Экотоксикологическая характеристика нового класса ингибиторов холинэстераз-тетраалкиламмониевых производных урацила на батарее биотестов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.16, кандидат биологических наук Березинский, Леонид Александрович

• Березинский, Леонид Александрович
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Березинский, Леонид Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Тетраалкиламмониевые производные урацила.

1.2. Модели "альтернативной токсикологии".

1.3. Нервная система ракообразных. Гематоневральный барьер.

Влияние нейромодуляторов. Действие нейротоксинов.

1.4. Медиаторы нервно-мышечной передачи. Холинэстеразы гидробионтов. Чувствительность холинэстераз гидробионтов к антихолинэстеразным агентам.

1.5. Фармакологический анализ холинэргической системы ракообразных.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы и объекты исследования.

2.2. Оценка острой токсичности соединений на мышах.

2.3. Биотестирование эффективности соединений на гидробионтах.

2.3.1. Биотестирование острой токсичности наDaphnia magna.

2.3.2. Биотестирование эффективности соединений на Paramecium caudatum.

2.3.3. Биотестирование эффективности соединений на Tetrachymena thermofila (Protoxkit™).

2.3.4. Биотестирование острой токсичности соединений на Thamnocephalus platyurus (Thamnotoxkit F).

2.3.5. Биотестирование эффективности соединений на Selenastrum capricornatum (Algotoxkit F™).

2.3.6. Биотестирование острой токсичности соединений на Brachionus calycijlorus (RotoxkitF).

2.3.7. Биотестирование хронической токсичности соединений на Daphnia magna.

2.4. Определение активности холинэстеразы Daphnia magna.

2.5. Определение степени угнетения активности АХЭ

Daphnia magna токсикантом.

2.6. Обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Оценка острой токсичности известных холинотропных агентов на дафниях и мышах.

3.2. Оценка острой токсичности тетраалкиламмониевых производных урацила на дафниях и мышах.

3.2.1. Влияние природы радикалов при аммонийных группах на токсичность бис-ониевых производных урацила.

3.2.2. Токсичность бис-ониевых производных урацила в зависимости от природы заместителей в пиримидиновом и бензильном циклах.

3.2.3. Токсичность двух групп моно-ониевых производных 6-метилурацила

3.2.4. Корреляционный анализ токсикометрическиххарактеристик соединений на дафниях и мышах.

3.2.5. Токсикологическая классификация нового класса ингибиторов холинэстераз.

3.3. Отсроченная токсичность соединения № 547 на дафниях.

3.3.1. Параметры острой токсичности соединения. № 547 на дафниях.

3.3.2. Параметры хронической токсичности соединения № 547 на дафниях

3.4. Определение активности АХЭ дафний и ингибирующей способности соединения № 547.

3.5. Фармакологический анализ механизма токсического действия соединения № 547 на дафниях

3.6. Оценка острой токсичности некоторых ониевых производных

6-метилурацила на батарее биотестов «гидробионты-млекопитающие»

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АнтиХЭ Антихолинэстеразное вещество

АТХ Ацетилтиохолин

АХ Ацетилхолин

АХЭ Ацетилхолинэстераза (НФ 3.1.1.7)

БАВ Биологически активное вещество

БуТХ Бутирилтиохолин

БуХЭ Бутирилхолинэстераза (НФ 3.1.1.8)

ЛД50 Смертельная (летальная) доза (в мкМ/кг) для 50% тестируемых мышей ЛК50 Смертельная (летальная) концентрация (в мкМ/л) для 50% тестируемых гидробионтов ПрТХ Пропионилтиохолин ПрХЭ Пропионилхолинэстераза ФОС Фосфорорганические соединения

ХЭ Холинэстераза

ЕС5о Эффективная концентрация (в мкМ/л) для 50% тестируемых гидробионтов

I50 Концентрация ингибитора (в мкМ/л), угнетающая активность

АХЭ на 50%.

1С5о Концентрация (в мкМ/л) ингибирующая рост 50% тестируемых гидробионтов NOEC No Observed Effect Concentration - Наибольшая концентрация соединения, при действии которой у тест-объектов (дафнии) не наблюдается никакого достоверного отклонения опытных показателей (выживаемость, плодовитость) от контрольных р15о Отрицательный логарифм концентрации ингибитора, угнетающей активность ацетилхолинэстеразы на 50%

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экотоксикологическая характеристика нового класса ингибиторов холинэстераз-тетраалкиламмониевых производных урацила на батарее биотестов»

Актуальность темы. К числу ведущих токсикантов окружающей среды относятся ингибиторы холинэстераз, составляющие основное ядро ядов сельско-хозяйственной (пестициды) и военной химии. Холинэстеразы нервной ткани выполняют исключительно важную роль в функционировании быстро протекающих процессов нейрогуморальной и транссинаптической передачи [9]. Интерес к холинэстеразам сильно возрос после того, как была установлена способность эфиров замещенных фосфорных и карбаминовых кислот ингибировать ацетилхолинэстеразу (АХЭ). В результате обширных исследований биологической активности этих соединений были синтезированы высокоэффективные инсектициды и высокотоксичные отравляющие вещества нервно-паралитического действия [177].

В настоящее время холинэстеразы продолжают привлекать особое внимание многих фармакологов и химиков-синтетиков в связи с целенаправленным конструированием новых средств лечения нервных болезней (миастения, болезнь Альцгеймера и др.), а также, нового поколения высокоселективных инсектоакарицидов, малотоксичных для млекопитающих [35, 55, 70]. Кроме того, в токсикологических исследованиях интенсивно производится поиск тест-объектов с целью создания альтернативных методов биоиндикации. К этим тест-объектам предъявляется ряд требований, главное из которых - вызвать ответную реакцию, аналогичную или близкую к реакциям лабораторных животных и человека [78].

В конце 80-х годов в лаборатории химико-биологических исследований Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова (ИОФХ) были синтезированы производные урацила (и аллоксазина), содержащие со-тетраалкиламмониевые группы при N] и N3 атомах пиримидинового цикла, классифицированные, в дальнейшем, как новый класс необратимых и высокоселективных ингибиторов АХЭ (НФ 3.1.1.7) (формулы 1 и 3).

Существенной особенностью их строения является наличие в составе молекулы урацильной структуры, с которой, как известно, связывают антитоксические и адаптогенные свойства пиримидин-содержащих веществ [4, 38]. Являясь представителями хорошо известного класса обратимо действующих ингибиторов холинэстераз (бис-четвертичные аммониевые соли), они, в то же время, проявляют ряд аномальных свойств, заметно отличающих их от всех известных аналогов декаметония.

