Дизайн и синтез коротких пептидов с ноотропной и нейропротективной активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Морозова, Анна Анатольевна

• Морозова, Анна Анатольевна
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Морозова, Анна Анатольевна

Страницы

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. Нейротрофины.

1.1.1. Члены семейства нейротрофинов.

1.1.2. Структура нейротрофинов.

1.2. Рецепторы нейротрофинов.

1.2.1. Тирозинкиназные рецепторы.

1.2.1.1. Структура тирозинкиназных рецепторов.

1.2.1.2. Механизм передачи сигнала посредством Тгк рецепторов и биологические ответы.

1.2.2. Рецептор р75.

1.2.2.1. Структура р75 рецептора.

1.2.2.2. Механизм передачи сигнала посредством р75 рецептора и биологические ответы.

1.3. Вовлеченность нейротрофина NGF в патогенез нейродегенеративных заболеваний.

1.3.1. Фармакологические данные NGF при применении его на различных моделях.

1.3.2. Перспективы генной терапии NGF.

1.3.3. Клинические испытания NGF.

1.4. Низкомолекулярные миметики нейротрофина NGF.

1.4.1. Развитие низкомолекулярных миметиков нейротрофина NGF.

1.4.2. Низкомолекулярные миметики 1 и 4 петель NGF.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1. Синтез дипептидов, соответствующих точечным мутантам АУР(4-5), и изучение взаимосвязи между видом точечной мутации и активностью дипептида.

2.2. Дизайн и синтез биологически активных циклических тетра-, пента- и гексапептидов, содержащих трипептидный фрагмент Р-изгиба 4-й петли NGF.

2.2.1. Дизайн.

2.2.2. Синтез.

2.2.2.1. Синтез линейных предшественников.

2.2.2.2. Синтез циклических пептидов.

2.2.3. Биологическая активность циклических миметиков 4-й петли NGF in vitro.

2.3. Дизайн и синтез биологически активных N-ацилдипептидных мономерных и димерных миметиков 4-й и 1-й петель NGF.

2.3.1. Дизайн.

2.3.2. Синтез.

2.3.2.1. Синтез миметиков 4-й петлиNGF.

2.3.2.2. Синтез миметиков 1-й петли NGF.1.

2.3.3. Биологическая активность синтезированных миметиков NGF.

2.3.3.1. Нейропротективные свойства пептидов in vitro.

2.3.3.2. Влияние пептидов на дифференцировку клеток.

2.3.3.3. Влияние пептидов на фосфорилирование тирозинкиназы А.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Синтез пироглутамилсодержащих дипептидов.

3.1.1. Синтез пентахлорфенилового эфира ¿-пироглутаминовой кислоты и пентахлорфенилового эфира D-пироглутаминовой кислоты.

3.1.2. Синтез амида£-пироглутамил-£-аспарагина.'.

3.1.3. Синтез амида £-пироглутамил-£-аспарагиновой кислоты.

3.1.4. Синтез амида £-пироглутамил-£-серина.

3.1.5. Синтез амида £)-пироглутамил-£-серина.

3.1.6. Синтез амида£-пироглутамил-1)-серина.

3.1.7. Синтез амида £>-пироглутамил-1)-серина.

3.1.8. Синтез амида ¿-пироглутамил-^-гистидина.

3.1.9. Синтез амида ¿-пироглутамил-^-тирозина.

3.1.10. Синтез /яре/я-бутилового эфира 1-пироглутамил-/я/?е/я-бутил-/<аспарагиновой кислоты.

3.1.11. Синтез /яре/я-бутилового эфира /,-пироглутамил-/яре/я-бутил-/,-серина.

3.2. Синтез циклопептидных аналогов фактора роста нервов.

3.2.1. Получение линейных предшественников H-Gly-Gly-Gly-Asp(OBu')-Glu(OBu')-Lys(Boc)-OH, Н-С1у-С1у-А8р(ОВи')-С1и(ОВи')-Ьу8(Вос)-ОН) HH-Gly-Asp(OBu)-Glu(OBu)-Lys(Boc)-OH.

3.2.2. Циклизация пептидов.

3.2.2.1. cyclo(-Gly-Gly-Gly-Asp(OBu')-Glu(OBu')-Lys(Boc)-).

3.2.2.2. cyclo(-Gly-Gly-Asp(OBu')-Glu(OBu')-Lys(Boc)-).

3.2.2.3. cyclo(-Gly-Asp(OBu)-Glu(OBu')-Lys(Boc)-) и димер.

3.2.3. Удаление защитных групп.

3.2.3.1. cyclo(-Gly-Gly-Gly-Asp-Glu-Lys-).

3.2.3.2. cyclo(-Gly-Gly-Asp-Glu-Lys-).-.

3.2.3.3. cyclo(-Gly-Asp-Glu-Lys-).

3.3. Синтез мономерных и димерных N-ацилдипептидных миметиков фактора роста нервов.

3.3.1. Миметики 4-й петли.

3.3.1.1. Синтез амида N-моносукцинил-глутамил-лизина.

3.3.1.2. Синтез гексаметилендиамида бг/с-(К-моносукцинил-глутамил-лизина).

3.3.1.3. Синтез триметилендиамида бис-(ТЧ-моносукцинил-глутамил-лизил-6-аминогексановой кислоты).

3.3.1.4. Синтез гексаметилендиамида (пентаметилен, тетраметилен, пропилен, этилен) бмс-(моносукцинил-глутамил-лизина).

3.3.2. Миметики 1-й петли.

3.3.2.1. Синтез амидаN-ацетил-лизил-глутаминовой кислоты.

3.3.2.2. Синтез гексаметилендиамида бг/с-(1Ч-ацетил-лизил-глутаминовой кислоты).

3.3.2.3. Синтез амида 6-аминокапроил-глицил-лизина.

