Экспериментальное обоснование подходов к биологической профилактике вредных эффектов органических загрязнителей среды обитания и их комбинаций с токсичными металлами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.07, кандидат биологических наук Минигалиева, Ильзира Амировна

• Минигалиева, Ильзира Амировна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Минигалиева, Ильзира Амировна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР СОВРЕМЕННЫХ ПУТЕЙ И

МЕТОДОВ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

ТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ НЕОРГАНИЧЕСКИХ И

ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

1.1. Анализ гигиенической ситуации в городе Нижнем Тагиле по данным мониторинга загрязнения среды обитания.

1.2. Существующие представления о принципах и методах биологической профилактики вредных эффектов химических веществ.

1.3. Характеристика действия на организм токсических факторов, включаемых в предмет исследования.

1.4. Данные об эффективности отдельных средств биологической профилактики при изучаемых интоксикациях.

Резюме.

2. МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Изучаемые токсические вещества и моделирование интоксикации.

2.2. Общая схема испытания биопрофилактических средств.

2.3. Методы изучения функционального состояния организма экспериментальных животных.

2.4. Статистические методы обработки результатов исследования.

Резюме.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ БИОПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ФОРМАЛЬДЕГИДА, ФЕНОЛА И НАФТАЛИНА.

3.1. Эффективность биопротекторов, воздействующих на механизмы трансформации (метаболизма) и проявления токсического действия формальдегида.

3.2. Испытание эффективности биопрофилактического комплекса при субхроническом воздействии фенола. 8(

3.3. Результаты испытания эффективности биопрофилактического комплекса при субхроническом воздействии нафталина.

Резюме.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИСПЫТАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ БИОПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ КОМПЛЕКСОВ, ТОРМОЗЯЩИХ РАЗВИТИЕ ВРЕДНЫХ ЭФФЕКТОВ КОМБИНАЦИЙ НЕКОТОРЫХ МЕТАЛЛОВ И ОРГАНИЧЕСКИХ ТОКСИКАНТОВ.

4.1. Испытание эффективности биопрофилактического комплекса при субхроническом воздействии комбинаций свинца-нафталина и свинца-нафталина-фенола.

4.1.1. Комбинация свинец-нафталин

4.1.2. Комбинация свинец-нафталин-фенол.

4.2. Комбинация металлов (марганец-ванадий-свинец-хром), мышьяка и бензо(а)пирена.

Резюме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное обоснование подходов к биологической профилактике вредных эффектов органических загрязнителей среды обитания и их комбинаций с токсичными металлами»

Актуальность проблемы. Данные социально-гигиенического мониторинга по ряду промышленных регионов Российской Федерации [35, 39, 77, 105, 108, 124, 125, 146, 152, 180] свидетельствуют о стабильном уровне загрязнения среды обитания вредными химическими веществами.

Для экологической ситуации в промышленных зонах Уральского региона, а также ряда других территорий России с развитой производственной базой особое значение имеет одновременное наличие в среде обитания многокомпонентных комбинаций токсичных металлов (свинец, хром, медь, кадмий, никель и др.), мышьяка и ряда органических соединений в различных соотношениях, создаваемое заводами черной металлургии, химическими, горнодобывающими, машиностроительными и другими предприятиями, а также автотранспортом. Широкий спектр неблагоприятных эффектов хронической экспозиции к перечисленным химическим загрязнителям, обладающим общетоксическим, канцерогенным, мутагенным и другими видами вредного влияния на организм, создает реальный риск ухудшения здоровья населения (в первую очередь, детского, начиная с внутриутробного возраста), а бензо(а)пирен в сочетании с рядом других канцерогенных ПАУ, а также при совместном действии с металлами-канцерогенами (хром, мышьяк, кадмий и др.) является фактором онкологического риска.

Как доказано эпидемиологическими исследованиями, под влиянием этих факторов растет заболеваемость и теми болезнями, которые хотя и не носят характера специфических интоксикаций, но могут отражать стертые формы их проявления и/или быть связаны с вызываемыми ими нарушениями общей сопротивляемости организма, истощением защитно-приспособительных механизмов [49, 80].

В число крупных экологически неблагополучных городов России, входит, в частности, город Нижний Тагил Свердловской области. По данным многосредовой оценки риска [25, 113, 172, 205] для данного города приоритетными загрязнителями среды обитания выступают такие токсичные металлы как марганец, ванадий, хром, свинец, а также мышьяк и органические вещества - бензо(а)пирен, фенол, формальдегид, нафталин.

Все возрастающая многофакторная токсическая нагрузка на жителей высоко индустриализированных зон делает актуальной проблему повышения устойчивости организма к ней с помощью биопротекторов, разрешенных Министерством здравоохранения и социального развития РФ к длительному применению в эффективных дозах (биологическая профилактика).

За последние годы на базе обоснованных теоретических принципов биологической профилактики и общей методологии экспериментального изучения биопрофилактических комплексов были испытаны различные способы повышения резистентности организма к действию хорошо и плохо растворимых соединений свинца, мышьяка, хрома, марганца, а также комбинаций токсичных металлов (например, свинца-мышьяка-меди-кадмия; свинца-мышьяка-хрома-кадмия и других) в соотношениях, характерных для загрязнения среды обитания в некоторых городах Свердловской области. В качестве биопротекторов испытывались глутаминат натрия, сапарал, отдельные витамины и витаминно-минеральные препараты, пектиновые энтеросорбенты, пищевые кальциевые добавки, биотические дозы меди и йода, а также различные комплексы этих средств [13, 14, 16, 61, 67, 68, 181]. Благодаря этим работам была создана общая теория биологической профилактики хронических интоксикаций неорганическими соединениями. Она послужила основой создания тех биопрофилактических комплексов (БПК), которые нашли наиболее широкое практическое применение в рамках программ реабилитации здоровья населения (в первую очередь, детского) экологически неблагополучных городов Свердловской области [101, 127, 131, 146].

Вместе с тем, проблема биологической профилактики токсических эффектов органических ядов (фенол, нафталин, формальдегид и др.), как при изолированной токсической экспозиции к ним, так и при их характерном для многих промышленных зон комбинированном воздействии в сочетании с неорганическими соединениями ряда токсичных металлов (например, фенола и/или нафталина и свинца, нескольких металлов и бензо(а)пирена и др.) разработана недостаточно. Помимо этого, в состав ранее изученных металлокомбинаций не включались марганец и ванадий, по отношению к которым средства биопрофилактики не испытывались. Особое значение формальдегида в качестве приоритетного загрязнителя промышленных и транспортно напряжённых городских зон подчеркивает актуальность поиска средств биопрофилактики хронических вредных эффектов этого токсического вещества.

В доступной нам научной литературе имеются ссылки лишь на единичные экспериментальные работы, указывающие на защитное действие экзогенного восстановленного глутатиона при интоксикациях фенолом и формальдегидом [38]. Фактически отсутствуют данные об опыте использования комплекса биопротекторов для профилактики вредных эффектов изучаемых органических токсикантов, учитывающего для одного и того же вещества важное значение нескольких механизмов биотрансформации, а также совместного влияния многокомпонентных комбинаций металлов и органических ядов.

Вместе с тем, теоретический анализ естественных механизмов и кинетики детоксикации перечисленных органических веществ в организме позволяет прийти к выводу о целесообразности воздействия на механизмы биотрансформации (метаболизма) органических ядов, которые способствуют их обезвреживанию и образованию продуктов, активно выводимых из организма. К ним относятся, прежде всего, влияние на такие фазы детоксикации как биотрансформация ксенобиотиков с помощью комплекса реакций конъюгации (глутатионовой, сульфатной, с аминокислотами), функционирование оксидаз со смешанными функциями, обеспечивающих процессы конъюгации, а также активация антиоксидантной системы.

В частности, представляет интерес испытание биопротекторного действия комплекса аминокислот, являющихся исходными в биосинтезе глутатиона, а именно метионина (или его метаболического предшественника, цистеина), глутаминовой кислоты и глицина. Помимо повышения таким путём резерва глутатионовой конъюгации, представляется возможным достигнуть за счёт серусодержащих аминокислот (цистеина или метионина) - повышения резерва сульфатной конъюгации, а за счёт глутаминовой кислоты как ключевого участника цикла трикарбоновых кислот - усиленного образования АТФ, необходимой для энергообеспечения всех процессов конъюгации. Для защиты от образования (в процессе окислительного метаболизма названных веществ) супероксидов и перекисей, помимо антиоксидантного действия тех же серусодержащих и глутаминовой кислоты, целесообразным может быть включение в БПК (биопрофилактический комплекс) витаминов (А, Е, С) и малых доз селена, обладающих целенаправленной антиоксидантной активностью.