R?

Формула 1 if j^Hs N—Сп2

С2Н5 \

CH2)n—N—СНг-/ V 7

2Вг

Формула 2

N—СНз

Br ргНд ch2)-i^ch2-hQ>

С2Н5 ^v

Формула 3

У Q7H5

СНз

Вг"

Рис.1. Химическое строение модельных тетраалкиламмониевых производных урацила

Одни из наиболее активных представителей обнаруженного ряда -1,3-бис {о) -(диэтил-орто-нитробензиламмонио) пентил}-6-метилурацил дибромид (Формула 1: соединение № 547, n=5; R = 0-NO2; Ri=CH3; R2=H) и {«-(диэтил-орто-нитробензиламмонио) пентил}-6-метилурацил бромид (Формула 3: соединение №857, n=5; R = o-N02; Ri=CH3; R2=H ):

1. Демонстрируют необратимый и прогрессирующий во времени характер ингибирования фермента, типичный для ингибиторов необратимого типа действия (фосфорорганические соединения, карбаматы и др.) с величинами бимолекулярных констант скорости в отсутствие и в присутствии ацетилхолина, соответственно, к°=3.5х109 М 'мин"1, к1=4.0х108 М^мин"1 (№ 547) и к°=8.0х 109 М'мин1, ^=2.2x10® М^мин1 (№857) [70]. Это первый описанный в литературе случай необратимого ингибирования АХЭ без образования с ней ковалентных связей.

2. Обладают в 100000 раз более высокой избирательностью взаимодействия с АХЭ, нежели с бутирилхолинэстеразой [4, 70];.

3. Вызывают симптомы периферической миорелаксации у животных в дозах в 30 и более раз меньших, чем смертельная (ЛД50=1.0-3.0 мг/кг, в/б, крысы), обеспечивая соответствующее высокое значение «индекса безопасности». Широта эффективности действия ШЭД=ЛД5о/ЭД5о >30 [31]. Это совершенно не свойственно всем известным на сегодняшний день антихолинэстеразным агентам, токсические и эффективные дозы которых практически совпадают - их ШЭД не превышает 5 [64].

Кроме того, исследования антиферментных свойств соединений, содержащих замещенный бензильный радикал у четвертичного атома азота (соед. № 547, № 627 (Формула 2: п=5; R = о-N02; Ri=CH3; R2=H ), № 857 и др.), в отношении АХЭ эритроцитов человека, АХЭ электрического органа электрического угря и АХЭ яда среднеазиатской кобры (Naia naja oxiana) наряду с АХЭ эритроцитов быка и БуХЭ сыворотки крови лошади показали, что характер ингибирования АХЭ разных таксономических групп животных существенно различается [4]. Так, соед. № 627 является обратимым ингибитором всех исследованных ферментов. Под действием соед. № 547 и №857 ингибирование прогрессирует во времени, но лишь в отношении АХЭ эритроцитов млекопитающих. В отношении АХЭ иного происхождения эти соединения являются ингибиторами обратимого типа действия и характеризуются очень высокими значениями активности, в тысячи и десятки тысяч раз превосходящими их активность в отношении БуХЭ сыворотки крови лошади.

Предполагается, что причиной выявленных различий в действии соединений № 547, № 857 и № 627 на АХЭ разных таксономических групп животных являются уникальные различия в строении активных поверхностей молекул АХЭ и БуХЭ, ответственных за связывание с соединениями данного типа [4].

Необычно высокий для ингибиторов АХЭ «индекс безопасности» ШЭД=ЛД50/ЭД50 >30 в опытах in vivo на крысах (и мышах) [31] позволяет рассматривать тетраалкиламмониевые производные урацила в качестве перспективного класса агентов, на базе которых могут быть созданы высокоизбирательные инсектоакарициды, менее токсичные для млекопитающих, чем ФОС. Поэтому весьма актуальной задачей является оценка токсикометрических характеристик тетраалкиламмониевых производных урацила - нового класса ингибиторов холинэстеразы, на батарее биотестов, составленной из представителей разных таксономических групп, входящих в природные экосистемы (от гидробионтов до млекопитающих).

Целью данной работы является определение биологической активности некоторых тетраалкиламмониевых производных урацила в батарее биотестов «гидробионты-млекопитающие».

В связи с этим решались следующие задачи:

1. Оценить острую токсичность известных холиноблокаторов, холиномиметиков и антихолинэстеразных агентов методом биотестирования на лабораторной культуре Daphnia magna.

2. Дать сравнительную оценку острой токсичности тетраалкиламмониевых производных урацила на Daphnia magna и мышах; выявить зависимость «химическая структура - токсичность» в ряду химических гомологов.

3. Оценить острую токсичность наиболее активных тетраалкиламмониевых производных 6-метилурацила на батарее биотестов «Algotoxkit F (Selenastrum capricornutum) - Rotoxkit F (.Brachionus calyciflorus -Thamnatoxkit F (Thamnocephalus platyurus) - Protoxkit F (Tetrachymena thermofila) - лабораторная культура Paramecium caudatum».

4. Определить антиферментную активность 1,3-бис{со-(диэтил-орто-нитробензиламмонио)пентил}-6-метилурацил дибромида (соединение № 547) в отношении холинэстеразы Daphnia magna.

5. Провести фармакологический анализ механизма токсического действия соединения № 547 на Daphnia magna с помощью холинотропных агентов с известным механизмом действия.

6. Определить параметры хронической и специфической токсичности различных концентраций (1/3-1/100 от ЛК50) соединения № 547 методом биотестирования на лабораторной культуре Daphnia magna.

Научная новизна работы. Впервые получена сравнительная токсикометрическая характеристика представителей нового класса ингибиторов холинэстераз - тетраалкиламмониевых производных урацила - на батарее биотестов «гидробионты (водоросли, простейшие, коловратки, ракообразные) - млекопитающие (мыши)»: показано, что острая токсичность наиболее активных представителей новых соединений на дафниях в 1 ООО-10000 раз уступает острой токсичности необратимых ингибиторов фосфорорганической природы (дихлофос, параоксон) и в 5 раз - острой токсичности прозерина; показаны различия в требованиях к молекулярному устройству высокоэффективных представителей новых соединений на гидробионтах и мышах; выявлено, что взаимодействие одного из активных представителей тетраалкиламмониевых производных 6-метилурацила -соединения №547 с холинэстеразным и холинорецепторным аппаратом дафний не играет существенной роли в токсикогенезе.