3.3.2.4. Синтез гексаметилендиамида бмс-(6-аминокапроил-глицил-лизина)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дизайн и синтез коротких пептидов с ноотропной и нейропротективной активностью»

В настоящее время физиологически активные пептиды рассматриваются как "лекарства будущего". Наряду с богатым спектром фармакологических свойств, этот класс соединений обладает такими важными преимуществами перед непептидными соединениями, как высокая активность, малая токсичность, невыраженность синдрома отмены и, как правило, мягкий модуляторный характер действия. На сегодняшний день имеется всего около 50 пептидных лекарственных препаратов. Использование биологически активных эндогенных пептидов в качестве лекарственных препаратов ограничено их низкой стабильностью в биологических средах и малой способностью проникать через гастро-интестинальный и гемато-энцефалический барьеры (ГЭБ). Чтобы избежать этих недостатков, при создании пептидных лекарственных препаратов используют различные приемы. Для увеличения энзиматической стабильности в структуру пептида часто вводят остатки пролина и глицина, Б-аминокислоты или неприродные аминокислотные остатки, модифицируют пептидную связь [Н.Ф.Мясоедов и соавт., 2006, 2007; И.П.Ашмарин и др., 2003, 2005; М.И.Титов и соавт., 1984, 1987; Е.И.Чазов и соавт., 1984; В.И.Дейгин и соавт., 2003]. Наиболее радикальным приемом является создание непептидных пептидомиметиков. Для увеличения способности проникать через ГЭБ повышают липофильность пептида путем введения гидрофобных заместителей. Почти все эти подходы уменьшают описанные выше преимущества пептидных препаратов.

Принципиально другим подходом является использование коротких, преимущественно ди-тетрапептидов. Они, как правило, способны проникать через биологические барьеры как за счет пассивного, так и активного транспорта. Коротким пептидам присуща повышенная энзиматическая стабильность. Всё это позволяет в ряде случаев создавать на их основе перорально активные лекарственные препараты. В связи с важностью коротких физиологически активных пептидов как основы для создания нового поколения лекарственных веществ развитие новых подходов к их поиску представляется актуальным.

Для поиска коротких биологически активных пептидов широко используется определение биологически активных коротких фрагментов более длинных пептидов. В НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН применяется оригинальный подход, состоящий в конструировании коротких пептидов -топологических аналогов непептидных психотропных лекарств [Т.А.Гудашева и др., 1985; T.A.Gudasheva et al., 1996, 1998; Т.А.Гудашева и А.П.Сколдинов, 2003; Р.У.Островская и др., 2000].

В данной работе развиваются такие подходы, как поиск новых дипептидов, генетически родственных известным активным пептидам, создание циклопептидных конформационных аналогов петлеобразных структур белков и N-ацилдипептидных миметиков (3-по воротных участков полипептидов.

В связи с высоким числом инсультов, сопровождающихся большим процентом смертности, для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний» необходимым является развитие лекарственных препаратов для их лечения, в первую очередь нейропротекторов (для уменьшения очага поражения) и ноотропов (для восстановления нарушенных когнитивных функций). Кроме того, нейропротективные и ноотропные препараты необходимы для лечения других нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона. Арсенал таких лекарственных средств ограничен.

В качестве одного из прямых регуляторов процессов обучения и памяти рассматривается основной метаболит вазопрессина AVP[4-9], В НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН было показано, что наименьшим активным фрагментом AVP[4-9] является его N-концевой дипептид амид пироглутамиласпарагина. Получение новых активных аналогов этого дипептида может дать основу для создания новых ноотропных пептидных препаратов.

Важным эндогенным фактором, участвующим в противодействии нейродегенеративным заболеваниям, является фактор роста нервов (NGF), на основе которого ряд зарубежных фирм и университетов пытается создать современные нейропротективные средства [F.M.Longo, et al., 1999, 2002, 2003; H.U.Saragovi et al., 2000, 2002, 2004; S.J.Pollack and S.J.Harper, 2002].

Поиск коротких пептидов, обладающих ноотропной и нейропротективной активностью, которые в дальнейшем могли бы стать базой для создания принципиально новых пептидных лекарственных препаратов, является актуальным.

Целью работы является дизайн и синтез новых коротких биологически активных пептидов, перспективных для создания лекарственных препаратов с ноотропной и нейропротективной активностью.

В соответствии с поставленной целью задачами исследования являлись:

1. Синтез дипептидов, соответствующих точечным мутантам дипептидного фрагмента АУР(4-5), и изучение взаимосвязи между видом точечной мутации и активностью дипептида;

2. Дизайн и синтез циклических тетра-, пента- и гексапептидов, содержащих трипептидный фрагмент Р-изгиба 4-й петли нейротрофина КОР;

3. Дизайн и синтез мономерных и димерных К-ацилдипептидных миметиков 4-й и 1-й петель КОБ и изучение связи их структуры и активности.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Морозова, Анна Анатольевна

Выводы

1. С помощью оригинального метода конструирования биологически активных пептидов, заключающегося в замене аминокислотных остатков на остатки, соответствующие точечным мутациям, получены новые пироглутамилсодержащие дипептиды, родственные N-концевому дипептидному фрагменту эндогенного регулятора памяти AVP(4-9). При этом дипептиды pGIu-Asp-NH2 и pGlu-Ser-NH2, полученные в результате транзиции, обладают ноотропной активностью, тогда как дипептиды pGlu-His-NH2 и pGlu-Tyr-NH2, полученные в результате трансверсии, неактивны.

2. Впервые получены биологически активные циклические тетра-, пента- и гексапептидные миметики Р-изгиба 4-й петли NGF, содержащие только 3 его аминокислотных остатка: cyclo(-Gly-Asp-Glu-Lys-), cyclo(-GIy-Gly-Asp-Glu-Lys-), cyclo(-Gly-Gly-Gly-Asp-GIu-Lys-). Показано, что наиболее активным является циклотетрапептидный миметик, конформационно подобный Р-изгибу 4-й петли, образованному остатками -Asp93-Glu94-Lys95-Glu96-. Циклотетрапептид снижал жизнеспособность нейронов на культуре иммортализованных клеток гиппокампа мыши

5 8 линии НТ-22 в интервале концентраций 10" -10" М.

3. Изучено влияние природы конденсирующего реагента (ВОР, HBTU и DPPA) и степени разбавления на циклизацию. Показано, что использование DPPA позволяет полностью подавить образование циклодимеров в синтезе пяти и шестичленного циклопептида, однако для достижения такого эффекта в случае четырехчленного пептида потребовалось дополнительное десятикратное разбавление реакционной смеси.

4. Получена новая группа биологически активных низкомолекулярных миметиков NGF, мономерных и димерных N-ацилдипептидов, соответствующих наиболее экспонированным наружу участкам 1-й и 4-й петель нейротрофина NGF. При этом N-ацильный радикал имитирует соседний третий аминокислотный остаток.