Кроме того, возможно использование [14, 61] в составе биопрофилактических комплексов и ранее апробированных средств, направленных на торможение вредных эффектов токсического действия металлов (глутаминат, пектиновый энтеросорбент, поливитаминно-минеральные комплексы, металлы-антагонисты и др.), эффективность которых была неоднократно показана как при изолированном действии таких металлов как свинец, хром, а также мышьяк, так и их комбинации с кадмием, медью и др. Вместе с тем, присутствие в составе комбинации, которую предполагается исследовать, марганца и ванадия, диктует необходимость включения в 1 биопрофилактические комплексы, наряду с биопротекторами широкого спектра действия, также таких, которые направлены на наиболее важные звенья токсикодинамики этих металлов.

В связи с вышеизложенным, необходимость разработки подходов и экспериментальной апробации предлагаемых на их основе конкретных технологий биологической профилактики вредных эффектов наиболее распространенных органических соединений и их комбинации с некоторыми металлами для снижения неблагоприятных для организма последствий экспозиции к ним определяет актуальность проведенного исследования.

Исследования проводились в соответствии с отраслевыми научно-исследовательскими программами «Системная разработка мероприятий по гигиенической безопасности России» (2001-2005 гг.) и «Гигиеническая безопасность России: проблемы и пути обеспечения» (2006-2010 гг.); Областной государственной целевой программы «Экология и природные ресурсы Свердловской области» на 2004-2007 гг. (утв. ежегодными Постановлениями Правительства Свердловской области от 01.07.2003 г. № 393-ПП, от 17.01.2005 № 15-ПП от 30.06.2005 г № 524-ПП; от 21.06.2006 г. № 538-ПП соответственно); «Комплексного плана мероприятий по реабилитации здоровья населения, проживающего на экологически неблагополучных территориях Свердловской области на период до 2015 года» (Постановление Правительства Свердловской области от 16.08.05. № 665-ПП).

Цель исследования. Экспериментально обосновать подходы к биологической профилактике вредных эффектов органических загрязнителей и их комбинаций с металлами, характерных для загрязнения среды обитания выбросами предприятий чёрной металлургии и автотранспорта.

Задачи исследования:

1. Проанализировать данные гигиенических исследований и установить приоритетные загрязнители среды обитания г. Нижний Тагил.

2. С использованием экспериментальной модели изолированной субхронической интоксикации формальдегидом, нафталином и фенолом установить влияние биопрофилактических комплексов.

3. Изучить токсическое действие комбинации нафталина, фенола и свинца с оценкой профилактической эффективности используемых биопротекторов.

4. Исследовать токсические эффекты комбинации токсичных металлов, мышьяка и бензо(а)пирена с оценкой профилактической эффективности используемых биопротекторов.

5. Изучить эффективность применения биопрофилактического комплекса для отдельных групп детского населения, проживающих на территории г. Нижний Тагил, с целью разработки рекомендаций по их применению.

Научная новизна полученных результатов состоит в том, что в эксперименте:

- получены данные о механизмах комбинированного действия нафталина, фенола и свинца;

- оценена эффективность комплекса биопротекторов, направленного как на ослабление токсического действия свинца, так и на повышение эффективности естественных механизмов и кинетики детоксикации изучаемых органических веществ; показана антитоксическая эффективность биопрофилактического комплекса при воздействии комбинации токсичных металлов (марганец, ванадий, свинец, хром), а также мышьяка и бензо(а)пирена.

Дополнены основные подходы к биологической профилактике вредных эффектов органических загрязнителей среды обитания и их комбинаций с металлами.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования

Разработаны комплексы средств биологической профилактики, позволяющие снизить риск развития вредных эффектов некоторых органических соединений и многокомпонентных комбинаций металлов.

Материалы исследований использованы при выполнении муниципальной комплексной программы «Оздоровление окружающей среды и населения города Нижний Тагил (2002-2005 годы)», утвержденной Решением Нижнетагильской городской думы № 1186 от 24.12.01 г.

- Внедрен в лечебно-профилактический процесс ДОУ г. Нижнего Тагила апробированный комплекс средств биопрофилактики. Курсы массовой биопрофилактики проведены в 2006-2008 гг. для 4516 детей, выявившие их эффективность по результатам медицинского обследования детей.

- С участием автора подготовлено пособие для врачей, утвержденное на федеральном уровне «Подходы к организации массовой биологической профилактики вредного влияния химического загрязнения среды обитания на здоровье детского населения и к оценке ее эффективности (опыт Свердловской области). (Утв. секцией «Гигиена» Ученого Совета МЗ РФ 15.12.2005, протокол №6).

- Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре гигиены и экологии ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия Росздрава, на курсах усовершенствования врачей по гигиене и профпатологии и цикле тематического усовершенствования «Система реабилитации здоровья населения, проживающего на экологически неблагополучных территориях» при ФГУН «Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий» Роспотребнадзора.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Комплекс биопротекторов, направленных на основные системы биотрансформации, лежащие в основе детоксицирующего метаболизма формальдегида, фенола или нафталина, обладает защитным эффектом, что выражается в оптимизации показателей токсикокинетики и токсикодинамики.

2. При комбинированном действии свинца с нафталином и фенолом наибольший детоксикационный эффект достигается при использовании биопрофилактического комплекса, направленного как на повышение элиминации свинца из организма, так и на активацию биохимической системы детоксикации органических ядов.

3. При действии многокомпонентной комбинации металлов (марганец, ванадий, хром, свинец), мышьяка и бензо(а)пирена значительный корригирующий эффект получен при использовании комплекса биопротекторов, способствующих выведению ядов из организма, компенсирующих метаболические нарушения и повышающих неспецифическую резистентность организма.

Апробация материалов диссертации.

Материалы работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы профилактической медицины, среды обитания и здоровья населения промышленных регионов России» (Екатеринбург, 2004); Всероссийском симпозиуме «Канцерогенная опасность в различных отраслях промышленности» (Екатеринбург, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Роль государства и бизнеса в охране здоровья населения промышленных городов» (Екатеринбург, 2006); # Региональной научно-практической конференции «Интеграция образования, науки и практики в укреплении здоровья и обеспечении санитарно-эпидемиологического благополучия населения» (Екатеринбург, 2007); заседаниях Городской Думы г. Нижний Тагил (2005-2006 г.); Первой конференции молодых ученых и специалистов ФГУН «ЕМНЦ ПОЗРПП» Роспотребнадзора «Актуальные проблемы гигиены и профпатологии» (Екатеринбург, • 2008); Международном экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека (Санкт -Петербург, 2008); III Съезде Токсикологов России (Москва, 2008).

Диссертация апробирована на межотдельческой научной конференции Федерального научного центра гигиены им. Ф. Ф. Эрисмана 6 февраля 2009 г.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 11 работ. Личный вклад автора. Личный вклад автора в планирование, организацию, проведение исследований, анализ и изложение материала по всем разделам работы в целом составляет 85 %.

Заключение диссертации по теме «Гигиена», Минигалиева, Ильзира Амировна

Выводы

1. Анализ результатов изучения химического загрязнения объектов среды обитания г. Нижний Тагил показал, что к приоритетным загрязнителям по превышению предельно допустимых концентраций относятся в атмосферном воздухе: бензо(а)пирен - в 2 раза от ПДК сс, фенол - в 4,6 раза от ПДКмр, формальдегид - в 8,86 от ПДКмр, хром - в 5,53 от ПДК мр; в воде: марганец - в 1,7 раза; по приземным концентрациям в воздухе: нафталин - в 7,2 раза, фенол - в 3,2 раза, формальдегид -в 1,9 раза, марганец - в 2,6 раза от ПДКмр Свинец, мышьяк и ванадий, среднее содержание которых в почве находится на уровне выше 0,1 ПДК, отнесены к приоритетным загрязнителям по критериям потенциальной опасности для здоровья населения.

