Дисбаланс адипокинов и дисфункция эндотелия у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени. Возможности немедикаментозной коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Гончарова, Мария Васильевна

• Гончарова, Мария Васильевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Гончарова, Мария Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Неалкогольная жировая болезнь печени как неотъемлемая часть метаболического синдрома: современные аспекты

1.2. Роль адипокинов в генезе и прогрессировании НАЖБП

1.3. Возможности немедикаментозной коррекции НЖБП

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Протокол исследования

2.2. Клиническая характеристика участников исследования

2.3. Методы исследования

2.4. Характеристика вмешательства

2.5. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Липидный, углеводный обмен, концентрация ТОТ-а и адипокинов у пациентов с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом ассоциированных с неалкогольной жировой болезнью печени

3.2. Показатели функции эндотелия по параметрам эндотелий-зависимой вазодилатации у пациентов с абдоминальным ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени

в стадии стеатоза, в зависимости от выраженности метаболических нарушений

3.3. Эффективность снижения массы на состояние липидного и углеводного обмена, концентрацию ЮТ-а, адипокинов

и функцию эндотелия

3.4. Влияние увеличения физической активности на уровень маркеров воспаления, содержание адипокинов и состояние функции эндотелия у пациентов с абдоминальным ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени в стадии стеатоза с неэффективностью немедикаментозной

коррекции массы тела

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

HbAlc — гликозилированный гемоглобин

IL — интерлейкин

TNF - фактор некроза опухолей

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АО — абдоминальное ожирение

Апо-А — аполипопротеиды А

Апо-В - аполипопротеиды В

ACT - аспартатаминотрансфераза

ГГТП — гаммаглутаминтранспептидаза

ГИ - гиперинсулинемия

ГТГ - гипертриглицеридемия

ДАД — диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ЖГ - жировой гепатоз

ЖДП - жировая дистрофия печени

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

КА — коэффициент атерогенности

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

МС — метаболический синдром

МТ - масса тела

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

нгн нарушение гликемии натощак

нтг нарушение теста толерантности к глюкозе

ОБ объем бедер

ОВ относительная вероятность

ОТ объем талии

ОХС общий холестерин

ПОЛ перекисное окисление липидов

РНУО ранние нарушения углеводного обмена

САД систолическое артериальное давление

СД сахарный диабет

сжк свободные жирные кислоты

СД 2 сахарный диабет 2 типа

СРБ С-реактивный белок

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

ТГ триглицериды

ТКИМ ОСА - комплекс «интима-медиа» общей сонной артерии

ФР фактор риска

ЧСС частота сердечных сокращений

ЩФ щелочная фосфатаза

экм экстрацеллюлярныйколлагеновый матрикс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дисбаланс адипокинов и дисфункция эндотелия у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени. Возможности немедикаментозной коррекции»

ВВЕДЕНИЕ

;

Актуальность

В' настоящее время неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) рассматривают как одно из самых распространенных заболеваний в гепатологии, приводящее к ухудшению качества жизни, инвалидиза-ции и смерти [82, 19, 26, 28]. Неуклонный рост заболеваемости НАЖБП связывают с увеличением количества больных с ожирением и метаболическим синдромом (МС) [9]. Так, у людей с избыточной массой тела частота выявления НАЖБП составляет 76%, а при ожирении - 95-100%. В связи с этим, НАЖБП рассматривается в рамках печеночного компонента метаболического синдрома [27, 2].

Общая распространенность НАЖБП в популяции колеблется от 10 до 40% [53, 62, 112]. По данным эпидемиологического исследования по протоколу DIREG_L_01903, распространенность НАЖБП у взрослого городского населения России составляет 27% (стеатоз 21,7 %, стеатогепатит 4,5%, цирроз печени 0,8%) [36].

Печень, как и сердечно-сосудистая система, принимает активное участие в развитии МС. Развитие НАЖБП при МС обусловлено единым патогенезом, основные роли в котором играют висцеральное ожирение (АО) и инсулинорезистентность (ИР) [14, 33].

Ведущими факторами риска НАЖБП являются увеличение возраста, МС и его компоненты, абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия, гипергликемия, СД, артериальная гипертензия (АГ) [13]. Кроме того, установлено влияние «внешних» факторов риска: гиперкалорийной диеты, низкой физической активности, патологических состояний, сопровождающихся избыточным бактериальным ростом в кишечнике [6, 86, 150].

Накопление липидов в печени запускает каскад прооксидативных ге-пато-токсических событий, которые как самостоятельно, так и вместе с другими факторами риска приводят не только к формированию неалко-

гольного стеатоза, стеатогепатита (НАСГ), но и к прогрессированию заболевания [92, 197, 2]

Именно сочетание стеатоза и избыточной массы тела представляет огромный научный интерес в ключе понимания патогенеза МС, поскольку нарушение функции печени может быть фактором, усугубляющим инсу-линорезистентность, замыкая таким образом «порочный круг» патогенеза метаболического синдрома [72, 179].

Взаимосвязь патогенеза НАЖБП с ИР позволяет считать это заболевание одним из независимых компонентов МС, клиническая значимость которого заключается в значительном прогрессировании атеросклеротиче-ского поражения сосудов [72, 193, 74, 151].

Патогенез НАЖБП сложен, многофакторен, до конца не изучен и включает механизмы, ассоциированные с ожирением и воспалением: ин-сулинорезистентность, приводящую к оксидативному стрессу, эндотели-альной дисфункции, хроническому воспалению и изменению секреции адипоцитокинов [148, 161, 89, 7].

Эндотелиальная дисфункция, являясь важным аспектом синдрома ин-сулинорезистентности, прогрессирует на фоне НАЖБП и приводит одновременно к кардиоваскулярным и фибротическим осложнениям [30, 79, 153].

На современном этапе внимание ученых многих стран приковано к гормоноподобным веществам - адипокинам. Возможно, именно они станут недостающим звеном в цепи патогенеза нарушений углеводного и ли-пидного обменов, которые, в свою очередь, приводят к развитию наиболее актуальных проблем современной медицины: кардиоваскулярных заболеваний, ИР, ожирения. Дисбаланс медиаторов жировой ткани в виде гиперпродукции лептина на фоне снижения количеств адипонектина может составлять основу для активации звездчатых и других клеточных элементов печени, которые под влиянием триггеров воспаления способствуют усиле-

нию морфологических изменений в органе, замыкая порочный круг про-грессирования неалкогольной жировой болезни печени [15].

В последние годы низкий уровень адипонектина многими исследователями рассматривается как один из предикторов сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Ряд исследований показал ассоциацию уровня адипонектина с компонентами метаболического синдрома, а также его протективную роль в отношении развития стеатоза, стеатогепа-тита и их прогрессирования [175]. Установлено, что низкие величины адипонектинемии сопряжены не только с более тяжелым атеросклеротиче-ским поражением сонных артерий, но и с заметно более ранним клиническим дебютом ишемической болезни сердца [105].

Накопленные последние годы данные демонстрируют положительное влияние на течение НАЖБП изменения образа жизни пациентов. Большое значение придается постепенному снижению массы тела 7-10%, во избежание формирования желчнокаменной болезни и прогрессирования НАЖБП.

Следует учесть, что быстрая потеря веса может привести к развитию «острого» НАСГ с формированием портального фиброза, центральных некрозов на фоне значительного повышения воспалительной активности вследствие увеличения поступления СЖК в печень на фоне периферического липолиза [100, 49].

Первичными должны быть мероприятия, направленные на снижение массы тела: изменение образа жизни, уменьшения калорийности питания, увеличение двигательной активности [16]. Основу лечения пациентов с ожирением и НАЖБП составляют немедикаментозные методы: сбалансированное антиатерогенное питание с ограничением жиров до 25-30% от суточной калорийности, гипокалорийное (с умеренным дефицитом калорийности суточного рациона в 500-600 ккал) на этапе снижения веса и эукалорийное на этапе его поддержания [54, 108].