5. Миметики 4-й петли NGF обладают большей нейропротективной активностью, чем аналоги 1-й петли. Активность миметиков 4-й петли на культуре нейронов проявлялась в концентрациях 10"5—10"9М. Показано, что димерные N-ацилдипептидные аналоги 4-й петли NGF увеличивают жизнеспособность нейронов.

6. Впервые показано, что миметики 4-й петли обладают селективной нейропротективной активностью, а миметики 1-й петли обладают как нейропротективной, так и дифференцирующей активностью.

Заключение

Таким образом, в данной работе впервые сконструированы и синтезированы биологически активные низкомолекулярные миметики N0?, представляющие собой циклические тетра-, пента- и гексапептиды и линейные мономерные и димерные Ы-ацилдипептиды. Разработан метод циклизации. С помощью оригинального подхода к дизайну биологически активных пептидов, заключающегося в замене аминокислотных остатков на остатки, соответствующие точечным мутациям, расширена группа ноотропных пироглутамилсодержащих дипептидов.

Работа выполнена частично при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 06-04-48683).

Автор выражает глубокую благодарность доктору химических наук, ведущему научному сотруднику Г.А.Коршуновой (НИИ физико-химической биологии имени

A.Н.Белозерского) и кандидату химических наук, старшему научному сотруднику Н.В:Сумбатян (химический факультет, Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова, кафедра химии природных соединений) за научно-техническую и консультативную помощь при выполнении работа.

Автор глубоко, признателен сотрудникам ГУ НИИ фармакологии имени

B.В.Закусова РАМН кандидату химических наук, старшему научному сотруднику В.П.Лезиной за помощь в анализе данных, полученных методом ^-ЯМР-спектроскопии, доктору биологических наук ведущему научному сотруднику лаборатории психофармакологии С.С.Трофимову и кандидату биологических наук, заведующей лабораторией нейропротекции Т.А.Антиповой за выполнение исследований в области изучения биологической активности синтезированных соединений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Морозова, Анна Анатольевна, 2009 год

1. Levi-Montalcini К, Hamburger V. / Selective growth stimulating effects of mouse sarcoma on the sensory and sympathetic nervous system of the chick embryo. // J. Exp. Zool. 1951. V. 116(2). P. 321-361.

2. Cohen S., Levi-Montalcini R, Hamburger V. IA nerve growth-stimulating factor isolated from sarcom as 37 and 180.-//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1954. V. 40(10). P. 1014-1018.

3. Levi-MontalciniR., AngelettiP.U. / Nerve growth factor. //Physiol. Rev. 1968. V. 48(3), 534569.

4. Gorin P.D., Johnson E.M. / Experimental autoimmune model of nerve growth factor deprivation: effects on developing peripheral sympathetic and sensory neurons. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979. V. 76(10). P. 5382-5386.

5. Smeyne R.J., Klein R., SchnappA., LongL.K., Biyant S., LewinA., Lira S.A., BarbacidM. / Severe sensory and sympathetic neuropathies in mice carrying a disruptedTrk/NGF receptor-gene. //Nature. 1994. V. 368. P. 246-249.

6. Campenot KB. / Local control of neurite development by nerve growth factor. // Proc. Natl: Acad. Sci. USA. 1977. V<. 74(10). P.' 4516-4519.

7. Hencby LA., Stockel K., Thoenen H., Lversen L.L. / The retrograde axonal transport of nerve growth factor //Brain. Res. 1974. V. 68(1). P. 103-121.

8. Black LB. / Regulation of autonomic development // Annu. Rev. Neurosci. 1978. V. 1. 183214.

9. Gnahn H., Hefti F., Heumann R., Schwab M.E., Thoenen H. /NGF mediated increase of choline acetyltransferase (ChAT) in the neonatal rat forebrain: evidence for a physiological role ofNGF in the brain? // Brain Res. 1983. V. 285(1). P. 45-52.

10. Barde Y.A. / Trophic factors and neuronal survival //Neuron. 1989: V. 6. P. 1525-1534.

11. Alderson R.F., Alterman A.L., Barde Y.A. / Nerve growth factor increases survival and differentiated functions of rat septal cholinergic neurons in culture. //Neuron. 1990. V. 3. P. 297306.

12. Lewin-G.R., Barde Y.A. / Physiology of the neurotrophins. // Annu.' Rev. Neurosci. 1996. V. 19. P. 289-317.

13. Ventimiglia R., Mather P.E. / The neurotrophins BDNF, NT-3 and NT-4/5 promote survival andmorphological and biochemical differentiation of striatal neurons in vitro. //Neurosci. 1995. V.7. P. 213-222.

14. GötzR., Köster R., Winkler C., RaulfF., Lottspeich F., Schart IM., ThoenenH. / Neurotrophin-6 is a new member of the nerve growth factor family. // Nature. 1994. V. 372(6503). P. 266-269.

15. GötzR., Köster R, Winkler C., RaulfF., Lottspeich F., SchartlM., ThoenenH. / Neurotrophin-6 is a new member of the nerve growth factor family. // Nature. 1994. V. 372(6503). P. 266-269.

16. LiX., Franz J., Lottspeich F., Götz R. / Recombinant fish neurotrophin-6 is a heparin-binding glycoprotein: implications for a role in axonal guidance. //Biochem. J. 1997. V. 324(2). P. 461466.

17. Nilsson A.S., Fainzilber M., FalckP., Ibänez C.F. / Neurotrophin-7f a novel member of the neurotrophin family from the zebrafish. // FEBS Lett. 1998. V. 424(3). P. 285-290.

18. Saragovi H.U., Zaccaro M.C. / Small Molecule Peptidomimetic Ligands of Neurotrophin Receptors, Identifying Binding Sites, Activation Sites and Regulatory Sites. // Current Pharmaceutical Design. 2002. V. 8. P. 99-110.

19. ShivanandP.L., Kenneth E.N., Mufson E.J. / Nerve Growth Factor: Structure, Function and Therapeutic Implication for AlzheimersDisease. //Neurological Disorders. 2003. V. 2. P. 315334.

20. Pattarawarapan M., Burgess K. / Molecular basis of neurotrophin-receptor interactions. // J. Med. Chem. 2003. V. 46(25). P. 5277-5291.

