Эффективность и иммуногенность ингибиторов ФНОα у пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Нуриахметова Татьяна Юрьевна

• Нуриахметова Татьяна Юрьевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Нуриахметова Татьяна Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика иммуновоспалительных заболеваний

1.2 Применение ингибиторов ФНОа у пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями

1.3 Неэффективность ингибиторов ФНОа у пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями

1.4 Способы повышения эффективности ингибиторов ФНОа

1.5 Сходства и различия иммуновоспалительных заболеваний при лечении

ингибиторами ФНОа

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Общая клиническая характеристика пациентов

2.3 Общая характеристика методов исследования

2.3.1 Клинические методы

2.3.2 Лабораторные и инструментальные методы

2.4 Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Сравнение эффективности терапии ингибиторами ФНОа у пациентов с ревматическими заболеваниями и воспалительными заболеваниями кишечника 51 3.1.1 Выживаемость терапии ингибиторами ФНОа у пациентов с ревматическими заболеваниями и воспалительными заболеваниями кишечника

3.2 Изучение антител к ингибиторам ФНОа у пациентов с различными иммуновоспалительными заболеваниями

3.3 Концентрация ингибиторов ФНОа в группах пациентов с ревматическими заболеваниями и воспалительными заболеваниями кишечника

3.4 Проспективное наблюдение пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями с двукратным определением уровня антител и концентрации

ингибиторов ФНОа

3.5 Связь между эффективностью и антителами и концентрацией ингибиторов ФНОа у пациентов с ревматическими заболеваниями и воспалительными

заболеваниями кишечника

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и иммуногенность ингибиторов ФНОα у пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями»

Актуальность темы

Иммуновоспалительные заболевания (ИВЗ), в частности, анкилозирующий спондилит (АС), ревматоидный артрит (РА), болезнь Крона (БК), язвенный колит (ЯК), являются одной из наиболее сложных проблем внутренних болезней. Распространенность ИВЗ составляет около 3%, при этом она значительно выросла за последние несколько десятилетий [1, 2]. Эти заболевания характеризуются хроническим течением, часто с началом в раннем возрасте, существенным прогрессированием в течение жизни и нарушением функции пораженных органов, а также необходимостью тщательного подбора препаратов для купирования обострения и подержания ремиссии.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) и воспалительные артриты, несмотря на их различия в патогенезе и клинике, объединяют общие признаки, такие как роль комбинации генетической предрасположенности и триггеров окружающей среды в патогенезе, дисрегуляция иммунного ответа с инфильтрацией таргетных тканей активными иммунными клетками, системный воспалительный характер с развитием осложнений, наличие внесуставных/внекишечных проявлений, а также ответ на генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), ставшие настоящим прорывом в лечении пациентов с ИВЗ, рефрактерных к базисной противовоспалительной терапии (БПВП), и позволяющие добиться замедления прогрессирования заболевания и улучшения качества жизни [3, 4]. Ингибиторы фактора некроза опухоли а (и-ФНОа) (инфликсимаб (ИНФ), адалимумаб (АДА), цертолизумаб пэгол (ЦЗП), голимумаб (ГМБ), этанерцепт (ЭТЦ)) относятся к препаратам первой линии терапии и воспалительных артритов, и ВЗК [5-8]. Их эффективность достигает 7080% [9-12]. Выживаемость терапии и-ФНОа к окончанию первого года лечения у пациентов с ревматическими заболеваниями (РЗ) и ВЗК составляет 70-75% и 6570%, соответственно, и снижается с течением времени [13-15]. Причинами неэффективности может быть преобладание других воспалительных цитокинов в

патогенезе заболевания, особенности фармакокинетики, различия в механизме действия или проникновении в ткани и-ФНОа, а также особенности течения заболевания, недостаточность активного препарата и иммуногенность, то есть способность этих препаратов вызывать формирование антител (АТ) к ним, которые связываются с активным центром моноклональных АТ и снижают их эффективность [16-19].

Несмотря на то, что фактор некроза опухоли а (ФНОа) является одним из наиболее важных цитокинов в патогенезе ИВЗ, специфические сигнальные пути различаются между отдельными заболеваниями, что приводит к определенным различиям в ответе на и-ФНОа, изучение которых позволит улучшить тактику ведения пациентов с ВЗК и воспалительными артритами.

Цель исследования

Оценить эффективность и иммуногенность ингибиторов ФНОа у пациентов с анкилозирующим спондилитом, ревматоидным артритом, болезнью Крона и язвенным колитом для оптимизации тактики ведения пациентов.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность лечения ингибиторами ФНОа у пациентов с анкилозирующим спондилитом, ревматоидным артритом, болезнью Крона и язвенным колитом при проспективном наблюдении пациентов.

2. Изучить частоту и особенности формирования антител к ингибиторам ФНОа у пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями.

3. Изучить концентрацию ингибиторов ФНОа у пациентов с ревматическими заболеваниями и воспалительными заболеваниями кишечника.

4. Проанализировать связь эффективности ингибиторов ФНОа с их иммуногенностью и концентрацией у пациентов с ревматическими заболеваниями и воспалительными заболеваниями кишечника.

Научная новизна

Впервые проведено сравнение эффективности ИНФ, АДА и ЦЗП, а также времени развития «ускользания» ответа на и-ФНОа у пациентов с РЗ и ВЗК. Выявлено, что эффективность и-ФНОа выше у пациентов с РЗ (85,7%), чем с ВЗК

(66,04%) (р<0,01), при этом количество возникновения новых случаев неэффективности и-ФНОа за 100 пациенто-лет в группе РЗ втрое ниже при сравнении с группой ВЗК (1^=3,13 на 100 пациенто-лет, р<0,01). Кроме того, в группе ВЗК наблюдается 74,9% вероятность более раннего развития неэффективности (р<0,01).

Впервые в России проведена сравнительная оценка иммуногенности и концентрации и-ФНОа у пациентов с РЗ и ВЗК. Выявлено, что АТ к и-ФНОа с одинаковой частотой определяются в обеих группах (20% и 15,1%). Частота выявления низкой концентрации препаратов сопоставима в обеих группах нозологий (42,9% при РЗ и 50,9% при ВЗК), однако при ЯК она определяется чаще всего (р<0,01).

Впервые выявлены различия в связи между эффективностью терапии и-ФНОа и формированием АТ к этим препаратам, а также их низкой концентрацией. Неэффективность терапии была связана с иммуногенностью и/или низкой концентрацией и-ФНОа у 80% пациентов с РЗ, в то время как у пациентов с ВЗК - в 50% случаев.

Теоретическая и практическая значимость

В ходе работы была проанализирована эффективность лечения и-ФНОа пациентов с РЗ и ВЗК, а также выявлены различия в частоте и сроках развития их неэффективности.

У пациентов с РЗ эффективность и-ФНОа оказалась выше и сохранялась дольше, чем у пациентов с ВЗК. Случаи неэффективности и-ФНОа у пациентов с АС и РА в большинстве случаев были связаны с формированием АТ к ним и/или с низкой концентрацией препаратов. Таким образом, возможно предотвратить «ускользание» ответа на лечение в этой группе пациентов путем терапевтического лекарственного мониторинга и регулированием дозирования препарата, а также интервалов между введениями.

В группе ВЗК неэффективность и-ФНОа была лишь в половине случаев (50%) связана с низкой концентрацией биологических агентов или АТ к ним.

Вероятнее всего, это обусловлено более сложным патогенезом и течением заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с РЗ частота сохранения эффективности терапии и-ФНОа при длительном наблюдении была выше в сравнении с пациентами с ВЗК, при этом количество случаев неэффективности и-ФНОа за 100 пациенто-лет при ВЗК оказалось втрое больше, чем при РЗ. У пациентов с ВЗК выявлена 75-процентная вероятность более раннего развития неэффективности и-ФНОа в сравнении с группой РЗ.

2. Формирование АТ к и-ФНОа одинаково часто наблюдалось у пациентов с РЗ и ВЗК. У пациентов, которые курят и не получают сопутствующую иммуносупрессивную терапию (азатиоприн, метотрексат), положительные АТ выявлялись чаще всего.

3. Низкая концентрация и-ФНОа наиболее часто определялась у пациентов с ЯК, при этом частота её выявления у пациентов с РЗ и ВЗК оказалась сопоставима. Низкая концентрация ИНФ, дозируемого по массе тела, чаще наблюдалась у пациентов с ВЗК, чем с РЗ. Наличие внескелетных или внекишечных проявлений и отсутствие сопутствующей терапии азатиоприном или метотрексатом было ассоциировано с выявлением низкой концентрации и-ФНОа у всех пациентов с ИВЗ.

