Эффективность комплексной терапии больных туберкулезом органов дыхания с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя при применении рекомбинантного интерферона гамма тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Романова Мария Игоревна

• Романова Мария Игоревна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Романова Мария Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ, ПУТИ ЕЕ ПОВЫШЕНИЯ, ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ (обзор литературы)

1.1 Современная эпидемическая ситуация по туберкулезу

1.2 Эффективность лечения больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью возбудителя, современные способы ее повышения

1.3 Современные аспекты адьювантной терапии при туберкулезе

1.4 Опыт применения интерферона гамма у больных лекарственно-устойчивым

туберкулезом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы и методы экспериментального исследования

2.2 Материалы и методы клинического исследования

2.2.1 Методы исследования

2.2.2 Оценка безопасности лечения

2.2.3 Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2.4 Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА ГАММА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА ИНБРЕДНЫХ МЫШАХ ЛИНИИ BALB/c, ЗАРАЖЕННЫХ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

3.1 Анализ изменений биометрических параметров внутренних органов лабораторных животных

3.2 Оценка воздействия рекомбинантного интерферона гамма в комплексе с противотуберкулезным препаратом на популяцию М. tuberculosis в эксперименте на модели мышей

3.3 Патоморфологическая оценка органов и тканей в эксперименте на модели мышей.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ИНЪЕКЦИОННОГО РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА ГАММА НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ, ПРЕ-ШЛУ И ШЛУ ТУБЕРКУЛЕЗОМ

4.1 Влияние интерферона гамма на регрессию клинических и лабораторных проявлений туберкулезного процесса при комплексном лечении пациентов с МЛУ, пре-ШЛУ и ШЛУ туберкулезом

4.1.1 Оценка выраженности клинических симптомов туберкулеза

4.1.2 Оценка динамики лабораторных показателей выраженности воспалительной реакции

4.1.3 Оценка динамики показателей иммунного статуса

4.2 Влияние включения интерферона гамма в комплексное лечение туберкулеза с МЛУ, пре-ШЛУ и ШЛУ на сроки прекращения бактериовыделения по данным микроскопии и культурального исследования мокроты

4.3 Влияние интерферона гамма на регрессию специфических проявлений в легких по данным методов лучевой диагностики при комплексном лечении пациентов с МЛУ,

пре-ШЛУ и ШЛУ туберкулезом

ГЛАВА 5 ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ, ПРЕ-ШЛУ И ШЛУ ТУБЕРКУЛЕЗОМ С ВКЛЮЧЕНИЕМ ИНЪЕКЦИОННОГО РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА ГАММА

5.1 Характеристика нежелательных реакций у пациентов с МЛУ, пре-ШЛУ и ШЛУ туберкулезом в процессе химиотерапии

5.2 Влияние интерферона гамма на безопасность химиотерапии пациентов основных

групп

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

СПИСОК ТАБЛИЦ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность комплексной терапии больных туберкулезом органов дыхания с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя при применении рекомбинантного интерферона гамма»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Заболеваемость туберкулёзом в России достигла исторического минимума к 2024 г. - 28,6 на 100 тыс. населения [34]. При этом эпидемическая ситуация осложняется широким распространением штаммов возбудителя с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) [108]. Туберкулез с МЛУ возбудителя (МЛУ ТБ) характеризуется, как правило, тяжёлыми формами с выраженными клиническими проявлениями, массивным бактериовыделением, длительным течением и частыми рецидивами из-за низкой эффективности химиотерапии [38,40]. Результаты лечения пациентов с туберкулёзом органов дыхания в Российской Федерации в 2024 г. оставались ниже установленных мировых целевых показателей: частота прекращения бактериовыделения у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя составила 47,6 % [34].

В комплексе с химиотерапией для повышения эффективности лечения МЛУ ТБ применяется адъювантная терапия, цель которой - усилить защитные реакции организма, уменьшить патологическое воспаление и ускорить восстановление тканей [71]. В последние годы усилился интерес к иммуномодуляторам как адъювантам лечения туберкулёза [1].

Иммуномодуляторы - лекарственные препараты, восстанавливающие при применении в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту), что в итоге потенцирует антибактериальную терапию и улучшает исходы заболевания [50], в том числе при распространенных процессах [51, 130]. Согласно данным LeeC. (2021), перспективными адъювантами являются препараты цитокинов и интерферонов [93].

Рекомбинантный интерферон у (рИФН-у) - синтетический аналог эндогенного цитокина, дефицит которого способствует внутриклеточному размножению микобактерий и прогрессированию инфекции [1, 59]. Имеется опыт аэрозольного

применения рИФН-у при туберкулёзе лёгких [62; 73; 85], но данный путь введения не получил широкого распространения из-за низкой биодоступности, короткого периода полувыведения, риска бронхоспазма и кровохарканья, высокой стоимости и отсутствия стандартизированных протоколов [87]. Более перспективным является парентеральный путь введения препарата.

В отечественной литературе имеются публикации по парентеральному применению рИФН-у в дозе 500 000 МЕ у больных туберкулезом легких с положительным влиянием на эффективность терапии по критериям закрытия полостей распада, абациллирования [20], нормализации цитокинового профиля и фагоцитоза в более короткие сроки [28]. Однако исследования проводились преимущественно у пациентов с лекарственно-чувствительным ТБ, препарат вводили с различной длительностью (1месяц, 4 месяца) и кратностью введения.

В ряде публикаций представлены исследования по использованию зарубежного аналога рИФН-у - Interferongamma-1b у больных МЛУТБ, где дозы составляли 1 000 000-2 000 000 МЕ, с продолжительностью терапии - от 2 до 6 месяцев [48, 85, 118, 119].

Публикации, посвящённые применению инъекционного рИФН-у в комплексной терапии туберкулёза с лекарственной устойчивостью возбудителя, основаны на незначительном количестве наблюдений, не содержат данных по безопасности, оптимальной длительности курса и режиму дозирования [20,28,48,85,118,127]. Настоящее исследование эффективности и безопасности включения рИФН-у в комплексную терапию больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом (МЛУТБ), позволит оптимизировать сроки и кратность применения препарата.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных туберкулезом органов дыхания с множественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя путем добавления к химиотерапии рекомбинантного интерферона гамма.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность использования рекомбинантного интерферона гамма (рИФН-у), в том числе, в комбинации с противотуберкулезным препаратом, в эксперименте у инбредных мышей BALB/c, инфицированных Mycobacterium tuberculosis.

2. Оценить динамику клинических и лабораторных показателей у больных туберкулезом органов дыхания с множественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя при химиотерапии с курсом рекомбинантного интерферона гамма.

3. Оценить влияние рекомбинантного интерферона гамма на фоне химиотерапии на динамику специфических изменений в органах дыхания по данным лучевых методов у больных туберкулезом с множественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя.

4. Провести сравнительный анализ частоты и характера нежелательных реакций при комплексной терапии, включающей рекомбинантный интерферон гамма у больных туберкулезом органов дыхания с множественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя.

Научная новизна работы

Впервые на модели экспериментального туберкулеза у мышей BALB/c выявлено усиление активности противотуберкулезного препарата изониазид при сочетании с рИФН-у, которое выражалось статистически значимым снижением

бактериальной нагрузки в легких, селезенке, выраженности специфического воспаления в легких, по сравнению с монотерапией изониазидом.