Цель исследования

Оценить взаимосвязь уровня адипокинов с маркерами системного воспаления и показателями функции эндотелия у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени, обосновать возможности немедикаментозной коррекции. Задачи исследования

1. Изучить уровень адипокинов (лептин, адипонектин) у пациентов с абдоминальным ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени, в зависимости от выраженности метаболических нарушений.

2. Оценить функцию эндотелия по содержанию метаболитов оксида азота, параметрам эндотелий-зависимой вазодилатации у пациентов с абдоминальным ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени, в зависимости от выраженности метаболических нарушений.

3. Изучить взаимосвязь уровня адипокинов и параметров функции эндотелия у пациентов с абдоминальным ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени.

4. Изучить влияние немедикаментозной коррекции массы тела на уровень адипокинов и маркеры функции эндотелия у пациентов с абдоминальным ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени, в зависимости от выраженности метаболических нарушений по данным проспективного наблюдения в течение 6 месяцев.

5. Оценить влияние дозированной физической активности на уровень маркеров воспаления, содержание адипокинов и состояние функции эндотелия у пациентов с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени при неэффективности немедикаментозной коррекции массы тела, по данным проспективного наблюдения в течение 6 месяцев. Научная новизна исследования

В проведенном нами исследовании установлено, что у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени выявлен дисбаланс адипокинов, характеризующийся повышением содержания уровня лептина

и снижения уровня адипонектина, ассоциированный с уровнем маркеров системного воспаления и эндотелиальной дисфункцией, усугубляющийся по мере прогрессирования НАЖБП и метаболических нарушений.

Уровень лептина, адипонектина, показателей метаболитов оксида азота и эндотелий-зависимой вазодилатации взаимосвязан с нарушением ли-пидного спектра, углеводного обмена, с уровнем маркеров системного воспаления, с формированием фибротического процесса в печени.

Показано, что достижение целевого уровня снижения массы тела у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени способствует улучшению показателей функции печени, липидного обмена, снижению инсулинорезистентности, уровня маркеров системного воспаления, а также приводит к улучшению баланса адипокинов и показателей функции эндотелия.

Получены новые данные, свидетельствующие, что применение дозированной физической нагрузки, даже при отсутствии достижения целевого уровня массы тела, способствует снижению уровня маркеров системного воспаления, улучшению функции печени, благоприятно влияет на показатели функции эндотелия, что способствует профилактике прогрессирования НАЖБП и атеросклеротического процесса.

Практическое значение работы

На основе полученных данных о наличии дисбаланса адипокинов у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени, взаимосвязанного с уровнем маркеров системного воспаления, уровнем инсулинорезистентности и ассоциированным с ухудшением показателей функции эндотелия рекомендуется использовать определение уровня адипокинов (лептина и адипонектина) и параметров функции эндотелия (метаболитов оксида азота в крови, показателей эндотелий-зависимой вазодилатации) с целью раннего выявления прогрессирования НАЖБП и формирования факторов сердечно-сосудистого риска.

Для практического здравоохранения обоснована необходимость использования рекомендаций по достижению целевого уровня массы тела для больных с ожирением и МС, ассоциированных с НАЖБП, в целях нормализации показателей углеводного, липидного обменов, уровня инсу-линорезистентностии, системного воспаления, а также улучшения баланса адипокинов, показателей функции эндотелия и функции печени. Обосновано применения дозированной физической нагрузки даже при отсутствии целевого снижения веса в целях улучшения показателей функции печени, снижения уровня системного воспаления и улучшения параметров функции эндотелия.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с ожирением и НАЖБП выявлен дисбаланс адипокинов, имеющий тесную взаимосвязь с уровнем маркеров системного воспаления и формированием эндотелиальной дисфункции.

2. Достижение целевого уровня снижения массы тела на 5-10% способствует снижению маркеров системного воспаления, стабилизации уровня адипокинов, улучшению показателей эндотелиальной дисфункции.

3. Приверженность к применению дозированной физической нагрузки при отсутствии достижения целевого уровня массы тела способствует снижению показателей маркеров системного воспаления и улучшению функции эндотелия.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 4 статьи в изданиях рекомендуемых перечнем ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Апробация работы Основные положения диссертации доложены на VI Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (г. Тюмень, 2011 г.), на 22

Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (г. Лондон, 2012 г.), на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство. Урал-2014».

Рассмотрение работы состоялось 11 сентября 2014 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Минздрава России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 49 отечественных и 162 иностранных источников. Работа содержит 20 таблиц и 18 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Неалкогольная жировая болезнь печени как неотъемлемая часть метаболического синдрома: современные аспекты

В настоящее время, широкое применение понятия МС обусловлено несколькими причинами. Во-первых, МС можно считать эпидемией, так как этим недугом страдает около 25% взрослого населения [93, 116]. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (инфаркт, инсульт) у больных с МС в 3-4 раза выше, по сравнению с лицами, страдающими одним из заболеваний, например, АГ без метаболических нарушений [32]. Во-вторых, выделение понятия МС имеет большое клиническое значение, так как при раннем выявлении и правильном лечение метаболические нарушения являются обратимыми и возможно достичь исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений [47].

Критериями диагностики МС являются: абдоминальный тип ожирения - окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин и дополнительные критерии: артериальная гипертония (АД > 140/90 мм рт. ст.), повышение уровня триглицеридов (ТГ >1,7 ммоль/л), снижение уровня липопротеидов высокой плотности(ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП >3,0 ммоль/л), глюкоза в плазме крови натощак >6,1 ммоль/л, глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах >7,8 и _<11,1 ммоль/л. Наличие у пациента центрального ожирения и 2-х из дополнительных критериев является основанием для диагностирования МС.

По данным современной литературы отмечено, что каждый из компонентов МС сопровождается вторичным метаболическим поражением печени, преимущественно по типу НАЖБП [29].

НАЖБП - самостоятельная нозологическая форма хронического поражения печени невирусного генеза, представленная спектром морфологических изменений печени, включающих стеатоз, НАСГ, фиброз и цирроз печени, развивающихся у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепа-тотоксичных дозах (не более 40 г этанола в сутки для мужчин и не более 20 г - для женщин) [56, 8, 21, 60, 145]. Стеатоз печени - описательный термин, характеризующий избыточное накопление ТГ в цитоплазме гепа-тоцитов (более 5% от массы печени) [96].

У НАЖБП существуют следующие варианты течения: стеатоз (тип 1)- преобладание жировой дистрофии гепатоцитов над всеми другими морфологическими изменениями, стеатогепатит (тип 2) - выраженные воспалительные инфильтраты как в строме, так и в паренхиме с наличием очаговых некрозов, стеатофиброз (тип 3) - преобладание фиброза портальной стромы, но без нарушения дольковой структуры, стеатоцирроз — нарушение дольковой структуры печени с наличием узлов-регенератов (тип 4). НАЖБП может быть как проявлением различных заболеваний, так и самостоятельной патологией [39].

В последнее время НАЖБП рассматривают в рамках печеночного компонента МС и ассоциируют с абдоминально-висцеральным ожирением, периферической инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и дислипидемией [161,5].

С повышением степени ожирения и тяжести ИР возрастает риск развития НАЖБП. Увеличение ее распространенности параллельно эпидемии ожирения позволило для подтверждения жировой болезни печени использовать индекс массы тела (ИМТ) [160].

В то же время до 25 % больных с НАЖБП могут не страдать ожирением, но иметь четкие лабораторные доказательства ИР. Предикторами тяжелого течения заболевания считают возраст старше 45 лет, патологическое ожирение, сахарный диабет (СД) 2-го типа, женский пол, генетические факторы - по большей части основные стигмы МС.

В основе нарушений липидного и углеводного метаболизма стоит печень, что опосредованно приводит к дисфункции поджелудочной железы, развитию инсулинорезистентности [9, 10, 167].

Наличие МС часто предопределяет будущее развитие НАЖБП [101]. По мере увеличения числа компонентов метаболического синдрома вероятность наличия НАЖБП возрастает [142, 146]. Однако, в ряде работ показано, что НАЖБП повышает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний независимо от других предикторов и проявлений МС [186, 146].