4. Неэффективность всех и-ФНОа у пациентов с РЗ была ассоциирована с низкой концентрацией препарата в сыворотке крови, неэффективность ИНФ и ЦЗП, кроме того, была связана с формированием АТ. В группе ВЗК лишь 50% случаев неэффективности были ассоциированы с иммуногенностью или низкой концентрацией препарата.

Личное участие

Диссертант самостоятельно провела набор пациентов в исследование, их клиническое обследование, динамическое наблюдение, интерпретацию результатов опросников, а также проведение иммуноферментного анализа в Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО Казанский ГМУ

Минздрава России. Статистическую обработку полученных результатов, их анализ и интерпретацию, формулирование положений, выносимых на защиту, выводов и практических рекомендаций соискатель проводила лично.

Внедрение полученных результатов Результаты работы внедрены в работу в следующих отделениях: терапевтическое отделение поликлиники и отделение гастроэнтерологии и ревматологии ГАУЗ «Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан». Применение практических рекомендаций и теоретических положений внедрено в учебный процесс при обучении студентов 6 курса, ординаторов, врачей терапевтического, гастроэнтерологического и ревматологического профиля на кафедре госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Апробация и степень достоверности работы Доклады с основными результатами диссертационной работы были представлены на следующих конференциях и конгрессах: Научно-практическая конференция «Салиховские чтения» (Казань, 2019), Всероссийский терапевтический конгресс с международным участием «Боткинские чтения» (Санкт-Петербург, 2021), Annual European Congress of rheumatology of the European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) 2021, E-Congress (Франкфурт, 2021), XI межвузовская научно-практическая конференция молодых ученых с международным участием «Научная весна 2021» (Саратов, 2021), IV Терапевтический форум «Мультидисциплинарный больной» и IV Всероссийская конференция молодых терапевтов (Санкт-Петербург, 2021), VI Съезд терапевтов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, 2021), VIII Международный молодежный научный медицинский форум «Белые цветы» (Казань, 2021), VIIСъезд терапевтов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2021), V Всероссийская научно-практическая онлайн Конференция с международным участием «Междисциплинарные проблемы в ревматологии» (Санкт-Петербург, 2022).

Полученные результаты были отмечены дипломом 2 степени на конкурсе молодых терапевтов в рамках VI съезда терапевтов ПФО (Н.Новгород, 2021).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в их числе 3 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописи, содержит 34 рисунка и 10 таблиц; включает в себя введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственного исследования, 3 клинических случая, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 149 литературных источников.

Благодарность

Диссертант благодарит коллектив отделений ревматологии и гастроэнтерологии ГАУЗ «РКБ МЗ РТ», коллектив отделения ревматологии ГАУЗ «Городская клиническая больница №7» г. Казани, коллектив отделения ревматологии МСЧ ФГАОУ ВО КФУ за содействие в наборе пациентов, за неоценимые советы в вопросах тактики ведения пациентов с анкилозирующим спондилитом, ревматоидным артритом, болезнью Крона и язвенным колитом. Автор искренне признателен коллективу ЦНИЛ ФГБОУ ВО Казанского ГМУ Минздрава России, в частности, Валеевой И.Х. за неоценимую помощь при проведении лабораторной части исследования.

Работа поддержана грантом Президента Российской Федерации для государственной поддержки ведущих научных школ Российской Федерации с темой «Разработка технологий здоровьесбережения пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями в период пандемии СОУГО-19» (НШ-4321.2022.3).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика иммуновоспалительных заболеваний

Иммуновоспалительные заболевания - это концепция, используемая для коллективного описания предположительно не связанных патологических состояний, имеющих общие воспалительные пути. При этих заболеваниях воспалительные реакции, являющиеся результатом или индуцированные дисрегуляцией нормального иммунного ответа и иммунологической толерантности к собственным тканям, приводят к воспалению и необратимым органным повреждениям [20].

К ИВЗ относят такие разнообразные, отличные друг от друга заболевания, как РА, спондилоартриты (СпА), включая АС, БК, ЯК, псориаз и другие. ИВЗ являются одной из наиболее сложных проблем внутренних болезней. Их распространенность составляет около 3-5%, при этом последние несколько десятилетий наблюдается её значительный рост [1].

РА поражает около 0,6-1% взрослого населения [21]. Распространенность АС варьирует между 0,08% и 0,26% [22]. Недостаточный контроль этих заболеваний приводит к необратимым повреждениям суставов и позвоночника, потере их функции и снижению трудоспособности.

Заболеваемость ВЗК, включающими БК и ЯК, составляет 4,1 на 100 тысяч человек для ЯК и 0,8 на 100 тысяч человек для БК [23, 24]. Распространенность ВЗК в развитых странах достигает 1,3% [25], при этом очень часто, до 43%, развиваются осложнения, приводящие в конечном итоге к необходимости хирургических вмешательств, что еще больше увеличивает нагрузку на систему здравоохранения [26].

Воспалительные артриты и ВЗК характеризуются хроническим течением, часто с началом в раннем возрасте, существенным прогрессированием в течение жизни и нарушением функции пораженных органов, а также необходимостью

тщательного подбора препаратов для купирования обострения и подержания ремиссии.

1.2 Применение ингибиторов ФНОа у пациентов с иммуновоспалительными

заболеваниями

Цели лечения пациентов являются общими для всех ИВЗ: своевременно добиться контроля воспаления, предотвратить повреждение тканей, улучшить качество жизни и, по возможности, достичь длительной ремиссии. Традиционная базисная терапия не всегда достаточно эффективна для достижения этих целей. Настоящую революцию в лечении аутоиммунных заболеваний произвело внедрение в практику ГИБП. Биологическая терапия существенно расширила терапевтические возможности, доступные для пациентов с ИВЗ, рефрактерных к традиционным болезнь-модифицирующим антиревматическим средствам. В качестве первой линии наиболее часто рассматриваются и-ФНОа (ИНФ, АДА, ЦЗП, ГМБ, ЭТЦ).

Применение ингибиторов ФНОа у пациентов с ревматическими заболеваниям и

Пациентам с РЗ при неэффективности болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов и в случае тяжелого прогрессирующего течения может быть показан любой из зарегистрированных и-ФНОа.

Эффективность ИНФ при РЗ продемонстрирована во многих рандомизированных клинических испытаниях. Так, в исследовании ATRACT на 428 пациентах с РА, не отвечавших на метотрексат, при сравнении с плацебо значительно чаще наблюдалось достижение ответа по критериям ACR50 [27]. Аналогично, в исследовании ASPIRE у БПВП-наивных пациентов с ранним активным РА применение ИНФ позволило остановить рентгенологическое прогрессирование и достичь ответа по всем критериям ответа ACR (American College of Rheumatology) [28].

Эффективность ИНФ при АС была продемонстрирована в рандомизированном клиническом исследовании ASSERT в 2005 г. [29], при этом ответ по критериям ASAS20 (Assessment of SpondyloArthritis International Society) наблюдался у 61,2% пациентов, получавших ИНФ. Согласно Breban M. et al., среди пациентов с рефрактерным АС без поражения периферических суставов у 94% пациентов был достигнут ответ по критериям ASAS20 [30].

Эффективность АДА при РЗ была неоднократно подтверждена. Согласно Weinblatt M. E. et al., комбинация АДА с метотрексатом оказалась эффективна у пациентов с РА уже с первой недели применения [31]. По результатам исследования PREMIER было выявлено, что при применении АДА в качестве первой линии терапии РА в комбинации с метотрексатом у 50% пациентов была достигнута клиническая ремиссия [32]. При этом у большинства пациентов, получавших комбинированную терапию, отсутствовало рентгенологическое прогрессирование через 2 года после начала лечения. В виде монотерапии АДА также показал свою эффективность [33].

Согласно van der Heijde D. et al., 45,2% пациентов с активным АС достигли по крайней мере 50% снижения индекса BASDAI к 12-й неделе [34]. Аналогично, при двухлетней длительности лечения пациентов с АС у 64,5% наблюдался ответ по критериям ASAS20 [35].

Эффективность ЦЗП при РА была продемонстрирована в исследовании REALISTIC: к 12-й неделе ответ согласно критериям ACR20 наблюдался у 51,1% пациентов [36]. Сопоставимая частота ответа ACR20 была показана в группах ЦЗП 200 мг и 400 мг у пациентов с активным РА (57,3% и 57,6%) [37]. Согласно van der Heijde D. et al., среди пациентов с АС ответ на ЦЗП наблюдался даже чаще - в 83,7% случаев [38]. К концу первого года лечения 72% пациентов с АС ответили согласно критериям ASAS20 на терапию ЦЗП [39].