Всего изучено 29 новых соединений с известной специфической холинотропной активностью и определено место отдельных представителей нового класса ингибиторов холинэстераз в ряду известных холинотропных токсикантов: «параоксон (0.001 мкМ/л) - прозерин (2.7 мкМ/л) - изученные тетраалкиламмонивые производные урацила (2.5 - 400 мкМ/л) - изо-ОМПА (1000 мкМ/л)».

Научно-практическаяценность. Полученные в работе токсикометрические характеристики позволили классифицировать уровень опасности изученных тетраалкиламмониевых производных урацила и урацила для дафний по классификации Brooks H.L., 1973 [108] следующим образом:

- Слаботоксичные и нетоксичные (10.0-100.0 мкМ/л и 100.0-1000.0 мкМ/л) -19 соединений, содержащих в 5-ом положении урацильного цикла в качестве заместителя бензил, атом водорода, галогена или CN-группы, а в 6-ом водород, метил или метокси радикалы и различные заместители в бензильном радикале.

- Умеренно токсичные (ЛК50=1.0-10.0 мкМ/л) - 3 соединения с длинными алифатическими радикалами (-С4Н9, -СюН2ь -Ci6H33) в 5-положении урацильного цикла.

- Фосфорорганическое тиофосфоновое производное 6-метилурацила (соед. № 729) отнесено к разряду «чрезвычайно токсичных» для гидробионтов (ЛК50<0.1 мкМ/л).

В тесте на мышах большинство изученных соединений отнесены к разряду высокотоксичных -0.7 мг/кг (0.8 мкМ/кг) <ЛД50<7.5 мг/кг (10.4 мкМ/кг)

- и умеренно токсичных - 10.7мг/кг (10.8 мкМ/кг)<ЛД50<43.0мг/кг(60.3 мкМ/кг)

- 2 соединения с длинными алифатическими радикалами (-СшН2ь -С^Нзз) в 5-положении урацильного цикла и моноониевые аналоги соед. № 627 (Формула 2), по классификации К.К.Сидорова (1973) [33].

Определен нормативный показатель NOEC - концентрация наиболее активного представителя производных 6-метилурацила (соед. № 547) в воде, которая не вызывает никакого биологического эффекта и характеризуется отсутствием эмбриотоксических эффектов в 4-х последовательных поколениях дафний (P-Fi-F2-F3).

Результаты работы используются в учебном процессе экологического факультета КГУ при чтении общепрофессионального курса «Организм и среда» и специального курса «Экологическая токсикология».

Диссертация выполнена на базе лаборатории химико-биологических исследований Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова

КНЦ РАН и кафедры прикладной экологии Казанского государственного университета в рамках госбюджетной темы «Развитие теоретических и прикладных основ экологического мониторинга» (№ ГР 0/98006937), а также по гранту АН РТ № 22-07/99 (Ф).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Классификация изученных представителей тетраалкиламмониевых производных урацила по степени их опасности для Daphnia magna и определение места этих соединений в ряду известных холинотропных агентов.

2. Характеристика связи «химическая структура - токсичность» в ряду тетраалкиламмониевых производных урацила на батарее биотестов «гидробионты-млекопитающие».

3. Анализ взаимодействия 1,3-бис{ю-(диэтил-орто-нитробензиламмонио)пентил}-6-метилурацил дибромида (соединение № 547) с холинэстеразным и холинорецепторным аппаратом дафний.

4. Характеристика хронической и специфической токсичности 1,3-бис {оо-(диэтил-орто-нитробензиламмонио)пентил } -6-метилурацил дибромида (соединение № 547) в 4-х последовательных поколениях (P-F1-F2-F3) Daphnia magna.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены на итоговой научной конференции ИОФХ КНЦ РАН (Казань, 1999), на итоговой научной конференции КГУ (Казань, 1999), VI и VII Всероссийских школах молодых ученых "Актуальные проблемы нейробиологии" (Казань, 1999, 2000), IV и V Всероссийских научно-практических конференциях «Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности» (Санкт-Петербург, 1999, 2000).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 9 научных работ.

13

Структура и объем диссертации. Диссертация объемом 155 страниц состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Список цитируемой литературы включает 220 источников, из них 135 - на иностранных языках. Диссертация содержит 27 рисунков и 11 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Экология», Березинский, Леонид Александрович

ВЫВОДЫ

1. Охарактеризована биологическая активность нового класса селективных ингибиторов ацетилхолинэстеразы,(НФ 3.1.1.7) - 28 тетраалкиламмониевых производных урацила и 6-метилурацила на батарее биотестов «гидробионты - млекопитающие». Показано, что острая токсичность 28 изученных моно- и бис-тетраалкиламмониевых производных урацила на Daphnia magna находится в диапазоне ЛК5048 часов = от 2.5 до 400.0 мкМ/л («нетоксичные-умеренно-токсичные агенты» по H.L. Brooks). Исключительно высокую острую токсичность на Daphnia magna проявляет

48 фосфорорганическое тиофосфоновое производное 6-метилурацила с ЛК50 = 0.01 мкМ/л.

2. Острая токсичность (1/ЛК50) известных холинотропных агентов на лабораторной культуре Daphnia magna возрастает в ряду (в мкМ/л): «изо-ОМПА (ЛК5048=915.2) - атропин (ЛК5048 =3 3 5.8) - d-тубокурарин (Ж5048 =175.4) — дитилин (ЛК5048=18.6) - декаметоний (ЛК5048=17.2) — карбахолин (ЛК5о48=5.5) - прозерин (ЛК5о48=2.7) - эзерин (ЛК5о48=0.57) -параоксон (Ж5048=0.0008)».

3. Максимальную острую токсичность на лабораторных культурах Daphnia magna, Paramecium caudatum, а также на коммерческих тест-наборах «Algotoxkit F™ (Selenastrum capricornutum)», «Protoxkit F™ (Tetrachymena thermofila), «Rotoxkit F (Brachionus calyciflorus)», «Thamnatoxkit F (Thamnocephalus platyurus)» в ряду изученных гомологов 6-метилурацила проявляют бис-тетраалкиламмониевые структуры с длинными (Сю, С]б) алифатическими заместителями в 5-м положении 6-метилурацилового цикла, а именно, соед. № 846 и № 853 с ЛК5048 от 0.2 до 20.1 мкМ/л.