Постепенно накапливаются данные, подтверждающие существование у больных МС взаимосвязи между поражением сердца, сосудистой стенки, почек и НАЖБП. Так, обследование пациентов с НАЖБП показало достоверный рост частоты обнаружения признаков хронической болезни почек более чем в 3 раза [207, 78]. Продемонстрировано, что у больных МС и НАЖБП достоверно более выражены гипертрофия левого желудочка и связанные с ней нарушения его диастолической функции [98]. Скорость пульсовой волны достоверно увеличивалась в группе больных НАЖБП, достигнув максимума при наличии у них МС [172]. Толщина компекса интима-медиа в общей сонной артерии достоверно выше на 0,060 мм у пациентов с НАЖБП по сравнению с неимеющими таковой [119, 107].

Патогенез НАЖБП сложен, многофакторен, до конца не изучен и включает механизмы, ассоциированные с ожирением и воспалением: ин-сулинорезистентность, приводящую к оксидативному стрессу, эндотели-альной дисфункции, хроническому воспалению, и изменению секреции адипоцитокинов [148, 161, 89, 7].

Взаимосвязь патогенеза НАЖБП с ИР позволяет считать это заболевание одним из независимых компонентов МС, клиническая значимость которого заключается в значительном прогрессировании атеросклеротиче-ского поражения сосудов [72, 193, 74, 151]. В качестве современной модели патогенеза НАЖБП рассматривается теория «двух толчков» («two-hit»hypothesis), предложенная С. Day и О. James [84, 96, 148] или гипотеза

мультифакторного воздействия, или «множественных ударов» (multi-hit). [31].

Она предполагает, что на первом этапе происходит накопление жира в гепатоцитах и формирование стеатоза печени («первый удар»). Повышенный захват жирных кислот гепатоцитами в сочетании с увеличенным синтезом новых жирных кислот подавляет поглощение инсулина печенью, что усиливает ИР на уровне печени, тем самым замыкая порочный круг: ИР -абдоминальное ожирение - СЖК - жировая инфильтрация печени — ИР [51].

Накопление жира в гепатоците ведет к усилению процессов свобод-норадикального окисления липидов с накоплением продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и развитием некрозов печеночных клеток - это «второй удар» [73, 147]. Таким образом, печень не только является органом-мишенью в патологическом процессе, но и усугубляет метаболические нарушения в условиях инсулинорезистентности.

В свою очередь, накопление продуктов ПОЛ участвует в метаболизме оксида азота, а именно - избыточном его потреблении, что усугубляет эн-дотелиальную дисфункцию, способствует прогрессированию артериальной гипертензии, развитию сердечно-сосудистых осложнений [20].

Традиционно считается, что НАЖБП - удел пациентов с повышенной массой тела и индексом массы тела (ИМТ) более 25 кг/м . Действительно, чаще НАЖБП встречается у больных с повышенной массой тела, в 60-95% случаев, стеатоз может наблюдаться и у пациентов с нормальным ИМТ. Так среди пациентов НАЖБП, не страдающих СД, 22% были худыми, 64% - не соответствовали минимальным критериям МС, а у 12% не было выявлено ни одного критерия МС. Даже незначительное увеличение массы тела может привести к перераспределению содержания липидов в тканях и нарушению их нормального метаболизма [48].

Доказано, что именно при абдоминальном типе ожирения повышается циркуляция свободных жирных кислот в портальном кровотоке, что реду-

цирует печеночный клиренс инсулина, приводя к формированию инсули-норезистентности (ИР). Есть предположения, что антропометрические показатели, характеризующие абдоминальный тип распределения жира, в частности увеличение отношения окружности талии/окружность бедер (ОТ/ОБ), являются более четкими и независимыми предикторами развития стеатоза печени, нежели вес, количество общего жира и индекс массы тела. При этом многие исследователи подвергают такое высказывание сомнению и рассматривают значение ИМТ > 28 кг/м в качестве предиктора развития НАЖБП [3].

Доказано, что индивидуумы с НЖБП получают большое количество калорий за счет насыщенных жиров и холестерина в сравнении со здоровыми и минимальное количество полиненасыщенных жирных кислот, волокон и антиокислительных витаминов, таких как витамин С и Е [83]. Ограничение употребляемых калорий у пациентов с тяжелым ожирением для снижения массы тела способствует нормализации печеночных ферментов и уменьшает выраженность стеатоза печени. К тому же низкокалорийная диета способствует улучшению гистологических изменений в печени у пациентов с ожирением. В этой связи сегодня до начала прогрессирования неалкогольного стеатоза в стеатогепатит важно вовремя выбрать адекватную стратегию, направленную на уменьшение веса и ограничение потребления общего и насыщенного жира, в комбинации с физической активностью.

Сегодня продолжается изучение роли углеводов в патофизиологии НАЖБП. Показано, что гликемический индекс, отражающий содержание углеводов в пище коррелирует со степенью стеатоза печени: чем выше гликемический индекс (3-4 квартиля) пищевого рациона, тем чаще развивается стеатоз печени и тем выше его степень [195]. Интересно отметить, что у 88-95% пациентов, подвергшихся бариатрическим хирургическим вмешательствам, стеатоз печени в 47% случаев ассоциировался с фиброзом печеночной паренхимы, а в 12% случаев - с признаками цирротиче-ской трансформации печени [82, 139]. Эти данные свидетельствуют в

пользу влияния высокоуглеводистого характера питания на прогрессиро-вание неалкогольного стеатогепатита. Соблюдение низкоуглеводистой диеты (< 20 г/сут) в течение 6 месяцев сопровождается большей потерей веса, лучшим липидным профилем, а также уменьшением выраженности стеато-за печени и воспаления по результатам биопсии [205]. Фруктоза среди известных углеводов оказывает самые сильные эффекты на липогенез [130].

При прогрессировании патологического процесса в печени происходит повреждение эндотелиальных клеток печеночных синусоидов с последующей активацией печеночных мононуклеаров, ведущих к увеличению продукции цитокинов, свободных радикалов и коллагена, вследствие чего идет изменение фенестрированности синусоидов, коллагенизация пространства Диссе и нарастание внутрипеченочного сосудистого сопротивления, приводящих к нарушению архитектоники печени [40,46].

Компенсаторная гиперинсулинемия, развивающаяся вследствие инсу-линорезистентности, приводит к увеличению уровня аполипопротеина В-100 - основной составляющей ЛПНП [134, 96] и уменьшению уровня Ano AI - основной составляющей ЛПВП, обладающего противовоспалительными и антиоксидантными качествами [68, 133, 208 123]. Необходимо отметить, что Ano A-I и ЛПВП принимают участие в так называемом реверсивном транспорте холестерина, осуществляя трансфер холестерина от периферических клеток в гепатоциты с последующей билиарной секрецией [143]. Низкий уровень Апо-А1 - независимый фактор риска атерогенеза и тромбогенеза. Согласно мнению Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association), снижение уровня Ano A-I повышает риск острых коронарных событий на 70% [64, 122, 88]. Определение Ano-Al важно для оценки антиатерогенной активности крови и определения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [66]. В целом большинство исследователей склоняется к убеждению о наличие у Ano А-1 значительного антиатерогенного потенциала [156, 155]. Недавно проведенные исследования показали, что уровни ХС не- ЛПВП и ЛПВП тесно

коррелируют с Ano В и Ano А-1 и имеют такое же прогностическое значение, как и концентрация ЛПНП [177]. Тесная связь риска развития ИБС с широким распространением повышения соотношения между Ano В и Al объясняет почти половину (49,2%) общего риска ИБС в популяции [209]. В этой связи интерес представляет использование отношения Ano В / Ano А-1 как маркера кардиоваскулярного риска, обладающего достаточно высокой прогностической ценностью, превышающей таковую при изолированном применении каждого из этих параметров (повышение риска болезней коронарных сосудов наблюдается при соотношении >0,9 у мужчин и >0,8 у женщин) [23, 187, 199]. Существенно, что соотношение АпоВ/Апо AI имеет более строгую связь с риском сердечно-сосудистых заболеваний, чем соотношение ОХ/Х-ЛПНП или Х-ЛПНП/Х-ЛПВП (Barter P. J., 2006). Более того, отношение АпоВ/АпоА1 - самый адекватный показатель эффективности терапии, направленной на снижение уровней Х-ЛПНП.