Долгосрочные исследования эффективности и-ФНОа при РЗ показали, что до 50% пациентов отменяют терапию в течение 5 лет. Так, согласно мета-анализу, проведенному по данным пациентов, включенных в регистры препаратов и базы данных центров здравоохранения, терапия и-ФНОа при РА была отменена по

прошествии полугода, 1, 2, 3 и 4 лет в 21, 27, 37, 44 и 52% случаев, соответственно [40]. В исследовании Е1епёпе М. е1 а1. сохранение терапии через 12 месяцев от начала лечения наблюдалось в 73% случаев при лечении АДА, 66% при ИНФ и 74% при ЭТЦ, при этом существенные различия между препаратами выявлены не были, а основные причины прекращения лечения включали неэффективность и побочные эффекты (23%, 40% и 14%, соответственно) [41]. Согласно Итальянскому регистру 01БЕЛ, куда включены пациенты с РА, выживаемость терапии и-ФНОа к концу четвертого года лечения составляет 42%, при этом продолжение приема ЭТЦ, ИНФ и АДА наблюдалось в 51,4%, 37,6% и 36,4% случаев, соответственно (р<0,0001) [42]. Согласно мета-анализу 8ои1:о Л. е1 а1., при длительном лечении, более 3-4 лет, для ЭТЦ также продемонстрирована меньшая частота прекращения терапии, чем для других и-ФНОа: 41% в группе ЭТЦ против 46% и 52% в группе ИНФ и АДА, соответственно, однако при анализе более короткого периода лечения наблюдается нивелирование данных различий [40]. 4-хлетнее наблюдение пациентов с РА и АС, включенных в бразильский регистр Б10БЛВЛВКЛ81Ь, позволило выявить определенные различия между длительностью сохранения терапии и-ФНОа: 47,5 месяцев (95% доверительный интвервал (ДИ) 45,65-49,36) против 63,1 месяцев (95% ДИ 60,465,9), соответственно (р<0,001) [43]. Аналогичные результаты получены и в испанском регистре БЮБЛОЛЗЕК [44]. По данным Б1§§ю§§его М. е1 а1. сохранение первой линии терапии и-ФНОа в течение более 10 лет наблюдалось у 23% пациентов с РЗ, при этом пациенты с СпА чаще, чем с РА, продолжали прием этих препаратов на протяжении столь длительного периода времени (30,5% против 20,4%) [45]. К концу первого года лечения пациентов с СпА отмена терапии ЦЗП наблюдалась в 17,1% случаев при монотерапии и в 17,4% при комбинации с БПВП, а в группе ГМБ к концу второго года прекращение лечения определено у 47,3% пациентов с РА и 62,8% с АС (р=0,032) [46].

Применение ингибиторов ФНОа у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

Из пяти зарегистрированных в России и-ФНОа, четыре эффективны у пациентов с ВЗК, не ответивших на базисную терапию либо с наличием прогностических признаков тяжелого течения.

В исследовании ACCENT I было показано, что среди пациентов с БК 69% ответили на терапию ИНФ к 10-й неделе [47]. Исследование ACCENT II, послужившее основанием для регистрации поддерживающей терапии при фистулизирующей форме БК, продемонстрировало, что у 36% пациентов к 54-й неделе наблюдалась более высокая частота полного закрытия фистулы и улучшение качества жизни, снижение количества госпитализаций и необходимости хирургического лечения [48]. Среди пациентов с ЯК применение ИНФ приводило к долгосрочному клиническому ответу у 71% пациентов [49]. В исследовании Kitayama M. et al. 73,2% бионаивных пациентов с ЯК ответили на ИНФ или АДА [50].

АДА при БК безопасен и эффективен для индукции ремиссии у 36% пацииентов [51]. При ЯК у 77% пациентов был достигнут клинический ответ на АДА к концу третьего месяца лечения [52]. Также было продемонстрировано быстрое развитие ответа на ЦЗП при БК [53] и ЯК [54] с сохранением эффективности при поддерживающей терапии [55].

Сохранение эффективности и-ФНОа в течение продолжительного времени у пациентов с ВЗК было продемонстрировано в нескольких исследования. Так, в течение 1 года сохранение приверженности терапии наблюдается у 74% пациентов с БК и 62% с ЯК [56]. Исследование Blesl A. et al. показало, что медиана длительности сохранения терапии ВЗК составила 2,3 года, при этом почти половина пациентов отменили лечение по тем или иным причинам в течение первых двух лет [57]. В недавно опубликованном исследовании приведены данные, что усиление терапии при длительном наблюдении потребовалось 28,9% пациентов с БК и 37,1% пациентов с ЯК в среднем через 14,3 и 5,3 месяца, соответственно [58]. Согласно Rutgeerts P. et al., среди пациентов с умеренным и тяжелым ЯК, получавших ИНФ, у 64% наблюдался

ответ на терапию к 8-й неделе со снижением до 45% к концу первого года лечения [59].

1.3 Неэффективность ингибиторов ФНОа у пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями

Неэффективность ГИБП является актуальной проблемой в клинической практике. Выделяют первичную и вторичную неэффективность. На сегодняшний день отсутствуют их общепринятые определения.

В реальной клинической практике считается, что развивалась первичная неэффективность, если в среднем после двух инфузий не наблюдается клиническое улучшение, что приводит к преращению лечения этим препаратом и замене его на другой [60]. Рандомизированные клинические исследования часто содержат следующее определение первичной неэффективности: отсуствие улучшения по объективным индексам в течение первых 12-16 недель лечения [6163]. Вследствие таких различий в понятиях и длительности наблюдения наблюдается большая вариабельность в информации о том, насколько распространен первичный «не-ответ» на и-ФНОа [60]. В среднем, первичная неэффективность этой группы биологических агентов при ИВЗ развивается в почти 30% случаев в клинических исследованиях и до 20% в реальной клинической практике [31].

Вторичную неэффективность, называемую также «ускользанием» ответа, подозревают при развитии рецидива после первоначального клинического улучшения во время или после индукции и-ФНОа. Точные общепринятые критерии вторичного «не-ответа» пока не разработаны [61, 62].

Развитие «ускользания» ответа может наблюдаться в период от нескольких недель до нескольких лет после индукционной терапии. Согласно Buch M.H. et al., пациенты с РА, продемонстрировавшие умеренный и хороший ответ по критериям EULAR на ИНФ за первые 12 недель после начала лечения, прекращали прием биологического агента, в основном, в течение первых 12

недель (55%) и наиболее часто вследствие потери эффекта [64]. Результаты анализа данных, предоставленных различными национальными и международными регистрами, показали, что основная причина прекращения приема и-ФНОа при ИВЗ - недостижение достаточного ответа на терапию [41, 45].

Предикторы неэффективности ингибиторов ФНОа у пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями

Ранее в исследованиях были выявлены несколько клинических факторов, ассоциированных с развитием неэффективности, однако возможность их применения в реальной клинической практике остается спорной. Факторы, которые, как считается, способны повышать риск «ускользания» ответа у пациентов с ИВЗ, относятся курение, ожирение, лабораторные признаки (гипоальбуминемия, уровень С-реактивного белка (СРБ)) [65, 66]. У пациентов с аксиальным СпА с недостаточным ответом на и-ФНОа были связаны следующие характеристики: женский пол (48% против 27%, p=0,04), большая функциональная недостаточность (BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) 68 баллов против 42 баллов, p=0,03) и меньший уровень СРБ (63% против 33%, P = 0,02) [18]. Ряд авторов отмечают, что при длительном течении РА (более 2 лет) также повышается риск «не-ответа», хотя результаты мета-анализа Souto A. et al. 2016 года демонстрируют подтверждение, что причиной отмены биологического агента при большой длительности заболевания часто были побочные эффекты (ОР (отношение рисков) 1,01, 95% ДИ 1,00-1,02), а не недостаточная эффективность [40]. Неполному ответу на и-ФНОа может способствовать количество биологического агента, недостаточное для полного блокирования избыточного ФНОа в сыворотке и тканях, следовательно, тяжелое течение заболевания и выраженное системное воспаление могут приводить к необходимости более высоких доз для достижения клинической эффективности.