2. Экспериментально доказано, что комплексное применение биопротекторов оказывает положительное влияние на токсикокинетику ксенобиотиков, способствуя усиленному выведению токсикантов из организма (содержание в моче формальдегида увеличивается - в 1,1 раз, общего фенола -в 1,6 раз и общего нафталина - в 1,5 раза), и токсикодинамику органических ядов (коррекция показателей состояния нервной системы, печени, биоэнергетического обмена).

3. Наибольший детоксикационный эффект при субхроническом воздействии комбинации свинца-нафталина, а также свинца-нафталина-фенола достигается при применении специально подобранных биопрофилактических комплексов для ослабления вредного действия свинца и активации биохимической системы детоксикации органических соединений, вызывающих снижение содержания в моче общего фенола в 3,1 раза, общего нафталина - в 4,8 раза на фоне улучшения показателей токсикодинамики.

4. При комбинированном влиянии многокомпонентных комбинаций металлов (марганец, ванадий, свинец, хром), мышьяка и бензо(а)пирена значительный корригирующий эффект наблюдается при использовании биопрофилактического комплекса, направленного на изменение преимущественного пути выведения металлов (снижение содержания в моче свинца в 1,9 раза, хрома - в 1,2 раза, марганца - в 1,6 раза в результате повышения их элиминации через кишечник на фоне применения энтеросорбента) и усиление выведения бензо(а)пирена из организма и, как следствие, компенсацию токсикодинамических нарушений (по показателям белковообразовательной и ферментной функции печени, активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах крови, восстановленного глутатиона в гемолизате крови и др.).

5. В результате экспериментальных исследований установлено, что комплексное использование специально подобранных биопротекторов с разными механизмами действия, является наиболее эффективным для снижения вредных эффектов органических ядов и их комбинаций с токсичными металлами.

6. Реализация курсов контролируемой и массовой биопрофилактики для детей, посещающих дошкольные образовательные учреждения г. Нижнего Тагила, способствует значительной положительной динамике в состоянии здоровья у более 80 % детей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Воздействию вредных неорганических и органических веществ, в том числе рассмотренных в данной диссертации, подвергаются многочисленные контингенты общего, в том числе детского, населения, проживающего на территориях, которые находятся под влиянием атмосферных выбросов, промышленных стоков, твердых отходов, создаваемых заводами черной металлургии, химическими, горнодобывающими, машиностроительными и другими предприятиями, а также автотранспортом.

Широкий спектр неблагоприятных для здоровья эффектов хронической экспозиции к изучаемым экотоксикантам, а также высокая распространенность загрязнения ими среды обитания делают актуальной задачу поиска препаратов, которые являясь безвредными при длительном применении, способствовали бы, с одной стороны, ускорению детоксицирующих окислительных процессов и выведению ядов или их метаболитов из организма с образованием малотоксичных, легко выводимых из организма соединений, а с другой -ослаблению вызываемых ими патологических изменений. С этой целью используются методы и средства биологической профилактики, направленной на повышение устойчивости организма к вредному действию неорганических и органических веществ.

За последние годы была создана общая теория биологической профилактики хронических интоксикаций неорганическими соединениями, положенная в основу создания биопрофилактических комплексов, повышающих резистентность организма к вредному действию металлов и их комбинаций, которые наиболее широко используются в рамках программ реабилитации здоровья населения (в первую очередь, детского) экологически неблагополучных городов Свердловской области.

Вместе с тем, проблема разработки подходов к биологической профилактике токсических эффектов, развивающихся под влиянием таких органических ядов как формальдегид, фенол и нафталин, как при изолированной токсической экспозиции последних, так и при комбинированном воздействии их с неорганическими соединениями ряда токсичных металлов (например, фенола и/или нафталина и свинца, нескольких металлов и бензо(а)пирена и др.) до настоящего времени является мало изученной.

В связи с этим целью выполненной работы явилось теоретическое обоснование и экспериментальная апробация подходов к биологической профилактике вредных эффектов некоторых органических соединений и их комбинаций с металлами, характерным для загрязнения среды обитания выбросами предприятий чёрной металлургии и автотранспорта.

Поставленные в работе задачи решались на моделях экспериментальных изолированных (на примере формальдегида, фенола, нафталина) или комбинированных (металлы и органические вещества) интоксикаций. Для профилактики развития вредных эффектов изучаемых токсикантов подбирались препараты (разрешенные к широкому применению МЗ и CP РФ), при выборе которых учитывались токсикодинамические и токсикокинетические особенности конкретного вещества и обосновывались предпосылки к поиску и испытанию теоретически возможных биопротекторов.

В качестве основных подходов к выбору биопротекторов нами были обозначены следующие. Используемые фармакологические препараты (или БАДы) должны обладать способностью: а) к воздействию на механизмы биотрансформации ядов (токсикокинетические воздействия); б) к устранению или снижению функциональных нарушений, вызванных токсикантом (токсикодинамические воздействия); в) к повышению устойчивости организма к действию вредного вещества.

При этом нами было обращено внимание на то, что при действии на организм органических веществ, в частности, формальдегида и фенола имеющих в своем составе реакционноспособные группы (ОН, СООН, NH2, SH), в целом включаются три основные биохимические системы: система микросомальных монооксигеназ, обеспечивающих протекание первой фазы биотрансформации; система ферментов, обеспечивающих реакции конъюгации т. е. основная фаза детоксикации); система ферментативной и неферментативной антирадикальной и антиперекисной защиты [38].

Важное значение при этом приобретают реакции конъюгации: глюкуронидная, сульфатная и глутатионовая. Известно, что соотношение между различными типами конъюгации зависит от химической структуры вещества, его дозы и достаточности запасов конъюгирующих агентов (восстановленного глутатиона, сульфированных аминокислот и др.), которые могут в результате интоксикации истощаться. В частности, альдегиды, к которым относится формальдегид, вступают в реакции конъюгации с SH-группой глутатиона.- глутатионовая конъюгация. Важной особенностью всех механизмов конъюгации является то, что все они протекают с потреблением энергии, то есть с участием макроэргов (АТФ, АДФ).

Длительное действие ксенобиотиков, вступающих в реакции с глутатионом, чаще всего приводит к истощению эндогенных запасов этого трипептида, уровень которого зависит от скорости его синтеза и скорости его распада, а также от систем, регулирующих соотношение его окисленной и восстановленной форм. Это, в свою очередь, приводит к затруднению реакций детоксикации (при рассмотрении! которых постоянно отмечается участие в этих процессах глутатиона) и проявлению токсического действия ксенобиотика.

Для увеличения запасов восстановленного глутатиона в организме нами использовался не сам его препарат (как это ранее предпринималось исследователями), не относящийся к фармакопейным, а предпринималась попытка стимулировать его синтез путем введения средств, усиливающих его синтез, то есть исходных аминокислот (глутаминовая кислота, глицин, метионин как предшественник цистеина).

Помимо повышения таким путём резерва глутатионовой конъюгации, представлялось возможным достигнуть за счёт серусодержащих аминокислот (цистеина и метионина) - повышения резерва сульфатной конъюгации, а за счёт глутаминовой кислоты как ключевого участника цикла трикарбоновых кислот -усиленного образования АТФ, необходимой для энергообеспечения всех процессов конъюгации. Для защиты от образования (в процессе окислительного метаболизма названных веществ) супероксидов и перекисей, помимо антиоксидантного действия тех же серусодержащих и глутаминовой кислоты, в биопрофилактический комплекс включались витамины, обладающие антиоксидантной активностью (А, Е, С) и малые дозы селена.

Помимо этого нами проводилось также исследование эффективности комплексов биопротекторов для торможения вредного действия свинца (как наиболее распространенного экотоксиканта) и органических веществ, в частности, нафталина и фенола, а также комбинации ряда металлов (свинец, марганец, ванадий, хром), мышьяка и бензо(а)пирена.

При этом имелись предпосылки ожидать, что свинец, тормозящий активность цитохрома Р450, может повлиять неблагоприятно на кинетику детоксикации нафталина (как и других ПАУ). В связи с этим нами проводилась экспериментальная проверка этой гипотезы и одновременно - попытка ослабить действие комбинации нафталин-свинец действием БПК противосвинцовой направленности. Кроме того, испытывалось действие комбинации нафталина, фенола и свинца и защита от него под влиянием БПК, направленного как на профилактику токсического действия свинца, так и на повышение естественных механизмов и кинетики детоксикации указанных органических веществ.