21. HollandD. R., Cousens L.S., Meng W, Matthews B. W. / Nerve Growth Factor in Different Crystal Forms Displays Structural Flexibility and Reveals Zinc Binding Sites. // J. Mol. Biol. 1994. V. 239. P. 385-400.

22. Wiesmann C., deVosA.M. / Nerve growth factor: structure and function. // Cell. Mol. Life Sei. 2001. V. 58. P. 748-759.

23. Eide F.F., Lowenstein D.H., Reichardt L.F. / Neurotrophins and Their Receptors Current Concepts and Implications for Neurologic Disease. //Exp. Neurol. 1993. V. 121. P. 200-214.

24. ManessL.M., KastinA.J., Weber J.T., Banks W.A., BeckmanB.S. / The Neurotrophins and Their Receptors: Structure, Function, and Neuropathology. //Neurosci. Biobehav. Rev. 1994. V. 18. 145-159.

25. FradeJ.M., Barde Y.A. / Genetic evidence for cell death mediated by nerve growth factor and the neurotrophin receptor p75 in the developing mouse retina and spinal cord. // Development. 1999. V. 126. P. 683-690.

26. Ibanez C.F. / Emerging themes in structural biology of neurotrophic factors. // Trends Neurosci. 1998. V. 21. P. 438-444.

27. McDonald N. О., Lapatto R., Murray-Rust J., Gunning J., Wlodawer A. / New Protein Fold Revealed by a 2.3-Ä Resolution Crystal Structure of Nerve Growth Factor. // Nature. 1991. V. 345. P. 411-414.

28. Николлс Д.Г., Мартин A.P., Валлас Б.Дж., Фукс П.А. / От нейрона к мозгу. Пер. с англ. М.: УРСС, 2003. (Nicholls J.G., Martin A.R, Wallace B.G., Fuchs P.A. From Neuron to Brain. Sunderland, Massachusetts, USA. Sinauer Associates, Inc.: 2001.)

29. Taylor S., Srinivasan В., Wordinger R.J., Roque R.S. / Glutamate stimulates neurotrophin expression in cultured Müller cells. // Mol. Brain Res. 2003. V. 111. P. 189-197.

30. Lee F.S., Kim A.H., Khursigara G., Chao M.V. / The Uniqueness of being a neurotrophin receptor. // Curr. Opin. Neurobiol. 2001. V. 11. P. 281-286.32. (5) BarbacidM. / The Trk Family of Neurotrophin Receptors. // J. Neurobiol. 1994. V. 25. P. 1386-1403.

31. Arevalo J.C., Conde В., HempsteadB.I., Chao M. V., Martin-Zanca D. / A novel mutation within the extracellular domain of TrkA causes constitutive receptor activation. // Oncogene. 2001. V. 20. P. 1229-1234.

32. BaxB., Blundell T.L., Murray-Rust J., McDonaldN.O. / Structure of mouse 7S NGF: a complex of nerve growth factor with four binding proteins. // Structure. 1997. V. 5. P. 12751285.

33. Holden, P.H., Asopa V., Robertson A.G.S., Clarke A.R, Tyler S. / Immunoglobulin-like Domains Define the Nerve Growth Factor Binding Site of the TrkA Receptor. // Nat. Biotechnol. 1997. V. 15. P. 668-672.

34. UrferR., Tsoulfas P., O'ConnellL., HongoJ.-A., Zhao W. / High-Resolution Mapping of the Binding Site of TrkA for Nerve Growth Factor and TrkC for Neurotrophin-3 on the Second Immunoglobulin-like Domain of the Trk Receptors. // J.

35. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 5829-5840.

36. Saragovi H. U., Gehring К. / Development of pharmacological agents for targeting neurotrophins and their receptors.// Trends Pharmacol. Sei. 2000. V. 21(3). P. 93-98.

37. Pollack S., Harper S. / Small Molecule Trk receptor agonists and other neuroptrophic factor mimetics. // Curr Drug Targets CNS&Neurogical Disorders. 2002. V. 1. P. 59-79.

38. Windisch J.M., Auer В., Marksteiner R, LangM.E., Schneider R. / Specific neurotrophin binding to leucine-rich motif peptides of TrkA and TrkB. //FEBS Lett. 1995. V. 374. P. 125129.

39. Perez P., Coll P.M., Hempstead B.L., Martin-Zanca D., ChaoM.V. /NGF Binding to the Trk Tyrosine Kinase Receptor Requires the Extracellular Immunoglobulin-like Domains. // Mol. Cell. Neurosci. 1995. V. 6. P. 97-105.

40. Ibanez C.F., Ebendal Т., Persson H. / Chimeric Molecules with Multiple Neurotrophic Activities Reveal Structural Elements Determining the Specificities of NGF and BDNF. // EMBO J. 1991. V. 10. P. 2105-2110.

41. Dai J., Buijs R.M., Kamphorst W., Swaab D.F. / (2002) Impaired axonal transport of cortical neurons in Alzheimer's disease is associated with neuropathological changes. // Brain Res. V. 948. P. 138-144

42. Salehi A., Delcroix J.D., Swaab D.F. / Alzheimer's disease and NGF signaling, // J. Neural. Transm. 2004. V. 111. P. 323-345

43. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология. М.: Бином-пресс, 2006. (Fuller G.M. and Shields D. Molecular Basis of Medical Cell Biology. Stamford, Connecticut: Appleton&Lange, 1998.)

44. Smith C.A., Farrah Т., Goodwin R.G. / The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins. //Cell. 1994. V. 76. P. 959-962.

45. ZaccaroM., Ivanisevic L., Perez P., MeakinS., Saragovi H. // p75 co-receptors regulate ligand-dependent and ligand-independent Trk receptor activation, in part by altering Trk docking subdomains. //J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 31023-31029.

46. Bamji S.X., MajdanM., Belliveau C.D., AloyzD.J., Kohn R. / The p75 neurotrophin receptor mediates neuronal apoptosis and is essential for naturally occurring sympathetic neuron death. // J. Cell Biol. 1998. V. 140. P. 911-923. '

47. TwissJ.L., Wada H. G., Fok K.S., Chan S.D.H., Verity A.N. / Duration and Magnitude of Nerve Growth Factor// J. Neurosci. Res. 1998. V. 51. P. 442-453.