Предполагается, что определенную роль играет генетическая предрасположенность (например, мутация FAS-L и каспазы-9 в генах, связанных с апоптозом, NLRP3) или влияние раннего иммуногенного эффекта [67]. В

настоящее время не существует четких генетических предикторов неэффективности и-ФНОа. Результаты множества опубликованных на эту тему работ, выявившие определенные генетические ассоциации, должны быть валидизированы в разных когортах пациентов, к тому же применение генотипирования пока недоступно для рутинной клинической практики. Примером работы по изучению генетических предикторов является исследование Mugnier B. et al., показавшее, что у пациентов с РА, имеющих генотип TNF-308 G/G, наблюдается большая эффективность ИНФ, чем у пациентов с генотипом A/A или A/G [68]. Согласно данным регистра Norfolk (NOAR), имеется связь между локусом HLA-DRB1 (Human Leukocyte Antigen DRB1) и такими показателями, как ответ на лечение РА, предрасположенность к заболеванию, рентгенологическое прогрессирование и смертность [69]. Необходимо отметить, что для отдельных и-ФНОа могут различаться генетические и эпигенетические предикторы ответа на лечение.

Механизмы развития неэффективности ингибиторов ФНОа у пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями

На данный момент неизвестны точные механизмы развития неэффективности и-ФНОа. Первичная неэффективность может развиться вследствие особенностей пациента, приводящих к невозможности ответить на данный конкретный биологический агент, выраженного воспаления или развития осложнений, препятствующих разворачиванию полного ответа, и вероятной недостаточной дозы у ряда пациентов [70]. В первом случае, возможно, механизм заключается в том, что в патогенезе заболевания превалируют другие воспалительные цитокины либо различаются фармакокинетические особенности, механизм действия или проникновения в ткани различных и-ФНОа [71]. При внутривенном введении и-ФНОа сразу же попадают в центральный кровоток, что приводит к меньшей вариабельности в биодоступности биологического агента, чем у препаратов с другим путем введения. Также определенную роль могут играть особенности клиренса биологического агента, например, мужской пол и более высокий индекс массы тела, как показано, могут способствовать

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нуриахметова Татьяна Юрьевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Bach, J-F. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases / J-F. Bach // New England Journal of Medicine. - 2002. - № 347. - С. 911-920.

2. Значение регистра воспалительных заболеваний кишечника для оценки качества лечебно диагностических мероприятий / М. Ф. Осипенко, Е. Ю. Валуйских, И. О. Светлова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2016. - № 9. - С. 42-47.

3. Schett, G. Reframing immune-mediated inflammatory diseases through signature cytokine hubs / G. Schett, I. B. Mclnnes, M. F. Neurath // New England Journal of Medicine. - 2021. - № 385 (7). - Pp. 628-639.

4. Частота развития воспалительных заболеваний кишечника у пациентов с анкилозирующим спондилитом (предварительные результаты исследования) / Г. В. Лукина, П. И. Кулакова, А. А. Новиков // Медицинский алфавит. - 2019. - № 2 (37). - С. 12-15.

5. Клинические рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению болезни Крона / В. Т. Ивашкин, Ю. А. Шелыгин, И. Л. Халиф [и др.] // Колопроктология. - 2017. - № 2. - С. 7-29.

6. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению язвенного колита / В. Т. Ивашкин, Ю. А. Шелыгин, Е. А. Белоусова // Колопроктология. - 2019. - № 18 (4). - С. 7-36.

7. Насонов, ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита: российские и международные рекомендации / Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2016. - № 54 (5). - С. 557-571.

8. Насонов, Е. Л. Российские клинические рекомендации. Ревматология / Е. Л. Насонов. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 464 с.

9. Белоусова, Е. А. Отдаленные результаты лечения болезни Крона инфликсимабом / Е. А. Белоусова, Н. А. Морозова, О. М. Цодикова [и др.] //

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 5 (117). - С. 76.

10. Deodhar, A. A systematic review and network meta-analysis of current and investigational treatments for active ankylosing spondylitis / A. Deodhar, S. D. Chakravarty, C. Cameron [et al.] // Clinical Rheumatology. - 2020. - № 39. - С. 23072315.

11. Ebina, K. Drug retention and discontinuation reasons between seven biologics in patients with rheumatoid arthritis -The ANSWER cohort study / K. Ebina, M. Hashimoto, W. Yamamoto [et al.] // PLoS ONE. - 2018. - № 13 (3). - P. e0194130.

12. Alipour, O. Systematic review and meta-analysis: real-world data rates of deep remission with anti-TNFa in inflammatory bowel disease / O. Alipour, A. Gualti, L. Shao [et al.] // BMC Gastroenterology. - 2021. - № 21. - P. 312.

13. Seven-year follow-up of infliximab therapy in rheumatoid arthritis patients with severe long-standing refractory disease: attrition rate and evolution of disease activity / B. Vander Cruyssen, P. Durez, R. Westhovens, F. De Keyser // Arthritis Research and Therapy. - 2010. - № 12 (3). - P. R77.

14. Patterns and predictors of long-term retention of inflammatory bowel or rheumatoid disease patients on innovator infliximab: an analysis of a Canadian prescriptions claims database / P. A. Baer, G. Aumais, E. M. Ewara [et al.] // Patient Prefer Adherence. - 2018. - № 12. - Pp. 1805-1814.

15. Real world analysis on the efficacy and safety of anti-tumor necrosis factor therapy in patients with stricturing Crohn's disease / S.K. Vuyyuru, B. Kante, P. Kumar [et al.] // Scientific Reports. - 2021. - № 11. - С. 11704.

16. The 'Switch' study protocol : a randomised-controlled trial of switching to an alternative tumour-necrosis factor (TNF)-inhibitor drug or abatacept or rituximab in patients with rheumatoid arthritis who have failed an initial TNF-inhibitor drug / N. C. Navarro Coy, S. Brown, A. Bosworth [et al.] // BMC Musculoskeletal Disorders. -2014. - № 15 (1). - P. 452.

17. Fransen, J. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria / J. Fransen, P. L. C. M. van Riel // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2005. -№ 23 (5). - Pp. 93-99.

18. Primary inefficacy of TNF inhibitors in patients with axial spondylarthritis : a long-term follow-up of 25 patients / S. Kossi, S. Dadoun, G. Geri [et al.] // Rheumatology. - 2017. - № 56 (6). - Pp. 896-900.

19. Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis / G. J. Wolbink, M. Vis, W. Lems [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2006. - № 54 (3). - Pp. 711-715.

20. Насонов, Е. Л. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные / Е. Л. Насонов, А. С. Авдеева // Научно-практическая ревматология. - 2019. - № 57 (4). - С. 452-461.

21. Распространенность ревматоидного артрита в России (по данным эпидемиологического исследования) / Е. А. Галушко, Ш. Ф. Эрдес, Д. И. Базоркина [и др.] // Терапевтический архив. - 2010. - № 5 (82). - C. 9-14.

22. Спондилоартриты: современные подходы к диагностике и лечению. Учебное пособие для врачей. /С.А. Лапшина, Л.И. Мясоутова, Д.И. Абдулганиева [и др.]. - Казань: КГМУ, 2015. - 58 с.

23. Белоусова, Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона / Е. А. Белоусова. -Тверь: «ТРИАДА», 2002. -128 с.

24. Воробьев, Г.И. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / Г. И. Воробьев, И. Л. Халиф. - Москва: «Миклош», 2008. - С. 8-25.

25. Эпидемиология хронических воспалительных заболеваний кишечника. Вчера, сегодня, завтра / О. В. Князев, Т. В. Шкурко, Н. А. Фадеева // // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 139 (3). - С. 412.

26. Schwartz, D. A. Diagnosis and treatment of perianal fistulas in Crohn's disease / D. A. Schwartz, J. H. Pemberton, W. J. Sandborn // Annals of Internal Medicine. - 2001. - № 135 (10). - Pp. 906-918.

27. Infliximab (chimeric anti - tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. / R. Maini, E. W. St Clair, F. Breedveld [et al.] // Lancet. - 1999. - № 354 (9194). - Pp. 1932-1939.

28. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial/ E. W. St Clair, D. M. van der Heijde, J. S. Smolen [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2004. - № 50 (11). - Pp. 3432-3443.

29. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT) / D. van der Heijde, B. Dijkmans, P. Geusens [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2005. - № 52 (2). - Pp. 582-591.

30. Efficacy of infliximab in refractory ankylosing spondylitis: results of a six-month open-label study / M. Breban, E. Vignon, P. Claudepierre [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2002. - № 41 (11). - Pp. 1280-5.

31. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate : The ARMADA trial / M. E. Weinblatt, E. C. Keystone, D. E. Furst [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2003. - № 48 (1). - Pp. 35-45.

32. The PREMIER study: a multicenter, randomized, double - blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment / F. C. Breedveld, M. H. Weisman, A. F. Kavanaugh [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2006. - № 54 (1). - Pp. 26-37.

33. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed / L. B. van der Putte, C. Atkins, M. Malaise [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2004. - № 63. - Pp. 508-516.

34. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial / D. van der

Heijde, A. Kivitz, M. H. Schiff [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2006. - № 54 (7).

- Pp. 2136-2146.

35. Adalimumab effectiveness for the treatment of ankylosing spondylitis is maintained for up to 2 years: long-term results from the ATLAS trial / D. van der Heijde, M. H. Schiff, J. Sieper [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2009. - № 68. - Pp. 922-929.

36. Efficacy and safety of certolizumab pegol in a broad population of patients with active rheumatoid arthritis: results from the REALISTIC phase Illb study / M. E. Weinblatt, R. Fleischmann, T. W. J. Huizinga [et al.] // Rheumatology (Oxford) . -2012. № 51 (12). - Pp. 2204-2214.

37. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial / J. Smolen, R. B. Landewé, P. Mease [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2009. - № 68 (6).

- Pp. 797-804.

38. Sustained efficacy, safety and patient-reported outcomes of certolizumab pegol in axial spondyloarthritis: 4-year outcomes from RAPID-axSpA / D. van der Heijde, M. Dougados, R. Landewé [et al.] // Rheumatology. - 2017. - № 9 (56). - Pp. 1498-1509.

39. Effect of certolizumab pegol over ninety-six weeks in patients with axial spondylarthritis: results from a phase III randomized trial / J. Sieper, R. Landewé, M. Rudwaleit [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2015. - № 67 (3). - Pp. 668-677.

40. Souto, A. Rate of discontinuation and drug survival of biologic therapies in rheumatoid arthritis : a systematic review and meta-analysis of drug registries and health care databases / A. Souto, J. R. Maneiro, J. J. Gómez-Reino // Rheumatology. -2015. - № 55 (3). - Pp. 523-534.

41. Survival during treatment with tumour necrosis factor blocking agents in rheumatoid arthritis / M. Flendrie, M. Creemers, P. Welsing [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2003. - № 62 (Suppl 2). - Pp. ii30-ii33.

42. Longterm retention of tumor necrosis factor- inhibitor therapy in a large italian cohort of patients with rheumatoid arthritis from the GISEA registry : an

appraisal of predictors / F. Iannone, E. Gremese, F. Atzeni [et al.] // Journal of Rheumatology. - 2012. -№ 39 (6). - Pp. 1179-1184.

43. Drug survival and causes of discontinuation of the first anti-TNF in ankylosing spondylitis compared with rheumatoid arthritis : analysis from BIOBADABRASIL / B. P. Fafá, P. Louzada-Junior, D. C. Titton [et al.] // Clinical Rheumatology. - 2015. - № 34 (5). - Pp. 921-927.

44. Carmona, L. Survival of TNF antagonists in spondylarthritis is better than in rheumatoid arthritis. Data from the Spanish registry BIOBADASER / L. Carmona, J. J. Gómez-Reino // Arthritis Research and Therapy. - 2006. - № 8 (3). - P. R72.

45. Biggioggero, M. Ten-year drug survival of anti-TNF agents in the treatment of inflammatory arthritides : anti-TNF in inflammatory arthritides / M. Biggioggero, E. G. Favalli // Drug Development Research. - 2014. - № 75. - Pp. S38-S41.

46. Two-year retention rate of golimumab in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis : data from the LORHEN registry / M. Manara, R. Caporali, E. G. Favalli [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2017. -№ 35 (5). - Pp. 804-809.

47. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial / S. B. Hanauer, B. G. Feagan, G. R. Lichtenstein // Lancet. - 2002. - № 359. - Pp. 1541-1549.

48. Infliximab manteinance therapy for fistulizing Crohn's disease / B. E. Sands, F. H. Anderson, C. N. Bernstein [et al.] // New England Journal of Medicine. -2004. - № 350. - Pp. 876-885.

49. Efficacy, safety, and predictors of response to infliximab therapy for ulcerative colitis. A Korean multicenter retrospective study / K. M. Lee, Y. T. Jeen, J. Y. Cho [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2013. - № 28 (12). -Pp. 1829-1833.

50. Comparative efficacy of antitumor necrosis factor agents and tacrolimus in naive steroid-refractory ulcerative colitis patients / M. Kitayama, Y. Akazawa, D. Yoshikawa [et al.] // Scientific Reports. - 2020. - № 10. - P. 12546.

51. Human anti - tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn's disease: the CLASSIC -1 trial / S. B. Hanauer, Q. J. Sandborn, P. Rutgeerts [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - № 130. - Pp. 323-333.

52. Treatment persistence and colectomy-free outcomes in patients with ulcerative colitis receiving golimumab or adalimumab: a UK experience / S. Hoque, A. Puenpatom, S. Boccaletti [et al.] //BMJ Open Gastroenterology. - 2020. - № 7 (1). - P. e000476.

53. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn's disease / W. J. Sandborn, B. G. Feagan, S. Stoinov [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2007. - № 357 (3). - Pp. 228-238.

54. Certolizumab pegol induces clinical response and remission in patients with moderate to severe ulcerative colitis: an open-label study / S. D. Lee, K. Clark-Snustad, S. Parrott [et al.] // American Journal of Gastroenterology. - 2017. - № 112. -P. S425.

55. Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn's disease / S. Schreiber, M. Khaliq-Kareemi, I. C. Lawrance [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2007. - № 357 (3). - Pp. 239-250.

56. Drug survival of anti-TNF agents compared with vedolizumab as a second-line biological treatment in inflammatory bowel disease: results from nationwide Swedish registers/ S. Rundquist, M. C. Sachs, C. Eriksson [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2021. - № 53 (4). - Pp. 471-483.

57. Editorial: does anti - TNF ' treatment persistence ' always equate to «effective treatment»? Only objective disease assessments can answer the question. Authors' reply / A. Blesl, C. Högenauer, A. Borenich [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2021. - № 54 (5). - Pp. 720-721.

58. Treatment patterns and intensification within 5 year of follow-up of the first-line anti-TNFa used for the treatment of IBD: Results from the VERNE study / G. Bastida, I. Marin-Jiménez, A. Forés [et al.] // Digestive and Liver Disease. - 2022ro -№ 54 (1). - Pp. 76-83.

59. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis / P. Rutgeerts, W. J. Sandborn, B. G. Feagan [et al.] // New England Journal of Medicine. -2005. - № 353 (23). - Pp. 2462-2476.

60. Role for therapeutic drug monitoring during induction therapy with TNF antagonists in IBD : evolution in the definition and management of primary nonresponse / K. Papamichael, A. Gils, P. Rutgeerts [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. - 2015. - № 21 (1). - Pp. 182-197.

61. The 'Switch' study protocol : a randomised-controlled trial of switching to an alternative tumour-necrosis factor (TNF)-inhibitor drug or abatacept or rituximab in patients with rheumatoid arthritis who have failed an initial TNF-inhibitor drug / N. C. Navarro Coy, S. Brown, A. Bosworth [et al.] // BMC Musculoskeletal Disorders. -2014. - № 15 (1). - P. 452.

62. Fransen, J. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria / J. Fransen, P. L. C. M. van Riel // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2005. -№ 23 (5). - Pp. S93-99.

63. Kalden, J. R. Immunogenicity and loss of response to TNF inhibitors : implications for rheumatoid arthritis treatment / J. R. Kalden, H. Schulze-Koops // Nature Reviews Rheumatology. - 2017. - № 13 (12). - Pp. 707-718.

64. Long-term infliximab treatment in rheumatoid arthritis : subsequent outcome of initial responders / M. H. Buch, S. J. Bingham, D. Bryer, P. Emery // Rheumatology. - 2007. - № 46 (7). - Pp. 1153-1156.

65. Impact of obesity on the response to tumor necrosis factor inhibitors in axial spondylarthritis / R. Micheroli, M. Hebeisen, L. M. Wildi [et al.] // Arthritis Research and Therapy. - 2017. - № 19 (1). - P. 164.

66. Prediction of clinical and endoscopic responses to anti-tumor necrosis factor-а antibodies in ulcerative colitis / Y. Morita, S. Bamba, K. Takahashi [et al.] // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2016. - № 51 (8). - Pp. 934-941.