Доказано повышение эффективности комплексного лечения с включением рИФН-у у больных туберкулезом органов дыхания с множественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя, проявляющееся сокращением сроков бактериовыделения по результатам бактериоскопического и культурального методов.

Выявлено, что комплексное лечение с включением рИФН-у у больных туберкулезом органов дыхания с множественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя уменьшает сроки инволюции клинических проявлений, воспалительных и деструктивных изменений в легких в интенсивной фазе химиотерапии туберкулеза.

Установлено отсутствие статистически значимого влияния приема рИФН-у на частоту и тяжесть нежелательных реакций при химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя.

Теоретическая и практическая значимость

В эксперименте на инбредных мышах BALB/c установлено, что сочетание изониазида с рИФН-у оказывает более выраженное терапевтическое действие на M. tuberculosis, в сравнении с монотерапией рИФН-у или изониазидом, проявляющееся снижением бактериальной нагрузки и уменьшением воспалительных изменений в легких и других органах лабораторных животных.

Включение рИФН-у в комплексную терапию больных туберкулезом органов дыхания с множественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя позволяет сократить сроки купирования клинических, лабораторных, и рентгенологических проявлений туберкулезного воспаления.

Показано, что рИФН-у способствует поддержанию стабильного уровня зрелых Т-лимфоцитов в периферической крови при лечении туберкулеза органов дыхания с множественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя.

Подтверждена безопасность применения инъекционного рИФН-у в дозе 500 000 МЕ/сутки, в течении 2-3 месяцев на фоне химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя.

Результаты исследования включены в клинические рекомендации «Туберкулез у взрослых», 2024 год как компонент, повышающий эффективность лечения без увеличения риска развития нежелательных реакций.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертационная работа представляет собой экспериментально-клиническое исследование, выполненное на базе противотуберкулезных медицинских организаций девяти субъектов Российской Федерации (Астраханская область, Волгоградская область, Воронежская область, Свердловская область, Рязанская область, Ленинградская область, Республика Башкортостан, Чувашская Республика, Москва), направленное на решение задачи повышения эффективности лечения больных МЛУ, пре-ШЛУ и ШЛУ ТБ.

Работа проведена в два этапа: на первом, экспериментальном этапе осуществляли оценку эффективности применения комбинации рекомбинантного интерферона гамма и противотуберкулезного препарата на мышиной модели (40 самок мышей BALB) туберкулеза по критериям «продолжительность жизни», по биометрическим показателям легких и селезенки «наличие и интенсивность бактериовыделения методами микроскопии, посева», «характер изменений на гистотопограмме». На втором этапе выполнено открытое проспективное наблюдательное исследование, включавшее пациентов с туберкулёзом с МЛУ, пре-

пре-ШЛУ и ШЛУ возбудителя. В рамках исследования обследовано 211 пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом. Перед началом исследования всем пациентам проведено клинико-лабораторное обследование, а также оценка показателей иммунного статуса (определение субпопуляций CD4, CD8 и иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 (ИРИ). Оценка клинико-лабораторных параметров осуществлялась ежемесячно, в то время как рентгенологический мониторинг проводился с интервалом в два месяца в течение шести месяцев.

Предмет исследования: эффективность и безопасность комплексного лечения больных туберкулезом с МЛУ, пре-ШЛУ и ШЛУ возбудителя с применением рИФН Y с применением рИФН-у.

Объект исследования: комплексное лечение больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя с применением рИФН-у.

Единица наблюдения: больной туберкулезом органов дыхания с МЛУ, пре-ШЛУ и ШЛУ возбудителя.

Методологической и теоретической основой диссертационного исследования послужили труды отечественных и зарубежных авторов в области фтизиатрии, включая монографии, статьи, рекомендации ВОЗ, рекомендации Российского общества фтизиатров, а также комплексный анализ и системный подход в изучении темы диссертации.

Статистическая обработка результатов осуществлялась в приложении SPSS Statistic версия 27 и NanoStat 1.6. Центральные тенденции в группах оценивали, рассчитывая среднее (М), стандартную ошибку среднего (m), стандартное отклонение (а) (при нормальном распределении), 95 % доверительный интервал (ДИ); медиану (Ме), межквартильный интервал (IQI) (при распределении, отличном от нормального). При сравнении качественных переменных в группах использовали %2 Пирсона. При наличии наблюдаемых случаев < 10 рассчитывали %2 с поправкой Йетса, если наблюдаемых случаев было менее 5 - точный тест Фишера (ТТФ). Для сравнения величин порядковых и непараметрических количественных переменных

использовали и-критерий Манна - Уитни. Различия в сравниваемых группах считали статистически значимыми при значении «р» менее 0,05.

По итогам проведенного исследования были предложены выводы и практические рекомендации, систематизированные и изложенные в данной работе.

Положения, выносимые на защиту

1. Высокая эффективность комбинации изониазида с рекомбинантным интерфероном гамма в лечении туберкулезного воспаления по сравнению с монотерапией изониазидом или рИФН-у доказана в экспериментальном исследовании на инбредных мышах BALB/c.

2. Использование рИФН-у в интенсивной фазе химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания с множественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя обеспечивает сокращение сроков бактериовыделения по данным культурального метода, ускоряет инволюцию клинических проявлений, воспалительных и деструктивных изменений в легких, нормализацию показателей воспаления в периферической крови.

3. Применение рИФН-у в интенсивной фазе химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания с множественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя не сопровождается увеличением частоты и тяжести нежелательных реакций.

Степень достоверности научных положений, выводов, рекомендаций и

апробация полученных результатов

Достоверность полученных в ходе выполнения диссертационного исследования результатов обеспечивается достаточным объёмом выборок, применением современных методологических подходов, применением современных методов статистического анализа, соответствующих поставленным цели и задачам.

Тема диссертационной работы утверждена решением Ученого совета ФГБУ «НМИЦ ФПИ» Минздрава России (протокол №14 от13.10.2022).

Материалы проведенного исследования доложены и обсуждены: на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Туберкулез и современные инфекции: новые вызовы и перспективы», посвященная памяти академика РАН М. И. Перельмана (Москва, 2023); Научно-практической конференции молодых ученых с международным участием, посвященная всемирному дню борьбы с туберкулезом «Фундаментальные и прикладные исследования во фтизиатрии: первые шаги в науке» (Москва, 2024); XII Ежегодной научно -практической конференции московских фтизиатров с международным участием «Различные подходы к профилактике туберкулеза» (Москва, 2024); The UNION World conference on lung health 2024 (Indonezia, 2024); Международном конгрессе посвященного 100-летию академика РАН М,И, Перельмана «Фтизиатрия сегодня и завтра: комплексный подход и инновационные решения» (Москва, 2024).

Апробация диссертационной работы проведена на расширенном заседании Апробационной комиссии Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный исследовательский медицинский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 9 от 29.09.2025).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Содержание диссертации соответствует паспорту научной специальности 3.1.26. Фтизиатрия (медицинские науки): п. 6 (Персонификация лечения пациентов, больных туберкулёзом и/или сочетанными с ним заболеваниями), п. 7 (Фармакологические вещества и лекарственные формы для лечения и профилактики социально значимых заболеваний).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно определены цели и задачи исследования, проведен анализ литературных источников, как отечественных, так и зарубежных. Автором лично разработан дизайн исследования, осуществлен отбор пациентов для участия в нём, проведено динамическое наблюдение за участниками, создана электронная база данных, выполнена статистическая обработка результатов исследования, подготовлен текст статей и докладов по теме диссертационного исследования. На основе полученных результатов автором сформулированы положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации

Публикации

По результатам исследования опубликовано 3 статьи, из них 2 статьи в научных журналах и изданиях, включенных в перечень российских рецензируемых научных журналов, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, в том числе 2 статьи в журналах, входящих в международную базу данных и систем цитирования Scopus.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 странице компьютерного текста, состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, приложения. Список литературы включает 132 работы, из которых 44 принадлежат отечественным, а 88 - иностранным авторам. Работа содержит 31 таблицы и иллюстрирована 22 рисунком.