48. HeftiF. / Nerve growth factor promotes survival of septal cholinergic neurons after fimbrial transections. //Journal ofNeuroscience. 1986. V. 6. P. 2155-2162.

49. Apfel S.C., ArezzoJ.C., BrownleeM., FederoffH., KesslerJ.A. / Nerve growth factor administration protects against experimental diabetic sensory neuropathy. // Brain Res. 1994. V. 634(1). P. 7-12.

50. Apfel S.C., LiptonRB., Arezzo J.C., KesslerJ.A. / Nerve growth factor prevents toxic neuropathy in mice. // Ann. Neurol. 1991. V. 29(1). P. 87-90.

51. Pechan P.A., Yoshida T., Panahian N., MoskowitzM.A., BreakefieldX.O. / Genetically modified fibroblasts producing NGF protect hippocampal neurons after ischemia in the rat. // Neuroreport. 1995. V. 6(4). P. 669-72.

52. Fischer W., BjorklundA. / Loss of AChE- and NGFr-labeling precedes neuronal death of axotomized septal-diagonal band neurons: reversal.by intraventricular NGF infusion. // Exp. Neurol. 1991. V. 113. P. 93-108.

53. Hirata Y., Meguro T., Kiuchi K. / Differential effect of nerve growth factor on dopaminergic neurotoxin-induced apoptosis. // J. Neurochem. 2006. V. 99(2). P. 416-425.

54. Maksimovic I.D., Jovanovic M.D., Malicevic Z, Colic M., NinkovicM. / Effects of nerve and fibroblast growth factors on the production of nitric oxide in experimental model of Huntington's disease. //Vojnosanit Pregl. 2002. V. 59(2). P. 119-23.

55. KiistB.M., CoprayJ.C., BroiiwerN., TroostD., Boddeke H. W."/Elevated levels of neurotrophins in human biceps brachii tissue of amyotrophic lateral sclerosis. // Exp. Neurol.2002. V. 177(2). P. 419-427.

56. Crutcher K.A. / Sympathetic sprouting in the central nervous system: A'model for studies of axonal grouth in the mature mammalian brain. // Brain Res. Rev. 1987. V. 12, P. 203-233.

57. Williams L. R / Hypophagia is induced by introcerebroventricular administration of nerve grouth factor. // Exp. Neurol. 1991. V. 113. P. 31-37.

58. RosenbergM.B., Friedmann T., Robertson RC., TuzsynskiM., Wolff J.A., BreakefieldX.O., and Gage F.H. / Grafting genetically nodified cells to the damaged brain: restorative effects of NGF expression. // Science. 1998. V. 242. P. 1575-1578.

59. Smith D.E., Roberts J., GageF.H., Tuszynski M.H. / Age-associated neuronal atrophy occurs in the primate brain and is reversible by growth factor gene therapy. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96(19). P. 10893-10898.

60. Tuszynski M.H. andBleschA. /Nerve growth factor: from animal models of cholinergic neuronal degeneration to gene therapy in AIzheimes;s disease. // Progress in Brain Research. 2003. Vol. 146. P. 28."

61. Menei P., PeanJ.M., Nerriere-Daguin V., JollivetC., Brachet P., BenoitJ.P. / Intracerebral implantation of NGF-releasing biodegradable microspheres protects striatum against excitotoxic damage. // Exp. Neurol. 2000. V. 161(1). P. 259-272.

62. Galpern W.R., Matthews R.T., BealM.F., Isacson O. /NGF attenuates 3-nitrotyrosine formation in a 3-NP model of Huntington's disease. //Neuroreport. 1996. V. 7(15-17). P. 26392642.

63. ApfelS.C., Kessler J.A., AdornatoB.T., Litchy W.J., Sanders C., Rask C.A. / Recombinant human nerve growth factor in the treatment of diabetic polyneuropathy. NGF Study Group. //Neurology. 1998. V. 51(3). P. 695-702.

64. JdnhagenM.E. / Nerve growth factor treatment in dementia. // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2000. V. 14(1). P. 31-38.

65. Tnszynski M.H. / Nerve growth factor gene therapy in Alzheimer disease. // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2007. V. 21(2). P. 179-89.

66. Estenne-Bouhtou G., Kullander K., Karlsson M, Ebendal T., Hacksell U. / Design, Synthesis, Tandem Mass Spectrometric Sequencing and Biological Activity of NGF Mimetics. Int. // J. Pept. Protein Res. 1996. V. 48. P. 337-346.

67. Saragovi H. U., Greene M.I. / Constrained Peptides and Mimetics as Probes of Protein Secondary Structure. // Immunomethods. 1992. V. 1. P. 5-9.

68. Saragovi H. U., Greene M.I., Chrusciel R.A., KahnM. / Loops and Secondary Structure Mimetics: Development and Applications in Basic Science and Rational Drug Design: // Biotechnology. 1992. V. 10. P. 773-778.

69. MaliartchoukS., Feng Y., Ivanisevic L., Debeir T., Cuello A.C., BurgessK., SaragoviH.U. / A designed peptidomimetic agonistic ligand of TrkA nerve growth factor receptors. // Mol. Pharmacol. 2000. V. 57(2). P. 385-391.

70. HollandD.R., Cousens L.S., Meng W., Matthews B.W. /Nerve Growth Factor in Different Crystal Forms Displays Structural Flexibility and Reveals Zinc Binding Sites. //J. Mol. Biol. 1994. V. 239. P. 385-400.

71. Wiesmann C., UltschM.H., Bass S.H., de VosA.M. / Crystal Structure of Nerve Growth Factor in Complex with the Ligand-Binding Domain of the TrkA Receptor. // Nature. 1999. V. 401. P. 184-188.

72. Holden P.H., Asopa V., Robertson A.G.S., Clarke A. R, Tyler S. / Immunoglobulin-like Domains Define the Nerve Growth Factor Binding Site of the TrkA Receptor. // Nat. Biotechnol. 1997. V. 15. P. 668-672.

73. Shih A., Laramee G.R, Schmelzer C.H., Burton L.E., Winslow J. W. / Mutagenesis Identifies Amino-terminal Residues of Nerve Growth Factor Necessary for Trk Receptor Binding and Biological Activity. // J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 27679-27686.

