Эффективность и безопасность оксида азота у больных, перенесших COVID-19 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Нгуен Хоанг Кыонг

• Нгуен Хоанг Кыонг
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Нгуен Хоанг Кыонг

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Постковидный синдром

1.1.1 Определение, эпидемиология постковидного синдрома

1.1.2 Патогенез постковидного синдрома

1.1.3 Клиническая картина постковидного синдрома

1.1.4 Методы лечения и реабилитации при постковидном синдроме

1.2 Оксид азота

1.2.1 Открытие оксида азота (II) (монооксид азота)

1.2.2 Нитрат-нитрит-ЫО-путь

1.2.3 Роль оксида азота в организме человека

1.2.4 Ингаляция оксида азота

1.3 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Этапы и дизайн исследования

2.2 Материалы исследования

2.3 Методика применения iNO

2.4 Метод контроля безопасности

2.5 Методы исследования

2.5.1 Методы исследования микроциркуляции

2.5.2 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Результаты I этапа исследования: Оценка клинических характеристик и микрососудистых поражений у пациентов с постковидным синдромом

3.1.1 Клинические характеристики пациентов с ПКС

3.1.2 Корреляционные связи между морфологическими и функциональными показателями капилляров, параметрами легочной функции и результатами теста с 6-минутной ходьбой

3.1.3 Состояние капилляров как маркер неблагоприятного течения при

постковидном синдроме

3.2 Результаты II этапа исследования: Оценка эффективности и безопасности ингаляционной терапии оксидом азота (iNO) для лечения пациентов с ПКС

3.2.1 Безопасность ингаляционной терапии iNO

3.2.2 Влияние iNO на степень гипоксемии у пациентов с ПКС

3.2.3 Влияние iNO на эластичность сосудов у пациентов с ПКС

3.2.4 Влияние iNO на структурно-функциональное и морфологическое состояние капилляров у пациентов с ПКС в области ВНЛ

3.2.5 Влияние iNO на толерантность к физической нагрузке у пациентов с ПКС

3.2.6 Влияние iNO на физические и психологические компоненты качества

жизни у пациентов с ПКС

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность оксида азота у больных, перенесших COVID-19»

Актуальность темы

В конце 2019 года в китайском городе Ухань была зарегистрирована новая инфекционная болезнь, вызванная SARS-CoV-2, которая привела к тяжелой острой респираторной инфекции. Через три месяца Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) идентифицировала пандемию, вызванную коронавирусом (SARS-CoV-2), заболевание получило название "Коронавирусная инфекция 2019 года" (COVID-19) (D. Cucinotta et al., 2020). В России за весь период пандемии было зарегистрировано более 23 миллионов случаев заболевания COVID-19 и 400 тысяч смертей (ВОЗ, 2023).

После завершения острой фазы заболевания были отмечены стойкие и разнообразные последствия COVID-19, определенные экспертами ВОЗ как постковидный синдром (ПКС) или постковидное состояние (ВОЗ, 2021). Примерно у 3-4 из 10 человек, выздоровевших от COVID-19, наблюдался ПКС (Chen С. et al., 2022), сопровождавшийся такими симптомами, как усталость, одышка и когнитивные нарушения, что приводило к снижению качества жизни. Противовоспалительные препараты, витаминные добавки, диетотерапия, дыхательные гимнастики обладали ограниченной эффективностью для этой категории пациентов (Koc H. et al., 2022; Chee Y. et al., 2023).

Нарушения микроциркуляции играют ключевую роль в патогенезе ПКС, о чем свидетельствуют исследования, обнаружившие наличие микротромбозов (Davis H. et al., 2023) и эндотелиальной дисфункции (Ambrosino P. et al., 2021; Charfeddine S. et al., 2021). Исследование гемодинамики легких выявило наличие микрососудистых аномалий и нарушение легочной перфузии у пациентов с ПКС (Grist J. et al., 2021; Price L. et al., 2022; Wen H. et al., 2023).

Центральным звеном в развитии патогенеза является снижение биодоступности оксида азота (NO) в кровотоке у пациентов с ПКС (Montiel V. et al., 2022; Wang J. et al., 2021), тяжесть состояния ПКС коррелирует с истощением

содержания NO (Sarifam E. et al., 2021). Ингаляция оксида азота (iNO) оказывает прямое влияние на легочную гемодинамику, улучшая газообмен в легких (Bloch K. et al., 2017), повышает метаболизм оксида азота в кровеносном русле, тем самым регулируя перфузию тканей и органов (Kapil V. et al., 2020).

Аппарат для ингаляционной терапии NO, синтезирующий NO непосредственно из воздуха, эффективно применяется для лечения заболеваний легких (Буранов С.Н. и др., 2019; Баутин А.Е. и др., 2021). Использование его у пациентов с ПКС с подбором эффективных терапевтических доз ингаляции NO определяет цель и актуальность нашего исследования.

Степень разработанности темы исследования

За последние 5 лет проведены исследования по применению капилляроскопии у пациентов, перенесших COVID-19 и ПКС. При изучении капилляров ногтевого ложа были обнаружены извилистые, разветвленные, расширенные капилляры и снижение их плотности (Mondini L. et al., 2023; Natalello G. et al., 2021). Аномальные капилляры чаще выявлялись у пациентов с более высокими значениями С-реактивного белка и D-димера и более тяжелым течением COVID-19 и ПКС (Qakmak F. et al., 2021; Rosei C. et al., 2022). Описание количественных методов оценки морфологических аномалий капилляров при ПКС в доступной литературе нами не найдено, корреляционная связь между аномалиями капилляров и различными клиническими состояниями не изучалась.

Использование физиологического теста постокклюзионной реактивной гиперемии (Сагайдачный А.А., 2018) выявило эндотелиальную дисфункцию у пациентов с ПКС (Charfeddine S. et al., 2021; Haffke M. et al., 2022). Обнаружена связь между показателями функции эндотелия, и клиническими параметрами, такими как парциальное давление кислорода в артериях и диффузионная способность легких (Ambrosino P. et al., 2021).

Исследования по применению iNO при различных заболеваниях показали его эффективность при лечении легочной гипертензии (Nathan D., et al., 2020),

обострениях хронической обструктивной болезни легких (Чучалин А.Г., 2022), остром респираторном дистресс-синдроме (Gebistorf F. et al., 2016). Была доказана эффективность применения высоких доз iNO при поражениях легких, вызванных различными инфекциями, включая COVID-19, (Авдеев С.Н. и др., 2023). Подтверждена эффективность применения iNO в лечении ишемических и реперфузионных повреждений миокарда и паренхимы печени (Каменщиков Н. О. и др., 2017; Liu K. et al., 2021). Применение iNO в лечении ПКС не изучалось.

Цель исследования

Исследовать гемодинамические нарушения микроциркуляторного русла и установить безопасность и эффективность различных доз ингаляционного оксида азота в лечебном алгоритме у больных с постковидным синдромом.

Задачи исследования

1. Изучить клинические проявления постковидного синдрома.

2. Определить микрососудистые факторы, коррелирующие с клиническими проявлениями, включая респираторные симптомы.

3. Оценить динамику клинических проявлений постковидного синдрома, параметров газового состава артериальной крови и микроциркуляции в процессе лечения iNO.

4. Сравнить эффективность и безопасность различных доз iNO у пациентов с постковидным синдромом.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ состояния капиллярного русла кожи валика ногтевого ложа у пациентов с ПКС, с целью количественной оценки

морфологических аномалий в капиллярах, включая извилистые, разветвленные и расширенные капилляры.