67. Anti-infliximab and anti-adalimumab antibodies in relation to response to adalimumab in infliximab switchers and anti-tumour necrosis factor naive patients : a

cohort study / G. M. Bartelds, C. A. Wijbrandts, M. T. Nurmohamed [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2010. - № 69 (5). - Pp. 817-821.

68. Polymorphism at position-308 of the tumor necrosis factor alpha gene influences outcome of infliximab therapy in rheumatoid arthritis / B. Mugnier, N. Balandraud, A. Darque [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2003. - № 48 (7). - Pp. 1849-1852.

69. Association of HLA-DRB1 haplotypes with rheumatoid arthritis severity, mortality, and treatment response / S. Viatte, D. Plant, B. Han [et al.] // JAMA. - 2015. - № 313 (16). - P. 1645.

70. Baseline tumour necrosis factor alpha levels predict the necessity for dose escalation of infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis / T. Takeuchi, N. Miyasaka, Y. Tatsuki [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2011. - № 70 (7). -Pp. 1208-1215.

71. Nestorov, I. Clinical pharmacokinetics of tumor necrosis factor antagonists / I. Nestorov // Journal of Rheumatology. - 2005. - № 74. - Pp. 13-18.

72. Body mass index and clinical response to infliximab in rheumatoid arthritis / R. Klaasen, C. A. Wijbrandts, D. M. Gerlag, P. P. Tak // Arthritis and Rheumatism. -2011. - № 63 (2). - Pp. 359-364.

73. Relationship between inflammation and infliximab pharmacokinetics in rheumatoid arthritis : Infliximab pharmacokinetics in rheumatoid arthritis / D. Ternant, E. Ducourau, A. Perdriger [et al.] // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2014. -№ 78 (1). - Pp. 118-128.

74. Ryman, J. T. Pharmacokinetics of monoclonal antibodies : pharmacokinetics of monoclonal antibodies / J. T. Ryman, B. Meibohm // CPT : Pharmacometrics & Systems Pharmacology. - 2017. - № 6 (9). - Pp. 576-588.

75. Brambell, F. W. A theoretical model of gamma-globulin catabolism / F. W. Brambell, W. A. Hemmings, I. G. Morris // Nature. - 1964. - № 203. - Pp. 1352-1354.

76. Clinical response to adalimumab : relationship to anti-adalimumab antibodies and serum adalimumab concentrations in rheumatoid arthritis / G. M.

Bartelds, C. A. Wijbrandts, M. T. Nurmohamed [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2007. - № 66 (7). - Pp. 921-926.

77. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease / F. Baert, M. Noman, S. Vermeire [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2003. - № 348 (7). - Pp. 601-608.

78. The kinetics of antidrug antibodies, drug levels, and clinical outcomes in infliximab-exposed patients with immune-mediated disorders / F. Nencini, A. Vultaggio, S. Pratesi [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology : in practice. - 2018. - № 6 (6). - Pp. 2065-2072.

79. Comparative immunogenicity of TNF inhibitors : impact on clinical efficacy and tolerability in the management of autoimmune diseases. A systematic review and meta-analysis / S. S. Thomas, N. Borazan, N. Barroso [et al.] // BioDrugs. -2015. - № 29 (4). - Pp. 241-258.

80. Influence of immunogenicity on the efficacy of long-term treatment with TNF a blockers in rheumatoid arthritis and spondylarthritis patients / I. Arstikyte, G. Kapleryte, I. Butrimiene, A. Venalis // BioMed Research International. - 2015. - № 2015. - Pp. 1-10.

81. Immunogenicity of anti-tumour necrosis factor therapy in Korean patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis / S. M. Jung, H. S. Kim, H. R. Kim [et al.] // International Immunopharmacology. - 2014. - № 21 (1). - Pp. 20-25.

82. Prevalence of TNF- blocker immunogenicity in psoriatic arthritis / M. Zisapel, D. Zisman, N. Madar-Balakirski [et al.] // Journal of Rheumatology. - 2015. -№ 42 (1). - Pp. 73-78.

83. High frequency of antidrug antibodies and association of random drug levels with efficacy in certolizumab pegol-treated patients with rheumatoid arthritis : results from the BRAGGSS cohort / M. Jani, J. D. Isaacs, A. W. Morgan [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2017. - № 76 (1). - Pp. 208-213.

84. Immunogenicity does not influence treatment with etanercept in patients with ankylosing spondylitis / M. K. de Vries, I. E. Van der Horst-Bruinsma, M. T.

Nurmohamed [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2009. - № 68 (4). - Pp. 531-535.

85. Каратеев, Д. Е. Насколько реально длительное сохранение лечебного эффекта ингибиторов фактора некроза опухоли? Фокус на иммуногенность / Д. Е. Каратеев // Современная ревматология. - 2014. - № 8 (2). - С. 35-40.

86. Spinelli, F. R. Immunogenicity of anti-tumour necrosis factor drugs in rheumatic diseases / F. R. Spinelli, G. Valesini // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2013. - № 31 (6). - Pp. 954-963.

87. Correlation between HLA haplotypes and the development of antidrug antibodies in a cohort of patients with rheumatic diseases / M. Benucci, A. Damiani, F. L. Gobbi [et al.] // Biologics : Targets and Therapy. - 2018. - № 12. - Pp. 37-41.

88. Anti-adalimumab antibodies in rheumatoid arthritis patients are associated with interleukin-10 gene polymorphisms / G. M. Bartelds, C. A. Wijbrandts, M. T. Nurmohamed [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2009. - № 60 (8). - Pp. 25412542.

89. Immunogenicity of biologics in chronic inflammatory diseases : a systematic review / V. Strand, A. Balsa, J. Al-Saleh [et al.] // BioDrugs. - 2017. - № 31 (4). - Pp. 299-316.

90. Schellekens, H. Factors influencing the immunogenicity of therapeutic proteins / H. Schellekens // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2005. - № 20 (6). -Pp. vi3-vi9.

91. Perspectives on subcutaneous route of administration as an immunogenicity risk factor for therapeutic proteins / L. Hamuro, G. Kijanka, F. Kinderman [et al.] // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2017. - № 106 (10). - Pp. 2946-2954.

92. Association of trough serum infliximab to clinical outcome after scheduled maintenance treatment for Crohn's disease / E. A. Maser, R. Villela, M. S. Silverberg, G. R. Greenberg // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2006. - № 4 (10). - Pp. 1248-1254.

93. Lee, L. Y. W. Anti-infliximab antibodies in inflammatory bowel disease : prevalence, infusion reactions, immunosuppression and response, a meta-analysis / L. Y. W. Lee, J. D. Sanderson, P. M. Irving // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2012. - № 24 (9). - Pp. 1078-1085.

94. Krieckaert, C. L. Methotrexate reduces immunogenicity in adalimumab treated rheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner / C. L. Krieckaert, M. T. Nurmohamed, G. K. J. Wolbink // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2012. - № 71 (11). - Pp. 1914-1915.

95. Influence of immunogenicity on the efficacy of longterm treatment of spondylarthritis with infliximab / C. Plasencia, D. Pascual-Salcedo, L. Nuño [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2012. - № 71 (12). - Pp. 1955-1960.

96. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease / J. F. Colombel, W. J. Sandborn, W. Reinisch [et al.] // New England Journal of Medicine. -2010. - № 362 (15). - Pp. 1383-1395.

97. Antibody response to infliximab and its impact on pharmacokinetics can be transient / N. V. Casteele, A. Gils, S. Singh [et al.] // American Journal of Gastroenterology. - 2013. - № 108 (6). - Pp. 962-971.

98. Effects of transient and persistent anti-drug antibodies to certolizumab pegol : longitudinal data from a 7-year study in Crohn's disease / W. J. Sandborn, D. C. Wolf, G. Kosutic [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. - 2017. - № 23 (7). - Pp. 1047-1056.

99. The temporal evolution of antidrug antibodies in patients with inflammatory bowel disease treated with infliximab / B. Ungar, Y. Chowers, M. Yavzori [et al.] // Gut. - 2014. - № 63 (8). - Pp. 1258-1264.

100. Association of concomitant fibromyalgia with worse disease activity score in 28 joints, health assessment questionnaire, and short form 36 scores in patients with rheumatoid arthritis / A. Ranzolin, J. C. T. Brenol, M. Bredemeier [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2009. - № 61 (6). - Pp. 794-800.