4. Моно-тетраалкилламмониевые структуры (соед. № 627 и № 857) с аммониоалкильными фрагментами при N1 и N3 атомах 6-метилурацилового

48 цикла проявляют на Daphnia magna идентичную токсичность (ЛК50 час=58.9-64.3 мкМ/л); на белых мышах их токсичность различается в 23 раза (ЛД5о = 60.3 и 2.6 мкМ/кг, соответственно).

5. Требования к молекулярному устройству активных на Daphnia magna тетраалкиламмониевых производных урацила отличны от таковых на мышах; корреляция токсикометрических данных на Daphnia magna и мышах отсутствует.

6. Наибольшую чувствительность к ряду бис-тетраалкиламмониевых структур (соед. № 547, № 858, № 853 и № 846) демонстрируют пресноводная коловратка (Brachionus calyciflorusj и одноклеточная водоросль (Selenastrum capricornutum). Наименьшая чувствительность характерна для простейших (Tetrachymena thermofila и Paramecium caudatum. Чувствительность пресноводных рачков (Daphnia magna и Thamnocephalus platyurus) занимает промежуточное положение.

7. Эффективность взаимодействия 1,3-бис[со-(диэтил-орто-нитробензиламмонио) пентил]-6-метилурацил дибромида (соед. № 547) с АХЭ Daphnia magna (k2=1.2xl02 М-'мин1) в 1000000 раз ниже эффективности взаимодействия с АХЭ эритроцитов быка (k2=6.4xl08 М" 'мин"1) и в 1000 раз ниже эффективности взаимодействия с БуХЭ сыворотки крови лошади (k2=4.9xl04 PvT'mhh'1). Агенты с холинотропным механизмом действия (атропин, d-тубокурарин, дитилин, изо-ОМПА) не влияют на токсичность соед. № 547 на Daphnia magna.

8. Величина NOEC соед. № 547 составляет 0.2 мкМ/л (1/100 от ЛК5024) и характеризуется отсутствием эмбриотоксических эффектов в 4-х последовательных поколениях Daphnia magna (P-Fi-F2-F3).

128

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Березинский, Леонид Александрович, 2000 год

1. А.с. 1359741 СССР Способ определения фосфорорганических соединений в воде / Козловская В.И, Чуйко Г.М., Мензикова О.В., Петухова В.А. (СССР).- Заявлено 02.12.85; Опубл. 15.12.87, Вып 46, С.193.

2. Абдувахабов А.А., Садыков А.С., Далимов Д.Н., АслановХ.А .Алкалоиды и их производные как инструмент для изучения холинэргической системы. -Ташкент: Фан, 1984. 288 с.

3. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. М.: Медицина, 1989. - Т. 1-2.

4. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л.: Изд-во медицинской литературы, 1963. 152 с.

5. Березинский JI.A., Зобов В.В. Изучение холинергических агентов на Daphnia magna Straus // Вестник Татарстанского отделения Российской экологической академии, 1999, №2, С. 35-36.

6. Бресткин А. П., Кабачник М. К. Розенгарт Е. В. О субстратной специфичности холинэстераз // Докл. АН. 1984. Т. 274. - № 4. - С. 960— 965.

7. Бресткин А.П. Кузнецова Л.П., Моралев С.Н. и др. Холинэстеразы наземных животных и гидробионтов. Владивосток: Тихоокеанский научно-исследовательский рыбохозяйственный центр (ТИНРО-центр), 1997. - 466 с.

8. Григорьева Г.М. Адаптивная роль видовых различий холинэстераз зрительных ганглиев в эвололюции кальмаров (Cephalopoda) // Журн. эволюц. биохим. и физиол. 1987.- Т.23. - №4. - С. 433 - 440.25 .Диксон М., Уэбб Э. Ферменты. М.: Мир, 1966. - 524 с.

9. Западнюк И.П., Западнюк В.К, Захария Е.А. Лабораторные животные, их разведение, содержание и использование в эксперименте. Киев: Гос. Мед. Из-во УССР, 1962.-352 с.

10. Зеймаль Э. В., Шелковников С. А. Мускариновые холинорецепторы. JL, 1989.-С. 5-40.

11. ЪЪ.Измеров Н.Ф., Саноцкий КВ., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (справочник). М.: Медицина, 1977. С. 195 - 197.

12. ЪА.Ксакова Е.Ф., Колосова Л.В. Проведение токсикологических исследований на дафниях / В сб. Методы биотестирования качества водной среды.- М.: Изд-воМГУ, 1989.-51 с.

13. Кабачник М.И., Михелъсон М.Я. О механизме действия фосфорорганичвских соединений. М.: Наука, 1965. - 32 с.

14. ЪЪ.Камшов Ф.Х., Лазарева Д.Н., ТТлечев В.В. Пиримидины и их применение в медицине. Уфа: Изд. БГМИ, 1992. - 159 с.

15. Козловская В.И., Чуйко Г.М., Подгорная В.А. Определение активности ацетилхолинэстеразы рыб при изучении токсичности фосфорорганических пестицидов // Методы токсикологических исследований. Л., 1987.- С.60-61.

16. Колупаев Б.И. Дыхание гидробионтов в норме и патологии. Казань: Изд-во Казанск.ун-та, 1989. -190 с.

17. Колупаев Б.И. Дыхание гидробионтов в токсической среде Казань: Изд-во Казанск. ун-та, 1992. - 128 с.

18. Ксимедон: Науч. сб. материалов экспериментальных и клинических испытаний; ИОФХ им. А.Е. Арбузова КФАН СССР. Казань, 1986. - 113 с.

19. Либерман С. С. // Фармакол и токсикол. 1956. - Т. 19. - №6. - С. 10.48 .Макрушин А.В. Опыт использования в биотестировании разных видов ветвистоусых ракообразных // Сб. науч. тр./ ГосНИОРХ и НПО ПРОМРЫБВОД. 1988. - вып. 287. - С. 92 - 95.

20. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -12-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993.-Т. 1-2.

21. Методика выполнений измерений рН в водах потенциометрическим методом. ПНДФ 14.1:2:3:4.121-97.

22. Методика выполнений измерений содержания растворенного кислорода в пробах природных и очищенных сточных вод водометрическим методом. ПНДФ 14.1:2.101.-97.

23. Харсун А.И. Биохимия насекомых. Изд-во: «Картя Молдовеняскэ», 1976. -336 с.