74. RydenM., Ibanez C.F. / A Second Determinant of Binding to the p75 Neurotrophin Receptor Revealed by Alanine-Scanning Mutagenesis of a Conserved Loop in Nerve Growth-Factor. // J. Biol: Chem. 1997. V. 2821 P. 33085-33091.

75. Ibanez C. F. Ebendal T., Persson H. / Chimeric Molecules with Multiple Neurotrophic Activities Reveal Structural Elements Determining the Specificities of NGF and BDNF. // EMBO J. 1991. V. 10. P. 2105-2110.

76. Ryde 'nM., Ibanez C.F. / A Second Determinant of Binding to the p75 Neurotrophin Receptor Revealed by Alanine-Scanning Mutagenesis of a Conserved Loop in Nerve Growth Factor. 111. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 33085-33091.

77. Ibanez C.F., Ebendal T., Persson H. / Chimeric Molecules with Multiple Neurotrophic Activities Reveal Structural Elements Determining the Specificities of NGF and BDNF. // Eur. Mol. Biol. Org. J. 1991. V. 10. P. 2105-2110.

78. Drinkwater C.C., Barker P. A., Suter U., Shooter E.M. / The Carboxyl Terminus of Nerve Growth Factor Is Required for Biological Activity. // J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P.* 2320223207.

79. Kruttgen A., Heymach J.V., Jr., Kahle P. J., Shooter E.M. /The Role of the Nerve Growth Factor Carboxyl Terminus in Receptor Binding and Conformational Stability. // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 29222-29228.

80. Kahle P. J., Burton L.E., Schmelzer, C.H., Hertel C. / The Amino Terminus of Nerve Growth Factor Is Involved in the Interaction with the Receptor Tyrosine Kinase pl40trkA. // J. Biol. Chem. 1992. V. 267. P. 22707-22710.

81. IlagLL., Lonnerberg P., Persson H., Ibanez C.F. / Role of Variable a-Hairpin Loop in Determining Biological Specificities in Neurotrophin Family. // J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 19941-19946:

82. Ibanez C.F., EbendatT., Persson H. / Structural studies of nerve growth factor: Functional importance of highly conserved amino acid residues. //EMBO J. 1990. V. 9. P. 1477-1483.

83. Lambiase A., Rama P., Bonini S., Caprioglio G., Aloe L. / Topical treatment with nerve growth factor for corneal neurotrophic ulcers. //N. Engl. J. Med. 1998. V. 338(17). P. 1174-80.

84. Wrighton N.C., FarrellF.X., ChangR., Kashyap A.K., Barbone F.P., Mulcahy L.S., Johnson D.L., Barrett R. W, Jolliffe L.K., Dower W.J. / Small peptides as potent mimetics of the protein hormone erythropoietin. // Science. 1996. V. 273(5274). 458-464.

85. Chaiken I.M., Williams W.V. / Identifying structure-function relationships in four-helix bundle cytokines: towards de novo mimetics design. //Trends Biotechnol. 1996. V. 14(10). P. 369-75.

86. LeSauteur L., CheungN.K., LisbonaR., SaragoviH.U. / Small molecule nerve growth factor analogs image receptors in vivo. // Nat Biotechnol. 1996. V. 14(9). P. 1120-1122.

87. Veber D.F., Johnson S.R, ChengH.-Y., Smith B.R, WardK. W. / Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates. // J. Med. Chem. 2002. V. 45. P. 26152623.

88. Jing S., Tapley P., BarbacidM. / Nerve Growth Factor Mediates Signal Transduction through TrkHomodimer Receptors. //Neuron. 1992. V. 9. P. 1067-1079.

89. LeSauteur L., Wei L., GibbsB.F., Saragovi H.U. / Small Peptide Mimics of Nerve Growth Factor Bind TrkA Receptors and Affect Biological Responses. // J: Biol. Chem. 1995. V. 270(12). P. 6564-6569.

90. Debeir T., Saragovi H. U., CuelloA.C. / A nerve growth factor mimetic TrkA antagonist causes withdrawal of cortical cholinergic boutons in the adult rat. // Proc. Natl: Acad. Sci. USA.1999. V. 96(7). 4067-4072.

91. Longo F.M., Vu T.K., Mobley W.C. / The in vitro biological effect of nerve growth factor is inhibited by synthetic peptides. // Cell Regul. 1990. V. 1(2). P. 189-195.

92. Longo F.M., Manthorpe M., Xie Y.M., Varon S. / Synthetic NGF peptide derivatives prevent neuronal death via a p75 receptor-dependent mechanism. // J. Neurosci. Res. 1997. V. 48(1). P." 1-17.

93. Xie Y., TisiM.A, Yeo T.T., LongoF.M. / Nerve growth factor (NGF) loop 4 dimeric mimetics activate ERK and AKT and promote NGF-like neurotrophic effects. // J. Biol. Chem.2000. V. 275(38). P. 29868-29874.

94. BeglovaN., Maliartchouk S., EkielL, Zaccaro M.C., Saragovi H.U., GehringK. /Design and solution structure of functional peptide mimetics of nerve growth factor. // J. Med. Chem. 2000. V. 43(19). P. 3530-3540.

95. BeglovaN., LeSauteur L., EkielL, Saragovi H.U., GehringK. / Solution structure and internal motion of a bioactive peptide derived from nerve growth factor. // J. Biol. Chem. 1998. V. 273(37). P: 23652-23658.

96. Pattarawarapan M., Reyes S., XiaZ., Zaccaro M.C., Saragovi H.U., Burgess K. / Selective formation of homo- and heterobivalent peptidomimetics. //J. Med. Chem. 2003. V. 46(17). P. 3565-3567.

97. Lee H.B., Pattarawarарап М., Roy S., Burgess К. / Syntheses of second generation, 14-membered ring beta-turn mimics. // Chem Commun (Camb). 2003. V. 14. P. 1674-1675.

98. Гудашева T.A., Островская P. У., Трофимов С. С., Косой М.Ю., Иенкина Ф.Е., Буров Ю.В., Сколдинов А.П. / Пептидные аналоги пирацетама как лиганды предполагаемых ноотропных рецепторов. //Химико-фармацевтический Журнал. 1985. Т. 19(11). Стр. 13221329.