При субхроническом воздействии комбинации металлов и бензо(а)пирена в состав биопрофилактических комплексов включались и ранее апробированные средства [15, 67, 68, 128], направленные на торможение вредных эффектов токсического действия металлов (глутаминовая кислота, пектиновый энтеросорбент, поливитаминно-минеральные комплексы, металлы-антагонисты и др.), эффективность которых была неоднократно показана как при изолированном действии таких металлов как свинец, хром, мышьяк, так и их комбинации с кадмием, медью и др. Однако в связи с присутствием в составе исследуемой токсической комбинации металлов марганца, ванадия в биопрофилактические комплексы включали, наряду с биопротекторами широкого спектра действия, также такие, которые направлены на наиболее важные звенья токсикодинамики указанных металлов. В частности, защита от токсического действия ванадия обосновывала дополнение поливитаминного комплекса повышенной дозой аскорбиновой кислоты, а специфическое для марганца повреждение центральной нервной системы - дополнение его глицином.

Как указывалось в главе 1, защита от токсического действия металлов приводит и к снижению их мутагенности, а следовательно - канцерогенности. Наряду с этим, обезвреживание мутагенных/канцерогенных ПАУ связано с активным окислительным метаболизмом, общий уровень которого в организме, как известно, связан с функциями щитовидной железы, которые, как было показано ранее, угнетаются при металл оинтокасикации (в особенности, свинцовой) и корректируются препаратами йода. К тому же, в Свердловской области загрязнение окружающей среды токсичными металлами сочетается с дефицитом йода и эндемией зоба. Поэтому можно считать целесообразным включение в состав биопрофилактического комплекса (БПК) препарата йода. Препарат активно используется в настоящее время для профилактики йоддефицитных состояний, в том числе, рекомендуется детям.

Таким образом, в эксперименте на животных испытывалась эффективность ряда БПК при различных субхронических интоксикациях:

1) для профилактики токсических эффектов формальдегида - комплекс биопротекторов, состоящий из глутаминовой кислоты, глицина и метионина;

2) для профилактики вредных эффектов фенола или нафталина - БПК, включающий глутаминовую кислоту, глицин, метионин и поливитаминно-минеральный препарат с витаминами А, Е, С и селеном;

3) для профилактики вредных эффектов комбинации нафталина и свинца -БПК с включением противосвинцовых протекторов пектина и кальция;

4) для профилактики вредных эффектов комбинации фенола-нафталина-свинца - БПК, состоящий из глутаминовой кислоты, глицина, метионина и поливитаминно-минерального препарата, включающего витамины А, Е, С и селен, а также пектина и глюконата кальция.

5) для профилактики вредных эффектов комбинации металлов: марганец-ванадий-свинец-хром, мышьяка и бензо(а)пирена, характерной для загрязнения среды обитания в городе Нижнем Тагиле, биопрофилактический комплекс (БПК), состоящий из глутаминовой кислоты, пектинового (яблочно-свекловичного) энтеросорбента, поливитаминно-минерального комплекса "Пиковит" с добавлением повышенной дозировки витамина С, препаратов йода и кальция, а также глицина.

Исследования совместного , влияния перечисленных препаратов, объединенных в биопрофилактический комплекс, при воздействии указанных многокомпонентных комбинаций в соответствии с задачами, поставленными в данной работе, в известной нам литературе не проводилось.

Результаты опытов по созданию моделей экспериментальных интоксикаций изучаемыми соединениями показали, что примененные нами уровни доз и концентраций, а также сроки воздействия токсикантов приводят к развитию характерных признаков интоксикации ими и могут являться базовыми для использования биопрофилактических комплексов, с целью коррекции вызываемых вредных эффектов.

Общий анализ полученных данных позволяет утверждать, что используемые в составе биопрофилактических комплексов препараты оказывают специфические эффекты, направленные на механизмы, лежащие в основе детоксицирующего метаболизма изучаемых органических ядов.

Так, на фоне действия формальдегида БПК в составе глутаминовой кислоты, глицина и метионина, которые являются предшественниками (последний - через цистеин) трипептида y-glu-cys-gly (известного как восстановленный глутатион), отмечалась благоприятная для организма токсикокинетическая направленность биопрофилактического комплекса. В частности, происходило увеличение отношения муравьиной кислоты к формальдегиду (концентрация в группах «формальдегид» и «формальдегид + БПК» соответственно равнялась 8,27±0,004 и 36,21±0,021 при Р<0,001).

Как уже указывалось в Главе 3, основным путём метаболизма формальдегида является его окисление до муравьиной кислоты, а затем - до СОг, выводимого лёгкими. Лишь очень малая часть муравьиной кислоты (в виде натриевой соли) выводится почками, однако концентрация её в моче имеет существенное значение, если не в токсикокинетическом балансе, то в качестве: (а) биомаркёра экспозиции к формальдегиду, а при заданной экспозиции - (б) в качестве косвенного критерия интенсивности окислительного метаболизма формальдегида. Оценка этой интенсивности важна потому, что альтернативой его является взаимодействие формальдегида с белками и нуклеиновыми кислотами, лежащее в основе его токсичности. Таким образом, можно полагать, что чем выше отношение муравьиной кислоты к формальдегиду в моче, тем благоприятнее для организма.

О благоприятном, в целом, значении полученных токсикокинетических сдвигов говорит и то, что под влиянием БПК уменьшились сдвиги ряда показателей состояния организма, вызванные затравкой формальдегидом. В частности, в числе наиболее важных положительных сдвигов, отмечалось корригирующее действие БПК на состояние нервной системы (уровни СПП и «норкового рефлекса»), окислительно-восстановительного обмена (активность СДГ лимфоцитов крови), уровень восстановленного глутатиона в гемолизате (определяющий способность эффективно осуществлять детоксикацию ксенобиотика) и малонового диальдегида в сыворотке крови (указывающий на состояние перекисного окисления липидов) и другие (см. Главу 3). Кроме того, происходило, хотя и статистически недостаточно значимое, но всё же однонаправленное повышение уровня глутаминовой кислоты, цистеина, метионина, а также аспарагиновой кислоты, у-аминомасляной кислоты, изолейцина, лейцина, фенилаланина, орнитина.

В совокупности, анализ полученных результатов свидетельствует о заметном протекторном действии комплексного применения препаратов глутаминовой кислоты, глицина и метионина на состояние организма, как по токсикодинамическим, так и по токсикокинетическим показателям, характерным для действия формальдегида.

На фоне затравки экспериментальных животных фенолом прием биопрофилактического комплекса, в состав которого вошли глутаминовая кислота, глицин, метионин и поливитаминный комплекс «Витрум Кидс», оказывал наиболее благоприятное действие на состояние показателей нервной системы (показатели СПП и норковый рефлекс), печени и почек ( показатели -билирубин и мочевина). Коррекция уровня восстановленного глутатиона, а также активности гамма-глутамилтрансферазы с помощью БПК представляет значительный интерес и указывает на то, что используемые в составе биопрофилактического комплекса препараты оказывают специфические эффекты, направленные на механизмы, лежащие в основе детоксицирующего метаболизма фенола.

На фоне, в целом, позитивных токсикодинамических эффектов БПК заметное снижение элиминации фенола с мочой, оцененной только в конце затравки, не может быть эффектом, приводящим к усиленной задержке яда в организме. Оно должно расцениваться как показатель того, что этого вещества 1 за весь период затравки в нём накопилось меньше (в результате стимулированного метаболизма и элиминации), а -это через снижение концентрации в центральном кинетическом пуле (то есть в крови) закономерно отражается снижением её в моче.

На фоне субхронического действия только нафталина были получены статически значимые сдвиги (в сравнении с группой "интактный контроль") лишь для 3-х показателей (уровень СПП, активность АлТ в сыворотке крови и СДГ в лимфоцитах крови), а остальные показатели имели лишь тенденцию к их отрицательным сдвигам (см. Главу 3). Однако прием биопрофилактического комплекса, аналогичного тому, что применялся при затравке фенолом, способствовал их коррекции и давал положительную - динамику. При этом нельзя не отметить также благоприятное действие БПК на уровень восстановленного глутатиона и активность СДГ лимфоцитов крови (трактовка этих показателей приведена выше).