24. Неклесова И.Д. Изыскание соединений с избирательным физиологическим действием: Дис. докт. мед. наук. Казань, 1975. 353 с.

25. Прозоровский В.Б. // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1961. - Т. 52. - № 9. - С.73.

26. Прозоровский В.Б., Саватеев Н.В. Неантихолинэстеразные механизмы действия антихолинэстеразных средств. Л.: Медицина, 1976. -160 с.

27. Проссер JI. Сравнительная физиология животных. М., 1977, Т. 1-3.

28. Проссер Л., Браун Ф. Сравнительная физиология животных. М., 1967. - 766 с.

29. Прямые измерения с многократными наблюдениями. Методы обработки результатов наблюдений. ГОСТ 8.207 -76.

30. Фомин Г.С., Ческис Г.С. Вода. Конроль химической, бактериальной и радиоактивной безопасности по международным стандартам М.: Геликон. -1992.-С. 328-334.

31. Фомичев Н.И. Речной рак. Л.: Наука, 1986. - 92 с.81 .Черненко Г.Т. II Фармакол. и токсикол. 1949.-. Т. 12. - № 4. С. 32.

32. Шуранова Ж.П., Бурмистов Ю.М. Нейрофизиология речного рака. М.: Наука, 1988. -208 с.84Щербанъ Э.П. Сравнительная оценка эффективности биотесгирования на различных видах Cladocera // Гидробиологический журнал. 1992. - Т. 28. -№4.-С. 76-81.

33. Яковлев В.А. Кинетика ферментативного катализа. М.: Наука, 1965. - 248 с.

34. А critical look at animal experimentation. NY.: Medical research, modernization committe. 1992. -P.3-4.

35. Abbott N.J., Pichon Y. The glial blood-brain barrier of Crustacea and cephalopods: a review//J. Physiology. 1987. - №82. -P. 304-313.

36. Abdullah A.R., Kumar A., Chapman J.C. Inhibition of acetylcholinesterase in the australian freshwater shrimp (Paratya auslraliensis) by profenofos // Environ. Toxicol. Chem. 1994. - №13. - P. 1861-1866.

37. Adiyodi R.G. Ultrastructure of the optic ganglionic-glia of the crayfish, Pontastacus leptodacrylus (Eschholtz) // J. Anim. Morphol. Physiol. 1985.-Y. 32.-№1 - 2. - P. 17-22.

38. Algotoxkit F™. Freshwater toxicity test with microalgae. Standart operation procedure // Creasel, Deinze, Belgium. — 1996. 23 p.9\.Allen K.N., Abels R.A. Inhibition kinetics of AchE with F-methyl ketones // J. Biochem. -1989. V. 28. - P. 8466-8473.

39. American Society for Testing and Materials (ASTM), Standard guide for conducting renewal life-cycle toxicity tests with Daphnia magna, E-1193, ASTM.: Philadelphia, 1987. - P. 765 - 781.

40. Annet B. The fund for the replacement of animal in medical experiments (FRAME): the first 25 years // ATLA. 1995. - V.23. - P.19-23.

41. Annual Book of ASTM Standarts. -1993. V. 11.04. - P. 1190-1192

42. Anon F. ECVAM News & Views // ATLA 1994. - V. 22. - P. 7-11.

43. Atwood H.L., Dudel J., Feinstein N. et al. Long-term survival of decentralized axons and incorporation of satellite cells in motor neurons of rock lobsters // Neuroscience. Letters. 1989. - №101. - P. 121-126.

44. Barahona MV, Sanchez -Fortun S. Toxicity of carbamates to the brine shrimp Artemia saline and the effect of atropine, BW284c51, iso-OMPA and 2-PAM on carbaril toxicity // Enviromental Pollution. 1999. - V. 104. - №3. - P. 469-476.

45. Beilin S.A., Pasztor V.M. Modulation of a rhythmically active crayfish muscle by the neuropeptide proctolin // Can. J. Zool. -1989. V.67. - P. 73-81.

46. Beltz D.S., Kravitz E.A. Physiological identification, morphological analysis, and development of identified serotonin-proctolin containing neurons in the lobster ventral nerve cord // J. Neuroscience. 1987. -V. 7. - №2.- P.533-546.

47. В ems on V., Bondesson I., Ekwall В., Stenberg K, Walum E. A multicentre evaluation study of in vitro cytotoxicity // ATLA. -1987.-V. 14. № 3. - P. 144146.

48. Bliss D.E. The biology of crustacea. -N.Y. etc. Acad. Press., 1982. 340 p.

49. Bocquene, G., Galgani, F., Truquet P. Acetylcholinesterase activity in the common prawn (Palaemon serratus} contaminated by carbaryl and phosalone: Choice of a method for detection of effects // Ecoioxicol. Environ. Saf. 1991. -V. 22.- P. 337-344.

50. Bosch E. Comparative study of neuronal and glial, gap-junctions in crayfish nerve cords // J. Сотр. Neurol. -1989. V.281.- №3. - P. 399-411.

51. Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantification of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Anal. Biochem. 1976. -V.72. - P.248-254.

52. Brooks H.L. et al. // Insecticides / Cooperative Extension, Kansas State University, Manhattan, Kansas 1973.

53. Brown, T.M., Bryson P.K. Selective inhibitors of methyl parathion-resistant acetylcholinesterase from Heliothis virescens //Pestic. Biochem. Physiol. 1992.-V44.-P. 155-164.

54. Calleja M. C., Persoone G., Geladi P. Comparative acute toxicity of the 50 MEIC chemicals to aquatic non-vertabrates // Archive of Environmental Contamination and Toxicology. 1994. - V. 26. - P. 69-78.

55. Carpenter C.P., Weil C.S., Palm P.E., Woodside M.W., Nair J.H., Smyth Jr. H.F. Mammalian toxicity of 1-naphtyl -TV- methylcarbamate (Sevin insecticide) // Journal of Agricultural and Foof Chemistry. 1961. - V. 9. - P. 30-39.

56. Caside J., McBride L., Niedermier R. // J. Agric. Food.Chem. 1962. - V. №10.-P. 370.

57. Cheng С. C. Some pyrimidines of biological and medicinal interest // Progress in medicinal chemistry. London. 1969. - V.6. - P. 67-134.

58. Cheng С.С., Roth В. Pyrimidines of biological and medicinal interest // Progress in medicinal chemistry. -London. 1970. V.7. - P. 285-341.