Впервые определены микрососудистые маркеры гипоксемии, снижения диффузионной способности легких по монооксиду углерода, уменьшения коэффициента переноса окиси углерода, снижения дистанции в тесте с 6-минутной ходьбы у пациентов с ПКС. Процент перфузируемых капилляров обладает наибольшей точностью при гипоксемии и сниженном коэффициенте переноса окиси углерода.

Показано, что применение iNO привело к улучшению оксигенации крови, увеличению переносимости физической нагрузки, повышению качества жизни у пациентов с ПКС. Также выявлено улучшение состояния микроциркуляторного русла, повышение средней плотности капилляров, увеличение процента перфузируемых капилляров и процента капиллярного восстановления.

Впервые показано, что с увеличением дозы iNO нарастали положительные изменения состояния микроциркуляторного русла, повышалась толерантность к физической нагрузке и качество жизни. Применение разных доз iNO не выявило статистически значимых различий показателей газообмена у пациентов с ПКС.

Теоретическая и практическая значимость работы

У пациентов с ПКС аномалии морфологии капилляров, характеризующиеся извилистостью, разветвленностью и расширением, наряду с уменьшением перфузии капилляров, потенциально могут служить диагностическими маркерами гипоксемии, снижения диффузионной способности легких и ухудшения толерантности к физической нагрузке.

У пациентов с ПКС применение iNO привело к улучшению сатурации крови и состоянию микроциркулятрного русла, повышению толерантности к физическим нагрузкам и качества жизни. Показано преимущество применения дозы iNO 50-75 ррт по сравнению с дозой 25 ррт у пациентов с ПКС.

Методология и методы исследования

Проведено открытое рандомизированное проспективное наблюдательное исследование с формированием параллельных групп на базе Государственного бюджетного учреждения Департамента здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница имени Д.Д. Плетнева» Департамента здравоохранения города Москвы в период 2021-2024 гг. Было обследовано 65 пациентов с ПКС в возрасте 18-72, которые были разделены на 2 группы: 45 человек - основная группа и 20 человек - группа сравнения. Пациентам основной группы назначалось дополнительное лечение iNO с разными дозами, при этом проводился непрерывный мониторинг нежелательных побочных реакций. На всех этапах исследования применялись современные методы диагностики состояния капиллярного русла (видеокапилляроскопия, фотоплетизмография), лабораторные и инструментальные исследования. Полученные результаты подверглись статистической обработке, соответствующей целям и задачам исследования.

Положения, выносимые на защиту

1) Повреждение капилляров у пациентов с ПКС демонстрирует значительную корреляцию с выраженными изменениями в дыхательном и физическом статусе. В частности, оно является маркером снижения сатурации кислорода ниже 95%, уменьшения диффузионной способности легких для монооксида углерода менее 80%, снижения коэффициента переноса монооксида углерода менее 80%, а также уменьшения расстояния, пройденного во время 6-минутного теста ходьбы, менее 80% от ожидаемого значения.

2) iNO демонстрирует клиническую эффективность в успешной коррекции устойчивых дыхательных и физических нарушений у пациентов с ПКС.

3) Применение iNO в дозах 50-75 ррт характеризуется более высокой терапевтической эффективностью по сравнению с дозой 25 ррт. Это

подтверждается более выраженной регрессией тяжести гипоксемии, увеличением толерантности к физической нагрузке, улучшением параметров сосудистого русла и явным улучшением качества жизни пациентов с ПКС.

Степень достоверности и апробации результатов

Диссертационное исследование было проведено в соответствии с принципами доказательной медицины и этическими стандартами. Достоверность полученных результатов обеспечена адекватным объемом выборки и применением соответствующих методов статистической обработки данных.

Результаты диссертационного исследования были представлены на Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2023 г), Российской научно-практической конференции "Управляемые инфекции: диагностика, лечение и профилактика" (Санкт-Петербург, 2024 г).

Внедрение в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность пульмонологического отделения ГБУЗ ГКБ им. Д.Д. Плетнева ДЗМ и программу «Бронхолегочная реабилитация» санатория "Виктория". Результаты исследования также внедрены в учебные программы студентов, ординаторов и аспирантов на кафедре госпитальной терапии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности «3.1.29. Пульмонология». Результаты проведенного исследования соответствуют выделенным областям исследований в рамках специальности, в частности

пунктам 3, 4 и 5, указанным в паспорте научной специальности «Пульмонология (медицинские науки)».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ, получен 1 патент на изобретение.

Личный вклад автора

Личное участие автора заключалось в непосредственном участии в исследовательской работе на этапах постановки целей и задач, разработке плана исследований, ведении пациентов с постковидным синдромом (в том числе проведении их ингаляционного оксида азота). Также автор лично выполнял следующие исследования: анализ газового состава артериальной крови, видеокапилляроскопию и пальцевую фотоплетизмографию, а также проведение и анализ теста с 6-минутной ходьбой. Автором лично проведена статистическая обработка, анализ полученных результатов, подготовка и публикация статей по теме диссертации, написана и оформлена рукопись.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах печатного текста и состоит из введения, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты оригинального исследования, заключение и список литературы. Работа иллюстрирована 29 рисунками и 14 таблицами. Список литературы содержит 130 источников, из которых 22 отечественных и 108 зарубежных

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Постковидный синдром 1.1.1 Определение, эпидемиология постковидного синдрома

В конце 2019 года в Ухане, Китай, появился новый коронавирус, вызывающий тяжелую острую респираторную инфекцию наряду с пневмонией со смертельным исходом. Всего три месяца спустя ВОЗ официально назвала вспышку пандемией, вызванной коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома-2 (SARS-CoV-2), в результате чего возникло заболевание, известное как коронавирусная инфекция 2019 года (COVID-19) [42]. Эта глобальная пандемия оказала глубокое влияние на системы здравоохранения, экономический прогресс и социальное единство по всему миру. По состоянию на 13 августа 2023 года во всем мире было зарегистрировано более 769 миллионов подтвержденных случаев и более 6,9 миллиона смертей [124].

По официальной информации Роспотребнадзора, в 2022 году было зафиксировано 12 102 028 случаев новой коронавирусной инфекции в Российской Федерации, что представляет собой увеличение на 34,2% по сравнению с 2021 годом. Показатель заболеваемости на 100 тысяч населения составил 8296,77. Наибольшее количество случаев зарегистрировано в Москве, Санкт-Петербурге и Московской области [15].

Стойкие и разнообразные последствия COVID-19, возникающие у некоторых пациентов после окончания острой фазы заболевания, описаны многочисленными клиническими определениями [51]. Однако наиболее авторитетным и всеохватывающим является определение, одобренное ВОЗ, которое было создано по методологии Дельфи с привлечением глобальной группы ученых и пациентов и включало всесторонний анализ до 12 различных клинических категорий. Согласно достигнутому консенсусу, «Постковидный синдром», также известный как «Состояние после COVID-19» определяется как

состояние, проявляющееся у лиц с анамнезом вероятной или подтвержденной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, как правило, в течение 3 месяцев от момента дебюта COVID-19 и характеризуется наличием симптомов на протяжении не менее 2 месяцев, а также невозможностью их объяснения альтернативным диагнозом. Эти симптомы могут сохраняться с периода первоначального заболевания или развиться после выздоровления. Они могут появляться и исчезать или рецидивировать с течением времени. К наиболее распространенным симптомам ПКС относятся утомляемость, одышка и когнитивная дисфункция (спутанность сознания, забывчивость или неспособность сосредоточиться и ясно мыслить) а также ряд других, которые, как правило, влекут последствия для выполнения повседневной деятельности, например, работа или занятия домашними делами [125].