На этом фоне значение снижения под влиянием БПК содержания нафталина в моче может расцениваться также, как в случае фенола (см. выше), то есть как свидетельствующим, о меньшем содержании его в организме к концу периода затравки в результате благоприятного влияния на метаболизм и связанную с ним конъюгацию и, следовательно, элиминацию.

При комбинированной затравке нафталином и свинцом биопрофилактический комплекс, в состав которого входили только два протектора, обладающие исключительно противосвинцовой направленностью -пектин и кальций, с тем, чтобы его действие было направлено только на защиту от свинца и не включало механизмов, имеющих отношение также к защите от нафталина. В результате такой ограниченный БПК оказывал положительное влияние не только на токсикокинетику, но и на изучаемые токсикодинамические сдвиги. Так, на фоне действия свинца и нафталина происходило резкое снижение элиминации общего нафталина с мочой по сравнению с ее уровнем при затравке только нафталином без свинца, а выведение свободного нафталина увеличивалось. Этот эффект может трактоваться как результат ожидавшегося ослабления конъюгации, и тем самым, почечной элиминации нафталина, предварительное окисление которого тормозится в результате подавления свинцом синтеза цитохрома Р450. Однако под действием БПК происходит ослабление токсического действия свинца, что приводит к повышению в два раза элиминации общего нафталина.

Вместе с тем, затравка нафталином и свинцом приводила к появлению специфических сдвигов, характерных для действия свинца (анемия, ретикулоцитоз, повышение уровня копропорфирина и дельта-AJIK в моче) и отсутствовавших при изолированном введении нафталина. Прием БПК на фоне затравки практически не приводил к статистически значимой коррекции перечисленных выше показателей, однако оказывал определённое положительное влияние на уровень «норкового рефлекса», активность СДГ лимфоцитов крови, количество лимфоцитов и нейтрофилов в крови. На остальные из изучавшихся показателей БПК значительного положительного влияния не оказывал.

Под влиянием комбинации фенол-нафталин-свинец происходило изменение показателей красной и белой крови, нарушение функции печени и почек, порфиринового обмена. Сравнительный анализ функциональных (токсикодинамических) нарушений различных показателей при изолированном воздействии фенола или нафталина, комбинации нафталина-свинца или фенола-нафталина-свинца указывает на их преобладание при последней комбинации. При этом развиваются' не только отрицательные изменения, характерные для токсического действия фенола или нафталина, но появляются специфические признаки свинцовой интоксикации. Под влиянием приема биопрофилактического комплекса БПК (включившего в себя комплексы, испытанные при затравке фенолом или нафталином и нафталином-свинцом), часть из исследуемых тестов дает тенденцию к нормализации. Это характерно для таких показателей как масса тела крыс, содержание ретикулоцитов и лимфоцитов в крови, уровень глобулинов в сыворотке крови, мочевины и креатинина в моче, активности креатинкиназы и глутамилтрансферазы в сыворотке крови.

При этом нельзя не отметить, что активность креатининкиназы, повышенная при воздействии токсичной комбинации, статистически значимо снижается и приближается к контрольному уровню при приеме БПК. Активность этого энзима может повышаться, в том числе, при напряжении процессов энергообеспечения тех или иных субклеточных структур, причиной которого могут служить нарушения окислительно-восстановительных процессов, разобщение процессов окисления и фосфорилирования, характерные для фенола и нафталина. Вместе с тем, под влиянием препаратов, входящих в БПК, видимо, развивается благоприятный характер сдвига в энергообеспечении.

Помимо этого, можно наблюдать, что ингибирование гамма-глутамилтрансферазы (хотя и не являющееся статистически значимым) при воздействии БПК устраняется. Как уже упоминалось в главе «Материал и методы исследования», одним из механизмов увеличения ее активности является индукция синтеза ферментов «de novo».

При приеме БПК на фоне затравки отмечается определенная коррекция спектра аминокислот в крови. Так, увеличивается содержание глютамина, глицина, ближе к норме становится уровень цистеина и метионина, изолейцина и лейцина. Общая сумма аминокислот приближается к величине, регистрируемой в контрольной группе, уровень мочевины также увеличивается.

Помимо описанных выше экспериментов, одной из задач работы являлся подбор комплекса биопротекторов, эффективных при длительном воздействии комбинации свинца, марганца, ванадия, хрома, мышьяка и бензо(а)пирена.

Введение в организм животных биопрофилактического комплекса на фоне затравки способствовало задержке развития комбинированной интоксикации, что выражалось, прежде всего, в определенной коррекции токсикодинамических показателей (отмеченных как статически значимые, а также имеющие тенденцию к отрицательным сдвигам), характеризующих функциональное состояние печени (уровень общего белка, активность АлТ), биоэнергетического (активность сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах крови) и порфиринового обмена (дельта-AJIK в моче), уровня кальция и холестерина в сыворотке крови, а также восстановленного глутатиона в гемолизате крови.

Помимо этого, происходило усиление выделения Б(а)П с мочой, а выведение металлов снижалось. Такое снижение может быть результатом того, что на протяжении всего затравочного периода экспозиция была ослаблена (в результате применения энтеросорбента), а элиминация повышена как через кишечник под влиянием сорбента, так и, возможно, через почки за счет ослабления их повреждения металлами). Под влиянием БПК отмечалось также наличие определенного пульмонопротекторного действия биопрофилактического комплекса, что может быть обусловлено присущим глутаминовой кислоте антицитотоксическим действием [94].

Таким образом, испытанный биопрофилактический комплекс способствовал задержке развития вредных эффектов комбинации металлов и бензо(а)пирена как по токсикокинетическим, так и токсикодинамическим эффектам.

В целом обобщение полученных данных указывает на благоприятное действие изученных биопрофилактических комплексов при изолированном воздействии формальдегида, фенола или нафталина, а также комбинации нафталина-свинца, фенола-нафталина-свинца, металлов и Б(а)П. Результаты исследований позволяют утверждать, что выдвинутые нами гипотезы нашли подтверждение в проведенных экспериментальных исследованиях. Помимо этого, нужно отметить, что в целом теоретические принципы и подходы к биологической профилактике вредных эффектов неорганических ядов могут быть распространены и на органические соединения (формальдегид, фенол, нафталин), а также их комбинации с металлами. В частности, они должны включать воздействия а) направленные на основные системы биотрансформации органических ядов и выведения метаболитов из организма, т.е. токсикокинетические воздействия, б) на основные токсикодинамические звенья и в) повышение резистентности организма к токсическому действию яда.

Описанные в Главах 3-4 положительные результаты экспериментального исследования эффективности биопрофилактических комплексов при комбинированном воздействии органических токсикантов и металлов, приоритетных для загрязнения среды обитания города Нижнего Тагила, явились основанием для организации и проведения контролируемого курса биопрофилактики на группах детей, посещающих дошкольные образовательные учреждения (ДОУ).

Для проведения работы по согласованию с Управлением Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Свердловской области в г. Нижний Тагил былй выбраны 2 ДОУ, расположенные в зоне примерно одинакового техногенного загрязнения и мало различающиеся по социальному составу детских контингентов и по уровню их содержания и медицинского обслуживания.

С целью оценки эффективности биопрофилактики одна из групп (45 детей) получила курс биопрофилактики, а другая - явилась «группой сравнения» (41 ребенок), которая в качестве «плацебо» принимала глюкозу с витамином С в таблетках. После завершения работы эта группа получила тот же биопрофилактический комплекс.

Использованный БПК был, в основном, аналогичен испытанному в эксперименте, и включал в себя пищевую профилактическую смесь на яблочном пектине, препараты «Метионин» и «Глицин», глутаминовую кислоту, поливитаминно-полиминеральный комплекс «Витрум Кидс», препарат «Витакальцин». Прием препаратов детьми осуществлялся в течение 5 недель по 5 раз.в неделю, кроме выходных дней.

До начала курса биопрофилактики и после его окончания эффективность БПК оценивали по состоянию органов дыхания, опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечного тракта, нервной системы, мочеполовых органов, а также по клинико-лабораторным и иммунологическим показателям.

