent development // Urology.-2001.-Vol. 5 8 . - P . 83-90.

121. Liberman R., Bermejo C , Akaza H. et al. Progress in prostate cancer chemoprevention: modulators of promotion and progression // Urology. - 2001. -Vol. 58 .-P. 835-842.

122. Litvak J.P., Borkowski A., Jacobs S.C., Kyprianov N. Induction of prostate apoptosis by doxazosin: Targeting alpha 1 blockade in benign prostatic hyperplasia // J.Urol. - 1997. - Vol. 157. - P. 279.

123. Liu Y., Costello L., Franklin R.B. Prolactin specifically regulates citrate oxidation and m-aconitase of rat prostate epithelial cells // Metabolism. — 1996. -Vol. 4 5 . - P . 442-445.

124. Liu Y., Costello L., Franklin R.B. Prolactin and testosterone regulation of mitochondrial zinc in prostate epithelial cells // Prostate. - 1997. - Vol. 31. - P. 128 - 132.

125. Lu S., Tsai S.Y., Tsai M. J. Regulation of androgen-dependent prostatic cancer cell growth: androgen regulation of CDK2, CDK4, and CKI pi6 genes // Cancer Res.- 1997.-Vol. 57 .-P. 4511-4516.

126. Mackey C.R. Expression and modulation of CD44 variant isoforms in humans // J. Cell Biol. - 1994. - Vol. 124. - P. 71 - 82.

127. Malkowicz B.S. The role of diethylstilbestrol in the treatment of prostate cancer // Urology. - 2001. - Vol. 58. - P. 108 - 113.

128. Mantzors С S., Tzonou A., Signorello L.B. et al. Insulin-like growth factor -1 in relation to prostate cancer and benign prostatic hyperplasia // Brit. J. Cancer.-1997.-Vol. 76 .-P. 1115-1118.

129. Maori E., Loda M. Role ofp27 in prostate carcinogenesis // Cancer Met. Rev. - 1999. - Vol. 17. - P. 337 - 344.

130. Markidakis N., Ross R.K., Pike M.C. et al. A prevalent missense substitution that modulated activity of prostatic steroid 5-alfa-reductase // Cancer Res. - 1997. - Vol. 57. - P. 1020 - 1022.

131. Martikanen P., Kyprianou N., Isaacs J.T. Effect of transforming growth factor-pi on proliferation and death of prostatic cells // Endocrinology. - 1990. -Vol. 127.-P. 2963-2968.

132. Massague J. The transforming growth factor - P family // Annu. Rev. Cell Biol. - 1990. - Vol. 597. - P. 6 - 14.

133. Massague J. Transforming growth factor-{3 // Biol. Chem. - 1990. - Vol. 265, № 35 - P . 21393 -21398.

134. Massague J. The transforming growth factor-p family // Annu. Rev. Cell Biol. - 1990. - Vol. 6 - P. 597 - 612.

135. Matsuyama H., Pan J., Skooq L. et al. Deletion mapping of chromosome 8p in prostate cancer by fluorescence in situ hybridization// Oncogene. - 1994. — Vol. 9 . - P . 3071-3076.

136. McConnel J.D. Prostatic growth: new insights into hormonal regulation // Brit. J. Urol. - 1995. - Vol. 76. - P. 5 - 10.

137. McDonnel T.J., Tonocoso P., Brisbay S.M. et al. Expression of the proto- oncogene bcl-2 in the prostate and its association with the emergence of androgen-independent prostate cancer // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52. - P. 6940 - 6948.

138. McLeod D., Trachtenberg J. Abarelix depot (AD), versus Leuprolid (L) with and without bicalutamide (Casodex) for prostate cancer: results of two multicenter , randomized phase III studies // Eur. Urol. - 2001. - Vol 39. - P. 78.

139. McLeod D., Zinner N., Tomera K. et al. A phase 3, multicenter, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer // Urology. - 2001. - Vol. 58. - P. 756 - 761.

140. McMenamin M.E., Soung P., Perera S. et al. Loss of PTEN expression in paraffin-embedded primary prostate cancer correlates with high grade Gleason score and advanced stage // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - P. 4291 - 4296.

141. McNeal J.E. Normal histology of the prostate // Am. J. Surg. Pathol. — 1988. - Vol. 49. - P. 619 - 633.

142. McNeal J.E. Regional morphology and pathology of the prostate//Am. J. Clin. Pathol. - 1968. - Vol. 49. - P. 347 - 357.