Для оценки влияния ПКС на общественное здоровье и его факторов риска, необходимо разрабатывать надежные и объективные методы диагностики. Однако решение этой задачи осложняется разнообразием критериев и методов, используемых для определения и мониторинга ПКС в различных исследованиях. К ним относятся различия в используемых определениях, неодинаковая продолжительность наблюдения, а также включение в исследования разнородных популяций, характеризующихся различными демографическими признаками, такими как возраст, пол, этническое происхождение, клинические особенности, такие как тяжесть заболевания, сопутствующие заболевания и статус вакцинации. В ряде исследований и мета-анализов были предприняты попытки оценить распространенность ПКС, однако их результаты могут быть несопоставимыми или обобщенными из-за этих методологических различий [38, 92, 93].

В систематическом обзоре литературы и мета-анализе, проведенном О'Ма^Ьопеу et а1., были всесторонне проанализированы 194 исследования, продолжавшиеся до января 2022 г. и включавшие более 700 тыс. участников. В этих исследованиях оценивалось сохранение симптомов после острой инфекции SARS-CoV-2, продолжительность наблюдения составляла от 28 до 387 дней. Основными результатами данного комплексного мета-анализа являются: (1)

Кумулятивная распространенность выживших после COVID-19, сообщивших о наличии хотя бы одного стойкого симптома через четыре месяца после выздоровления, составила 45%, независимо от статуса госпитализации; (2) наиболее распространенными симптомами были усталость и слабость, затем одышка, нарушение привычной активности, нарушение восприятия вкуса и/или обоняния, депрессия, мышечная и/или суставная боль, нарушение сна, тревога, кашель и головная боль; (3) распространенность всех симптомов через 120 дней была выше у госпитализированных пациентов по сравнению с не госпитализированными, составляя 53% и 35% соответственно [93].

Одновременно Chen et al. провели параллельный мета-анализ, включающий 50 исследований, рассчитанных на период до марта 2022 г. и включающих 1 680 003 пациента с COVID-19, в том числе 67 161 госпитализированных, 4 165 не госпитализированных и 1 608 677 без указания статуса госпитализации. Данный мета-анализ показал, что совокупная распространенность ПКС составила 43% (95% ДИ, 39%-46%), что было значительно выше у госпитализированных пациентов по сравнению с не госпитализированными (54% против 34%). Примечательно, что этот показатель также был выше у женщин (49% против 37%). Наиболее частыми жалобами на здоровье были утомляемость, нарушение когнитивных функций, одышка, нарушение сна и мышечно-суставная боль [38].

1.1.2 Патогенез постковидного синдрома

Несколько механизмов патогенеза постковидного синдрома были предложены на основе имеющихся данных: сохранение резервуаров SARS-CoV-2 в различных тканях организма; нарушение иммунной регуляции с или без реактивации латентных патогенов, таких как герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр, вирус герпеса 6 типа и др.); воздействие SARS-CoV-2 на состав и функцию микробиоты кишечника, включая виром; развитие аутоиммунных реакций и активация иммунной системы вследствие молекулярной мимикрии; микрососудистый тромбоз и эндотелиальная дисфункция; нарушение сигнальных

путей в стволе мозга и/или блуждающем нерве [49]. Среди этих механизмов эндотелиальная дисфункция и образование тромбов играют ключевую роль в поражении различных органов (Рисунок 1).

Рисунок 1 - Патогенез постковидного синдрома [49].

Многочисленные исследования продемонстрировали наличие у пациентов с ПКС стойкой эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции, характеризующейся микрососудистыми тромбозами [26, 37, 54, 64, 101, 123]. Также исследование биомаркеров крови, ассоциированных с маркерами ангиогенеза, продемонстрировало значительную чувствительность и специфичность в прогнозировании наличия ПКС [98].

В легочной системе наблюдается выраженный и активный неоангиогенез, приводящий к существенным изменениям архитектурной конфигурации альвеолярного капиллярного сплетения. В ходе многочисленных визуализационных исследований была проведена тщательная оценка как морфологических признаков, так и функциональных аспектов сосудистой системы легких. Эти исследования выявили наличие микрососудистых нарушений и нарушений легочной перфузии [62, 103, 121, 127, 130]. Эти нарушения вносят существенный вклад в снижение диффузионной способности легких, наблюдаемое у пациентов с ПКС [103, 121].

Нарушения в системе кровообращения при ПКС характеризуются эндотелиальной дисфункцией и связанными с ней последующими проявлениями, включающими повышенную склонность к тромбозу глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, кровотечениям и образованию микротромбов [70, 102]. При ПКС отмечено стойкое изменение размеров эритроцитов, сопровождающееся трансформацией части эритроцитов в эхиноциты, что может влиять на транспорт кислорода [6, 72]. Кроме того, у пациентов с ПКС выявлено персистирующее снижение плотности сосудов, в первую очередь мелких капилляров [96]. Исследование, проведенное Prasannan et а1., также установило в патогенезе ПКС корреляцию между одышкой, усталостью и снижением физической активности с эндотелиальной дисфункцией [100]. Наличие эндотелиальной дисфункции и микроциркуляторных нарушений в капиллярной сети жизненно важных органов и мышц приводит к снижению поступления кислорода. Впоследствии это приводит к появлению усталости и одышки при физической нагрузке, а также к повреждению различных органов.

1.1.3 Клиническая картина постковидного синдрома

ПКС представляет собой полиорганное заболевание, характеризующееся разнообразным спектром клинических проявлений. Оно может проявляться как после купирования острой инфекции, так и возникать как стойкое и продолжающееся заболевание. ПКС часто оказывает влияние на широкий спектр систем органов, включая дыхательную, сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную, эндокринную и неврологическую системы.

Респираторные симптомы являются характерными клиническими признаками у больных с ПКС, среди которых особенно часто встречается одышка. Среди переживших COVID-19, одышка наблюдалась у 33,3% госпитализированных и 19,1% не госпитализированных пациентов [52]. Кроме того, в результате 2-летнего наблюдения за выжившими пациентами COVID-19 было установлено, что у 8% из них результаты оценки дистанции 6-минутной

ходьбы оказались ниже установленных норм в общей популяции [66]. В метаанализе, включавшем данные пациентов, повторно обследованных не менее чем через 6 месяцев после инфицирования, стойкое снижение диффузионной способности легких оказалось наиболее частым отклонением при проведении функциональных легочных тестов, распространенность которого оценивается в 30%—41% [76]. Рестриктивная легочная дисфункция, определяемая по снижению форсированной жизненной емкости, была менее частой находкой и выявлялась в 8% случаев. Кроме того, анализ данных компьютерной томографии (КТ) грудной клетки показал, что у 34% выживших пациентов наблюдались стойкие уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», а у 32% - стойкий легочный фиброз [76].

Сердечно-сосудистые осложнения не были редкостью у значительной части перенесших COVID-19, в метаанализе, проведенном et а1. и охватившем 1,28 млн. выздоровевших пациентов с COVID-19 из 32 стран, сообщается, что 9,9% выживших пациентов испытывали сердцебиение, а 10,1% - боль в груди [128]. Данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердечно-сосудистой системы показали, что у 60% пациентов более чем через два месяца после постановки диагноза COVID-19 наблюдались стойкие признаки воспаления миокарда, снижение фракции выброса левого желудочка, увеличение объема левого желудочка [104]. К сердечно-сосудистым последствиям, связанным с ПКС, относятся также тромботические осложнения, в частности тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен [70]. Анализ, проведенный через год после инфицирования SARS-CoV-2, включающий более150 тыс. человек, выявил значительное повышение риска развития различных сердечно-сосудистых заболеваний. К ним относятся сердечная недостаточность, аритмии и инсульт, не зависящие от исходной тяжести проявления COVID-19 [126].