Длительная гипертриглицеридемия в условиях инсулинорезистентно-сти нарушает эндотелий-зависимую вазодилатацию, вызывает оксидатив-ный стресс и является важнейшим фактором риска раннего атеросклероза [25, 79,153,193,140].

Доказано, что ведущая роль в прогрессировании стеатоза печени, развитии НАСГ и фиброза печени принадлежит феномену липотоксичности, развивающемуся при нарушении утилизации глюкозы [22]. Липотоксич-ность является результатом активации липолиза с образованием большого количества СЖК, не обладающих собственной токсичностью, но приводящих к оксидативному стрессу и активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран митохондрий, других органелл и наружной клеточной мембраны вследствие их бурного метаболизма в тканях-мишенях: скелетных мышцах, кардиомиоцитах, тромбоцитах и печени. Следствием увеличения титров СЖК является накопление в организме необходимых для их транспорта липопротеидов очень низкой (ЛПОНП) и низкой плотности (ЛПНП), которые одновременно служат транспортными

формами холестерина и активно участвуют в атерогенезе [166]. НАЖБП приводит к развитию «липидного квартета» - варианту высокоатерогенной дислипидемии с высокими титрами триглицеридов, ЛПОНП, ЛПНП, низким содержанием ЛПВП и большой концентрацией в плазме опасных для эндотелия частиц - липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП), молекулярная масса которых находится между ЛПОНП и ЛПНП.

В условиях инсулинорезистентности усиливается продукция эндотелием вазоконстрикторов - эндотелии-1, тромбоксана А2, простагландина F2 и снижается секреция вазодилататоров - простациклина и оксида азота [94, 159, 180].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гончарова, Мария Васильевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аринина Е. Н., Верткин А. Л., Калинченко С. Ю. с соавт. Возрастной андрогенный дефицит в общесоматической практике. Методические рекомендации Департамета здравоохранения правительства Москвы. 2012. С. 38-40.

2. Бабак О. Я., Колесникова Е. В., Сытник К. А., Куринная Е. Г. //| Су-часна гастроэнтерология. 2013. № 5 (73). С. 112-115.

3. Бабак О. Я., Колесникова Е. В., Дубров К. Ю. Неалкогольный стеатоз печени - «аккорд» метаболических нарушений // Украинский терапевтический журнал. 2011. № 1. С. 5.

4. Беляков Н. А., Мазуров В. И. Ожирение. Спб., 2003. С. 25-29.

5. Богомолов П. О. Неалкогольная жировая болезнь печени / П. О. Богомолов, Г. В. Цодиков // Consilium medicum. 2006. № 4. С. 56-60.

6. Богомолов П. О., Шульпекова Ю. О. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит // Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей. 2-е изд. испр. и доп. / гл. ред. В. Т. Ивашкин. М.: ООО «Издат. дом «М-Вести», 2005. С. 205-216.

7. Буеверов А. О. Жирная печень: причины и последствия / Буеве-ров А. О. // Практикующий врач. 2002. № 1. С. 36-38.

8. Буеверов А. О., Богомолов П. О., Маевская М. В. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность // Терапевтический архив. 2007. № 79 (8). С. 1-4.

9. Буторова Л. И. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принципы диагностики, современные возможности лечения: пособие для врачей. М., 2012. С. 3-52.

10. Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Российский медицинский журнал. 2001. № 2. С. 56-60.

11. Бутрова С. А., Ершова Е. В., Ильин А. В., Мельниченко Г. А. Адипонектин у мужчин с абдоминальным ожирением // Ожирение и метаболизм. 2006. Т .2. С. 32-36.

12. Бутрова С. А., Плохая А. А. // Сахарный диабет. 2005. № 3. С. 45-50.

13. Вялов С. С. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома: жировая печень и атеросклероз // Consilium medicum. 2012. № 5. С. 41-45.

14. Галеева 3. М., Гималетдинова И. А., Фролова Э. Б. Неалкогольная жировая болезнь печени и атерогенная дислипидемия: какие проблемы возникают у кардиолога? // Вестник современной клинической медицины. 2014. № 1. С. 52-55.

15. Гейвандова Н. И., Белова Н. Г., Фалеева О. В., Александрович А. В., Ягода А. В. Клинико-патогенетическое значение некоторых показателей воспаления и возможности их фармакологической коррекции у больных неалкогольной жировой болезни печени // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2009. № 2. С. 25-30.

16. Голованова Е. В. Тиогамма при неалкогольной жировой болезни печени // Фарматека. 2012. № 7. С. 53-57.

17. Драпкина О. М., Корнеева О. Н., Ивашкин В. Т.* Влияние на параметры абдоминального ожирения у больных метаболическим синдромом: фокус на приверженность диетическим рекомендациям // Лечащий врач. 2010. №7. С. 29-34.

18. Задионченко В. С., Адашева Т. В, Демичева О. Ю. и др. Метаболический синдром и ожирение: Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии // Consilium Medicum. 2004. № 9. С. 45-52.

19. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей. 2005. С. 536-538.

20. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М. Оксид азота и инфаркт миокарда // Бюл. НЦССХ им. Н. Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые забо-

левания. Креативная кардиология. Новые технологии в диагностике лечений заболеваний сердца. 2004. № 5 (3). С. 105-113.

21. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Шульпекова Ю. О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: методические рекомендации. М.: ООО «Издательский дом «М-Вести». 2009. С. 25-36.

22. Ивашкин В. Т., Маевская М. В. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении // РЖГГК. 2010. Т. 20. № 1. С. 4-13.

23. Комаров Ф. И., Коровкин Б. Ф. Биохимические показатели в клинике внутренних болезней. М.: Медпресс, 2000. С. 228.

24. Комшилова К. А., Трошина Е. А., Бутрова С. А. Неалкогольная жировая болезнь печени // Ожирение и метаболизм. 2011. С. 3-10.

25. Кособян Е. П., Смирнова О. М. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени // Сахарный диабет. Диагностика, контроль, лечение. 2010. № 1. С. 55-64.

26. Кравчун Н. А., Земляницина О. В., Тяжелова О. В. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2-го типа: клиника, диагностика, терапия // Лжи Укра'ши. Терашя. Гастроентеролопя. 2012. № 3/4 (1). С. 17-20.

27. Лазебник Б. Л., Звенигородская Л. А., Егорова Е. Г. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога // Российский медицинский журнал. 2005. Т. 13. № 26. С. 1706-1712.

28. Лазебник Л. Б., Ильченко Л. Ю. Возрастные изменения печени. Клинические и морфологические аспекты // Клиническая геронтология. 2007. № 1.С. 3-8.

29. Лазебник Л. Б. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л. Б. Лазебник, Л. А. Звенигородская. М.: Анахарсис, Пи Ар-Медиа Групп, 2009. С. 184.

30. Мазуров В. И., Якушева В. А. Эндотелиальная дисфункция при метаболическом синдроме // Эфферентная терапия. 2006. № 3 (12). С. 19-25.

31. Майоров А. Ю., Галстян Г. Р., Ильин А. В., Дедов И. И. Чувствительность к инсулину и адипоцитокины у больных сахарным диабетом 2 типа и предиабетом // Всероссийский диабетический конгресс: сборник тезисов (г. Москва, 23-26 мая 2010 г.). М.:, 2010. С. 258-259.

32. Мамедов М. Н. Метаболический синдром в реальных клинико-амбулаторных условиях: принципы диагностики и лечения // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2005. № 6. С. 41-45.

33. Мельниченко Г. А., Елисеева А. Ю., Маевская М. В. Распространённость неалкогольной жировой болезни печени при ожирении и её взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа // РЖГГК. 2012. № 2. С. 45-52.