143. McVary K.T., McKenna K.E., Lee С Prostate innervation // The Prostate Supplement. - 1998. - Vol. 8. - P. 2 - 13.

144. McVary K.T., Razzaq A., Lee С et all. Growth of the rat prostate gland is facilitated by the autonomic nervous system // Biol. Reprod. - 1994. - Vol. 51 .-P.99-107.

145. Mighari R., Muscas G., Murru M. et al. Anti-androgens: a summary review of pharmacodynamic properties and tolerability in prostate cancer therapy // Arch. Ital. Urol. Androl. - 1999. - Vol. 71, № 5.- P. 293 - 302.

147. Moolgavkar S.H. Hormones and multistage carcinogenesis // Cancer Surv.- 1986.-Vol. 5 . - P . 635-648.

148. Myers R.P., Larson - Keller J.J., Bergstralh E.J. et al. Hormonal treatment at time of radical retropubic prostatectomy for stage Dl prostate cancer: results of long-term follow-up // J. Urol. - 1992. - Vol. 147. - P. 910 - 915.

149. Nakashima J., Tachibana M., Horiguchi Y. et al. Serum interleukin-6 as a prognostic factor in patients with prostate cancer // Clin. Cancer Res. - 2000. -Vol. 6 . - P . 2702-2706.

150. Namura A.M.J., Kolonel L.N. Prostate cancer: a current prospective // Amer. J. Clin. Epidemiol. - 1991. - Vol. 13. - P. 200 - 227.

151. Navone N., Troncoso P., Pisters L. et al. P53 accumulation and gene mutation in the progression of human prostate cancer // J. Natl. Cancer Inst. -1993. -Vol. 85. - P . 1657- 1669.

152. Naz R. K. Prostate: basic and clinical aspects. - New York: CRC Press, 1997.-377 p.

155. Nemeth J.A., Lee С Prostatic ductal system: regional variation in stromal organization // Prostate. - 1996- Vol. 28. - P. 124 - 129.

156. Normandin D.E., Lodge N.J. Pharmacological characterization of the isolated prostate//J.Urol.-1996.-Vol. 155.-P. 1758-1761.

157. Nupponen N.N., Porkka K., Kakkola L. et al. Amplification and overexpression of p40 subunit of eukaryotic translation initiation factor 3 in breast and prostate cancer // Am. J. Pathol. - 1999. - Vol. 154. - P. 1777 -1783.

158. Oh W.K., George D.J., Hackmann K. et al. Activity of the herbal combination, PC-SPES, in the treatment of patients with androgen-independent prostate cancer // Urology. - 2001. - Vol. 57. - P. 122 - 126.

159. Orlando M, Chacon M., Salum G. et al. Low-dose continuous oral fosfestrol is highly active in hormone-refractory prostate cancer // Annals of Oncology. -2000.-Vol. 11. - P . 177-181.

160. Pansadoro V., Sternberg С Neo - adjuvant hormonal therapy and radical prostatectomy for locally advanced prostate cancer // Mol. Urol.: A transitional Approach. - 1999. - Vol. 3. - P. 271 - 275.

161. Parker S.L., Tong Т., Bolden S., Wingo P.A. Cancer Statistics, 1996 // CA Cancer J. Clin. - 1996. - Vol. 46, № 1. - P. 5 - 27.

162. Parkin D.M., Muir C.S., Cancer Incidence in Five Continents. Comparability and quality of data // IARC Sci. Publ. - 1992. - Vol. 120. - P. 45 - 173.

163. Peehl D. Prostate specific antigen role and function // Cancer. - 1995. - Vol. 75, № 7 . - P . 2021-2026.

164. Peehl D. M., Cohen P., Rosenfeld R. G. The insulin-like growth factor system in the prostate // World J. Urol. - 1995. - Vol.13, № 5 - P. 306 - 312.

165. Peehl D. M., Cohen P., Rosenfeld R. G. The role of insulin-like growth factors in prostate biology // J. Androl. - 1996. - Vol. 17, № 1. - P. 2 - 12.

166. Peehl D. M, Rubin J.S. Keratinocyte growth factor: an androgen - regulated mediator of stromal-epithelial interactions in the prostate // World J. Urol. -1995.-Vol.13, № 5 - P . 312-325.

167. Peeva E., Michael D., Cleary J. et al. Prolactin modulates the naive В cell repertoire // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111. - P. 275 - 283.

168. Peters C.A., Barrak E.R. Androgen receptor localization in the human prostate: demonstration in heterogeneity using a new method of steroid receptor autoradiography // J. Steroid Biochem. - 1987. - Vol. 27. - P. 533 - 541.