Гастроинтестинальные симптомы ПКС включают тошноту, боль в животе, потерю аппетита, изжогу и запор [85]. У пациентов с ПКС по сравнению с контрольной группой без COVID-19 (взятой в период до пандемии) выявлено повышенное содержание Яиттососсш gnavus и Bacteroides vulgatus, а также

сниженное содержание FaecaHbacterшm ргашт^и. Более того, у лиц с ПКС наблюдалось сохранение такого измененного микробного состава кишечника, свидетельствующего о дисбиозе, в течение более 14 месяцев. Важно отметить, что была установлена выраженная и значимая корреляция между снижением популяции бутират-продуцирующих бактерий и наличием ПКС [79]. Обширный мета-анализ, включающий 50 исследований, показал, что гастроинтестинальные симптомы присутствовали почти у 22% пациентов с ПКС [40].

В настоящее время все чаще признается связь между СОУГО-19 и эндокринными заболеваниями. В когорте из 551 выздоровевшего пациента, госпитализированного по поводу СОУГО-19 без предшествующего анамнеза или диагноза диабета, было показано, что через 2 месяца после развития СОУГО-19 у 46% пациентов наблюдалась гипергликемия [88]. Аналогичное продольное исследование показало, что у 45,9% пациентов с СОУГО-19, не имевших сопутствующих заболеваний до госпитализации, через 5 месяцев после выписки из стационара развился сахарный диабет. Примечательно, что к двенадцати месяцам после выписки из стационара распространенность сахарного диабета снизилась до 18,8% [53].

Неврологические и когнитивные симптомы представляют собой важную особенность ПКС, включающую сенсомоторные нарушения, нарушение памяти, когнитивную дисфункцию, парестезии, головокружения, нарушения равновесия, фотофобию, фонофобию, аносмию, дисгевзию и вегетативную дисфункцию [24, 48]. Наряду с аудиовестибулярными проявлениями, включающими шум в ушах, снижение слуха и головокружение, они часто оказывают выраженное влияние на повседневную деятельность [24, 48]. Когнитивные расстройства часто проявляются в виде проблем с памятью, вниманием, концентрацией, речью и исполнительными функциями, что в совокупности известно, как "туман в голове" [47]. Отчет, основанный на анализе данных более 1,3 млн пациентов, инфицированных СОУГО-19, показал, что такие состояния психического здоровья, как тревога и депрессия, со временем возвращаются к исходному уровню. Однако сохранялся повышенный риск развития когнитивных нарушений

(так называемого " туман в голове "), судорог, слабоумия, психозов и других нейрокогнитивных расстройств, который сохранялся в течение как минимум двухлетнего периода [115].

1.1.4 Методы лечения и реабилитации при постковидном синдроме

Совершенствование методов реабилитации пациентов с ПКС является весьма актуальной задачей, учитывая его исключительно высокую распространенность и пагубное влияние на качество жизни больных. В соответствии с временными методическими рекомендациями по медицинской реабилитации при новой коронавирусной инфекции (COVID-19), реабилитацию пациентов с новой коронавирусной инфекцией рекомендуется начинать в условиях отделения интенсивной терапии, а затем продолжаться на протяжении всего периода пребывания пациента в стационаре и после его выписки к месту жительства [8].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нгуен Хоанг Кыонг, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев С.Н. Ингаляционный оксид азота: известные и новые показания / С.Н. Авдеев, Н.А. Царева, Г.В. Неклюдова [и др.] // Медицинский Совет. - 2023 -№ 20 - P. 128-137.

2. Баутин А.Е. Ингаляционная терапия оксидом азота, полученным методом синтеза из атмосферного воздуха, в послеоперационном периоде кардиохирургических вмешательств у детей: одноцентровое ретроспективное когортное исследование / А.Е. Баутин, В.Д. Селемир, А.И. Нургалиева [и др.] // Вестник интенсивной терапии имени АИ Салтанова. - 2021. - № 3. - P. 98-107.

3. Беленков Ю.Н. Структурные и функциональные изменения микроциркуляторного русла на уровне капилляров у больных сердечнососудистыми заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность), которые можно наблюдать в ходе компьютерной видеокапилляроскопии / Ю.Н. Беленков, Е.В. Привалова, Ю.А. Данилогорская [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. -2012. - Vol. 5. - № 2. - P. 49-56.

4. Богатырева Ф.М. Оценка структурного и функционального состояния сосудов у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией / Ф.М. Богатырева, В.Ю. Каплунова, М.В. Кожевникова [и др.] // Кардиология. - 2021. - Vol. 61. - № 12. - P. 16-21.

5. Буранов С.Н. Аппарат для ингаляционной NO-терапии / С.Н. Буранов, В.И. Карелин, В.Д. Селемир [и др.] // Приборы и техника эксперимента. - 2019. - Vol.

5. - P. 158-9.

6. Бурячковская Л.И. Повреждение сосудистого эндотелия и эритроцитов у больных COVID-19 / Л.И. Бурячковская, А.М. Мелькумянц, Н.В. Ломакин [и др.] // Consilium Medicum. - 2021. - Vol. 23. - № 6. - P. 469-76.

7. Васюк Ю.А. Согласованное мнение российских экспертов по оценке артериальной жесткости в клинической практике / Ю.А. Васюк, С.В. Иванова,

Е.Л. Школьник [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016. -Vol. 15. - № 2. - P. 4-19.

8. Временные методические рекомендации «Медицинская реабилитация при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 2 (31.07.2020) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://static-0.mmzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/051/187/original/31072020_Reab_ COVID-19_v1.pdf.

9. Гуманова Н.Г. Оксид азота, его циркулирующие метаболиты NOx и их роль в функционировании человеческого организма и прогнозе риска сердечнососудистой смерти (часть I) / Н.Г. Гуманова // Профилактическая медицина. -2021. - Vol. 24. - № 9. - P. 102-109.

10. Каменщиков Н.О. Защита миокарда от ишемически-реперфузионного повреждения посредством подачи оксида азота в контур экстракорпоральной циркуляции при проведении искусственного кровообращения / Н.О. Каменщиков, И.А. Мандель, Ю.К. Подоксенов [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2017. - Vol. 21. - № 4. - P. 79-86.

11. Королев А.И. Факторы фотоплетизмографии, ассоциированные с наличием невыявленной артериальной гипертонии у мужчин с низким и умеренным сердечно-сосудистым риском / А.И. Королев, А.А. Федорович, А.Ю. Горшков [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2023. - Vol. 22. - № 7. - P. 615.

12. Кузнецова В.Л. Оксид азота: свойства, биологическая роль, механизмы действия / В.Л. Кузнецова, А.Г. Соловьева // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - P. 462.

13. Малявин А.Г. Респираторная реабилитация пост-COVID-19 пациентов / А.Г. Малявин, С.Л. Бабак, М.В. Горбунова // Архивъ внутренней медицины. - 2021. -Vol. 11. - № 1 (57). - P. 22-33.

14. Нгуен Х.К. Постковидный синдром и патология капиллярного ложа по данным видеокапилляроскопии / Х.К. Нгуен, А.Г. Чучалин // Пульмонология. -2023. - Vol. 33. - № 6. - P. 760-71.

15. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2022 году: Государственный доклад. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2023. - 368 с.

16. Пахтусов Н.Н. Эндотелиальная дисфункция и воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца и необструктивным поражением коронарных артерий / Н.Н. Пахтусов, А.О. Юсупова, Е.В. Привалова [и др.] // Кардиология. -

2021. - Vol. 61. - № 1. - P. 52-8.

17. Праскурничий Е.А. Лечение пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию COVID-19, на постгоспитальном этапе с применением гипербарической оксигенации / Е.А. Праскурничий, К.В. Агапов, Н.Б. Павлов [и др.] // Вестник современной клинической медицины. - 2022. - Vol. 15. - № 3. - P. 54-9.

18. Праскурничий Е.А. Возможности применения подогреваемой кислородно-гелиевой смеси у пациентов в период long-COVID / Е.А. Праскурничий, О.С. Орлова, Н.Б. Павлов [и др.] // Практическая медицина. - 2022. - Vol. 20. - № 7. -P. 140-5.

19. Сагайдачный А.А. Окклюзионная проба: методы анализа, механизмы реакции, перспективы применения / А.А. Сагайдачный // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2018. - Vol. 17. - № 3. - P. 5-22.

20. Чучалин А.Г. Роль оксида азота в современной клинической практике: научный доклад на V Всероссийском конгрессе «Легочная гипертензия» / А.Г. Чучалин // Пульмонология. - 2018. - № 4 - P. 503-511.

21. Шмальц А.А. Тест на вазореактивность при лёгочной гипертензии, ассоциированной с врождёнными пороками сердца / А.А. Шмальц, С.В. Горбачевский, Т.В. Мартынюк [и др.] // Евразийский кардиологический журнал. -

2022. - Vol. 3 - № 40. - P. 58-64.

22. Шогенова Л.В. Ингаляционный водород в реабилитационной программе медицинских работников, перенесших COVID-19 / Л.В. Шогенова, Ч.Т. Тует, Н.О.

Крюкова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Vol. 20. -№ 6. - P. 24-32.

23. Ahamed J. Long COVID endotheliopathy: hypothesized mechanisms and potential therapeutic approaches / J. Ahamed, J. Laurence // J Clin Invest. - 2022. -Vol. 132. - № 15. - P. e161167.

24. Almufarrij I. One year on: an updated systematic review of SARS-CoV-2, COVID-19 and audio-vestibular symptoms / I. Almufarrij, K.J. Munro // Int J Audiol. -2021. - Vol. 60. - № 12. - P. 935-45.

25. Alqahtani J.S. Inhaled Nitric Oxide for Clinical Management of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis / J.S. Alqahtani, A.M. Aldhahir, S.S. Al Ghamdi [et al] // Int J Environ Res Public Health. - 2022. - Vol. 19. - № 19. - P. 12803.

26. Ambrosino P. Persistent Endothelial Dysfunction in Post-Acute COVID-19 Syndrome: A Case-Control Study / P. Ambrosino, I. Calcaterra, A. Molino [et al] // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9. - № 8. - P. 957.

27. American Academy of Pediatrics. Committee on Fetus and Newborn. Use of inhaled nitric oxide // Pediatrics. - 2000. - Vol. 106. - № 2. - P. 344-5.

28. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test // Am J Respir Crit Care Med. - 2002. - Vol. 166. - № 1. - P. 111-7.

29. Ayhan E. Vascular structures in dermoscopy / E. Ayhan, D. Ucmak, Z. Akkurt // An Bras Dermatol. - 2015. - Vol. 90. - № 4. - P. 545-53.

30. Bateman L. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Essentials of Diagnosis and Management / L. Bateman, A.C. Bested, H.F. Bonilla [et al] // Mayo Clin Proc. - 2021. - Vol. 96. - № 11. - P. 2861-78.

31. Bloch K.D. Inhaled Nitric Oxide / K.D. Bloch, A.U. Steinbicker, L. Lohmeyer [et al] // Nitrite and Nitrate in Human Health and Disease / In: N.S. Bryan, J. Loscalzo, editors. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - p. 179-93.

32. Bogdan C. Nitric oxide and the immune response / C. Bogdan // Nat Immunol. -2001. - № 2. - P. 907-16.

33. Bortolotti M. Xanthine oxidoreductase: One enzyme for multiple physiological tasks / M. Bortolotti, L. Polito, M.G. Battelli [et al] // Redox Biol. - 2021. - Vol. 41. -P. 101882.

34. Bryan N.S. Nitric Oxide Signaling in Health and Disease / N.S. Bryan, J.R. Lancaster // Nitrite and Nitrate in Human Health and Disease / In: N.S. Bryan, J. Loscalzo, editors. - Cham: Springer International Publishing, 2017. - p. 165-78.

35. Bryan N.S. Oral Microbiome and Nitric Oxide: the Missing Link in the Management of Blood Pressure / N.S. Bryan, G. Tribble, N. Angelov // Curr Hypertens Rep. - 2017. - Vol. 19. - № 4. - P. 33.

36. Cauwels A. Nitric oxide in shock / A. Cauwels // Kidney Int. - 2007. - Vol. 72. -№ 5. - P. 557-65.

37. Charfeddine S. Long COVID 19 Syndrome: Is It Related to Microcirculation and Endothelial Dysfunction? Insights From TUN-EndCOV Study / S. Charfeddine, H. Ibn Hadj Amor, J. Jdidi [et al] // Front Cardiovasc Med. - 2021. - Vol. 8. - P. 745758.

38. Chen C. Global Prevalence of Post-Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Condition or Long COVID: A Meta-Analysis and Systematic Review / C. Chen, S.R. Haupert, L. Zimmermann [et al] // J Infect Dis. - 2022. - Vol. 226. - № 9. - P. 1593607.

39. Cheng C. Non-invasive assessment of microvascular and endothelial function / C. Cheng, C. Daskalakis, B. Falkner // J Vis Exp. - 2013. - № 71. - P. e50008.

40. Choudhury A. Gastrointestinal manifestations of long COVID: A systematic review and meta-analysis / A. Choudhury, R. Tariq, A. Jena [et al] // Therap Adv Gastroenterol. - 2022. - Vol. 15. - P. 17562848221118403.

41. Costa E.D. Neuronal Nitric Oxide Synthase in Vascular Physiology and Diseases / E.D. Costa, B.A. Rezende, S.F. Cortes [et al] // Front Physiol. - 2016. - Vol. 7. - P. 206.

42. Cucinotta D. WHO Declares COVID-19 a Pandemic / D. Cucinotta, M. Vanelli // Acta Biomed. - 2020. - Vol. 91. - № 1. - P. 157-60.

43. Cueva C. An integrated view of the effects of wine polyphenols and their relevant metabolites on gut and host health / C. Cueva, I. Gil-Sánchez, B. Ayuda-Durán [et al] // Molecules. - 2017. - Vol. 22. - № 1. - P. 99.

44. Curtis E. Oxygen regulates tissue nitrite metabolism / E. Curtis, L.L. Hsu, A.C. Noguchi [et al] // Antioxidants & redox signaling. - 2012. - Vol. 17. - № 7. - P. 95161.

45. Cutolo M. How to perform and interpret capillaroscopy / M. Cutolo, A. Sulli, V. Smith // Best Pract Res Clin Rheumatol. - 2013. - Vol. 27. - № 2. - P. 237-48.

46. Daiber A. Vascular Redox Signaling, Redox Switches in Endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS Uncoupling), and Endothelial Dysfunction / A. Daiber, M. Oelze, S. Daub [et al] // Systems Biology of Free Radicals and Antioxidants / In: I. Laher, editor.

- Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2014. - p. 1177-211.

47. Daroische R. Cognitive Impairment After COVID-19-A Review on Objective Test Data / R. Daroische, M.S. Hemminghyth, T.H. Eilertsen [et al] // Front Neurol. -2021. - Vol. 12. - P. 699582.

48. Davis H.E. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact / H.E. Davis, G.S. Assaf, L. McCorkell [et al] // EClinicalMedicine. - 2021. - Vol. 38. - P. 101019.

49. Davis H.E. Author Correction: Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations / H.E. Davis, L. McCorkell, J.M. Vogel [et al] // Nat Rev Microbiol.

- 2023. - Vol. 21. - № 6. - P. 408.

50. Dominic P. Decreased availability of nitric oxide and hydrogen sulfide is a hallmark of COVID-19 / P. Dominic, J. Ahmad, R. Bhandari [et al] // Redox Biol. -2021. - Vol. 43. - P. 101982.

51. Fernández-de-Las-Peñas C. Long COVID: current definition / C. Fernández-de-Las-Peñas // Infection. - 2022. - Vol. 50. - № 1. - P. 285-6.

52. Fernández-de-Las-Peñas C. Prevalence of post-COVID-19 symptoms in hospitalized and non-hospitalized COVID-19 survivors: A systematic review and metaanalysis / C. Fernández-de-Las-Peñas, D. Palacios-Ceña, V. Gómez-Mayordomo [et al] // Eur J Intern Med. - 2021. - Vol. 92. - P. 55-70.

53. Fernández-Ortega M. Cognitive dysfunction, diabetes mellitus 2 and arterial hypertension: Sequelae up to one year of COVID-19 / M. Fernández-Ortega, E.R. Ponce-Rosas, D.A. Muñiz-Salinas [et al] // Travel Med Infect Dis. - 2023. - Vol. 52. -P. 102553.

54. Fogarty H. Persistent endotheliopathy in the pathogenesis of long COVID syndrome / H. Fogarty, L. Townsend, H. Morrin [et al] // J Thromb Haemost. - 2021. -Vol. 19. - № 10. - P. 2546-53.

55. Ford P.C. Mechanisms of nitric oxide reactions mediated by biologically relevant metal centers / P.C. Ford, J.C.M. Pereira, K.M. Miranda // Nitrosyl complexes in inorganic chemistry, biochemistry and medicine II. - 2014. - P. 99-135.

56. Förstermann U. Nitric oxide synthases: regulation and function / U. Förstermann, W.C. Sessa // Eur Heart J. - 2012. - Vol. 33. - № 7. - P. 829-37, 37a-37d.

57. Fry B.C. Capillary recruitment in a theoretical model for blood flow regulation in heterogeneous microvessel networks / B.C. Fry, T.K. Roy, T.W. Secomb // Physiol Rep.

- 2013. - Vol. 1. - № 3. - P. e00050.

58. Gambaryan S. The Role of NO/sGC/cGMP/PKG Signaling Pathway in Regulation of Platelet Function / S. Gambaryan // Cells. - 2022. - Vol. 11. - № 22. - P. 3704.

59. Gambaryan S. A review and discussion of platelet nitric oxide and nitric oxide synthase: do blood platelets produce nitric oxide from l-arginine or nitrite? / S. Gambaryan, D. Tsikas // Amino Acids. - 2015. - Vol. 47. - № 9. - P. 1779-93.

60. Garnacho-Castaño M.V. Circulating nitrate-nitrite reduces oxygen uptake for improving resistance exercise performance after rest time in well-trained CrossFit athletes / M.V. Garnacho-Castaño, S. Sánchez-Nuño, L. Molina-Raya [et al] // Sci Rep.

- 2022. - Vol. 12. - № 1. - P. 9671.

61. Gebistorf F. Inhaled nitric oxide for acute respiratory distress syndrome (ARDS) in children and adults / F. Gebistorf, O. Karam, J. Wetterslev [et al] // Cochrane Database Syst Rev. - 2016. - Vol. 2016. - № 6. - P. Cd002787.

62. Grist J.T. Hyperpolarized (129)Xe MRI Abnormalities in Dyspneic Patients 3 Months after COVID-19 Pneumonia: Preliminary Results / J.T. Grist, M. Chen, G.J. Collier [et al] // Radiology. - 2021. - Vol. 301. - № 1. - P. E353-e60.

63. Habermeyer M. Nitrate and nitrite in the diet: how to assess their benefit and risk for human health / M. Habermeyer, A. Roth, S. Guth [et al] // Mol Nutr Food Res. -2015. - Vol. 59. - № 1. - P. 106-28.

64. Haffke M. Endothelial dysfunction and altered endothelial biomarkers in patients with post-COVID-19 syndrome and chronic fatigue syndrome (ME/CFS) / M. Haffke, H. Freitag, G. Rudolf [et al] // J Transl Med. - 2022. - Vol. 20. - № 1. - P. 138.

64. Hejb0l E.K. Myopathy as a cause of fatigue in long-term post-COVID-19 symptoms: Evidence of skeletal muscle histopathology / E.K. Hejb0l, T. Harbo, J. Agergaard [et al] // Eur J Neurol. - 2022. - Vol. 29. - № 9. - P. 2832-41.

66. Huang L. Health outcomes in people 2 years after surviving hospitalisation with COVID-19: a longitudinal cohort study / L. Huang, X. Li, X. Gu [et al] // Lancet Respir Med. - 2022. - Vol. 10. - № 9. - P. 863-76.

67. Ignarro L.J. Nitric Oxide. Reference Module in Biomedical Sciences: Elsevier; 2014.

68. Kamenshchikov N.O. Nitric oxide provides myocardial protection when added to the cardiopulmonary bypass circuit during cardiac surgery: Randomized trial / N.O. Kamenshchikov, I.A. Mandel, Y.K. Podoksenov [et al] // J Thorac Cardiovasc Surg. -2019. - Vol. 157. - № 6. - P. 2328-36.e1.

69. Kapil V. The Noncanonical Pathway for In Vivo Nitric Oxide Generation: The Nitrate-Nitrite-Nitric Oxide Pathway / V. Kapil, R.S. Khambata, D.A. Jones [et al] // Pharmacological Reviews. - 2020. - Vol. 72. - № 3. - P. 692-766.

70. Katsoularis I. Risks of deep vein thrombosis, pulmonary embolism, and bleeding after covid-19: nationwide self-controlled cases series and matched cohort study / I. Katsoularis, O. Fonseca-Rodriguez, P. Farrington [et al] // Bmj. - 2022. - Vol. 377. - P. e069590.

71. Kenny G. Long COVID: Clinical characteristics, proposed pathogenesis and potential therapeutic targets / G. Kenny, L. Townsend, S. Savinelli [et al] // Front Mol Biosci. - 2023. - Vol. 10. - P. 1157651.

72. Kubankova M. Physical phenotype of blood cells is altered in COVID-19 / M. Kubankova, B. Hohberger, J. Hoffmanns [et al] // Biophys J. - 2021. - Vol. 120. - № 14. - P. 2838-47.

73. Lachant D. Cardiac Effort to Compare Clinic and Remote 6-Minute Walk Testing in Pulmonary Arterial Hypertension / D. Lachant, E. Kennedy, B. Derenze [et al] // Chest. - 2022. - Vol. 162. - № 6. - P. 1340-8.

74. Lakshminrusimha S. Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn / S. Lakshminrusimha, M. Keszler // Neoreviews. - 2015. - Vol. 16. - № 12. - P. e680-e92.