34. Мехтиев С. Н., Гриневич В. Б., Бращенкова А.В., Кравчук Ю.А. Современные подходы к лечению неалкогольного стеатогепатита. Формирование стандарта терапии // Consilium Medicum. 2007. № 9 (9). С. 79-83.

35. Мычка В. Б. Женское сердце. 2011. С. 180.

36. Никитин И. Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания // Российские Медицинские Вести. 2010. № XV (1). С. 41-6.

37. Павлов Ч. С. Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени // Болезни органов пищеварения (приложение РМЖ). 2007. № 1.С. 11-15.

38. Панков Ю. А. Новый гормон адипонектин, его роль в патогенезе сахарного диабета // Вестник РАМН. 2006. № 9(10). С. 99-104.

39. Подымова С. Д. Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит (эволюция представлений о клинико-морфологических особенностях, прогнозе, лечении) / С. Д. Подымова // Терапевтический архив. 2006. №4. С. 32-38.

40. Прибылов С. Ф. Коррекция дисфункции эндотелия и портальной ги-пертензии при циррозах печени бета-блокаторами и ингибиторами ан-гиотензин-превращающего фермента // Вестник новых медицинских технологий. 2007. № 1 (10). С. 1-7.

41. Пушарь Д. Ю., Верткин А. Л., Гамидов С. И. с соавт. Эректильная дисфункция. 2010. С. 80-90.

42. Ройтберг Т. Е., Шархун О. О., Кондратова Н. В. и соавт. Роль метаболического синдрома и его компонентов в патогенезе и прогрессирова-нии неалкогольного стеатогепатита // Гепатология. 2005. № 5. С. 30-36.

43. Строев Ю. И., Цой М. В., Чурилов Л. П., Шишкин А. Н. Классические и современные представления о метаболическом синдроме. Часть 2. Патогенез // Вестник Санкт-Петербургского университета. 2007. № 4. С. 13-21.

44. Танянский Д. А., Фирова Э. М., Шаталина Л. В., Денисенко А. Д. Адипонектин: снижение содержания при метаболическом синдроме и независимая связь с гипертриглицеридемией // Кардиология. 2008. № 12. С. 20-25.

45. Терещенко И. В. Лептинорезистентность при сахарном диабете 2 типа// Всероссийский диабетический конгресс: сборник тезисов (г. Москва, 23-26 мая 2010 г.). М., 2010. С. 154-156.

46. Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П., Белоусова Л. Н. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром: единство патогенетических механизмов и подходов к лечению // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. № 2. С. 92-96.

47. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Основные принципы диагностики и лечения метаболического синдрома//Сердце. 2005. № 5 (4). С. 232-235.

48. Шульпекова Ю. О. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение // Фарматека. 2007. № 6 (141). С. 48-53.

49. Щекина М. И., Панчук М. С. Роль гепатопротекторов в терапии пациентов с метаболическим синдромом // Consilium medicum. Прилож. Гастроэнтерология. 2013. № 1. С. 65-68.

50. Abbasi F., Chu., Lamendola С. et al Discrimination Between Obesity and Insulin Resistance in the Relationship With Adiponectin // Diabetes. 2004. Vol. 53. P. 585-590.

51. Abdelmalek M. F., Diehl'A. M. Nonalcoholic fatty liver disease as a complication of insulin resistance // Med Clin North Am. 2007. Vol. 91 (6). P. 1125-1149.

52. Abiru S., Migita K., Maeda Y., et al. Serum cytokine and soluble cytokine receptor levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis // Liver Int. 2006. Vol. 26. P. 39-45.

53. Adams L. A., Angulo P., Lindor K. D. Nonalcoholic fatty liver disease // CMAJ. 2005. Vol. 172 (7). P. 899-905.

54. Adams L., Angulo P. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease // Postgraduate medical Journal. 2006. Vol. 82. P. 315-22.

55. Adipocytokines and the metabolic complications of obesity rasouli and kern // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 64-73.

56. AGA Technical Review on Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Gastroenterology. 2002. Vol. 123. P. 1705-1726.

57. Ahima R. S. Leptin signaling / R. S. Ahima, S. Y. Osei // Physiol. Behav. 2004. Vol. 18. P. 223-241.

58. Aleffi S. Upregulation of proinflammatory and proangiogeniccytokines by leptin in human hepatic stellate cells / S. Aleffi, I. Petrai, C. Bertolani // Hepatology. 2005. Vol. 42. P. 1339-1348.

59. Aller R. et al. Influence of insulin resistance and adipokines in the grade of steatosis of non-alcoholic fatty liver disease // Dig. Dis. Sci. 2008. 53:10881092.

60. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. 2002. Vol. 123. P. 1702-1704.

61. Andersen T., Gluud C., Franzmann M. B., Christoffersen P. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects // J. Hepatol. 1991. Vol. 12. P. 224-229.

62. Angulo P. Non-alcoholic fatty liver disease // N.Engl. J. Med. 2002. Vol. 34. P. 1221-1231.

63. Antuna-Puente B., Feve B., FEllahi S. Adipocunes: the missing link between insulin resistance and obesity // Diabetes Metab. 2008. Vol. 34 (1). P. 2-11.

64. Anuurad E., Boffa M. B., Koschinsky M. L., Berglund L. Lipoprotein(a): a unique risk factor for cardiovascular disease // Clin. Lab. Med. 2006. Vol. 26 (4). P. 751-772.

65. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. Vol. 257. P. 79-83.

66. Barter F. Effects of Inflammation on High-Density Lipoproteins // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2002. Vol. 22. P. 1062.

67. Barter P. J., Rye K. A. The rationale for using apoA-I asa clinical marker of cardiovascular risk // J. Intern. Med. 2006. Vol. 259 (5). P. 447-454.

68. Barter P. J. et al. Apo B versus cholesterol in estimating cardiovascular risk and in guiding therapy: report of the thirty-person/ten-country panel // J. Intern. Med. 2006. Vol. 259 (3). P. 247-258.

69. Beltowski J. Leptin and the regulation of endothelial function in physiological and pathological conditions // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2012. Vol. 39 (2). P. 168-78.

70. Beltowski J. Adiponectin and resistin-new hormones of white adipose tissue // Med. Sci. Monit. 2003. Vol. 9. P.55-61.

71. Bugianesi E., Gastaldelli A., Vanni E., Gambino R., Cassader M., Baldi S., Ponti V., Pagano G., Ferrannini E., Rizzetto M. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms // Diabetogia. 2005. Vol. 48. P. 42-63.

72. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R. et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in non-alcoholic fatty liver disease // Am. J. Gastroenterol. 2005. Vol. 100. P. 1082-1090.

73. Burt A. D., Mutton A., Day C. P. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis // Semin. Diagn. Pathol. 1998. Vol. 15. P. 246-258.

74. Cai D., Yuan M. et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappa B // Nat. Med. 2005. Vol. 11. P. 183-190.

75. Cesari M., Pessina A.C., Zanchetta M. Et al. Low plasma adiponectin is associated with coronary artery disease but not with hypertension in hogh-risk nondiabetic patients // J. Intern. Med. 2006. Vol. 260 (5). P. 474-483.

76. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J. E. et al. The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association // Am. J. Gastroenterol. 2012. Vol. 107. P. 26-81.

77. Chang L. C. et al. The clinical implication of blood adiponectin in cardi-ometabolicdisorders // J. Formos. Med. Assoc. 2009. Vol. 108. P.353-366.

78. Chang Y., Ryu S., Sung E. et al. Nonalcoholic fatty liver disease predicts chronic kidney disease in nonhypertensive and nondiabetic Korean men // Metabolism. 2008. Vol. 57 (4). P. 569-576.

79. Cheland S. J. et al. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovascular disease // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1998. Vol. 25. P. 175-184.

80. Chen S. M., Liu C. Y., Li S. R. et al. Effects of therapeutic lifestyle program on ultrasound diagnosed nonalcoholic fatty liver disease // J. Chin. Med. Assoc. 2008. Vol. 71. P. 551-558.