По данным медицинского осмотра, проведенного педиатрами и невропатологами ММУ ГДБ № 2 г. Нижнего Тагила, применение курса биопрофилактики способствовало положительному влиянию на показатели общего самочувствия и состояния здоровья детей. Так, уменьшилась либо нивелировалась патологическая симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта (проявления болевого синдрома, нарушение стула, избирательность в пище, пониженный аппетит) у 83,3% детей, у которых эти признаки имелись перед проведением курса. Врачами-неврологами была отмечена положительная динамика ряда симптомов у детей, имевших ту или иную патологию нервной системы (уменьшились проявления астено-невротического синдрома, как правило, выражающегося в виде повышенной утомляемости, повышенной нервозности и нарушении сна). У многих детей произошла коррекция поведения, смягчились проявления синдрома гиперактивности с дефицитом внимания у 92,1 % из тех, у кого эти симптомы наблюдались перед проведением курса. Напротив, в группе детей, получавших «плацебо», число детей без видимых изменений состояния здоровья, за период наблюдения, по перечисленным выше симптомам составило 74,3 %, а у 14,3 % -отмечено его ухудшение. Различия между группами по проценту детей с положительной динамикой статистически значимы.

Из лабораторных показателей, оценивающих токсические эффекты металлов (в первую очередь, свинца), отмечалось в основной группе детей статистически значимое повышение содержания гемоглобина в крови (в 1,17 раза), цветового показателя (в 1,2 раза) и активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов крови (в 1,16 раза), в то время как эти же показатели в группе сравнения остались на исходном уровне или даже снизились. Помимо этого, у детей, принимавших биопрофилактический комплекс, резко повысилось содержание гамма-интерферона в моче в 10,7 раз (чего не отмечалось в группе сравнения), несколько повысилось содержание в слюне секреторного иммуноглобулина А (в 1,17 раза) и лизоцима (в 1,2 раза) при противоположной тенденции в группе сравнения. С этими эффектами можно сопоставить то, что за период наблюдения в основной группе было значительно меньше, чем в группе сравнения, случаев острых респираторных заболеваний.

В целом, полученные результаты показали, что проведение курса биопрофилактики на основе испытанного комплекса средств для детей, подвергающихся неблагоприятному воздействию токсичных металлов и органических веществ, является целесообразным способом защиты от связанных с ними вредных эффектов, а апробированный комплекс биопротекторов может быть рекомендован к широкому внедрению как на территории г. Нижний Тагил, так и на других территориях с аналогичным характером химического загрязнения окружающей среды. Курсы массовой биопрофилактики в 2006-2008 годах проведены для 4516 детей, посещающих ДОУ г. Нижнего Тагила.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Минигалиева, Ильзира Амировна, 2009 год

1. Алешин И.А. Хром как микроэлемент и процессы биоэнергетики Текст. / И.А. Алешин, А.И. Венчиков, Н.И. Губанов // Клиника, диагностика и лечение хромовой интоксикации и сенсибилизации: Сб. науч. тр. -Актюбинск, 1981. С. 108 - 109.

2. Анализ ядрышкового аппарата клеток костного мозга при свинцовой интоксикации Текст. / И.А. Пашкевич, Ю.А. Успенская, В.В. Нефедова,

3. A.Б. Егорова // Гигиена и санитария. 2002. - № 4. - С. 58 - 59.

4. Анартаева М.У. Влияние свинцового производства на здоровье женщин и их потомство: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.07 / Анартаева М.У. Шымкент, 1999. - 25 с.

5. Аронова Г.В. О противофиброзном эффекте глутаминовой кислоты при экспериментальном силикозе и асбестозе Текст. / Г.В. Аронова, Б.Т. Величковский, A.M. Генкин, К.И. Морозова // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1980. - № 1. - С. 12 - 15.

6. Артамонова В.Г. Новые стратегии и программы системы профилактики профессиональных и экологически обусловленных заболеваний Текст. /

7. B.Г. Артамонова, А.В. Шабров, В.Г. Маймулов // Медицина труда в третьем тысячелетии: тез. докл. междун. конф., 23-25 июля, 1998 г. М., 1998. - С. 229.

8. Артамонова В.Г. Некоторые аспекты профессионального воздействия соединений свинца на сердечно-сосудистую систему Текст. / В.Г. Артамонова, О.Г. Плющ, М.А. Шевелева // Медицина труда и промышленная экология. - 1998. - № 12. - С. 6 - 11.

9. Архипова О.Г. Методы исследований в профпатологии Текст. / О.Г. Архипова. М.: Медицина, 1988. - 208 с.

10. Бабенко КГ. Обмен хрома в организме больных сахарным диабетом Текст. / И.Г. Бабенко // Врачебное дело. 1986. - № 6. - С. 52 - 62.

11. У1.Беккельман И. Нейротоксические эффекты многолетней экспозиции свинцом Текст. / И. Беккельман, Э. Пфистер // . Медицина труда и промышленная экология. 2001. - № 5. - С. 22 - 25.

12. Биомембраны: Структура. Функции. Медицинские аспекты Текст. -Рига: Зинатне, 1981. 328 с.

13. Богатырев П.И. Пороги сенсибилизирующего действия бихромата калия в условиях хронического эксперимента Текст. / П.И. Богатырев // Вестник дермат. и венерол. 1982. - № 11. - С. 21 - 24.

14. Богданов Н.А. Производственный флюороз Текст. / Н.А. Богданов, Е.В. Гембицкий. М., 1975. - 94 с.

15. JВерич Г.Е. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при воздействии соединений металлов Текст.: автореф. дис. . д-ра мед. наук/ Верич Г.Е. Киев, 1989. - 29 с.

16. Влияние возраста, пола и курения на содержание свинца и марганца в крови человека Текст. / С.Д. Иванов, Е.В. Семенов, В.А. Ямшанов, А.С. Иванова, Т.М. Иванова, Р.К. Глушков, А.Н. Петров // Токсикологический вестник. 2005. - №1.- С. 21 - 27.

17. Влияние свинца на развитие окислительного стресса Текст. / И.М. Трахтенберг, Н.А. Утко, Т.К. Короленко, Х.К. Мурадян // Токсикологический вестник. 2002. - №3. - С. 22 - 26.

18. Волков М.С. Глутаминовая кислота: Биохимическое обоснование практического использования Текст. / М.С. Волков, A.M. Генкин, Н.А. Глотов. Свердловск, 1975. - 119 с.

19. Ганебных Е.В. Атомно-абсорбционное определение металлов в биосредах Текст. / Е.В. Ганебных, Н.П. Макаренко: Тез. докл. XVIII Уральской конф. по спектроскопии, 10-14 сентября, Новоуральск, 2007. Екатеринбург, 2007. - С. 3 - 4.

20. Ъ2.Гатагонова Т.М. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у рабочих, занятых в производстве свинца Текст. / Т.М. Гатагонова // Медицина труда и промышленная экология. 1995. - № 1.-С. 15-21.

21. Герасименко Т.И. Гигиеническая оценка комбинированного действия на организм неорганических соединений свинца и цинка Текст.: автореф. дис. . .канд. биол. наук / Герасименко Татьяна Ивановна. М., 1996. - 23 с.

22. Гигиеническая оценка условий труда и состояние здоровья женщин, занятых процессами пайки Текст. / Л.И. Салангина, Л.С. Дубейковская, Ю.Н. Сладкова, О.Л. Маркова // Медицина труда и промышленная экология. 2000. - №10. - С. 8 - 13.

23. Голиков С.Н. Общие механизмы токсического действия Текст. / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, JI.A. Тиунов. М., 1986. - 276 с.

24. Диагностика и лечение отравлений свинцом у детей Текст.: Пособие для врачей. СПб., 1997. - 26 с. '

25. Дьяченко 0.3. Мутагенное действие мышьяка и меди на лимфоциты* крови человека ин витро Текст. /0.3. Дьяченко // Гигиена и профпатология в металлургической промышленности: Сб. науч. тр. Свердловск, 1991. - С. 70 - 77.

26. Дэвис Дж. М. Современные вопросы нормирования воздействия свинца на человека Текст. / Дж. М. Дэвис, Б.В. Элиас,. Л.Д. Грант // Свинец и здоровье детей: диагностика, лечение и профилактика: Сб. науч. тр. СПб.: Каро, 1999. - С. 26 - 35.