ГЛАВА 1. ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ, ПУТИ ЕЕ ПОВЫШЕНИЯ, ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АДЪЮВАНТНОЙ

ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современная эпидемическая ситуация по туберкулезу

Ситуация с туберкулёзом в России остаётся неоднозначной на протяжении многих лет. По данным ВОЗ, в 2024 году во мире туберкулёзом заболели 8,3 млн человек. Эффективность лечения туберкулеза в мире составила 88% [75].

В России заболеваемость туберкулёзом продолжает снижаться: в 2019 году она составляла 41,2 случая на 100 тысяч населения, в 2020-м — 32,4, в 2021-м — уже 31,1, в 2022 - 31,1, а в 2023 - 29,6, в 2024 - 28,6. Число больных туберкулёзом органов дыхания, состоящих на диспансерном учете, также уменьшается: 126 737 человек в 2019-м, 102 785 — в 2020-м, 91 914 — в 2021-м, 86 015- в 2022-м и 79 807 - в 2023-м, 68496 - 2024-м [34].

Одна из наиболее серьёзных проблем современной фтизиатрии — туберкулёз с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) M. tuberculosis (МБТ). В мире доля случаев заболевания туберкулёзом с МЛУ или устойчивостью МБТ к рифампицину составила 3,6 % среди новых и 18 % среди ранее леченных случаев туберкулёза [116]. В 2023 году в мире было зарегистрировано 175 900 пациентов, начавших лечение по режиму МЛУ ТБ. На Индию приходится 27 % глобального бремени лекарственно-устойчивого туберкулёза (ЛУ ТБ), на Китай — 14 %, на Российскую Федерацию — 8 % [75, 3].

В России доля МЛУ МБТ у впервые выявленных больных туберкулезом в 2023 г. достигла 32,8%, а у больных с рецидивом туберкулеза - 56,1% (от числа лиц, обследованных на лекарственную чувствительность возбудителя) [29]. Количество пациентов, зарегистрированных для лечения случаев туберкулеза с лекарственной

устойчивостью МБТ, как минимум, к рифампицину и изониазиду за последние 7 лет выросло практически в 2 раза (с 3 157 чел в 2016 г. до 6 152 чел в 2023 г.) [30].

Формирование МЛУ/пре-ШЛУ/ШЛУ возбудителя связано с рядом факторов, включая ошибки в лечении, нарушении режима терапии, недостаточный контроль за пациентами и нерациональное использование противотуберкулёзных препаратов. Кроме того, важную роль играет игнорирование индивидуальных особенностей организма больного [1, 53].

Одной из главных задач борьбы с туберкулёзом сейчас и ближайшем будущем является максимальное выявление больных и обеспечение их эффективным лечением.

1.2 Эффективность лечения больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью возбудителя, современные способы ее повышения

Эффективность лечения туберкулеза существенно снижается по мере расширения спектра лекарственной устойчивости МБТ и увеличения объема поражения легочной ткани [25].

В 2023 году результаты лечения больных туберкулезом органов дыхания в Российской Федерации не достигали мировых индикаторов эффективности: абацилирование бактериовыделителей, состоящих на диспансерном наблюдении, составляло 68,7%, с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя -47,6%, закрытие полостей деструкции легочной ткани у впервые выявленных больных - 61,1% [35].

По данным Мякишевой Т.В. (2025), доля абациллирования всех бактериовыделителей, состоящих на диспансерном наблюдении, составила 56,8%, с МЛУ возбудителя - только 39,1%; закрытие полостей деструкции легочной ткани отмечалось у 59,6% впервые выявленных больных [40]. В исследовании Гельберг И.С. (2020) прекращение бактериовыделения среди пациентов МЛУ и пре-ШЛУ ТБ было

зарегистрировано у 69,2 %, частота закрытия полостей деструкции в данной когорте составила 31,2% [6].

В Российской Федерации закрытие полостей в лёгочной ткани считается одним из ключевых критериев эффективности терапии. Согласно ретроспективному исследованию Шейфа Ю.А. (2021), положительный результат лечения был достигнут лишь у 27,9% пациентов с деструктивным туберкулёзом [42].

При туберкулёзе с МЛУ/пре-ШЛУ/ШЛУ отмечается высокая летальность. По оценке ВОЗ, риск летального исхода от туберкулёза у больного с МЛУ МБТ составляет не менее 40 % [75].

По данным Ермакова М.А. (2023) смерть во время основного курса лечения туберкулеза была зарегистрирована у 28,6% пациентов с лекарственно устойчивым туберкулезом [11]. В зарубежном исследовании Zürcher K. (2021) у пациентов с лекарственно устойчивым туберкулезом летальность достигала 39% [97]. В исследовании Mulder C. (2022) смерть во время лечения регистрировалась от 8,5 до 11,8% случаев [58]

Низкая эффективность лечения больных туберкулезом с МЛУ/пре-ШЛУ МБТ может способствовать не только росту смертности от туберкулеза и заболеваемости лекарственно устойчивым туберкулезом в Российской Федерации, но и увеличению экономических потерь страны в связи с нетрудоспособностью значительного количества граждан. МЛУ/пре-ШЛУ туберкулёз требует серьезных экономических затрат, поглощая значительную долю бюджета здравоохранения и связанных с ним ресурсов в эндемичных странах [44].

Разработка и внедрение новых противотуберкулезных препаратов, а также возможность применения уже известных антибактериальных препаратов, обладающих активностью против МБТ, обеспечили возможность повышения эффективности лечения наиболее тяжелой категории пациентов туберкулезом с ЛУ возбудителя [17]. Современные стратегии лечения МЛУ ТБ, пре-ШЛУ и ШЛУ ТБ претерпели существенную трансформацию, благодаря внедрению инновационных

противотуберкулезных препаратов (бедаквилин, претоманид, линезолид, деламанид) и модернизации терапевтических подходов [123]. Ключевыми достижениями стали: внедрение сокращенных (6-9 месяцев) курсов терапии МЛУ ТБ, а также переход на полностью пероральные режимы, исключающие применение инъекционных форм. Особого внимания заслуживают утвержденные схемы BPaL (бедаквилин, претоманид, линезолид) и BPaLM (бедаквилин, претоманид, линезолид, моксифлоксацин), позволившие сократить продолжительность лечения с традиционных 18-20 месяцев до 6-9 месяцев при сохранении терапевтической эффективности [65, 132]. Несмотря на достигнутый прогресс, остаются нерешёнными ряд важных проблем, включая развитие устойчивости к новым противотуберкулёзным препаратам, а также сложности, связанные с лечением пациентов, имеющих деструктивные изменения в лёгочной ткани [52, 56, 66]. Увеличение распространенности МЛУ, пре-ШЛУ и ШЛУ ТБ обуславливает необходимость оптимизации существующих терапевтических стратегий.