101. Wong, U. Primary and secondary nonresponse to infliximab : mechanisms and countermeasures / U. Wong, R. K. Cross // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. - 2017. - № 13 (10). - Pp. 1039-1046.

102. Drug-concentration versus symptom-driven dose adaptation of Infliximab in patients with active Crohn's disease: a prospective, randomised, multicentre trial / G. D'Haens, S. Vermeire, G. Lambrecht et al. // Journal of Crohns & Colitis. - 2016. - № 10. - Pp. S24-S24.

103. Mucosal healing and long-term outcomes of patients with inflammatory bowel diseases receiving clinic-based vs trough concentration-based dosing of infliximab / L. Pouillon, M. Ferrante, G. V. Assche [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2018. - № 16 (8). - Pp. 1276-1283.

104. A test-based strategy is more cost effective than empiric dose escalation for patients with Crohn's disease who lose responsiveness to infliximab / F. S. Velayos, J. G. Kahn, W. J. Sandborn [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2013. -№ 11 (6). - Pp. 654-666.

105. A preliminary algorithm introducing immunogenicity assessment in the management of patients with RA receiving tumour necrosis factor inhibitor therapies / S. Garcês, M. Antunes, E. Benito-Garcia [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. -2014. - № 73 (6). - Pp. 1138-1143.

106. A mobile infliximab dosing calculator for therapy optimization in inflammatory bowel disease / T. Piester, A. Frymoyer, M. Christofferson [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. - 2018. - № 24 (2). - Pp. 227-234.

107. Prevalence of anti-drug antibodies against interferon beta has decreased since routine analysis of neutralizing antibodies became clinical practice / R. Jungedal, M. Lundkvist, E. Engdahl [et al.] // Multiple Sclerosis Journal. - 2012. - № 18 (12). -Pp. 1775-1781.

108. Clinical utility of measuring infliximab and human anti-chimeric antibody concentrations in patients with inflammatory bowel disease / W. Afif, E. V. Loftus Jr, W. A. Faubion [et al.] // American Journal of Gastroenterology. - 2010. - № 105 (5). -Pp. 1133-1139.

109. Anti-TNF re-induction is as effective, simpler, and cheaper compared with dose interval shortening for secondary loss of response in Crohn's disease / A. Srinivasan, A. Vasudevan, A. McFarlane [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. -2018. - № 12 (3). - Pp. 280-288.

110. Successful reduction of overexposure in patients with rheumatoid arthritis with high serum adalimumab concentrations : an open-label, non-inferiority, randomised clinical trial / M. J. l'Ami, C. L. Krieckaert, M. T. Nurmohamed [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2018. - № 77 (4). - Pp. 484-487.

111. Development and validation of a homogeneous mobility shift assay for the measurement of infliximab and antibodies-to-infliximab levels in patient serum / S. L. Wang, L. Ohrmund, S. Hauenstein [et al.] // Journal of Immunological Methods. -2012. - № 382 (1-2). - Pp. 177-188.

112. Key findings towards optimising adalimumab treatment : the concentration-effect curve / M. F. Pouw, C. L. Krieckaert, M. T. Nurmohamed [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2015. - № 74 (3). - Pp. 513-518.

113. Inflammatory eye, skin, and bowel disease in spondylarthritis: genetic, phenotypic and environmental factors / S. Brophy, S. Pavy, P. Lewis [et al.] // Journal of Rheumatology. - 2001. - № 28ю - Pp. 2667-2673.

114. Functional brain imaging reveals rapid blockade of abdominal pain response upon anti-TNF therapy in Crohn's disease / A. Hess, J. Roesch, M. Saake [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - № 149. - Pp. 864-866.

115. Williams, J. P. Immune - mediated inflammatory disorders (I.M.I.D. s): the economic and clinical costs / J. P. Williams, J. A. Meyers // American Journal of Managed Care. - 2002. - № 21. - Pp. S664-S681.

116. Etanercept for active Crohn's disease: a randomized, double - blind, placebo - controlled trial / W. J. Sandborn, S. B. Hanauer, S. Katz [et al.] // Gastroenterology. - 2001. - № 121. - № 1088-1094.

117. Infliximab but not etanercept induces apoptosis in lamina propria T -lymphocytes from patients with Crohn's disease / J. M. Van den Brande, H. Bratt, G. R. van den Brink [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - № 126. - Pp. 1774-1785.

118. Defining spinal mobility in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index / T. R. Jenkinson, P. A. Mallorie, H. Whitelock et al. // Journal of Rheumatology. - 1994. - № 21. - Pp. 1694-1708.

119. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index / S. Garrett, T. Jenkinson, L. G. Kennedy [et al.] // Journal of Rheumatology. - 1994. - № 21 (12). - Pp. 2286-2291.

120. Development of an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing spondylitis / C. Lukas, R. Landewé, J. Sieper [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2009. - № 68. - Pp. 18-24.

121. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: The development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) / A .Calin, S. Garrett, H. Whitelock [et al.] // Journal of Rheumatology. - 1994. - № 21. -Pp. 2281-2285.

122. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis / M. L. Prevoo, M. A. van 't Hof, H. H. Kuper [et. al.] // Arthritis and Rheumatism. - 1995. - № 38 (1). - Pp. 44-48.

123. Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's Disease Study / W. R. Best, J. M. Becktel, J. W. Singleton, F. Kern Jr. // Gastroenterology. - 1976. - № 70 (3). - Pp. 439-444.

124. Truelove, S.C. Cortisone in ulcerative colitis; preliminary report on a therapeutic trial / S. C. Truelove, L. J. Witts // British Medical Journal. - 1954. - № 2. -Pp. 375-378.

125. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis / J. J. Anderson, G. Baron, D. van der Heijde // Arthritis and Rheumatism. - 2001. - № 44. - Pp. 1876-1886.

126. Development and validation of the European league against rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis / A. M. Van Gestel, M. L. L. Prevoo, M. A. Van't Hof et al. // Arthritis and Rheumatism. - 1996. - № 39. - Pp. 34-40.

127. Use of the noninvasive components of the Mayo score to assess clinical response in ulcerative colitis / J. D. Lewis, S. Chuai, L. Nessel [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. - 2008. - № 14 (12). - Pp. 1660-1666.

128. American gastroenterological association institute guideline on therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease / J. D. Feuerstein, G. C. Nguyen, S. S. Kupfer [et al.] // Gastroenterology. - 2017. - № 153. Pp. 827-834.

129. Anti-infliximab antibodies are already detectable in most patients with rheumatoid arthritis halfway through an infusion cycle: an open-label pharmacokinetic cohort study / B. J. van den Bemt, A. A. den Broeder, G. J. Wolbink [et al.]// BMC Musculoskeletal Disorders. - 2011. - № 12. - P. 12.

130. Associations between certolizumab pegol serum levels, anti-drug antibodies and treatment response in patients with inflammatory joint diseases: data from the NOR-DMARD study / J. E. Gehin, G. L. Goll, D. J. Warren [et al.]// Arthritis Research and Therapy. - 2019. - № 21 (1). - P. 256.

131. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti - Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group / P. E. Lipsky, D. M. van der Heijde, E. W. St Clair [et al.]// New England Journal of Medicine. - 2000. - № 343. - Pp. 1594-1602.

132. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the charm trial / J.F. Colombel, W.J. Sandborn, P. Rutgeerts [et al.] // Gastroenterology. - 2007. - № 132. - Pp. 52-65.

133. Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn's disease / S. Schreiber, M. Khaliq-Kareemi, I. C. Lawrance [et al.]// New England Journal of Medicine. - № 357. - Pp. 239-250.

134. Ciclosporin versus infliximab in patients with severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids: a parallel, open-label randomised controlled trial / D.

Laharie, A. Bourreille, J. Branche et al. // Lancet. - 2012. - № 380(9857). - Pp. 19091915.

135. Efficacy and safety of TNF-a inhibitors for active ankylosing spondylitis patients: Multiple treatment comparisons in a network meta-analysis / W. Liu, Y. H. Wu, L. Zhang et al. // Scientific Reports. - 2016. - № 6. - Pp. 32768.

136. The comparative efficacy and safety of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis / G. Gartlehner, R. A. Hansen, B. L. Jonas [et al.] // Journal of Rheumatology. - 2006. - № 33 (12). - Pp. 2398-2408.

137. Comparative effectiveness of infliximab and adalimumab in Crohn's disease and ulcerative colitis / A. N. Ananthakrishnan, A. Cagan, T. Cai [et al.] // Inflammatory Bowel Diseases. - 2016. - № 22 (4). - Pp. 880-885.