27. Егоров Ю.Л. Экологическая значимость и гигиеническая регламентация свинца и кадмия в различных средах (Обзор литературы) Текст. / Ю.Л.136

28. Егоров, В.Ф. Кириллов // Медицина труда и промышленная экология. -1996.-№10.-С. 18-25.

29. AS.Ершов Ю.А. Механизмы токсического действия неорганических соединений Текст. / Ю.А. Ершов, Т.В. Плетенева. М.: Медицина, 1989. -С.199 - 207.

30. Зайцева Н.В. Медико-экологическая реабилитация и профилактика экопатологии детей: Метод, рекомендации Текст. / Н.В. Зайцева, И.П. Корюкина, B.C. Боев. М. - Пермь, 1994. - Ч. 1. - 31 с.

31. Зербина Д.Д. Хроническое воздействие свинца на сосудистую систему: проблема экологической патологии Текст. / Д.Д. Зербина, Ю.А. Поспишиль // Архив патологии. 1990. - Т. 52, № 7. - С. 70-73.

32. Иванова JI.A. Цитохимия ферментов клеток в диагностике, оценке характера течения и эффективности терапии некоторых профессиональных заболеваний Текст. : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Иванова Л.А. М., 1991.- 47 с.

33. Изменения лимфогемодинамики, состава и некоторых свойств крови и лимфы при экспериментальном микросатурнизме Текст. / Ж.Б. Нильдибаева, М.И. Алибеков, О.В. Девяткина, Т.В. Антонова, С.М.

34. Курмангалинов, И:А. Айтмагамбетова, JI.E. Илюхина // Клиническая лимфология: Тез. докл. Всесоюз. конф. М., 1985. - С. 39 - 40.

35. Измеров Н.Ф. Свинец и здоровье: Гигиенический и медико-биологический мониторинг Текст. / Н:Ф. Измеров. М., 2000. - 256 с.

36. Г.М. Аношина // Профессиональный рак: Сб. науч. тр. М., 1981. - Вып. 2. - С. 65-68.

37. Каримов Т.К. О состоянии ферментных систем печени и крови крыс при действии биохромата калия в условиях витаминизации Текст. / Т.К. Каримов, Г.М. Пичхадзе // Гигиена и санитария. 1988. - № 7. - С. 79-81.

38. Ю.Клар Э. Полициклические углеводороды Текст. / Э. Клар. М., 1971. - 454 с.

39. Колб В.Г. Клиническая биохимия Текст. / В.Г. Колб, B.C. Камышников. -Минск, 1976. 280 с.

40. Кондрашова М.Н. Адаптация к гипоксии посредством переключения метаболизма на превращение янтарной кислоты Текст. / Р.П. Кондрашова, Е.И. Маевский, Г.В. Вабаян // Митохондрии. Биохимия и ультраструктура. М.: Наука, 1973. - С. 112 - 129.

41. Корбакова А.И. Свинец и его действие на организм Текст. / А.И. Корбакова, Н.С. Соркина, Н.Н. Молодкина // Медицина труда и промышленная экология. 2001. - № 5. - С. 29 - 34.

42. Марганец: Гигиенические критерии состояния окружающей среды Текст. Женева: ВОЗ, 1985. - Т. 17. - 119 с.

43. Машковский М.Д. Лекарственные средства Текст. / М.Д. Машковский. М.: Медицина, 1994. - Т. 2. - 688 с.87 .Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник Текст. / В.В. Меньшиков. М.: Медицина, 1987. - 368 с.

44. Методические рекомендации по использованию поведенческих реакций животных в токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования Текст. Кишинев, 1980. - 47 с.

45. Методические указания по использованию в лечебно-профилактических целях пектинов и пектиносодержащих продуктов Текст. Киев, 1990. -15 с.

46. Методические указания по фотометрическому измерению концентраций формальдегида в воздухе рабочей зоны № 4524-87 Текст. М., 1988. -Вып. 22.-С. 320-326.

47. Мирогов Ю.В. Влияние пиридоксина, рибофлавина, калия оротата, фолиевой и глутаминовой кислоты на восстановление работоспособности у неполовозрелых крыс Текст. / Ю.В. Мирогов, B.C. Яснецов // Фармакология и токсикология. 1985. - № 4. - С. 110 - 112.

48. Мирошниченко Э.Н. Протекторная роль пищевых веществ при отравлениях галогенпроизводными Текст. / Э.Н. Мирошниченко // Врачебное дело. -1987.-№5.-С. 104-106.

49. Мышьяк: Гигиенические критерии состояния окружающей среды Текст. -Женева: ВОЗ, 1985. 185 с.

50. Назукин А.С. Влияние трехвалентного хрома на некоторые процессы биоэнергетики и обмена адениловых нуклеотидов Текст. / А.С. Назукин // Гигиена и санитария. 1996. - № 6. - С. 39-42.

51. Неизвестнова Е.М. Экспериментальные исследования комбинированного действия марганца и вибрации на организм Текст. : автореф. дисс. . канд. мед. наук: 14.00.07 / Неизвестнова Елена Матвеевна. Свердловск, 1973. -31 с.

52. Нелина В.В. Физико-химические свойства пектиновых веществ Текст. / В.В.Нелина // Разработка и совершенствование технологий пектина и пектинопродуктов. Краснодар, 1996. - С. 94 - 95.

53. Norman H.J. Этический кодекс СММНО по проведению экспериментов с использованием животных Текст. / H.J. Norman // Хроника ВОЗ. 1985. -Т. 39, №3.-С. 47.

54. Определение бенз(а)пирена в моче Текст. : Пособие для врачей. -Екатеринбург, 2004. 12 с.

55. Османов И.Н. Роль тяжелых металлов в формировании заболеваний органов мочевой системы Текст. / И.Н. Османов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. - Т. 41, № 1. - С. 36-40.

56. Перелыгин, В.М. Гигиеническая оценка хрома Текст. / В.М. Перелыгин, С. Бейбетхан // МРЖ. 1986. - УП. - № 9. - С. 42-45.

57. Петрович Ю.А. Глутатионпероксидазы в системе антиоксидантной защиты мембран Текст. / Ю.А. Петрович, Д.В. Гуткин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1981. - № 5. - С. 76 - 78.

58. Пневмокониозы: патогенез и биологическая профилактика Текст. / Б.А. Кацнельсон, О.Г. Алексеева, Л.И. Привалова, Е.В. Ползик. Екатеринбург: УрОРАН, 1995.-325 с.

59. Пожидаев В.М. Методика газохроматографического определения фенолов в табачном дыме Текст. / В.М. Пожидаев, И.В. Саблукова, Н.П. Шорникова // Гигиена и санитария . 1989. - № 2. - С. 50 - 52.

60. Поздняк А. О. Роль экологических и производственных факторов в формировании патологии щитовидной железы в условиях йоддефицигной местности: автореф. дис. . д-ра мед. наук Текст. /Поздняк А.О. М., 2002. - 47с.

61. Половинкина Е.А. Ранняя диагностика и фитопрофилактика токсичного воздействия диоксида марганца на организм работающих Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. Саратов, 1993. - 20 с.

62. Потапов А.И. Актуальные вопросы гигиены и пути их решения Текст. /А.И. Потапов: Матер. X Всерос. съезда гигиенистов и санитарных врачей. Под редакцией Г.Г. Онищенко, А.И.Потапова, Книга 1,Москва 2007. С.46-54.

63. Привалова Л.И. Риск для здоровья детей в связи с загрязнением среды обитания Текст. / Л.И. Привалова: Научные труды ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана / Под ред. акад. РАМН А.И. Потапова. М., 2001. - Вып. 1. - С. 488-490.

64. Принципы и методы биологической профилактики профессиональной и экологически обусловленной свинцовой интоксикации Текст. / Б.А. Кацнельсон, Т.Д. Дегтярева, Л.И. Привалова: Пособие для врачей. -Екатеринбург, 2002. 29 с.

65. Профилактика вредного действия мышьяка в горнорудной и металлургической промышленности Текст. / Сост.: Б.А. Кацнельсон, О.Ф. Рослый, Л.Я. Тартаковская и др.: Пособие для врачей. Екатеринбург, 2002. - 20 с.