Приоритетными направлениями современных исследований является: разработка персонализированных подходов к терапии с учетом индивидуальных особенностей пациентов [117].

1.3 Современные аспекты адьювантной терапии при туберкулезе

Для повышения эффективности лечения МЛУ, пре-ШЛУ и ШЛУ ТБ требуется адъювантная терапия - терапия «направленная на хозяина» (Host-Directed Therapy, HDT), а не на МБТ. Ее цель усилить защитные реакции организма человека, уменьшить патологическое воспаление и ускорить восстановление поврежденных тканей [80]. В обзоре Kilinf G. еt al. (2021) [80] подробно рассматриваются точки приложения и механизмы действия различных лекарственных средств, направленных на защиту клеток хозяина при развитии туберкулезной инфекции. Наиболее перспективным направлением HDT является коррекция общего иммунологического

дисбаланса с помощью иммунотропных препаратов [46]. HDT эффективна против микобактерий с МЛУ/ШЛУ, нечувствительных к современным противотуберкулезным препаратам, не приводит к амплификации лекарственной устойчивости, способна воздействовать на метаболически неактивные МБТ при ЛТИ, может позволить сократить сроки лечения, а также снизить токсичность, не влияя на эффективность. HDT и противотуберкулезная терапия способны суммировать лечебные эффекты друг друга [80].

Адъюванты - лекарственные препараты, оказывающие разнонаправленное действие на иммунную систему с целью повышения иммунных защитных сил организма и элиминации патогенных микроорганизмов [9]. Адъювантная терапия направлена на повышение эффективности лечения за счет использования вспомогательных средств [77] ориентированных на усиление ответов в инфицированных иммунных клетках хозяина [50].

Адъювантные препараты используются в медицинской практике с 1916 года, когда Л. Муаник и Д. Пино в суспензии убитых сальмонелл обнаружили вещество, повышающее иммунный ответ на введение антигенов [35]. Различные классы адъювантов в настоящее время широко используются в медицине, включая такие области, как анестезиология, неврология, онкология, пульмонология и дерматовенерология. Так, в анестезиологии и блокадной терапии местные анестетики дополняются адъювантами (адреналин, альфа-2 агонисты, неостигмин и др.), что позволяет ускорить наступление и продлить продолжительность анальгезии, снизить дозу местного анестетика и уменьшить системные побочные эффекты [92]. В онкологии, особенно в контексте mRNA-вакцин и иммунотерапии, широко обсуждаются современные адъюванты (MF59, AS01, CpG-1018 и др.), которые усиливают и направляют иммунный ответ, что важно для преодоления иммуносупрессивной среды опухоли [96]. Обзорная статья, опубликованная в журнале European Journal of Pharmacology в 2023 году, представляет комплексный анализ адъювантов, одобренных для клинического применения у человека. В работе

детально рассматриваются механизмы действия различных адъювантных веществ, их влияние на модуляцию иммунного ответа, а также современные тенденции и перспективные направления в развитии иммуномодулирующей терапии. Особое внимание уделено инновационным подходам к созданию новых адъювантов, способствующих повышению эффективности вакцин и иммунотерапевтических препаратов [106]. Также в иммунологии и вакцинологии подчеркивается, что адъюванты - ключевой компонент современных субъединичных и пептидных вакцин, позволяющий достичь стойкой иммунной памяти и клеточно-опосредованного ответа [121, 126]. Кроме того, в аллергологии и дерматовенерологии разрабатываются карбогетерные адъюванты ^8-21, МРЬЛ), проверенные в аллергоспецифической иммунотерапии, демонстрирующие хорошие профили переносимости [121].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Романова Мария Игоревна, 2026 год

- 94 с.

35. Русских, О. Е. Адъювантная терапия в повышении эффективности комплексного лечения больных туберкулезом в современных условиях / О. Е. Русских, Н. В. Комиссарова // Туберкулез и социально значимые заболевания. - 2023. - Т. 11, № 4. - С. 58-67.

36. Современные методы стимуляции процесса регенерации послеоперационных ран / А. М. Морозов, А. Н. Сергеев, Н. А. Сергеев [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2020. - № 3 (123). - С. 54-60.

37. Статистика малых выборок в медицинских исследованиях / А. М. Носовский, А. Э. Пихлак, В. А. Логачев [и др.] // Российский медицинский журнал. -2013. - Т. 19, №6. - С. 57-60. - DOI: 10.17816/гт|38204

38. Стратегия «терапии хозяина» при туберкулезе. Значение интерферона гамма в патогенезе и терапии туберкулезной инфекции / Г. Н. Можокина, А. Г. Самойлова, А. В. Абрамченко [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2024. - Т. 102, № 1. - С. 72-81.

39. Тарасова, Л. Г. Взаимосвязь течения и исходов туберкулеза легких с иммуногенетическими особенностями обмена коллагена: дис. ... докт. мед. наук: 14.01.16 / Тарасова Людмила Геннадьевна. - Астрахань, 2021. - 293 с.

40. Терапия глутоксимом в повышении эффективности комплексного лечения больных туберкулезом с множественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью / Т. В. Мякишева, Н. Г. Чистякова, М. А. Гуденков [и др.] // Туберкулез и социально значимые заболевания. - 2024. - Т. 12, № 4. - С. 43-48.

41. Туберкулез у взрослых : Клинические рекомендации / Общероссийская общественная организация «Российское общество фтизиатров»; Национальная ассоциация некоммерческих организаций фтизиатров «Ассоциация фтизиатров», 2022. - 151 с.

42. Шейфер, Ю. А. Исходы лечения деструктивного туберкулеза легких у пациентов с множественной лекарственной устойчивостью М. tberculosis по данным когортного анализа / Ю. А. Шейфер // Актуальные проблемы медицины: сборник материалов итоговой научно-практической конференции (Гродно, 28-29 января 2021 г.). - Гродно: ГрГМУ, 2021. - С. 951-955.

43. Шилова, М. В. Эпидемиологическая ситуация с туберкулезом в Российской Федерации и тактика организации противотуберкулезной помощи

населению в начальный период ее улучшения / М. В. Шилова // Медицинский алфавит.

- 2016. - № 18. - С. 5-12.

44. Эффективность химиотерапии и отдалённые результаты лечения больных туберкулезом легких с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя с преждевременной отменой химиотерапии / А. М. Тихонов, А. В. Захаров, М. В. Буракова [и др.] // Вестник современной клинической медицины. - 2025. - Т. 18, № 1. - С. 81-89.

45. A key role of CD8+ T cells in controlling of tuberculosis infection / I. Kudryavtsev, Y Zinchenko, M. Serebriakova [et al.] // Diagnostics. - 2023. - Vol. 13, № 18.

- Art. 2961.

46. Abate, G. Immunotherapy for tuberculosis: future prospects / G. Abate, D. F. Hoft // ImmunoTargets and therapy. - 2016. - Vol. 5. - P. 37-45.

47. Adjunctive Pascolizumab in Rifampicin-Susceptible Pulmonary Tuberculosis: Proof-of-Concept, Partially-Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Trial / N. I. Paton, M. Gurumurthy, Q. Lu [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2024. - Vol. 230, № 3. - P. 590-597.

48. Adjuvant interferon gamma in patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis: a pilot study / R. Suárez-Méndez, I. García-García, N. Fernández-Olivera [et al.] // BMC infectious diseases. - 2004. - Vol. 4, № 1. - Art. 44.