59. Cousin X, Hotelier L., Lievin P. et al // Nucleic Acid Res., 1996, V. 24, P. 132-136.

60. Cuadras J., Marti-Subirana A. Glial cells in abdominal ganglia of crayfish // Acta Zool. 1985. - V. 66. - №4. - P. 217-228.

61. Dawson R.M. Rate constants of carbamylation and decarbamylation of acetlcholinesterase for physostigmine and carbaryl in the presence of an oxime // Neurochemistry International. 1994. -V. 24. - P. 173-182.

62. Day K.E. Pesticide transformation products in surface waters: Effects on aquatic biota. // Pesticides transformation products: Fate and significance in the environment /Eds. L. Somasundaram, J.R. Coats ACS Symposium Series, 1991. -No. 459.-P. 87-94.

63. Day K.E., Scott I.M. Use of acetylcholinesterase activity to detect sublethal toxicity in stream invertebrates exposed to low concentrations of organophosphate insecticides // Aquatic Toxicology. 1990. - VI8. - P. 101-114.

64. Detra R.L., Collins W.J. The relationship of parathion concentration, exposure time, cholinesterase inhibition and symptoms of toxicity in midge larvae (Chironomidae: Diptera) // Environ. Toxicol. Chem. 1991. - V.10 - P. 10891095.

65. Di Gulio R.T., Benson W.H., Sanders В. M, Van Veld P. A. Biochemical mechanisms: Metabolism, adaptation, and toxicily // Fundamentals of Aquatic Toxicology. 1995. - P. 523-561.

66. Dixon P., Atwood H.L. Phosphatidy lines itol system's role in serotonin-induced facilitation at the crayfish neuromus-cular junction // J. Neurophysiol. -1989. Vol.62. -№1. - P. 239-246.

67. Dixon P. Atwood H.L. Crayfish motor nerve terminal response to serotonin examined by intracellular microelectrode //J. Neurobiol. 1985.-V. 16.- №6. -P. 409-424.

68. Ellman L.L., Courthey K.D., Andres V., Featherstone R.M. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity // Biochem. Pharmacol.- 1961. V.7. - P. 88-95.

69. Engelgard N., Prchal K, Nenner M. Acetylcholinesterase // Angew. Chem. Intern. Ed. 1967. - V. 45. - №7. - P. 88 - 95.

70. Escartin, E., Porte. C. Acetylcholinesterase inhibition in the crayfish Procamharus clarkii exposed to fenitrothion // Ecotoxicol. Environ. Saf. 1996. -V.34. -P.160-164.

71. Eto M,. Organophosphorus Pesticides: Organic and Biological Chemistry. CRC Press, Ohio. 1974.

72. Fort F.L. Correlation of Microtox EC50 with mouse LD50 // In vitro toxicology.- 1992. №5.-P. 73-82.

73. Galgani, F., Bocquene, G. In vitro inhibition of acetylcholinesterase from four marine species by organophosphates and carbamates // Bull. Environ. Contam. Toxicol. 1990.-45.-P. 243-249.

74. Galli A., Mori F. Protection of acetylcholinesterase by meptazinol in mice exposed to di-isopropyl fluorophosphate. Comparison with physostigmine // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 1991. - V. 43. - P. 366-369.

75. Gallo M.A., Lawryk N.J. Organic phosphorus pesticides // W.J. Hayes, Jr., E.R. Laws, (Eds), 1991.

76. Goodman L., Gilman A. The pharmacological basis of theraapeutics / New York. 1941.

77. Guilhermino L., Lopes M.C., Carvalho A.P., Soares A.M.V.M. Inhibition of acetylcholinesterase activity as effect criterion in acute tests with juvenile Daphnia magna // Chemosphere 1996. - V.32. - P. 727-738.

78. Guilhermino L., Lopes M.C., Carvalho A.P., Soares A.M.V.M. Acetylcholinesterase activity in juveniles of Daphnia magna Straus // Bull Environ Contam Toxicol. 1996. - Y.57. - №6. - P. 979 - 985.

79. Gupta R.C., Dettbarn W.D. Role of carboxylesterases in the prevention and potentiation of N- methylcarbamate toxicity // Chemical Biology International. -1993.-V. 87.-P. 295-303.

80. Gupta R.C., Kadel W.L. Toxic interaction of tetraisopropylpyrophosphoramide and propoxur: some insights into the mechanisms // Archives of Environmental Contamination and Toxicology. 1990. - V. 19. - P. 917 - 920.

81. Handbook of Pesticide Toxicology / Academic Press. S Diego, 1991 - V. 2. -P. 917-1123.

82. Hansen P.D., Addison R.F., Willis D.E. Hepatic Microsomal o-De-Ethylases in cod (Gadus morrhua): Their induction by Aroclor 1254 but not by Aroclor 1016 // Сотр. Biochem. Physiol. 1983. - V. 74. - P. 173-175.

83. Harris-Warrick R.M. Amine modulation of extension command element-evoked motor activity in the lobster abdomen // J.Comp. Physiol. 1985. -V.156 A. - P. 875-884.

84. Harris-Warrick R.M., Flamm R.E. Multiple mechanisms of bursting in a conditional bursting neuron // J. Neurosci. 1987. - V. 7. - №7. - P. 2113-2128.

85. Harris-Warrick R.M., Flamm R.E., Johnson B.R. et al. Modulation of neural circuits in Crustacea // Amer. Zool. 1989. - V.29. - P. 1305-1320.

86. Harris-Warrick R.M., Johnson B.R. Potassium channel blockade induces rhythmic activity in a conditional burster neuron // Brain Res. 1987. - V. 414. -№2.-P. 381-386.

87. Hauschild F. Pharmacologic und Grundlagen der Toxicologic / Leipzig, 1962.

88. Hayes W, Wayland J. Pesticides Studied in Man // Baltimore /London Williams and Wilkins, 1982. 387p.

89. Herbert A. Monitoring DNA damage in Mytilus galloprovincialis and other aquatic animals: III. A case study: DNA damage in fish from a Florida marsh // Angew. Zoologie. 1990. - V.77. - P.143-150.

90. Herbert A., Guilhennino. L.; Da Silva de Assis H.C., Hansen P.D. Acetylcholinesterase activity in aquatic organisms as pollution biomarker// Zeitschrift f. Angewandt Zoologie. 1995. - P.1-15.