99. Гудашева Т.А., ОстровскаяР. У., Максимова Ф.В., Трофимов С.С., КосойМ.Ю., Молодавкин Г.М., Сколдинов А.П. / О возможной структурно-функциональной связи пирацетама и вазопрессина//Химико-фармацевтический Журнал. 1988. Т. 22(3). Стр. 271275.

100. Гудашева Т.А., Сколдинов А.П. / Стратегия создания дипептидных нейропсихотропных лекарственных препаратов. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. Т. 66(2). Стр. 15-20.

101. Dietrich A., Allen J.D. / Vasopressin and memory. I. The vasopressin analogue AVP4-9 enhances working memory as well as reference memory in the radial arm maze. // Behav. Brain Res. 1997. V. 87(2). P. 195-200.

102. Nakayama Y„ Takano Y, Shimohigashi Y. //Brain Res. 2000. V. 858(2). P. 416-423.

103. Чепкова A.H., Капай H.А., Скребицкий В.Г. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. Т. 131(2). Р. 167-169.

104. Burbach J.P.H., Kovacs G.L., D.DeWiedll Science. 1983 V. 221. P. 1310-1314.

105. Fujiwara M., Ohgami Y.,.ItiadaK, IwasakiK. / Peptidergic modulation of learning and memory processes. Pharmacological Reviews. //Behav. Brain Res. 1997. V. 83(1-2). P. 91-96.

106. Kovacs G.L. andD. de Wied. / Peptidergic modulation of learning and memory processes. // Pharmacological Reviews. 1994. V. 46(3). P. 269-291.

107. D. de Wied. / Behavioural actions of neurohypophysial peptides. // Proc. R. Soc. Lond. 1980. V. 210. P. 183-195.

108. Sausville E., Carney D., Battey J. / The human vasopressin gene is linked to the oxytocin gene and is selectively expressed in a cultured lung cancer cell line. // J. Biol.

109. Chem. 1985. V. 260(18). P. 10236-10241.13 6. Ader R, Weijnen J.A.W.M., MolemanP. //Psychol. Sei. 1972. V. 26. P. 125-128.

110. Замятины A.A. Специализированный банк данных EROP-Moscow, http://erop.inbi.ras.ru.

111. Pattarawarapan M., Burgess K. / Molecular basis of neurotrophin-receptor interactions. // J. Med. Chem. 2003. V. 46(25). P. 5277-5291.

112. Lad Sh.P., NeetK., Mufson EJ. II Curr. Drug Targets -CNS & Neurological Dis. 2003. V. 2. P. 315-334.

113. SaragoviH. U., Gehring K. / Development of pharmacological agents for targeting neurotrophins and their receptors. // Trends Pharm. Sei. 2000. V. 21(3). P. 93-98.

114. Apfel S.C. / Is the therapeutic application of neurotrophic factors dead? // Ann. Neurol. 2002. V. 51(1). P. 8-11.

115. McDonald N.O., Lapatto R, Marray-Rust J., Gunning J., Wlodawer A., Blundell T.L. / New protein fold revealed by a 2.3-A resolution crystal structure of nerve growth factor. // Nature. 1991. V. 354(6352). P. 411-414.

116. Holland D.R., Cousens L.S., Meng W., Matthews B.W. / Nerve growth factor in different crystal forms displays structural flexibility and reveals zinc binding sites. // J. Mol. Biol. 1994. V. 239(3). P. 385-400.

117. Kallander К., Kaplan D., Ebendal Т. II J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P: 9300-9307.

118. Longo F.M., ManthorpeM. II US patent 5,958,875. 1999.

119. ПолакЭ. Численные методы оптимизации. Единый подход: Пер. с англ. М.: Мир, 1974. (Е. Polak. Computational Methods in Optimization. A Unified Approach. New York, London: Academic Press, 1971.)

120. Barlos К., GatosD., KallitsisJ., Papaphotiu G., Sotiriu P., Wenging Y, Schafer W. / Darstellung Geschützter Peptid-fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze.// Tetrahedron Lett. 1989. V. 30. P. 3943-3946/

121. Barlos К, Gatos D., Kapolos S., Poulos C, Schäfer W, Yao W.O.I

122. Application of 2-chlorotrityl resin in solid phase synthesis of(Leul5)-gastrin I and unsulfated cholecystokinin octapeptide. Selective O-deprotection of tyrosine. // Int. J. Pept. Protein Res. 1991. V. 38(6). P. 555-61.

123. Lee Т.К., Ryoo S.J., Lee YS. / A new method for the preparation of 2-chlorotrityl resin and' its application to solid-phase peptide synthesis. //Tetrahedron Letters. 2007. V. 48(3). P. 389391.

124. The Bachem Practice of SPPS / Eds Mergler M., Durieux J.P. Switzerland, Bubendorf: Bachem AG, 2000.

125. Han S.Y., Kim Y.A. / Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis. // Tetrahedron Letters. 2004. V. 60. P. 2447-2467.

126. Coste J., Le-Ngnyen D., Castro B. / PyBOP new peptide coupling reagent devoid of toxic-product. // Tetrahedron Letters. 1990. V. 31(2). P. 205-208.

127. Knorr R., TrzeciakA., Bannwarth W, Gillessen D. / New coupling reagents in peptide chemistry. //Tetrahedron Letters. 1989. V. 30(15). P. 1927-1930.

128. Castro В., DormoyJ. R, Evin G., Selve C. /Reactifs de couplage peptidique l (1) -l'hexafluorophosphate de benzotriazolyl N-oxytrisdimethylamino phosphonium (B.O.P.) // Tetrahedron Letters. 1975. V. 16(4). P. 1219-1222.

129. Kaiser E., Colescott RL., Bossinger C.D., Cook P.I. / Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase synthesis, of peptides. // Anal. Biochem. 1970. V. 34(2). P. 595-598.

130. Meienhofer J., WakiM., HeimerE.P., Lambross T.J., MakofskeRS., ChangC.D. //Int. J. Peptide Protein Res. 1979. V. 13. P. 33^2.

131. Бови Ф.А. ЯМР высокого разрешения макромолекул: Пер. с англ. М.: Химия, 1977. С. 265-269. (Frank A. Bovey. High Resolution NMR of Macromolecules. Academic Press New York and London, 1972.)

132. БыстроеВ.Ф. //Биоорган, химия. 1984. Т. 10. С. 997-1043.