49. Adjuvant interferon gamma in patients with pulmonary atypical mycobacteriosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study / M. T. Milanes-Virelles, I. Garcia-Garcia, Y. Santos-Herrera [et al.] // BMC infectious diseases. - 2008. -Vol. 8. - Art. 17.

50. Advances in host-directed therapies against tuberculosis / P. C. Karakousis, R. Hafner, M. L. Gennaro (ed.). - Cham: Springer, 2021. - 332 р.

51. Advances in immunomodulatory strategies for host-directed therapies in combating tuberculosis / S. Ayodele, P. Kumar, A. van Eyk, Y. E. Choonara // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2023. - Vol. 162. - Art. 114588.

52. An update on Linezolid resistance in Mycobacterium tuberculosis and the challenges ahead / A. Singh, V. Chauhan, C. Kumar [et al.] // The Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis. - 2025. - Vol. 74, № 3. - P. 267-273.

53. Angula, K. T. Chemical Classes Presenting Novel Antituberculosis Agents Currently in Different Phases of Drug Development: A 2010-2020 Review / K. T. Angula, L. J. Legoabe, R. M. Beteck // Pharmaceuticals (Basel). - 2021. - Vol. 14, № 5. - Art. 461.

54. Antiviral, immunomodulatory and antiproliferative activities of recombinant soluble IFNAR2 without IFN-ss mediation / I. Hurtado-Guerrero, B. Hernaez, M. J. Pinto-Medel [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - Vol. 9, № 4. - Art. 959.

55. Araujo, F. G. Effect of moxifloxacin on secretion of cytokines by human monocytes stimulated with lipopolysaccharide / F. G. Araujo, T. L. Slifer, J. S. Remington // Clinical Microbiology and Infection. - 2002. - Vol. 8, № 1. - P. 26-30.

56. Bedaquiline safety, efficacy, utilization and emergence of resistance following treatment of multidrug-resistant tuberculosis patients in South Africa: a retrospective cohort analysis / H. Pai, N. Ndjeka, L. Mbuagbaw [et al.] // BMC Infectious Diseases. - 2022. -Vol. 22, № 1. - Art. 870.

57. Berns, S. A. Therapeutic potential of interferon-gamma in tuberculosis / S. A. Berns, J. A. Isakova, P. I. Pekhtereva // ADMET DMPK. - 2022. - Vol. 10, №1. - P. 63-73. - DOI: 10.5599/admet.1078. PMID: 35360672; PMCID: PMC8963577.

58. Budgetary impact of using BPaL for treating extensively drug-resistant tuberculosis / C. Mulder, S. Rupert, E. Setiawan [et al.] // BMJ Global Health. - 2022. - Vol. 7, № 1. - Art. e007182.

59. Clofazimine inhibits human Kv1. 3 potassium channel by perturbing calcium oscillation in T lymphocytes / Y R. Ren, F. Pan, S. Parvez [et al.] // PloS one. - 2008. - Vol. 3, № 12. - Art. e4009.

60. Clofazimine inhibits innate immunity against Mycobacterium tuberculosis by NF-kB / X. Li, X. Luo, B. Wang [et al.] // mSphere. - 2024. - Vol. 9, № 8. - Art. e00254-24.

61. Comparison of CD4+/CD8+ lymphocytic subpopulations pre- and post-antituberculosis treatment in patients with diabetes and tuberculosis / E. J. Rendon Ramirez, A. G. Rosas-Taraco, B. Soto-Moncivais [et al.] // Pathogens. - 2023. - Vol. 12, № 9. - Art. 1181.

62. Condos, R. Treatment of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis with interferon-y via aerosol / R. Condos, W. N. Rom, N. W. Schluger // The Lancet. - 1997. -Vol. 349, № 9064. - P. 1513-1515.

63. Cytokines and their role as immunotherapeutics and vaccine Adjuvants: The emerging concepts / T. Rahman, A. Das, M. H. Abir [et al.] // Cytokine. - 2023. - Vol. 169.

- Art. 156268.

64. Das, P. K. Current status, and the developments of hosts and expression systems for the production of recombinant human cytokines / P. K. Das, A. Sahoo, V. D. Veeranki // Biotechnology Advances. - 2022. - Vol. 59. - Art. 107969.

65. Davies, G. R. Update on drug treatments for multidrug resistant tuberculosis / G. R. Davies, S. Aston // Current Opinion in Infectious Diseases. - 2023. - Vol. 36, № 2. -P. 132-139.

66. Delamanid and bedaquiline resistance patterns in Mycobacterium tuberculosis in Iran: A cross-sectional analysis / A. A. Aghababa, M. J. Nasiri, P. Pakzad, E. S. Mirsamadi // New Microbes and New Infections. - 2024. - Vol. 60-61. - Art. 101437.

67. Depletion of CD4(+) T cells causes reactivation of murine persistent tuberculosis despite continued expression of interferon gamma and nitric oxide synthase 2 / C. A. Scanga, V. P. Mohan, K. Yu [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2000. - Vol. 192, № 3. - P. 347-358.

68. Desvignes, L. Dynamic roles of type I and type II IFNs in early infection with Mycobacterium tuberculosis / L. Desvignes, A. J. Wolf, J. D. Ernst // Journal of Immunology.

- 2012. - Vol. 188, № 12. - P. 6205-6215.

69. Early cellular mechanisms of type I interferon-driven susceptibility to tuberculosis / D. I. Kotov, O. V. Lee, S. A. Fattinger [et al.] // Cell. - 2023. - Vol. 186, № 25.

- Р. 5536-5553.

70. Early innate and adaptive immune perturbations determine long-term severity of chronic virus and Mycobacterium tuberculosis coinfection / W. Xu, L. M. Snell, M. Guo [et al.] // Immunity. - 2021. - Vol. 54, № 3. - P. 526-541.

71. Evaluation of IL-1 blockade as an adjunct to linezolid therapy for tuberculosis in mice and macaques / C. G. Winchell, B. B. Mishra, J. Y Phuah [et al.] // Frontiers in immunology. - 2020. - Vol. 11. - Art. 891.

72. Evolution of Mycobacterium tuberculosis drug resistance in the genomic era / C. Nimmo, J. Millard, V. Faulkner [et al.] // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology.

- 2022. - Vol. 12. - Art. 954074.

73. Gao, X. F. Adjunctive therapy with interferon-gamma for the treatment of pulmonary tuberculosis: a systematic review / X. F. Gao, Z. W. Yang, J. Li // International Journal of Infectious Diseases. - 2011. - Vol. 15, № 9. - P. 594-600.

74. Global prevalence of drug-resistant tuberculosis: a systematic review and metaanalysis / N. Salari, A. H. Kanjoori, A. Hosseinian-Far [et al.] // Infectious Diseases of Poverty. - 2023. - Vol. 12. - Art. 57.

75. Global Tuberculosis Report 2024 [Электронный ресурс] // World Health Organization: [сайт]. - 2024. - Режим доступа: https://www.who.int/teams/global-programme-on-tuberculosis-and-lung-health/tb-reports/global-tuberculosis-report-2024 (дата обращения: 16.07.2025).

76. Host directed therapy against infection by boosting innate immunity / P. Bergman, R. Raqib, R. S. Rekha [et al.] // Frontiers in immunology. - 2020. - Vol. 11. - Art. 1209.