75. Langleben D. Pulmonary capillary recruitment and distention in mammalian lungs: species similarities / D. Langleben, B.D. Fox, S.E. Orfanos [et al] // Eur Respir Rev. - 2022. - Vol. 31. - № 163. - P. 210248

76. Lee J.H. Pulmonary function and chest computed tomography abnormalities 6-12 months after recovery from COVID-19: a systematic review and meta-analysis / J.H. Lee, J.J. Yim, J. Park // Respir Res. - 2022. - Vol. 23. - № 1. - P. 233.

77. Lim M.W.S. Nailfold video-capillaroscopy in the study of cardiovascular disease: a systematic review / M.W.S. Lim, D. Setjiadi, S.J.H. Dobbin [et al] // Blood Press Monit. - 2023. - Vol. 28. - № 1. - P. 24-32.

78. Liu K. Inhaled pulmonary vasodilators: a narrative review / K. Liu, H. Wang, S.J. Yu [et al] // Ann Transl Med. - 2021. - Vol. 9. - № 7. - P. 597.

79. Liu Q. Gut microbiota dynamics in a prospective cohort of patients with post-acute COVID-19 syndrome / Q. Liu, J.W.Y. Mak, Q. Su [et al] // Gut. - 2022. - Vol. 71. - № 3. - P. 544-52.

80. Lova R.M. Morphologic changes in the microcirculation induced by chronic smoking habit: a videocapillaroscopic study on the human labial mucosa / R.M. Lova, B. Miniati, C. Macchi [et al] // Am Heart J. - 2002. - Vol. 143. - № 4. - P. 658.

81. Lundberg J.O. Biology of nitrogen oxides in the gastrointestinal tract / J.O. Lundberg, E. Weitzberg // Gut. - 2013. - Vol. 62. - № 4. - P. 616-29.

82. Ma L. Nitrate and Nitrite in Health and Disease / L. Ma, L. Hu, X. Feng [et al] // Aging Dis. - 2018. - Vol. 9. - № 5. - P. 938-45.

83. Mansueto N. Nailfold capillaroscopy : a comprehensive review on common findings and clinical usefulness in non-rheumatic disease / N. Mansueto, C. Rotondo, A. Corrado [et al] // J Med Invest. - 2021. - Vol. 68. - № 1.2. - P. 6-14.

84. Mejia-Renteria H. In-vivo evidence of systemic endothelial vascular dysfunction in COVID-19 / H. Mejia-Renteria, A. Travieso, A. Sagir [et al] // Int J Cardiol. - 2021.

- Vol. 345. - P. 153-5.

85. Meringer H. Gastrointestinal post-acute COVID-19 syndrome / H. Meringer, S. Mehandru // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2022. - Vol. 19. - № 6. - P. 345-6.

86. Miller G.D. Effect of Vitamin C and Protein Supplementation on Plasma Nitrate and Nitrite Response following Consumption of Beetroot Juice / G.D. Miller, B.A. Nesbit, D.B. Kim-Shapiro [et al] // Nutrients. - 2022. - Vol. 14. - № 9. - P. 1880.

87. Mondini L. Microvascular Alteration in COVID-19 Documented by Nailfold Capillaroscopy / L. Mondini, P. Confalonieri, R. Pozzan [et al] // Diagnostics (Basel). -2023. - Vol. 13. - № 11. - P. 1905.

88. Montefusco L. Acute and long-term disruption of glycometabolic control after SARS-CoV-2 infection / L. Montefusco, M. Ben Nasr, F. D'Addio [et al] // Nat Metab.

- 2021. - Vol. 3. - № 6. - P. 774-85.

89. Montiel V. Oxidative stress-induced endothelial dysfunction and decreased vascular nitric oxide in COVID-19 patients / V. Montiel, I. Lobysheva, L. Gérard [et al] // EBioMedicine. - 2022. - Vol. 77. - P. 103893.

90. Nagasaka Y. Brief periods of nitric oxide inhalation protect against myocardial ischemia-reperfusion injury / Y. Nagasaka, B.O. Fernandez, M.F. Garcia-Saura [et al] // Anesthesiology. - 2008. - Vol. 109. - № 4. - P. 675-82.

91. Nagasaka Y. Pharmacological preconditioning with inhaled nitric oxide (NO): Organ-specific differences in the lifetime of blood and tissue NO metabolites / Y. Nagasaka, B.O. Fernandez, A.U. Steinbicker [et al] // Nitric Oxide. - 2018. - Vol. 80. -P. 52-60.

92. Notarte K.I. Age, Sex and Previous Comorbidities as Risk Factors Not Associated with SARS-CoV-2 Infection for Long COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis / K.I. Notarte, M.H.S. de Oliveira, P.J. Peligro [et al] // J Clin Med. - 2022. -Vol. 11. - № 24. - P. 7314.

93. O'Mahoney L.L. The prevalence and long-term health effects of Long Covid among hospitalised and non-hospitalised populations: A systematic review and meta-analysis / L.L. O'Mahoney, A. Routen, C. Gillies [et al] // EClinicalMedicine. - 2023. -Vol. 55. - P. 101762.

94. Ora J. Expert guidance on the management and challenges of long-COVID syndrome: a systematic review / J. Ora, L. Calzetta, C. Frugoni [et al] // Expert Opin Pharmacother. - 2023. - Vol. 24. - № 3. - P. 315-30.

95. Ora J. A 6MWT index to predict O2 flow correcting exercise induced SpO2 desaturation in ILD / J. Ora, L. Calzetta, G. Pezzuto [et al] // Respir Med. - 2013. - Vol. 107. - № 12. - P. 2014-21.

96. Osiaevi I. Persistent capillary rarefication in long COVID syndrome / I. Osiaevi, A. Schulze, G. Evers [et al] // Angiogenesis. - 2023. - Vol. 26. - № 1. - P. 53-61.

97. 0stergaard L. SARS CoV-2 related microvascular damage and symptoms during and after COVID-19: Consequences of capillary transit-time changes, tissue hypoxia and inflammation / L. 0stergaard // Physiol Rep. - 2021. - Vol. 9. - № 3. - P. e14726.

98. Patel M.A. Elevated vascular transformation blood biomarkers in Long-COVID indicate angiogenesis as a key pathophysiological mechanism / M.A. Patel, M.J. Knauer, M. Nicholson [et al] // Mol Med. - 2022. - Vol. 28. - № 1. - P. 122.

99. Pimenta S.P. Desaturation - distance ratio: a new concept for a functional assessment of interstitial lung diseases / S.P. Pimenta, R.B. Rocha, B.G. Baldi [et al] // Clinics (Sao Paulo). - 2010. - Vol. 65. - № 9. - P. 841-6.

100. Prasannan N. Impaired exercise capacity in post-COVID-19 syndrome: the role of VWF-ADAMTS13 axis / N. Prasannan, M. Heightman, T. Hillman [et al] // Blood Adv. - 2022. - Vol. 6. - № 13. - P. 4041-8.

101. Pretorius E. Prevalence of symptoms, comorbidities, fibrin amyloid microclots and platelet pathology in individuals with Long COVID/Post-Acute Sequelae of

COVID-19 (PASC) / E. Pretorius, C. Venter, G.J. Laubscher [et al] // Cardiovasc Diabetol. - 2022. - Vol. 21. - № 1. - P. 148.

102. Pretorius E. Persistent clotting protein pathology in Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) is accompanied by increased levels of antiplasmin / E. Pretorius, M. Vlok, C. Venter [et al] // Cardiovasc Diabetol. - 2021. - Vol. 20. - № 1. -P. 172.