91. Herbert, A., Hansen, P.D. Erfassung des erbgutverandenden Potentials von Gewassern durch Messung von DNS-Schaden mittels alkalischer

92. Denaturierungsverfahren // II. Biotest-Statusseminar "Biologische Testverfahren zur Oberwachung; Vorsorge und Stoffprufung" Schriftenreihe Wasser-, Boden-und Lufthygiene, Bd. 89, Gustav-Fischer - Verlag, Jena, New York, 1992 - P. 745-753

93. Herbert, A., Zahn, R.K. Monitoring DNA damage in Mytilus galloprovmcialis and other aquatic animals. I Basic studies with a DNA unwinding technique // Angew. Zoologie. 1989. - V.76. - P. 143-167.

94. Herbert, A., Zahn, R.K. Monitoring DNA damage in Mytilus galloprovincialis and other aquatic animals: II. Pollution effects on DNA denaturation characteristics // Angew. Zoologie. 1990. - V. 77:. - P. 13-33.

95. Hodgson E., Casida J. 11 J. Agric. Food.Chem. 1962. - Vol. 10. - P. 208.

96. Hooper S.L., Marder E. Modulation of the lobster pyloric rhythm by the peptide proctolin // J. Neurosci.-1987.- V.7. №7. - P. 2097-2112.

97. ISO 5725-1 -5725-4 // Точность методов и результатов измерений. 19941. Е).

98. Isomaa В., Lilius Н., Rabergh С. Aguatic toxicology in vitro: a brief rewiew // ATLA. 1994. - V.22. - P. 243-254.

99. Kaiser K.L.E. Correlations of Vibrio fischeri bacteria test data with bioassay data for other organisms 11 Environmental Health Perspectives. 1998. - V. 106. -Suppl. 2. - №4. - P. 583 -591.

100. Kravitz E.A., BeltzB., Glusman S. et al. The well-modulated lobster. The roles of serotonine, octopamine and proctolin in the lobster nervous system // Model neural networks and behavior. 1985. - P. 339-360.

101. Kuhn. К., Streit. В. (1994). Detecting sublethal effects oforganophosphates by measuring acetylcholinesterase activity in Gammarus // Bull. Environ. Contain. Toxicol. 1994. - V.53. - P.398—404.

102. Lieske C.N., Clark J.N., Maxwell D.N., Zoeffel L.D., Sultan W.E. Studies of the amplification of carbaryl toxicity by various oximes // Toxicology Letters. 1992 -V.62.-P. 127- 137.

103. Liluis H., Hastbacka Т., Isomaa B. A comparison of the toxicity of 30 reference chemicals to Daphnia magna and Daphnia pulex II Enviromental Toxicology and Chemistry. 1995. - Vol. 14. - №12. - P. 2085 - 2088.

104. Ludke J. L., Hil E. F., Dieter, M. P. (1975). Cholinesterase (ChE) response and related mortality among birds fed ChE inhibitors // Arch. Environ. Contam. Toxicol.- 1975.-V.3.-P. 1-21.

105. Mark U., Solbe J. Analys of the ecotox aquatic toxicity (EAT) database V -the revelance of Daphnia magna as a representative test species // Chemosphere. -1998. Vol. 36.-№1.-P. 155- 167.

106. Martinez-Tabche L., Estrada B.M., Galar I. 1992. Parathion and salinity effects on gills and mesonephros carbonic anhydrase activity of the fish Oreochromis homorum II Bull. Environ. Contam. Toxicol. 1992. -V.49. - P. 929-934.

107. Miller M. W., Parnas H., Parnas 1. Dopaminergic modulation of neuromuscular transmission in the prawn // J. Physiol.- 1985. V. 363. - P. 363 -375.

108. Miwa A., Kawai N. Saito M. et al Effect of spider toxin (JSTX) on excitatory postsynaptic current at neuromuscular synapse of spiny lobster I I J. Neurophysiol. 1987.- V.58. - №2. - P. 319-326.

109. Miyazaki H., Tojinbara I., Watanabe Y. et al. II Proc. 1-st Symp. Drug. Metab. Action.- 1970.-P. 135.

110. Morrison I.E., Stone S.R. Approaches to the study and analyses of the inhibition of enzymes by slow and tight binding inhibitors // Comments Mol. Cell. Biophys. -1985. -Vol. 2. - P. 347-368.

111. Nachmansohn D. Chemical and molecular basis of nerve activity. NY, London: Academic Press, 1959. - 235 p.

112. Novozhilov K.V., Brestkin A.P., Khovanskikh A.E. et al. Cholinesterases of aphids III. Sensitivity of acetylcholinesterases to several inhibitors as a posible phylogenic character // Insect Biochem. - 1989. - V. 19. - № 1. - P. 15-18.

113. O'Brien R. Drud design. -1971.-V.2.-161 p.

114. O'Brien R. Molecular Pharmacology. 1968. - V.4. - 121p.

115. Obreshkove V. The action of acetylcholine, atropine and physostigmine on the intestine of Daphnia magna // Biological Bulletin. 1941. - V. 81. P. 105—113.

116. OECD. Environmental risk Assesment and regulatory decisions (Risk Litigation Measure). OECD workshop report on environmental risk assesment . 1995, Brussels: Organisation for economic co-operation and development. P. 713.

117. Organization for Economic Cooperation and Development (OECD), Daphnia sp., acute immobilization and reproduction test. OECD Guideline for Testing Chemicals. Geneva №. 202. - 1984.

118. Persoone G., Janssen C.R. Freshwater invertabrate toxicity tests // Handbook of ecotoxicology / P. Callow (Ed).: Blackwell scientific publications, 1994 V.l. -P. 51-65.

119. Pichon ¥., Abbott N.J., Lieberman E.M. et al. Pottasium homeostasis in the nervious systen of cephalopods and crustacea П J. Physiol. 1987. - 82. - P. 246 -356.

120. Protoxkit F™. Freshwater toxicity test with ciliate protozoan. Standart operation procedure Creasel, Deinze, Belgium. 1998. - 27 p.

121. Radic Z., Duran R, Vellom D.C., et al. // J. Biol. Chem., 1995, V.269, P. 1233-1239.

122. Raineri M., Falugi C. Acetylcholinesterase activity in embrionic and larval development of A. salina Leach (Crustacea: Phyllopoda) // Journal of Experimental Zoology. 1983 - V.227.- P. 229- 246.