77. Host-Directed Therapeutic for the treatment of Mycobacterium tuberculosis / P. Mahajan, H. R. Gor, S. Jadhav [et al.] // Microbiological Research. - 2025. - Vol. 299. - Art. 128253.

78. Host-directed therapeutics for tuberculosis: can we harness the host? / T. R. Hawn, A. I. Matheson, S. N. Maley, O. Vandal // Microbiology and molecular biology reviews. - 2013. - Vol. 77, № 4. - P. 608-627.

79. Host-directed therapy for tuberculosis / N. Tian, H. Chu, Q. Li [et al.] // European Journal of Medical Research. - 2025. - Vol. 30, № 1. - Art. 267.

80. Host-directed therapy to combat mycobacterial infections / G. Kilinf, A. Saris, T. H. Ottenhoff, M. C. Haks // Immunological reviews. - 2021. - Vol. 301, № 1. - P. 62-83.

81. Human IRF1 governs macrophagic IFN-y immunity to mycobacteria / J. Rosain, A.-L. Neehus, J. Manry [et al.] // Cell. - 2023. - Vol. 186, № 3. - P. 621-645. - Art. e33.

82. Ignatius, E. H. A leap forward in assessing host-directed therapies for tuberculosis / E. H. Ignatius, K. E. Dooley // The Lancet Respiratory Medicine. - 2021. -Vol. 9, № 8. - P. 809-810.

83. Immunogenic profiling of Mycobacterium tuberculosis DosR protein Rv0569 reveals its ability to switch on Th1 based immunity / K. J. Kanaparthi, S. Afroz, G. Minhas [et al.] // Immunology Letters. - 2022. - Vol. 242. - P. 27-36.

84. Immunoinhibitory effects of anti-tuberculosis therapy induce the host vulnerability to tuberculosis recurrence / I. Pahuja, A. Ghoshal, A. A. Okieh [et al.] // Microbiology Spectrum. - 2024. - Vol. 12, № 7. - Art. e00412-24.

85. Immunomodulation with recombinant interferon-y1b in pulmonary tuberculosis / R. Dawson, R. Condos, D. Tse [et al.] // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, № 9. - Art. e6984.

86. Immunopathology in human tuberculosis / T. J. Scriba, M. Maseeme, C. Young [et al.] // Science Immunology. - 2024. - Vol. 9, № 102. - Art. eado5951.

87. Inhaled therapeutics for prevention and treatment of pneumonia / A. Safdar, S. A. Shelburne, S. E. Evans, B. F. Dickey // Expert Opinion on Drug Safety. - 2009. - Vol. 8, № 4. - P. 435-449.

88. Interferon Control of Human Coronavirus Infection and Viral Evasion: Mechanistic Insights and Implications for Antiviral Drug and Vaccine Development / X.

Zhao, D. Chen, X. Li [et al.] // The Journal of Molecular Biology. - 2022. - Vol. 434, № 6.

- Art. 167438.

89. Interferon-Based Biopharmaceuticals: Overview on the Production, Purification, and Formulation / L. S. Castro, G. S. Lobo, P. Pereira [et al.] // Vaccines. - 2021.

- Vol. 9, № 4. - Art. 328.

90. Interferon-y enhances the antifibrotic effects of pirfenidone by attenuating IPF lung fibroblast activation and differentiation / T. N. Vu, X. Chen, H. D. Foda [et al.] // Respiratory Research. - 2019. - Vol. 20. - Art. 206.

91. Khlystova, K. A. Natural and synthetic peptides in antimicrobial therapy / K. A. Khlystova, N. G. Sarkisyan, N. N. Kataeva // Russian Journal of Immunology. - 2023. - Vol. 26, № 2. - P. 105-114.

92. Krishna Prasad, G. V. Review of adjuvants to local anesthetics in peripheral nerve blocks: Current and future trends / G. V. Krishna Prasad, S. Khanna, S. V. Jaishree // Saudi Journal of Anaesthesia. - 2020. - Vol. 14, № 1. - P. 77-84.

93. Lee, C. The prospect of repurposing immunomodulatory drugs for adjunctive chemotherapy against tuberculosis: a critical review / C. Lee, S. Bhakta // Antibiotics. - 2021.

- Vol. 10, № 1. - Art. 91.

94. Li, J. CD8+ lymphocytes in immunity against tuberculosis / J. Li, A. W. Simonson, J. L. Flynn // J Immunol. - 2025. Oct 10:vkaf268. doi: 10.1093/jimmun/vkaf268. Epub ahead of print. PMID: 41072549.

95. Liang, W. C. Effect of interferon-y for the treatment of previously treated and smear-positive pulmonary tuberculosis / W. C. Liang // Chinese Journal of Clinical Medicine Research. - 2003. - Vol. 101. - P. 3-5.

96. Marriott, M. A comparison of cancer vaccine adjuvants in clinical trials / M. Marriott, B. Post, L. Chablani // Cancer Treatment and Research Communications. - 2023.

- Vol. 34. - Art. 100667.

97. Mortality from drug-resistant tuberculosis in high-burden countries comparing routine drug susceptibility testing with whole-genome sequencing: a multicentre cohort

study / K. Zürcher, M. L. Reichmuth, M. Ballif [et al.] // Lancet Microbe. - 2021. - Vol. 2, № 7. - P. 320-330.

98. Myeloid cell based delivery of IFN y reprograms the leukemia microenvironment and induces anti tumoral immune responses / A. Mucci, G. Antonarelli, C. Caserta [et al.] // EMBO Molecular Medicine. - 2021. - Vol. 13, № 10. - Art. e13598.

99. Neutrophils in tuberculosis: friend or foe? / D. M. Lowe, P. S. Redford, R. J. Wilkinson [et al.] // Trends in Immunology. - 2012. - Vol. 33, № 1. - P. 14-25.

100. Ng, C. T. Interferon-gamma (IFN-y): Reviewing its mechanisms and signaling pathways on the regulation of endothelial barrier function / C. T. Ng, L. Y. Fong, M. N. H. Abdullah // Cytokine. - 2023. - Vol. 166. - Art. 156208.

101. Pharmacology of emerging drugs for the treatment of multi-drug resistant tuberculosis / T. M. Johnson, C. G. Rivera, G. Lee, J. D. Zeuli // Journal of Clinical Tuberculosis and Other Mycobacterial Diseases. - 2024. - Vol. 37. - Art. 100470.

102. Pirzgalska, R. M. Type 2 neuroimmune circuits in the shaping of physiology / R. M. Pirzgalska, H. Veiga-Fernandes // Immunity. - 2023. - Vol. 56, № 4. - P. 695-703. -DOI: 10.1016/j.immuni.2023.03.016.

103. Pyrazinamide enhances persistence of T-cell memory induced by tuberculosis subunit vaccine LT70 / H. Niu, C. Bai, F. Li [et al.] // Tuberculosis. - 2022. - Vol. 135. - Art. 102220.

104. Recent and future perspectives on engineering interferons and other cytokines as therapeutics / T. Aung, W. S. Grubbe, R. J. Nusbaum, J. L. Mendoza // Trends in Biochemical Sciences. - 2023. - Vol. 48, № 3. - P. 259-273.

105. Recombinant gamma interferon stimulates signal transduction and gene expression in alveolar macrophages in vitro and in tuberculosis patients / R. Condos, B. Raju, A. Canova [et al.] // Infection and Immunity. - 2003. - Vol. 71, № 4. - P. 2058-2064.