169. Pienta K.J., Demmers R., Hoff M. et all. Effect of age and race on the survival of men with prostate cancer in the Metropolitan Detroit tricountry area, 1973 to 1987 // Urology. - 1995. - Vol. 45. - P. 93 - 98.

170. Pienta K.J., Esper P.S. Risk factors for prostate cancer // Ann. Intern. Med. - 1993.- Vol. 118.-P. 793-798.

171. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of randomized trials // Lancet. - 2000. -Vol. 355.-P. 1491-1498.

172. Reed J.C. Bcl-2 and the regulation of programmed cell death // J. Cell Biol. -1994.-Vol. 124.-P. 1-8.

173. Reichardt J.K., Markidakis N., Henderson B.E. et al. Genetic variability of human SRD5A2 gene: implications for prostate cancer risk // Cancer Res. -1995. - Vol. 55. - P. 3973 - 3975.

174. Reiter R.E., Sato I. Thomas G. et al. Coamplification of prostate stem cell antigen (PSCA) and MYC in locally advanced prostate cancer // Genes Chrom. Cancer. - 2000. - Vol. 27. - P. 95 - 103.

175. Robertson F.G., Harris J., Naylor M.J. et al. Prostate development and carcinogenesis in prolactin receptor knockout mice // Endocrinology. - 2003. -Vol. 144.-P. 3196-3205.

176. Rohan Т.Е., Howe G.R., Burch J.D. et al. Dietary factors and risk of prostate cancer: a case-control study in Ontario, Canada // Cancer control. - 1995. - Vol. 6 . - P . 145-154.

177. Ross R.K., Pike M.C., Coetzee G.A. Androgen metabolism and prostate cancer: establishing a model of genetic susceptibility // Cancer Res. — 1998. — Vol.58.- P. 4497-4504.

178. Rost A., Schmidt-Gollwitzer W., Hantelmann W. et al. Cyproterone Acetate, testosterone, LH, FSH, and prolactin in plasma after intramuscular application of Cyproterone Acetate in patients with prostatic cancer // Prostate. — 1981. -Vol.21.-P.315-322.

180. Russei P.J., Bennet S., Strieker P. Growth factor involvement in progression of prostate cancer // Clin. Chem. - 1998. - Vol. 44. - P. 705 - 723.

181. Sark W.A., Grinon D.J., Haas G.P. et al. Age and racial distribution of prostatic intraepithelial neoplasia // Eur. Urol. - 1996. - Vol. 30, № 2. - P. 138 -144.

182. Scher H.I., Kelly W.K. Flutamide withdrawal syndrome: its impact on clinical trials in hormone-refractory prostate cancer // J. Clin. Oncol. - 1993. -Vol. 1 1 . - P. 1566-1572.

183. Schroder F.H. Antiandrogens as monotherapy for prostate cancer // Eur. Urol. - 1998. - Vol. 34. - P. 12 - 17.

184. Sehgal I., Thomson T.C. Neuropeptides Mr 92000 Type IV collagenase (matrixmetalloprotease - 9) activity in human prostate cancer // Cancer Res. -1998. -Vol. 58. - P . 4288-4291.

185. Sensibar J.A., Griswold M.D., Sylvester S.R et al. Prostatic ductal system in rats: regional variation in localization of androgen-repressed gene product, sulfated glycoprotein - 2 II Endocrinology. - 1991. - Vol. 128. - P. 2091 -2093.

186. Shahrokh F., Shariat B. A., Michael W.K. Plasma levels of interleukin-6 and its soluble receptor are associated with prostate cancer progression and metastasis // Urology. - 2001. - Vol. 58, № 6. - P. 1008 - 1015.

187. Shimoyama Y. Cadherin cell-adhesion molecules in human epithelial tissues and carcinomas // Cancer Res. - 1989. - Vol. 49. - P. 2128 - 2133.

188. Sinclair C.S., Berry R., Schaid D. et al. BRCAl and BRCA2 have a limited role in familiar prostate cancer // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 1371 -1375.

189. Small E.J., Carrol P.R. Prostate-specific antigen decline after Casodex withdrawal: evidence for an antiandrogen withdrawal syndrome // Urology. -1994. - Vol. 43. - P. 408 - 410.

190. Smith J.R., Freier D., Carpten J. et al. Major susceptibility locus for prostate cancer on chromosome 1 suggested by a genomic wide search // Science. -1996. -Vol. 274.-P. 1371 - 1373.