103. Price L.C. Persistent isolated impairment of gas transfer following COVID-19 pneumonitis relates to perfusion defects on dual-energy computed tomography / L.C. Price, B. Garfield, C. Bloom [et al] // ERJ Open Res. - 2022. - Vol. 8. - № 4. - P. 00224-2022.

104. Puntmann V.O. Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered From Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) / V.O. Puntmann, M.L. Carerj, I. Wieters [et al] // JAMA Cardiol. - 2020. - Vol. 5. - № 11. -P. 1265-73.

105. Qu X.M. From Nitrate to Nitric Oxide: The Role of Salivary Glands and Oral Bacteria / X.M. Qu, Z.F. Wu, B.X. Pang [et al] // J Dent Res. - 2016. - Vol. 95. - № 13. - P. 1452-6.

106. Rieger-Fackeldey E. Bronchopulmonary dysplasia and early prophylactic inhaled nitric oxide in preterm infants: current concepts and future research strategies in animal models / E. Rieger-Fackeldey, R. Hentschel // Journal of Perinatal Medicine. - 2008. -Vol. 36. - № 5. - P. 442-7.

107. Schmidt H. Red Blood Cell-Derived Nitric Oxide Bioactivity and Hypoxic Vasodilation / H. Schmidt, M. Feelisch // Circulation. - 2019. - Vol. 139. - № 23. - P. 2664-7.

108. Serne E.H. Impaired skin capillary recruitment in essential hypertension is caused by both functional and structural capillary rarefaction / E.H. Serne, R.O. Gans, J.C. ter Maaten [et al] // Hypertension. - 2001. - Vol. 38. - № 2. - P. 238-42.

109. Signori D. Inhaled nitric oxide: role in the pathophysiology of cardio-cerebrovascular and respiratory diseases / D. Signori, A. Magliocca, K. Hayashida [et al] // Intensive Care Med Exp. - 2022. - Vol. 10. - № 1. - P. 28.

110. Smith V. Standardisation of nailfold capillaroscopy for the assessment of patients with Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis / V. Smith, A.L. Herrick, F. Ingegnoli [et al] // Autoimmun Rev. - 2020. - Vol. 19. - № 3. - P. 102458.

111. Steinhorn B.S. Nitroglycerin and nitric oxide - a rondo of themes in cardiovascular therapeutics / B.S. Steinhorn, J. Loscalzo, T. Michel // New England Journal of Medicine. - 2015. - Vol. 373. - № 3. - P. 277-80.

112. Stojanovic M. Multidisciplinary approach to nitric oxide signaling: Focus on the gastrointestinal and the central nervous system / M. Stojanovic, L. Scepanovic, D. Hrncic [et al] // Vojnosanit Pregl. - 2015. - Vol. 72. - № 7. - P. 619-24.

113. Sulli A. Detailed videocapillaroscopic microvascular changes detectable in adult COVID-19 survivors / A. Sulli, E. Gotelli, P.F. Bica [et al] // Microvasc Res. - 2022. -Vol. 142. - P. 104361.

114. Takimoto B. Observation and density estimation of a large number of skin capillaries using wide-field portable video capillaroscopy and semantic segmentation / B. Takimoto, K. Bito, S. Hari [et al] // Journal of Biomedical Optics. - 2023. - Vol. 28. - № 10. - P. 106003.

115. Taquet M. Neurological and psychiatric risk trajectories after SARS-CoV-2 infection: an analysis of 2-year retrospective cohort studies including 1 284 437 patients / M. Taquet, R. Sillett, L. Zhu [et al] // Lancet Psychiatry. - 2022. - Vol. 9. - № 10. - P. 815-27.

116. Tello B.G. P0S0256 Automated capillary detection and image analysis software in capillaroscopy: capillary.io / B.G. Tello, E. Ramos, C.P. Simeon-Aznar [et al] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2021. - Vol. 80. - № 1. - P. 350-1.

117. Tiso M. Nitrate reduction to nitrite, nitric oxide and ammonia by gut bacteria under physiological conditions / M. Tiso, A.N. Schechter // PLoS One. - 2015. - Vol. 10. - № 3. - P. e0119712.

118. Travers G. Physiological Function during Exercise and Environmental Stress in Humans-An Integrative View of Body Systems and Homeostasis / G. Travers, P. Kippelen, S.J. Trangmar [et al] // Cells. - 2022. - Vol. 11. - № 3. - P. 383.

119. Vera B. The Impact of Nailfold Capillaroscopy in the Approach of Microcirculation / B. Vera, R. Ana, L. Ana [et al] // Vascular Biology-Selection of Mechanisms and Clinical Applications - Rijeka : IntechOpen, 2019. - P. Ch. 11.

120. Wang J. Serum nitrite and nitrate: A potential biomarker for post-covid-19 complications? / J. Wang, F. Mei, L. Bai [et al] // Free Radic Biol Med. - 2021. - Vol. 175. - P. 216-25.

121. Wen H. Quantitative CT Metrics Associated with Variability in the Diffusion Capacity of the Lung of Post-COVID-19 Patients with Minimal Residual Lung Lesions / H. Wen, J.A. Huapaya, S.M. Kanth [et al] // Journal of Imaging. - 2023. - Vol. 9. - № 8. - P. 150.

122. Wester T. Skin microvascular morphology and hemodynamics during treatment with veno-arterial extra-corporeal membrane oxygenation / T. Wester, Z.A. Awan, T.S. Kvernebo [et al] // Clin Hemorheol Microcirc. - 2014. - Vol. 56. - № 2. - P. 119-31.

123. Willems L.H. Sustained inflammation, coagulation activation and elevated endothelin-1 levels without macrovascular dysfunction at 3 months after COVID-19 / L.H. Willems, M. Nagy, H. Ten Cate [et al] // Thromb Res. - 2022. - Vol. 209. - P. 106-14.

124. World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19) Weekly Epidemiological Updates and Monthly Operational Updates 2023 [Электронный ресурс]. - Режим доступа : https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports.

125. World Health Organization. A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus [Элетронный ресурс]. - Режим доступа : https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Post_COVID-19_condition-Clinical_case_definition-2021.1.

126. Xie Y. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19 / Y. Xie, E. Xu, B. Bowe [et al] // Nat Med. - 2022. - Vol. 28. - № 3. - P. 583-90.

127. Yu J.Z. Lung perfusion disturbances in nonhospitalized post-COVID with dyspnea-A magnetic resonance imaging feasibility study / J.Z. Yu, T. Granberg, R. Shams [et al] // J Intern Med. - 2022. - Vol. 292. - № 6. - P. 941-56.

128. Zeng N. A systematic review and meta-analysis of long term physical and mental sequelae of COVID-19 pandemic: call for research priority and action / N. Zeng, Y.M. Zhao, W. Yan [et al] // Mol Psychiatry. - 2023. - Vol. 28. - № 1. - P. 423-33.

129. Zheng Y. Inhaled nitric oxide in premature infants for preventing bronchopulmonary dysplasia: a meta-analysis / Y. Zheng, Q. Wu, S. Han // BMC Pediatr. - 2023. - Vol. 23. - № 1. - P. 139.

130. Zhou I.Y. Dynamic Contrast-enhanced MRI Demonstrates Pulmonary Microvascular Abnormalities Months After SARS-CoV-2 Infection / I.Y. Zhou, M. Mascia, G.A. Alba [et al] // Am J Respir Crit Care Med. - 2023. - Vol. 207. - № 12. -P. 1636-9.