106. Reyes, C. Adjuvants approved for human use: What do we know and what do we need to know for designing good adjuvants? / C. Reyes, M. A. Patarroyo // European Journal of Pharmacology. - 2023. - Vol. 945. - Art. 175632.

107. Sankar, P. Early innate cell interactions with Mycobacterium tuberculosis in protection and pathology of tuberculosis / P. Sankar, B. B. Mishra // Frontiers in immunology. - 2023. - Vol. 14. - Art. 1260859. - DOI: 10.3389/fimmu.2023.1260859.

108. Sarkar, S. Tuberculosis occupational risks in field-based health care workers in India / S. Sarkar // International Journal of Medicine and Public Health. - 2019. - Vol. 9, № 2. - P. 34-35.

109. Sauer, J. Type I Interferon Signaling on Antigen-Presenting Cells Blunts CellMediated Immunity toward Listeria monocytogenes / J. Sauer, Z. T. Morrow // Infection and Immunity. - 2023. - Vol. 94, № 7. - Art. e00540-22.

110. Savan, R. Innate immunity and interferon in SARS-CoV-2 infection outcome / R. Savan, M. Gale Jr. // Immunity. - 2023. - Vol. 56, № 7. - P. 1443-1450.

111. CD4+ cell counts in patients with different clinical manifestations of tuberculosis / S. Davoudi, M. Rasoolinegad, M. Younesian [et al.] // Braz J Infect Dis. - 2008. - Vol. 12, №6. - P. 483-486.

112. Search results for: Tuberculosis AND interferon gamma [Электронный ресурс] // ClinicalTrials.gov [сайт]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/search?cond=Tuberculosis&intr=interferon%20gamma (дата обращения: 18.09.2025).

113. Six-month therapy with aerosolized interferon-y for refractory multidrug-resistant pulmonary tuberculosis / W. J. Koh, O. J. Kwon, G. Y Suh [et al.] // Journal of Korean medical science. - 2004. - Vol. 19, № 2. - P. 167-171.

114. Temesgen, Z. Contemporary management of multi-drug resistant tuberculosis / Z. Temesgen, J. T. Gaensbauer, J. W. Wilson // Journal of Clinical Tuberculosis and Other Mycobacterial Diseases. - 2023. - Vol. 38. - Art 100407.

115. The antibiotic bedaquiline activates host macrophage innate immune resistance to bacterial infection / A. Giraud-Gatineau, J. M. Coya, A. Maure [et al.] // eLife. - 2020. -Vol. 9. - Art. e55692.

116. The CD4+/CD8+ ratio in pulmonary tuberculosis: systematic and meta-analysis article / Y Yongmei, Q. Jie, D. Yaping [et al.] // Iranian journal of public health. - 2015. -Vol. 44, № 2. - P. 185-193.

117. The Changing Paradigm of Drug-Resistant Tuberculosis Treatment: Successes, Pitfalls, and Future Perspectives / N. Dookie, S. L. Ngema, R. Perumal [et al.] // Clinical Microbiology Reviews. - 2022. - Vol. 35, № 4. - Art. e0018019.

118. The early effectiveness and cellular immune function of interferon-y combined with Mycobacterium vaccae for previously untreated pulmonary tuberculosis / D. Li, D. B. Du, S. Q. Qiu [et al.] // Chinese Journal of Antituberculosis. - 2008. - Vol. 30. - P. 460-461.

119. The effect of adjuvants and delivery systems on Th1, Th2, Th17 and Treg cytokine responses in mice immunized with Mycobacterium tuberculosis-specific proteins / H. A. Safar, A. S. Mustafa, H. A. Amoudy, A. El-Hashim // PloS one. - 2020. - Vol. 15, № 2. - Art. E0228381. - DOI: 10.1371/journal.pone.0228381.

120. The Production of Soluble Human Gamma Interferon in the Escherichia coli Expression System with a Decrease in Cultivation Temperature / E. A. Volosnikova, T. I. Esina, D. Shcherbakov [et al.] //Applied Biochemistry and Microbiology. - 2023. - Vol. 59, № 2. - P. 132-137.

121. The recent advances in vaccine adjuvants / J. Xing, X. Zhao, X. Li [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2025. - Vol. 16. - Art. 1557415.

122. The Role and Potential Application of IL-12 in the Immune Regulation of Tuberculosis / H. Wang, G. Ruan, Y Li, X. Liu // International Journal of Molecular Sciences. - 2025. - Vol. 26, № 7. - Art. 3106.

123. The Safety and Tolerability of Linezolid in Novel Short-Course Regimens Containing Bedaquiline, Pretomanid, and Linezolid to Treat Rifampicin-Resistant Tuberculosis: An Individual Patient Data Meta-analysis / T. Hasan, E. Medcalf, B. T. Nyang'wa [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2024. - Vol. 78, № 3. - P. 730-741.

124. Tuberculosis: progress and advances in development of new drugs, treatment regimens, and host-directed therapies / S. Tiberi, N. du Plessis, G. Walzl [et al.] // Lancet Infectious Diseases. - 2018. - Vol. 18, № 7. - P. 183-198.

125. Use of alternative interferon gamma release assays for the diagnosis of TB infection - WHO Policy Statement [Электронный ресурс] // World Health Organization: [сайт]. - 2022. - Режим доступа: https://www.who.int/news/item/28-01-2022-use-of-alternative-interferon-gamma-release-assays-for-the-diagnosis-of-tb-infection—who-policy-statement (дата обращения: 15.07.2025).

126. Vaccine adjuvants: current status, research and development, licensing, and future opportunities / Y. Cui, M. Ho, Y. Hu, Y. Shi // Journal of Materials Chemistry B. -2024. - Vol. 12, № 17. - P. 4118-4137.

127. Wang, L. The effect of the interferon-y injected by intramuscular combined with regular anti-tuberculosis regimen used in pulmonary tuberculosis / L. Wang, X. Wang, Q. Cheng // J Chin Anti-Tuberc Assoc. - 2006. - Vol. 28. - P. 77-79.

128. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment-drug-resistant tuberculosis treatment: 2022 update [Электронный ресурс] // World Health Organization: [сайт]. - 2022. - Режим доступа: https://www.who.int/publications/i/item/9789240063129 (дата обращения: 15.07.2025).

129. WHO consolidated guidelines on tuberculosis: module 4: treatment and care [Электронный ресурс] // World Health Organization: [сайт]. - Режим доступа: https://www.who.int/publications/i/item/9789240107243 (дата обращения: 15.07.2025).

130. Xavier V, A. M. Repurposing Drugs as Host-Directed Therapy in Tuberculosis / A. M. Xavier V, M. Ravichandran // Current Respiratory Medicine Reviews. - 2024. - Vol. 21, № 3. - P. 191-201. - DOI: 10.2174/011573398X310509240816053650.

131. Zumla, A. Advances in the development of new tuberculosis drugs and treatment regimens / A. Zumla, P. Nahid, S. T. Cole // Nature Reviews Drug Discovery. -2013. - Vol. 12, № 5. - P. 388-404. - DOI: 10.1038/nrd4001.

132. 9-12 months short treatment for patients with MDR-TB increases treatment success in Kyrgyzstan / E. Zhdanova, O. Goncharova, H. Davtyan [et al.] // Journal of Infection in Developing Countries. - 2021. - Vol. 15, № 9.1. - P. 66-74. - DOI: 10.3855/jidc.13757.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

№ Название Стр.