191. Steiner M. S. The role of peptide growth factors in the prostate: a review // Urology. - 1993. - Vol.42. - P. 99 - 103.

192. Steiner M. S., Anthony Т., Metts, J. Prostate cancer cells lose their sensitivity to TGF01 growth inhibition with tumor progression // Urol. Oncol. -1996.-Vol .1-P. 252-256.

193. Stephensen R.A., Smart C.R., Mineau G.P. et al. The fall in incidence of prostate carcinoma // Cancer. - 1995. - Vol. 77. - P. 1342 - 1348.

194. Story М. Т. Regulation of prostate growth by fibroblast growth factors // World J. Urol. - 1995. - Vol. 13, № 5 - P. 297 - 302.

195. Sutkowski D.M., Goode R.L., Baniel J. et al. Growth regulation of prostatic stromal cells by prostate - specific antigen // J. Natl. Cancer Inst. - 1999. - Vol. 9 1 . - P. 1663-1669.

196. Suzuki H., Freje D., Nusskern D.R. et al. Interfocal heterogenity of PTEN / MMAC1 gene alterations in multiple metastatic prostate cancer tissues // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P. 204 - 209.

197. Taplin M.E., Bubley G.J., Shuster T.D. et al. Mutation of the androgen- receptor gene in metastatic androgen-independed prostate cancer // N. Engl. J. Med. - 1995. -Vol. 332. - P . 1393 - 1398.

198. Tavtigian S.V., Simard J., Teng D.H. et al. A candidate prostate cancer susceptibility gene at chromosome 17p // Nat. Genet. - 2001. - Vol. 27. - P. 171-180.

199. Tenniswood M. Role of epithelial-stromal interactions in the control of gene expression in the prostate // Prostate. - 1986. - Vol. 9. - P. 375 - 378.

200. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors // J. Natl. Cancer. Inst. - 2000. - Vol. 92.-P. 205-216.

201. Theyer G., Hamilton G. Current status of intermittent androgen suppression in the treatment of prostate cancer // Urology. - 1998. - Vol. 52. - P. 353 - 359.

202. Visakorpi Т., Hyytinen E., Koivisto P. et al. In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer // Nature Gen. - 1995. - Vol. 9. - P. 401 - 406.

203. Visakorpi Т., Kallioniemi O-P., Heikkinen A. et al. Small subgroup of aggressive, highly proliferate prostatic carcinomas defined by p53 accumulation // J. Natl. Cancer Inst. - 1992. - Vol. 84. - P. 883 - 887.

204. Walsh P.C., Partin A.W. Family history facilitates the early diagnosis of prostate carcinoma // Cancer. - 1997. - Vol. 80. - P. 1871 - 1874.

205. Watanabe M., Nakayama Т., Shiraishi T. et al. Comparative stadies of prostate cancer in Japan versus United States. A review// Urol. Oncol. - 2000. -Vol. 5 - P . 274-283.

206. Whittemore A.S., Wu A.H., Kolonel L.N. et al. Family history and prostate cancer risk in black, white, and Asian men in the United States and Canada // Am. J. Epidemiol. - 1995. - Vol. 141. - P. 732.

207. Wise G.J., Marella V.K., Talluri G. et al. Cytokine variations in patients with hormone treated prostate cancer // J. Urol. - 2000. - Vol. 164. - P. 722 -725.

208. Xu J., Schleukter J., Berry R. et al. Evidence for prostate cancer susceptibility locus on the X chromosome // Nat. Genet. - 1998. - Vol. 20. - P. 175-179.

209. Xu L.L., Srikantan V., Sesterhenn LA. et al. Expression profile of an androgen regulated prostate specific homebox gene NKX3.1 inprimary prostate cancer// J. Urol. - 2000. -Vol. 163. - P. 972 - 979.

210. Yager J.D., Liehr J.G. Molecular mechanisms of oestrogen carcinogenesis // Ann. Rev. Pharmacol. And Toxicol. - 1996. - Vol. 36. - P. 203 - 232.

211. Zelefsky M., Leibel S., Gaudin P. et al. Dose escalation with three- dimensional conformal radiation therapy affects the outcome in prostate cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1998. - Vol. 41. - P. 491 - 500.

212. Zhao X.Y., Malloy P.J., Krishan A.V. et al. Glucocorticoids can promote androgen-independent growth of prostate cancer cells through a mutated androgen receptor // Nature Med. - 2000. - Vol. 6. - P. 703 - 706.