123. Ralevic V., Burnstock. Receptors for Purines and Pyrimidines // Pharmacol. Rev. 1998. - V.50. - №3. - P. 413-492.

124. Rawash I.A., Gaaboub I.A., El-Gayar E.M. et al. Standard curves for nuvacron, malathion, sevin, DDT and kelthane tested against the mosquito Culex pipiens L. and the microcrustacean Daphnia magna Straus //Toxicology. 1975. - V.4. - 2. -P.133-144.

125. Reddy M.S., Jayaprada P., Rao К. V. Recovery of carbaryl inhibited AChE in penarid prawn, Metapenaeus monoceros II Biochemical Interactional.- 1990. — V. 22.-P 189- 198.

126. Reznie V.S., Akamsin V.D., Podzigun G.J. et al. 11 XI Intern. Conf. Chemistry of Phosphorus Compounds, Razan, Russia, 1996, P. 80.

127. Robinson P. W. The toxicity of pesticides and organics to mysid shrimps can be predicted from Daphnia spp. Toxicity data // Water research. 1999. - Vol.33. -№6.-P. 1545- 1549.

128. Ronis, M. J. J., Hodgson, E. Cytochrome P-450 monooxygenases in insects // Xenobiotica. 1989. - №19. - P. 1077-1092.

129. Roop Т., Greenberg M. A comparison of the cholinesterases in the ganglia and hearts of an oyster (Crassostrea virginica) and a clam (Macroallista nimbosa) // J. Exp. Zool. 1976. - V. 198. - P. 121—134.

130. Rotoxkit F. Freshwater toxicity test with rotifera. Standart operation procedure Creasel, Deinze, Belgium. 1999. -28 p.

131. Russell W.M.S., Burch R.L. The principle of humane experimental technique -London: Methuen, 1959. P. 10-12.

132. Santi D.V., Kenyon G.L. Approaches to the rational design of enzyme inhibitors // Burger's medicinal chemistry, 4-th Ed. / Ed. M.E. Wolff. -N.Y. et al.: Willey, 1980.-P. 349-391.

133. Sastry B.V.R., White E.C. Molecular aspects of the interaction of lactoyl- and glyceroylcholines with acetylcholinesterase // J. Biol Chem. 1968. - Vol 151. -№3.- P. 597-606.

134. Schwartz M., GlickD., Loevenstein Y., Soreq H. H Pharmacol. Ther. 1995. -V. 269.-P. 1233-1239

135. Shimazaki K., Hagiwara K., Hirata Y. et.al. An avtoradiographic study of binding of iodinated spider toxin to lobster muscle // Neuroscience Letters. -1988.-V.84.-№2.-P. 173 177.

136. Siwicki K.K., Beltz B.S., Kravitz E.A. Proctolin in indefied serotonergic, dopaminergic and cholinergic neurons in the lobster, Homarus americanus // J. Neurosci. 1987. - V.7. - №2. - P. 522-532.

137. Small D.N. Acetylcholinesterases: Zymogens of neuropeptide processing enzymes? // Neroscience. 1989. - V.29. - № 2. - P. 241 - 249.

138. Sturm A., Hansen P.D. Altered cholinesterase and monooxygenase levels in Daphnia magna and Chironomus riparius exposed to environmental pollutants // Ecotoxicology and Environmental safety. 1999. - V.42. - P. 9 - 15.

139. Takahashi H., Kato A., Yamashita E., Naito Y., Tsuda S., Shirasu Y. Potentiations of N- methylcarbamate toxicities by organophosphorus insecticides in male mice // Fundamental and Applied Toxicology. 1987. - V. 8. - P. 139146.

140. Takahashi H., Miyaoka Т., Tsuda S., Shurasu Y. Combined toxicity of malathion and carbamate insecticudes in mice and rats 11 Journal of Pesticide Science. 1983. - V.8. - P .41-45.

141. Takeuchi A., Takeuchi N. Crayfish muscle conductance // J. Physiol. 1971. -V.317. P. 341—358.

142. Takeuchi A., Takeuchi N. Effect of GABA on synapses // Fed. Proc. 1967. -V. 26.-P. 1633—1638.

143. Takeuchi A., Takeuchi N. Effect of glutamate on crayfish muscle // J. Physiol. -1964. V. 170. P. 296—317.

144. Tasse J., Camongis G. Electrographic studies on cardiac activity of the cladoceran, Daphnia // Crustaceana. -1965- V. 8. № 2. P. 197-205.

145. Tattersall J.E.H. Ion channel blocage by oximes and recovery of diaphragm muscle from soman poisoning in vitro // British Journal of Pharmacology. 1993. -V. 108.-P. 1006-1015.

146. Thamnotoxkit F. Crustacean toxicity screening test for freshwater. Standart operation procedure Creasel, Deinze, Belgium. 1995. - 24 p.

147. Tieherne J.E., Smith D.S. Penetration of acetyl-choline into central nervous tissues of an insect // J. Exp. Biol. 1965. - V. 43.- P. 13—21.

148. Tsuda S., Miyaoka Т., Iwasaki M., Shirasu Y. Pharmacikinetic analysis on increased toxicity of 2-sec-butylphenyl methylcarbamate (BPMC) by fenitrothion pretreatment in mice // Fundamental and Applied Toxicology. 1984. - V. 4. - P. 724-730.149

149. U.S. Department of Interior, Fish and Wildlife Service // Handbook of Acute Toxicity of Chemicals to Fish and Aquatic Invertebrates. Resource Publication No. 137. Washington, DC / U.S. Government Printing Office, 1980. 26 p.

150. US (EPA), Environment Protection Agency. Technical support document quality-based toxic control / EPA/505/2-90-001. US EPA. Washington, DC. -1991.

151. Verschueren K. Handbook of Environmental Data of Organic Chemicals // 2nd ed. New York, NY / Van Nostrand Reinhold Co., 1983. 458p.

152. Versteeg D.J., Stalmans M., Dyer S.D., Janssen C. Ceriodaphnia and daphnia: a comparison of their sensetivity to xenobiotics and utility as a test species // Chemosphere. 1997. - V.34. - № 4. - P. 869 - 892.

153. Vighi M, Garlanda M.M., Calamari D. QSAR for toxicity of organophosphorous peticides to Daphnia and honeybees // Science of the Total Environment. 1991. - V. 109. - P. 605-622.

154. Willson I. V., Hatch M.A., Ginsburg S. Carbamylation of acetylcholinesterase 11 Journal of Biology and Chemistry. 1960. -V. 235. - P. 2312 -2315.