138. De-escalation from dose-intensified anti-tnf therapy is successful in the majority of IBD patients at 12 months / R. D. Little, I. E. Chu, M. G. Ward, M. P. Sparrow // Digestive Diseases and Sciences. - 2021. - № 67 (1). - Pp. 259-262.

139. Toward a definition and method of assessment of treatment failure and treatment effectiveness: the case of leflunomide versus methotrexate / F. Wolfe, K. Michaud, B. Stephenson, J. Doyle // Journal of Rheumatology. - 2003. - № 30 (8). -Pp. 1725-1732.

140. Dirks, N. L. Population pharmacokinetics of therapeutic monoclonal antibodies / N. L. Dirks, B. Meibohm // Clinical Pharmacokinetics. - 2010. - № 49. -Pp. 633-659.

141. Comparison of Infliximab Immunogenicity in Inflammatory Arthritis Versus Inflammatory Bowel Disease Patients in Routine Clinical Practice [abstract] / M. Guirgis, M. Favre dit Jeanfavre, C. Benaim [et al.] // Arthritis and Rheumatology. -2016. - № 68 (suppl 10).

142. Incidence and risk factors for adalimumab and infliximab anti-drug antibodies in rheumatoid arthritis: a European retrospective multicohort analysis / J. Quistrebert, S. Hassler, D. Bachelet // Seminars in Arthritis and Rheumatism. - 2018. -№ 48 (6). - Pp. 967-975.

143. Methotrexate effect on immunogenicity and long-term maintenance of adalimumab in axial spondylarthritis: a multicentric randomised trial / E. Ducourau, T. Rispens, M. Samain [et al.] // RMD Open. - 2020. - № 6. - P. e001047.

144. Maneiro, J. R. Immunogenicity of monoclonal antibodies against tumor necrosis factor used in chronic immune-mediated Inflammatory conditions: systematic review and meta-analysis / J. R. Maneiro, E. Salgado, J. J. Gomez-Reino // JAMA Internal Medicine. - 2013. - № 173 (15). - Pp. 1416-1428.

145. Clinical pharmacokinetics of therapeutic monoclonal antibodies / R. J. Keizer, A. D. R. Huitema, J. H. M. Schellens, J. H. Beijnen // Clinical Pharmacokinetics. - 2010. - № 49. - Pp. 493-507.

146. The effect of immunomodulators on the immunogenicity of TNF-blocking therapeutic monoclonal antibodies: a review / C. L. Krieckaert, G. M. Bartelds, W. F. Lems, G. J. Wolbink // Arthritis Research and Therapy. - 2010. - № 12 (5). - P. 217.

147. Utility of serum TNF-a, infliximab trough level, and antibody titers in inflammatory bowel disease / E. Pallagi-Kunstar, K. Farkas, Z. Szepes [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - № 20 (17). - Pp. 5031-5035.

148. Is therapeutic drug monitoring for anti-tumor necrosis factor agents in adults with inflammatory bowel disease ready for standard of care? A systematic review and meta-analysis / R. Shah, G. R. Hoffman, M. El-Dallal [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2020. - № 14 (8). - Pp. 1057-1065.

149. Barnes, E. L. Are anti-tumor necrosis factor trough levels predictive of mucosal healing in patients with inflammatory bowel disease?: A systematic review and meta-analysis / E. L. Barnes, J. R. Allegretti // Journal of Clinical Gastroenterology. -2016. - № 50 (9). - Pp. 733-741.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 2.1 - Дизайн исследования..........................................................37

Рисунок 2.2 - Распределение пациентов по нозологиям.................................38

Рисунок 2.3 - Распределение пациентов с ревматическими заболеваниями по

терапии и-ФНОа...................................................................................38

Рисунок 2.4 - Распределение пациентов с ВЗК по терапии и-ФНОа.................39

Таблица 2.1 - Характеристика пациентов, включенных в исследование............40

Рисунок 2.5 - Активность заболевания на момент включения в исследование

.............................................................................................................................42

Рисунок 2.6 - Планшет для ИФА после добавления стоп-реагента...................47

Рисунок 2.7 - Полученная калибровочная кривая концентрации ИНФ..............48

Рисунок 3.1 - Эффективность и-ФНОа при РЗ и ВЗК...................................51

Рисунок 3.2 - Эффективность отдельных и-ФНОа.......................................52

Рисунок 3.3 - Эффективность и-ФНОа при различных нозологиях..................52

Рисунок 3.4 - Эффективность отдельных и-ФНОа при различных

заболеваниях.......................................................................................53

Рисунок 3.5 - Отношения шансов развития неэффективности различных и-ФНОа

у пациентов с РЗ и ВЗК...........................................................................54

Таблица 3.1 - Характеристика пациентов с эффективностью и неэффективностью

лечения........................................................................................................54

Рисунок 3.6 - IR неэффективности и-ФНОа на 100 пациенто-лет у пациентов с РЗ

и ВЗК................................................................................................56

Рисунок 3.7 - IRR неэффективности и-ФНОа на 100 пациенто-лет у пациентов с

РЗ и ВЗК..................................................................................................57

Рисунок 3.8 - Показатели инцидентности неэффективности отдельных и-ФНОа

при РЗ и ВЗК (на 100 пациенто-лет)..............................................................57

Рисунок 3.9 - Отношение показателей инцидентности неэффективности отдельных и-ФНОа на 100 пациенто-лет при РЗ и ВЗК.................................58

Рисунок 3.10 - Показатели инцидентности неэффективности и-ФНОа при

различных нозологиях (на 100 пациенто-лет)...............................................58

Рисунок 3.11 - Отношение показателей инцидентности неэффективности и-ФНОа

на 100 пациенто-лет при различных нозологиях................................................59

Рисунок 3.12 - Кривые выживаемости терапии Каплана-Майера при РЗ и

ВЗК...................................................................................................60

Рисунок 3.13 - Кривые выживаемости терапии Каплана-Майера различными и-

ФНОа при РЗ и ВЗК.................................................................................60

Рисунок 3.14 - Кривые выживаемости терапии Каплана-Майера при ИВЗ.........61

Рисунок 3.15 - Частота выявления положительных АТ у пациентов с РЗ и

ВЗК....................................................................................................61

Рисунок 3.16 - Частота положительных АТ к различным и-ФНОа...................62

Рисунок 3.17 - Частота выявления АТ у пациентов с различными

заболеваниями......................................................................................63

Таблица 3.2 - Характеристика пациентов с наличием и отсутствием АТ к

ингибиторам ФНОа.................................................................................63

Таблица 3.3 - Уровни АТ у АТ-позитивных пациентов с различными

заболеваниями......................................................................................64

Таблица 3.4 - Концентрация и-ФНОа у пациентов с иммуновоспалительными

заболеваниями.....................................................................................65

Рисунок 3.18 - Частота низкой концентрации всех и-ФНОа при РЗ и

ВЗК....................................................................................................66

Рисунок 3.19 - Частота низкой концентрации различных и-ФНОа при РЗ и ВЗК.

.........................................................................................................66

Рисунок 3.20 - Частота низкой концентрации всех и-ФНОа при различных

заболеваниях.......................................................................................67

Таблица 3.5 - Характеристика пациентов с низкой и терапевтической

концентрацией и-ФНОа.........................................................................68

Таблица 3.6 - Связь уровня АТ и концентрации и-ФНОа ^о Спирмена) .........................................................................................................68

Таблица 3.7 - Уровень АТ и концентрация и-ФНОа у АТ-позитивных и АТ-

негативных пациентов............................................................................69

Рисунок 3.21 - Рентгенография кистей пациентки А.....................................72

Рисунок 3.22 - Распределение проспективной группы по нозологиям

..........................................................................................................73

Таблица 3.8 - Медианы концентраций и-ФНОа при ИВЗ на разных

визитах....................................................................................................73

Таблица 3.9 - Медианы уровней АТ к и-ФНОа при ИВЗ на разных

визитах.....................................................................................................74

Рисунок 3.23 - Рентгенография таза в прямой проекции................................76

Рисунок 3.24 - Рентгенография грудного отдела позвоночника пациента с «позой

просителя»..........................................................................................77

Рисунок 3.25 - АТ у пациентов с эффективностью и неэффективностью и-

ФНОа...............................................................................................79

Рисунок 3.26 - Концентрация и-ФНОа у пациентов с эффективностью и

неэффективностью лечения....................................................................80

Рисунок 3.27 - Фиброколоноскопия терминального отдела подвздошной кишки пациента С.........................................................................................84