81. Church T. S., Earnest C. P., Skinner J. S., Blair S. N. Effects of different doses of physical activity on cardiorespiratory fitness among sedentary, overweight or obese postmenopausal women with elevated blood pressure: a randomized controlled trial // JAMA. 2007. Vol. 297. P. 2081-2091.

82. Clark J. M. The epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in adults // J. Clin. Gastroenterol. 2006. Vol. 40. P. 10-55.

83. Cortez-Pinto H., Jesus L., Barros H. et al. How different is the dietary pattern in non_alcoholic steatohepatitis patients? // Clin. Nutr. 2006. Vol. 25. P. 816-823.

84. Day C. P. Pathogenesis of steatohepatitis // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2002. Vol. 16 (5). P. 663-678.

85. De Mello V. D., et al. Effect of weight loss on cytokine messenger RNA expression in peripheral blood mononuclear cells of obese subjects with the metabolic syndrome // Metabolism. 2008. Vol. 57 (2). P. 192-199.

86. Del Gaudio A., Boschi L., Del Gaudio G. A. et al. Liver damage in obese patients // Obes. Surg. 2002. Vol. 12. P. 4-80.

87. Dietze-Schroeder D., Sell H., Uhlig M. et al. Autocrine action of adiponectin on human fat cells prevents the release of insulin resistance-inducing factors // Diabetes. 2005. Vol. 1 (54). P. 2003-2011.

88. Discepolo W., Wun T., Berglund L. Lipoprotein(a) and thrombocytes: potential mechanisms underlying cardiovascular risk // Pathophysiol Haemost Thromb. 2006. Vol. 35 (3-4). P. 314-321.

89. Donnelly K. L., Smith C. I. et al. Sources of fatty acids storet in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease // J. Clin. Invest. 2005. Vol. 115. P. 1343-1351.

90. Fallon K. K. et al. The acute phase response and exercise: court and field sports // Br. J. Sports Med. 2001. Vol. 35. P. 170-173.

91. Fantuzzi G: Adipose tissue, adipokines, and inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol. 115. P. 911-919.

92. Festi D., Colecchia A., Sacco T. et al. Hepatic steatosis in obese patients: clinical aspects and prognostic significance // Obesity Rev. 2004. Vol. 5. P. 27-42.

93. Ford E. S., Giles W. H., Dietz W. H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults. Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // JAMA. 2002. Vol. 287. P. 356-359.

94. Fucao M. et al. Evidence against a role of cytochrome P450-devired ara-chidonic acid metabolites in endothelium-dependent hyperpolarization by -acetylcholine in rat isolated mesenteric artery // Brit. J. Pharmacol. 1997. i Vol. 120. P. 439-446.

95. Gaillard S., Gaillard R. // Obesity & Metabolism. 2007. Vol. 3. P. 191-205.

96. Garca M. C. «Non-alcoholic steatohepatitis» // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2001. Vol. 24. P. 395-402.

97. Geffken D. F. et al. Assoniation between physical activity and markers of inflammationin a healthy eldely population // Am. J. Epidemiol. 2001. Vol. 153. P. 242-250.

98. Goland S., Shimoni S., Zornitzki T. et al. Cardiac abnormalities as a new manifestation of nonalcoholic faty liver disease: echocardiografic and tissue Doppler imaging assessment // J. Clin. Gastroenterol. 2006. Vol. 40 (10). P. 949-955.

99. Halleux C. M., Takahashi M., Depolte M. L. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. Vol. 288. P. 1102-1107.

100. Hallsworth K., Fattakhova G., Hollingsworth K. G. et al. Resistance exercise reduces liver fat and its mediators in nonalcoholic fatty liver disease independent of weight loss // Gut. 2011. Vol. 60. P. 83-128.

101. Hamaguchi M.et al.The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic

fatty liver disease // Ann. Intern. Med. 2005. Vol. 143. P. 722-728. *

102. Han S. H. Sakuma I., Shin E. K. et al. Antiaterosclerotic and anti-ansulin resistance effects of adiponectin: basic and clinical studies // Prog. Cardio-vasc. Dis. 2009. Vol. 52 (2). P. 126-140.

103. Han S. H., Quon M. J., Kim J. A. et al. Adiponectin ahd cardiovascular disease: response to therapeutic interventions // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49 (5). P. 531-538.

104. Harrison S. A., Fecht W., Brunt E. M., Neuschwander Tetri B. A. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized, prospective trial // Hepatology. 2009. Vol. 49. P. 80-86.

105. Hashimoto N., Kanda J., Nakamura T., et al. Association of hypoadiponec-tinemia in men with early onset of coronary heart disease and multiple coronary artery stenosis // Metabolism. 2006. Vol. 55 (12). P. 1653-1657.

106. Hindle A. K., Edwards C., Mendonsa A. et al. Adiponectin but not leptin is involved in early hepatic disease in morbidly obese hatients // Surg. En-dosc. 2010. Vol. 24 (7). P. 1547-1551.

107. Horand T. B., Zierer A., Baumert J. et al. Assotiations between leptin ahd the leptin/adiponectin ratio and incident Type 2 diabetes in middle-aged men and women: results from the MONICA/KORA Augsburg study 19842002 // Diabet. Med. 2010. Vol. 27 (9). P. 1004-1011.

108. Houmard J. A., Tanner C. J., Slentz C. A. Effect of the volume and intensity of exercise training on insulin sensitivity // J. Appl. Physiol. 2004. Vol. 96. P. 6-101.

109. Hsu A. Leptin improves pulmonary bacterial clearance and survival in ob/ob mice during pneumococcal pneumonia / A. Hsu, D. M. Aronoff, J. Phipps et al. // Clin. Exp. Immunol. 2007. Vol. 150. P. 332-339.

110. Hu E., Liang P., Spiegelman B. M. AdipoQ is a novel adiposespecific gene dysregulated in obesity // J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271. P. 10697-10703.

111. Idilman R., Mizrak D., Corapcioglu D., Bektas M., Doganay B., Sayki M., Coban S., Erden E., Soykan I., Emral R., Uysal A. R., Ozden A. Clinical trial: insulin-sensitizing agents may reduce consequences of insulin re-

sistance in individuals with nonalcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 28. P. 200-208.

112. Jansen P. L. Nonalcoholic steatohepatitis // Neth. J. Med. Jul. PAug. 2004. Vol. 62 (7). P. 24-217.

113. Jarrar M. H. et al. Adipokines and cytokines in non-alcoholic fatty liver disease // Alimeny Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 27. P. 412-421.

114. Jiang L. L., Li L., Hong X. F. et al. Patients with nonalcoholic fatty liver disease display increased serum resistin levels and decreased adiponectin levels // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. Vol. 21 (6). P. 662-666.

115. Johnson N. A., Sachinwalla T., Walton D. W. et al. Aerobic exercise training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight loss // Hepatology. 2009. Vol. 50. P. 1105-1112.

116. Kahn R., Buse J., Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 2289-2304.

117. Kato K.et al. // Clin.Endocrinol. (Oxford). 2008. Vol. 68 (3). P. 442-449.

118. Kaur J. A Comprehensive Review on Metabolic Syndrome // Cardiol. Res. Pract. 2014. Vol. 5. P. 152-158.

119. Kim H. C., Kim D. J., Huh K. B. Assitiation between hohalcoholic fatty liver disease and carotid intima-media thickness according to the presense of metabolic syndrome // Arteriosclerosis. 2009. Vol. 204 (2). P. 521-525.

120. Kleiner D. E. et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcogolic fatty liver disesase // Hepatalogy. 2005. Vol. 41. P. 1313-1332.

121. Koerner A. Adipocytokines: leptin - the classical, resistin - the controversial, adiponectin - the promising, and more to come / A. Koerner, J. Kratzsch, W. Kiess // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 19. P. 525-546.

122. Koschinsky M. L. Novel Insights Into Lp(a) Physiology and Pathogenicity: More Questions Than Answers? // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. 2006. Vol. 6 (4). P. 267-278.