133. Barlos К., Chatzi О., GatosD., Stavropoulos G. / 2-Chlorotrityl chloride resin. Studies on anchoring of Fmoc-amino acids and peptide cleavage. // Int. J. Pept. Protein Res. 1991. V. 37(6). P. 513-520.

134. Гауптман 3., Грефе Ю., Ремане X. Органическая химия: Пер. с нем. М.: Химия, 1979. С. 211-213. (Hauptmann S., Graefe J., Remane H. Lehrbuch der organischen Chemie. Leipzig: VEB Deutscher Verlag für Grundstoffindustrie, 1976.)

135. Якубке Х.Д., ЕшкайтХ. Аминокислоты, пептиды, белки. Пер. с нем. Москва: Мир. 1985. С. 201.

136. Ziegler К., Eberle H, Ohlinger H. I Uber vielgliedrige Ringsysteme. I. Die praparativ ergiebige Synthese der Polymethylenketone mit mehr als 6 Ringgliedern. // Ann. 1933. V. 504. P. 94-103.

137. Dourtoglou F., Gross B. / O-Benzotriazolyl-A^A^A^'.A^'-tetramehyluronium Hexafluorophosphate as Coupling Reagent for the Synthesis of Peptides of Biological Interest. // Synthesis Communications. P. 572-574. HB TU

138. Shioiri Т., Yamada S-i. / Amino Acids and Peptides. IX. Phosphorus in Organic Synthesis.1.. Dipenyl Phosphorazidate. A New Convenient Reagent for the Peptide Synthesis. // Chem. Pharm. Bull. 1974. V. 22(4). P. 849-854.

139. Shioiri Т., Yamada S-i. / Amino Acids and Peptides. IX. Phosphorus in Organic Synthesis.

140. V. On the Mechanism for the Peptide Synthesis by Diphenyl Phosphorazidate. // Chem. Pharm. Bull. 1974. V. 22(4). P. 855-858.

141. Shioiri Т., Yamada S-i. / Amino Acids andPeptides. IX. Phosphorus in Organic Synthesis.

142. VI. Application of Diphenyl Phosphorazidate to the Synthesis of Peptides containing Various Functions. // Chem. Pharm. Bui

143. Theodora W. Greene and Peter G.M. Wilts. / Protective groups in organic synthesis. 2nd ed. John Wiley&Sons. Inc. 1991. P. 246.

144. BryanD.B., HallR.F., HoldenKG., Huffman W.F., andGleason J.G. 111. Am. Chem. Soc. 1977. V. 99. P. 2353.

145. Зенина T.A., Гудашева T.A., БукреевЯ.С., Середенин С.Б. /Нейропротективный эффект дипептида AVP(4-5)-NH2 связан с фактором роста нервов и белком теплового шока HSP70. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007. Т. 144(10). С. 424-426.

146. GongY., WuJ., QiangH., Liu В., ChiZ, Chen Т., Yin В., PengX., Yuan J. /BRI3 associates with SCG10 and attenuates NGF-induced neurite outgrowth in PC 12 cells. // В MB Rep. 2008. V. 41(4). P. 287-93.

147. Maher P. and Davis J.B. / The role of monoamine metabolism in oxidative glutamate toxicity. // J. Neurosci. 1996. V. 16(20). P. 6394-6401.

148. JacovinaA.T., ZhongF., KhazanovaE., LevE., DeoraA.B., HajjarK.A. /Neuritogenesis and the nerve growth factor-induced differentiation of PC-12 cells requires annexin П-mediated' plasmin generation. //J. Biol. Chem. 2001. V. 276(52). P. 49350-8.

149. LiuH., NowakR., Chao W., Bloch K.D. / Nerve growth factor induces anti-apoptotic heme oxygenase-1 in rat pheochromocytoma PC12 cells.// J: Neurochem. 2003. V. 86(6). P. 1553-63.

150. Титце JI., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир, 1999.162 -ff

151. Органикум. Практикум по органотесКойМшмии П: Пер. с нем. М.: Мир, 1979. (Organikum. Organisch-chemisches Grundpraktikum. Berlin: VEB Deutcher Verlag der Wissenschaften, 1976.)

152. Патент 1503680, 1978, Англия.

153. Смирнова А.П., Фунтова C.M., Князева B.B., Швачкин Ю.П. / Синтез структурного аналога тиротропин-рилизинг-гормона. //Химико-фармацевтический Журнал. 2001. Т. 35(8). Стр. 32-33.

154. Смирнова А.П., Краснощекова С.П., Никитина A.M., Швачкин Ю.П. / Синтез трипептидамида, родственного тиролиберину. // Химико-фармацевтический Журнал. 2001. Т. 35(7). Стр. 46-47.

155. Davis N.C. / Action of Proteolytic enzymes on some peptides and derivates containing Histidine. // J. Biol. Chem. 1956. V. 223. P. 935.

156. Гершкович A.A., Кибирев B.K. Химический синтез пептидов. Киев: Наук, думка, 1992. Стр. 199.

157. RivierJ., Vale W., Burgus R. etal. // J. Med. Chem. 1973. V. 16(5). P. 545-549.

158. KurathP., Thomas A.M. / N-Carbobenzoxy-L-pyroglutamyl-L-histidyl Peptides. //Helv. Chim. Acta. 1973. V. 56(162). P. 1656-1661.

159. Hirschmann R, Yao W., CascieriM.A., Strader C.D., Maechler L., Cichy-KnightM.A., HynesJ., Jr., Rachel D. vanRijn, Sprengeler P.A., Smith A.B. / Synthesis of Potent Cyclic Hexapeptide NK-1 Antagonists. // J. Med. Chem. 1996. V. 39. P. 2441-2448.

160. Schmidt R., Neubert К. / Cyclization studies with tetra- and pentapeptide sequences corresponding to ß-casomorphins. // Int. J. Peptide Protein Res. 1991. V. 37. P. 502-507.

161. Linstead RP., Weedon B.C.L., and B.Wladislaw. / Anodic Syntheses. Part Х1П. Chain Extension of Fatty Acids by Electrolysis with Benzyl Half Esters. // J. Chem. Soc. 1955. P. 1097-1100.

162. Hanby W.E., Waley S.G., Watson J. / Synthetic Polypeptides. Part П. Polyglutamic Acid. // J. Chem. Soc. 1950. P. 3239-3249.