Рисунок 1 Прекращение бактериовыделения к 2 месяцам у пациентов, 28

получавших интерферон гамма, по данным метаанализа Рисунок 2 Прекращение бактериовыделения к 4 месяцам у пациентов, 29

получавших интерферон гамма по данным метаанализа Рисунок 3 Положительная рентгенологическая динамика через 6 месяцев у 29 пациентов, получавших интерферон гамма по данным метаанализа

Рисунок 4 Число больных из регионов РФ, включенных в исследование 37 Рисунок 5 Схема дизайна клинического исследования: распределение 38 пациентов на группы и режим введения рекомбинантного интерферона гамма

Рисунок 6 Гистологический образец ткани лёгкого: воздушные альвеолы с 59 просветами бронхов и кровеносными сосудами. Увеличение в 100 раз. Окраска гематоксилин-эозином Рисунок 7 Гистологический образец ткани лёгкого: воздушные альвеолы с 59 просветами бронхов и кровеносными сосудами. Увеличение в 100 раз. Окраска гематоксилин-эозином Рисунок 8 Гистологический образец ткани лёгкого: перибронхиальная и 60 периваскулярная очаговая воспалительная инфильтрация. Увеличение х200. Окраска гематоксилин-эозином Рисунок 9 Гистологический образец ткани лёгкого: перибронхиальная и 60 периваскулярная очаговая воспалительная инфильтрация. Увеличение х200. Окраска гематоксилин-эозином

Рисунок 10 Гистологический образец ткани лёгкого: выраженная 61 периваскулярная, перибронхиальная воспалительная инфильтрация. Увеличение х50. Окраска гематоксилин-эозином Рисунок 1 1 Гистологический образец ткани лёгкого: выраженная 61 периваскулярная, перибронхиальная воспалительная инфильтрация. Увеличение х50. Окраска гематоксилин-эозином Рисунок 1 2 Гистологический образец ткани лёгкого: перибронхиальная и 61 периваскулярная воспалительная инфильтрация, пенистые макрофаги. Увеличение х50. Увеличение *100. Окраска гематоксилин-эозином Рисунок 1 3 Гистологический образец ткани лёгкого: перибронхиальная и 61 периваскулярная воспалительная инфильтрация, пенистые макрофаги. Увеличение х50. Увеличение *100. Окраска гематоксилин-эозином Рисунок 1 4 Гистологический образец ткани лёгкого: перибронхиальная, 62 периваскулярная тяжёлая воспалительная инфильтрация. Васкулит. Скопления пенистых макрофагов. Увеличение х50. Увеличение х200. Окраска гематоксилин-эозином Рисунок 1 5 Гистологический образец ткани лёгкого: перибронхиальная, 62 периваскулярная тяжёлая воспалительная инфильтрация. Васкулит. Скопления пенистых макрофагов. Увеличение х50. Увеличение х200. Окраска гематоксилин-эозином Рисунок 1 6 Гистологический образец ткани лёгкого: очаговые 63 воспалительные инфильтраты вокруг сосудов и перибронхиально. Увеличение х50. Окраска гематоксилин-эозином

Рисунок 17 Гистологический образец ткани лёгкого: очаговые 63 воспалительные инфильтраты вокруг сосудов и перибронхиально. Увеличение х50. Окраска гематоксилин-эозином

Рисунок 18 Динамика изменений выраженности респираторных симптомов 72

трех исследуемых подгрупп Рисунок 19 Компьютерная томография ОГК пациента К. (21.08. 2023) 94

Рисунок 20 Компьютерная томография ОГК пациента К. (17.04.2023) 97

Рисунок 21 Компьютерная томография ОГК пациента Э. (21.08. 2023г.) 100

Рисунок 22 Компьютерная томография ОГК пациента Э. (12.02.2024г.) 102

СПИСОК ТАБЛИЦ

№ Название

Стр.

Таблица 1 Группы животных и схемы лечения 35

Таблица 2 Клинические формы туберкулеза легких у пациентов в группах 46 сравнения

Таблица 3 Виды лекарственной устойчивости МБТ у пациентов, 47 включенных в исследование

Таблица 4 Размеры полостей деструкции легочной ткани у пациентов, 47-48 включенных в исследование

Таблица 5 Объем поражения легочной ткани у пациентов 48-49 исследовательских групп

Таблица 6 Клинические проявления туберкулёза у пациентов в группах 49-50 сравнения на момент включения в исследование

Таблица 7 Полуколичественная оценка выраженности клинических 51-52 симптомов туберкулеза (баллы) у пациентов по группам

Таблица 8 Масса легких и селезенки мышей в опытных и контрольных 56 группах

Таблица 9 Бактериальная нагрузка легких и селезенки мышей в опытных и 57-58 контрольных группах

Таблица 10 Частота встречаемости клинических симптомов в разные сроки 67 лечения пациентов исследуемых подгрупп

Таблица 11 Динамика изменения суммарной выраженности клинических 68-69 симптомов (в баллах) по результатам полуколичественной оценки трех исследуемых подгрупп.

Таблица 12 Исходная выраженность интоксикационных симптомов у 70 пациентов трех исследуемых подгрупп.

Таблица 13 Динамика изменений отдельных показателей клинического 73-75 анализа крови у пациентов основной и контрольной групп

Таблица 1 4 Частота отклонений иммунологических параметров пациентов 77 основной и контрольной групп (исходные значения) от референсных значений

Таблица 15 Средние значения показателей иммунного статуса пациентов 78 основной и контрольной групп на старте исследования и их референсные значения (РЗ)

Таблица 16 Средние показатели иммунограммы через 3 месяца лечения у 79-80 пациентов основной и контрольной групп в сравнении с исходными значениями на старте лечения

Таблица 17 Изменения показателя иммунограммы у пациентов основной и 80-81 контрольной групп (3 месяца терапии)

Таблица 1 8 Изменения показателя иммунограммы у пациентов основной и 82-83 контрольной групп (6 месяца терапии)

Таблица 19 Частота отклонений иммунологических параметров от 83-84 референсных значений у пациентов основной и контрольной групп через 6 месяцев лечения

Таблица 20 Частота прекращения бактериовыделения по данным 86-87 микроскопии

Таблица 21 Частота прекращения бактериовыделения по данным 87-88 культурального метода исследования

Таблица 22 Частота регистрации положительной рентгенологической 89 динамики по данным рентгенографии ОГК у пациентов основной и контрольной групп

Таблица 23 Частота положительной рентгенологической динамики по 90 данным компьютерной томографии органов грудной клетки.

Таблица 24 Динамика закрытия полостей распада и рассасывания очаговых 91 и инфильтративных изменений в легких пациентов основной и контрольной групп

Таблица 25 Характеристика нежелательных реакций по степени тяжести 106 среди пациентов основной и контрольной групп

Таблица 26 Общее количество нежелательных реакций, развившихся у 107 одного пациента в основной и контрольной группах

Таблица 27 Виды нежелательных реакций у пациентов основной и 108-контрольной групп. 109

Таблица 28 Препараты - «виновники» развития нежелательных реакций 109110

Таблица 29 Количество препаратов, обусловивших развитие одной 111 нежелательной реакции

Таблица 30 Исходы нежелательных реакций у пациентов основной и 112 контрольной групп

Таблица 31 Способы купирования нежелательных реакций у пациентов 113 основной и контрольной групп