123. Krimbou L., Marcil M., Genest J. New insights into the biogenesis of human high-density lipoproteins // Curr. Opin. Lipidol. 2006. Vol. 17 (3). P. 258-267.

124. Kuboki K., Jiang Z. Y., Takahara N., Ha S. W. et al. Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cells and in vivo: a specific vascular action of insulin // Circulation. 2000. Vol. 101 (6). P. 67-68.

125. Kumada M., Kihara S., Sumitsuji S. et al. Association of hypoadiponecti-nemia with coronary artery disease in men // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. Vol. 23. P. 85-89.

126. Kunz E., Kunz H.-D.. Hepatology: principles and practice: history, morphology, biochemistry, diagnostics, clinic, therapy // Springer-Verlag. 2002. Vol. 2. P. 126-134.

127. Lago F. The emerging role of adipokines as mediators of inflammation and immune responses / F. Lago, C. Dieguez, J. Gomez Reino // Cytokine Growth Factor Rev. 2007. Vol. 18. P. 313-325.

128. Larson-Meyer D. E., Heilbronn L. K., Redman L. M. et al. Effect of calorie restriction with or without exercise on insulin sensitivity, b-cell function, fat cell size, and ectopic lipid in overweight subjects // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 1337-1344.

129. Lau D. C. Dhullon B., Yan H. Et al. Adipocines:molecular links between obesity and atherosclerosis // Amer. J. Physiol. Haert Circ. Physiol. 2005. Vol. 288. P. 2031-2041.

130. Le K. A., Tappy L. Metabolic effects of fructose // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2006. Vol. 9. P. 469-475.

131. Lee J. H., Chan J. L., Yiannakouris N., et al. Circulating resistin levels are not associated with obesity or insulin resistance in humans and are not reg-

ulated by fasting or leptin administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. P. 4848-4856.

132. Lembo G., Vecchione C., Fratta L., et al. Leptin induces direct vasodilatation through distinct endothelial mechanisms // Diabetes. 2000. Vol. 49. P. 293-297.

133. Lewis G. F., Rader D. J. New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport // Circ. Res. 2005. Vol. 96 (12). P. 1221-1232.

134. Loos R. J. F., Savage D. B. Inherited susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease // Diabetologia. 2009. Vol. 52. P. 1000-1002.

135. Lord G. M., Matarese G., Howard J. K. et al. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression // Nature. 1998. Vol. 394. P. 897-901.

136. Ludwig J. et al. Nonalcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. Vol. 12. P. 398-403.

137. Luyckx F. H., Desaive C., Thiry A. et al. // Intern. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1998. Vol. 22. P. 222-226.

138. Ma H., Gomez V., Lu L. et al. Expression of adiponectin and its receptors in livers of morbidly obese patients with non-alcoholic fatty liver disease // J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. Vol. 24 (2). P. 233-237.

139. Machado M., Marques5Vidal P., Cortez-Pinto H. He_ patic histology in obese patients undergoing bariatric surgery // J. Hepatol. 2006. Vol. 45. P. 600-606.

140. Malhi H., Gores G. Molecular mechanisms of lipotoxicity in Nonalcoholic Fatty Liver Dis ease // Semin. Liver. Dis. 2008. Vol. 28. P. 360-369.

141. Mallamaci F., Zoccali C., Cuzzola F. et al. Adiponectin and essential hypertension // J. Nephrol. 2002. Vol. 15. P. 507-511.

142. Marchesini G., Associaton of nonalcolic fatty liver disesase with insulin resistanse //Am. J. Med. 1999. Vol. 107 (5). P. 5-45.

143. Martin S., Parton R. G. Lipid droplets: a unified view of a dynamic organelle // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2006. Vol. 7 (5). P. 373-378.

144. Matsuzawa Y., Funahashi T., Kihara S., Shimomura I. Adiponectin and Metabolic Syndrome // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. Vol. 24. P. 29-33.

145. McCallough A. J. // Clin. Liver Dis. 2004. Vol. 8. P. 521-533.

146. McNeill A. M., Rosamond W. D., Girman C. J. et al. The metabolic syndrome and 11-year risk of incident cardiovascular disease in the atherosclerosis risk in communities study // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 385-390.

147. Mensenkamp A. R. et al.Hepatic steatosis and very lowdensity lipoprotein secretion: the involvement of apolipoprotein E // Hepatology. 2001. Vol. 35 (6). P. 82-86.

148. Milner K., Van der Poorten D., Xu A., Bugianesi E., Kench J., Lam K., Chisholm D., George J. Adipocyte fatty acid binding protein levels relate to inflammation and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2009. Vol. 49 (6).P. 34-63.

149. Musso G. et al. Assotiation of liver disease with postprandial large intestinal triglyceride-rich lipoprotein accumulation and pro // Ann. Med. 2008. Vol. 40. P. 383-394.

150. Musso G., Gambino R., Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update // Obesity Reviews. 2010. Vol. 11 (6). P. 43-45.

151. Nahum Mendez-Sanchez, Marco Arrese et al. Current concepts in pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease // Liver intern. 2007. Vol. 27 (4). P. 423-433.

152. Nannipieri M. et al. Pattern of expression of adiponectin receptors in human liver and its relation to nonalcoholic steatohepatitis // Obes. Surg. 2009. Vol. 19. P. 467-474.

153. Naruse M., Takagi S. et al. Insulin resistance and vascular function // Nippon. Rinsho. 2000. Vol. 58. P. 344-347.

154. Neuschwander-Tetri B. A. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Summary of an AASLD Single Topic Conference // Hepatology. 2003. Vol. 37 (5). P. 1202-1219.

155. Nicholls S. J., Cutri B., Worthley S. G. et al. Impact of short-term administration of high-density lipoproteins and atorvastatin on atherosclerosis in rabbits // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. Vol. 25 (11). P. 2416-2421

156. Nissen S. E., Tsunoda T., Tuzcu E.M. et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial // JAMA. 2003. Vol. 290 (17). P. 2292-2300.

157. Norata G. D., Raselli S., Grigore L. et al. Leptin: adiponectin ratio is an independent predictor of intima medis thickness of the common carotid artery // Stroke. 2007. Vol. 38 (10). P. 2844-2846.

158. Pajvani U. B., Du X., Combs T.P. et al. // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. P. 9073-9085.

159. Parinello G. et al. Central obesity and hypertension: the role of plasma en-dotelin // Amer. J. Hypertens. 1996. Vol. 9. P. 1186-1191.

160. Park J. W. Predictors reflecting the pathological severity of non-alcoholic fatty liver disease: comprehensive study of clinical and immunohistochem-ical findings in younger Asian patients // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 22. P. 491-497.

161. Permana P. A., Menge C., Reaven P. D. Macrophage-secreted factors induce adipocyte inflammation and insulin resistance // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. Vol. 341 (2). P. 14-57.

162. Pischon T., Girman C. J., Hotamisligil G. S. et al. Plasma Adiponectin Levels and Risk of Myocardial Infarction in Men // JAMA. 2004. Vol. 291 (14). P. 1730-1737.

163. Promrat K., Kleiner D. E., Niemeier H. M. et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2010. Vol. 51. P. 121-129.

164. Rahmouni K. Endothelial effects of leptin: implications in health and diseases / K. Rahmouni, W. G. Haynes // Curr. Diab. Rep. 2005. Vol. 5. P. 260-266.

165. Rahmouni K., Haynes W. G., Morgan D. A., Mark A. L. Selective resistance to central neural administration of leptin in Agouti obese mice // Hypertension. 2002. Vol. 39. P. 486-490.

166. Ratziu V. et al. A proposal for current and future therapeutic strategies for NASH // EASL Special Conference «NAFLD/NASH and Related Metabolic Disease», Bologna, Italy. 2009. Vol. 23. P. 29-36.

167. Reaven G. M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympato-adrenal system // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 374-381.

168. Ritchie S. A., Connell J. M. The link between abdominal obesity, metabolic syndrome and cardiovascular disease // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2007. Vol. 17 (4). P. 319-326.

169. Rojas-Feria M., Castro M., Suarez E., Ampuero J., Romero-Gomez M. Hepatobiliary manifestations in inflammatory bowel disease: the gut, the drugs and the liver // World J. Gastroenterol. 2013. Vol. 19 (42). P. 40-73.

170. Saaricoski L. A., Huupponen R. K., Viikari J. S. et al. Adiponectin is related with carotid artery intima-media thickness ahd brachial flow-mediated dilatation in young adults - the Cardiovascular Risk in Young Finns Study // Ann. Med. 2010. Vol. 42 (8). P. 603-611.

171. Sabuncu T., Nazligui Y., Karaoglanoglu M. et al. // Rom. J. Gastroentarol. 2003. Vol. 12. P. 189-192.

172. Salvi P., Ruffini R., Agnoletti D. et al. Increased arterial stiffness in nonalcoholic fatty liver disease: the Cardio-GOOSE study // J. Hypertens. 2010. Vol. 28 (8). P. 1699-1707.

173. Sanyal A.J. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. 2002. Vol. 123 (5). P. 1705-1725.

174. Scherer P. E., Williams S., Fogliano M. et al. A novel serum protein similar to Clq, produced exclusively in adipocytes // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 26746-26749.

175. Serum adiponectin levels in different types of non alcoholic liver disease. Correlation with steatosis, necroinflammation and fibrosis // Acta Gastro-Enterol. Belg. 2008. Vol. 71. P. 355-360.

176. Shah K., Stufflebam A., Hilton T. N. et al. Diet and exercise interventions reduce intrahepatic fat content and improve insulin sensitivity in obese older adults // Obesity. 2009. Vol. 17. P. 2162-2168.

177. Sharret A. R. et al. Coronary heart disease prediction from lipoprotein cholesterol levels, triglycerides, lipoprotein Al and B, and HDL density subfractions: The Aterosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Circulation. 2001. Vol. 294. P. 1773-1781.

178. Sherer P. E., Williams S., Fogliano M. et al.A novel serum protein similar to Clg produced exclusively in adipocytes // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 26746-26749.

179. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary system // Tent, edition. 1997. Vol. 26. P. 385-400.

180. Shibata M., Kihara Y., Taguchi M. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a risk factor for type 2 diabetes in middle-aged Japanese men // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. P. 2940-2944.

181. Shigemura N., Ohta R., Kusakabe Y. et al. Leptin modulates behavioral responses to sweet substances by influencing peripheral taste structures // Endocrin. 2004. Vol. 145. P. 839-847.

182. Starkie R., et al. Exercise and IL-6 infusion inhibit endotoxin-induced TNF-alpha productiom in humans //FASEB J. 2003. Vol. 17. P. 884-886.

183. Stefan N., Kantartzis K., Haring H. U. Cardiorespiratory fitness, adiposity, and mortality // JAMA. 2008. Vol. 299. P. 1013-1014.

184. Stefan N., Thamer C., Staiger H. et al. Genetic variations in PPARD and PPARGC1A determine mitochondrial function and change in aerobic physical fitness and insulinsensitivity during lifestyle intervention // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P. 1827-1833.

185. Sui X., LaMonte M.J., Laditka J.N. et al. Cardiorespiratory fitness and adiposity as mortality predictors in older adults // JAMA. 2007. Vol. 298. P. 2507-2516.

186. Targher G. Nonalcoholic fatty liver disease, the metabolic syndrome and the risk of cardiovascular disease: the plot thickens // Diabetic Medicine. 2007. Vol. 24(1). P. 16-28.

187. Tietz Clinical guide to laboratory tests. 4-th ed. Ed. Wu A.N.B. USA, W. B Sounders Company. 2006. Vol.14. P. 1798-1800.

188. Torres D. M. et al. Diagnosis and therapy of nonalcoholic stetohepatitis // Gastroenterology. 2008. Vol. 134. P. 1682-1698.

189. Tshritter O., Fritsche A., Thamer C. et al. Plasma Adiponectin Cincentra-tions Predict Insulin Sensitivity of Both Glucose and Lipid Metabolism // Diabetes. 2003. Vol. 52. P. 239-243.

190. Tsuzuku S., Kajioka T., Endo H. et al. Favorable effects of non@instrumental resistance training on fat distribution and metabolic profiles in healthy elderly people // Eur. J. Appl. Physiol. 2007. Vol. 99. P. 549-555.

191. Ueno T., Sugawara H., Sujaku K. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients with fatty liver // J. Hepatol. 1997. Vol. 27. P. 103-107.

192. Uribe M., Zamora-Valdes D., Moreno-Portillo M. et al. Hepatic expression of ghrelin and adiponectin and their receotors in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Ann. Hepatol. 2008. Vol. 7 (1). P. 67-71.

193. Utzschneider K. M., Kahn S. E. The Role of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006. Vol. 91 (12). P. 67-79.

194. Uygun A., Kadayifci A., Isik A. T. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 19. P. 537-544.

195. Valtuena T. Dietary glycemic index and liver steatosis // American Journal of Clinical Nutrition. 2010. Vol. 84 (1). P. 136.

196. Vendrell J. et al. // Obes. Res. 2004. Vol. 12 (6). P. 962-971.

197. Viljanen A. P., Iozzo P., Borra R. et al. Effect of weight loss on liver free fatty acid uptake and hepatic insulin resistance // J.Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 94. P. 50-55.

198. Vuppalachi R., Chalasani N. Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит: избранные практические проблемы в их оценке и контроле // Hepatology. 2009. Vol. 49. P. 17-306.

199. Walldius G., Jungner I. // J. Intern. Med. 2004. Vol. 255. P. 254-289.

200. Walldius G., Jungner I. The apoB/apoA-I ratio: a strong, new risk factor for cardiovascular disease and a target for lipidlowering therapy - a review of the evidence // J. Intern. Med. 2006. Vol. 259 (5). P. 493-519.

201. Wang J., Wang H., Luo W., Guo C. et al. Leptin-induced endothelial dysfunction is mediat-ed by sympathetic nervous system activity // J. Am. Heart Assoc. 2013. Vol. 2 (5). P. 299.

202. Wannamethee et al. Adipokines and risk of type 2 diabetes in older men // Diabet Care. 2007. Vol. 30. P. 1200-1205.

203. Wei Y., Rector R. S., Thyfault J. P., Ibdah J. A. Nonalcoholic fatty liver disease and mitochondrial dysfunction // World J. Gastroenterol. 2008. Vol. 14. P. 193-199.

204. Winer J. C., Zern T. L., Taksali S. E. et al. Adiponectin in childhood and adolescent obesity and its association with inflammatory markers and components of the metabolic syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. P. 23-4415.

205. Yancy Jr. W. S., Olsen M. K., Guyton J. R. et al. A low carbohydrate, ke-togenic diet versus a low_fat diet to treat obesity and hyperlipidemia: a

randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 140. P. 769-777.

206. Yang W. S., Lee W. J., Funahashi T. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. P. 3815-3819.

207. Yasui K., Sumida Y., Mori Y. et al. Nonalcoholic steatohepatitis and increased rise of chronic kidney disease // Metabolism. 2010. Vol. 178. P. 179-185.

208. Yokoyama S. Assembly of high density lipoprotein by the ABCAl/apolipoprotein pathway // Curr. Opin. Lipidol. 2005. Vol. 16 (3). P. 269-279.

209. Yusuf S. et al. INTERHEART Study Investigators Effect of potentially modifiable risk factors associated witch myocardial infarction in 52 countries: case-control study // Lancet. 2004. Vol. 364. P. 937-952.

210. Zelber-Sagi S., Kessler A., Brazowsky E. et al. A double-blind randomized placebocontrolled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006. Vol. 4. P. 44-639.

211. Zelber-Sagi S., Nitzan-Kaluski D., Goldsmith R. et al. Long term nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a population based study // J. Hepatol. 2007. Vol. 47. P. 711-717.