66. Ревич Б.А. Биомониторинг свинца как показатель свинцовой экспозиции Текст. / Б.А. Ревич // Свинец и здоровье детей: диагностика, лечение, профилактика: Сб. науч.тр.- СПб., Каро, 1999. С. 76-85.

67. Робинсон М.В. Морфология и метаболизм лимфоцитов Текст. / М.В. Робинсон, Л.Б. Топоркова, В.А. Труфакин. Новосибирск: Наука, 1981. -125с.

68. Рощин А.В. Ванадий и его соединения Текст. / А.В. Рощин.-М.: Медицина, 1984. -33 с.

69. Рощин А.В. Токсикология соединений ванадия, применяемых в современной промышленности Текст. / А.В. Рощин // Гигиена и санитария 1967.-№6.-С. 26-31.

70. Руководство по профессиональным заболеваниям Текст. / Под ред. Н.Ф. Измерова. М.: Медицина, 1996. - Т. 2. - С. 479.

71. Русин В.Я. Свинец и его соединения: Неорганические соединения элементов V-VIII групп: Вредные химические вещества Текст. / В.Я. Русин / Под ред. В.А. Филова. Л.: Химия, 1988. - С. 415 - 436.

72. Сает Ю.Е. Свинец в окружающей среде Текст. / Ю.Е. Сает. М., 1987. -С. 116-129.

73. Свинец и окислительный стресс Текст. / И.М. Трахтенберг, Т.К.Короленко, Н.А. Утко, Х.К. Мурадян // Современные проблемы токсикологии. 2001. - № 4. - С. 50-53.

74. Свинец в системе мать-новорожденный как индикатор опасности химической нагрузки в регионах экологического неблагополучия Текст. /

75. Н.В. Зайцева, Т.С. Уланова, Я.С. Морозова, Г.Н. Суетина, JI.B. Плахова // Гигиена и санитария. 2002. - № 4. - С. 45 - 46.

76. Свинец: Гигиенические критерии состояния окружающей среды Текст. -Женева: ВОЗ, 1980. 15 с.

77. Скальный А.В. Мониторинг и оценка риска воздействия свинца на человека и окружающую среду с использованием биосубстратов человека Текст. / А.В. Скальный, А.В. Есенин // Токсикологический вестник. -1996.-№6. -С. 16-22.

78. Скворцова Р.И. Некоторые изменения белкового обмена и интегральных показателей у крыс при однократном действии фенола Текст. / Р.И. Скворцова, Л.А. Харламова // Гигиена и санитария. 1989. - № 3. - С. 79 -80.

79. Смирнова О.М. Реакция альвеолярного фагоцитоза и отложение в легких некоторых токсических пылей Текст. /О.М. Смирнова // Профессиональные болезни пылевой этиологии.: Сб. науч. тр. М., 1983. -С. 67-71. ■ : '

80. Снакин В.В. Загрязнение биосферы свинцом: масштабы и перспективы для России Текст. / В.В. Снакин // Медицина труда и промышленная экология. 1999. - № 5. - С. 21 - 27

81. Содержание свинца в атмосферном воздухе и риск развития сердечнососудистых заболеваний у жителей Ямальского региона Текст. / Л.И. Кирилюк, А. А. Буганов, Т.Н. Захарина, Е.Л. Уманская, Е.А. Бахтина // Гигиена и санитария. 2006. - № 6. - С. 17 - 20.

82. Социально-гигиенический мониторинг в Челябинской области Текст. / А.Г. Уралынин, А.П. Гаврилов, И.Б.Соловьева, Н.А. Брылина: Матер. IX Всерос. съезда гигиенистов и санитарных врачей. М., 2001. - Т. 1. - С. 315-318.

83. Спектрофлуориметрическое измерение концентраций бензо(а)пирена в смолистых возгонах п/угольных смол и пенах Текст. : Методические указания по измерению концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны. М., 1986. - Вып. 9. - 56 с.

84. Сперанский С.В. Простейший способ оценки гепатотропных и нейрогенных эффектов в токсикологическом эксперименте Текст. / С.В. Сперанский // Гигиена и санитария. 1980. - № 7. - С. 50 - 52.

85. Спиричев В.В. Витаминная обеспеченность рабочих различных производств промышленных регионов России Текст. /В.В. Спиричев // Медицина труда в третьем тысячелетии: Тез. докл. междун. конф. 23-25 июня 1998 г. М., 1998. - С. 175.

86. Сухарева Н.И. Оценка эффективности адсорбции меди, цинка и хрома из щелочных растворов пектиновыми веществами Текст. / Н.И. Сухарева,

87. Т.В. Павлов, В.А. Васькина// Эфферентная терапия. 1998. - Т. 4, № 3. - С. 66 - 68.

88. Теплицкая Т.А. Атлас квазилинейчатых спектров люминиесценции ароматических молекул Текст. / Т.А. Теплицкая, Т.А. Алексеева, М.М. Вальдман. М., 1978. - 174 с.

89. Тиунов JT.A. Альдегиды Текст. / JI.A. Тиунов, JI.B. Тиунова, В.А. Филов // Вредные вещества в окружающей среде: Кислородсодержащие органические соединения. СПб, 2004. - С. 222-237.

90. Трахтенберг И.М. Пектины в индивидуальной профилактике хронических свинцовых интоксикаций Текст. / И.М. Трахтенберг, Е. Краснюк, И. Лубянова // Токсикологический вестник. 1998. - № 4. - С. 32-36.

91. Тутельян В.А. Роль питания в профилактике профессиональных заболеваний Текст. / В.А. Тутельян // Медицина труда в третьем тысячелетии: Тез. докл. Междун. конф. 23-25 июня 1998 г. М., 1998. - С. 225.

92. Фенол Текст. / Под ред. чл.-корр АМН СССР Н.Ф. Измерова. М., 1984. - №61.-36 с.

93. Фенолы Текст. / В.А. Филов, Н.А. Минкина, Е.И. Люблина, Ю.И. Мусийчук // Вредные вещества в окружающей среде: Кислородсодержащие органические соединения. СПб, 2004. - С. 107-172.

94. Филов В.А. Свинец и его соединения / В.А. Филов // Вредные вещества. -СПб: НПО «Профессионал», 2005. С. 400 - 426. ,

95. Филов В.А. Вредные вещества в окружающей среде/ элементы V-VIII групп периодической системы и их неорганические соединения Текст. / В.А. Филов / Под ред. В.А. Филова и др. СПб: НПО «Профессионал», 2006.-452 с.

96. Филов В.А. Вредные химические вещества Текст. / В.А. Филов // Л.Д990. 732 с.

97. Филов В.А. Мышьяк и его соединения. Вредные вещества в окружающей среде/ Элементы V-VIII групп периодической системы и их неорганические соединения Текст. / В.А. Филов / Под ред. В.А. Филова. СПб: НПО «Профессионал», 2006. - С. 95-122.

98. Функциональная активность клеток крови и печени при ингаляционной интоксикации формальдегидом Текст. / Н.Э. Петушок, В.Г. Петушок, М.А. Ельчанинова, А.А. Баньковский, Р.В. Требухина // Биомедицинская химия. 2005. -Т. 51, Вып. № 1. - С. 76 - 81.

99. Хотилъченко С.А. Влияние свинца на обмен витаминов группы В при алиментарной недостаточности железа у крыс Текст. / С.А. Хотильченко, В.Н. Ходенцова, В.А. Алексеева // Вопросы мед. химии. 1997. - Вып. 43, № 3. - С. 158-164.

100. ПО.Хром и его соединения Текст. / Под ред. Н.Ф. Измерова. М.: Центр международных проектов ГКНТ, 1984. - Вып. 68.-44 с.

101. Хром: Текст. Гигиенические критерии состояния окружающей среды. -Женева, ВОЗ, 1990. Вып. 61. - 168 с.

102. Чухловина М.Л. Свинец и нервная система Текст. / M.JI. Чухловина // Гигиена и санитария. 1997. - № 5. - С. 32-42.

103. Шаров П.О. Загрязнение свинцом пос. Рудная Пристань и его влияние на здоровье детей Текст. / П.О. Шаров. Владивосток: Дальнаука, 2005. -132 с.

104. Шевляков В.Д. К проблеме гигиенической оценки профессиональной опасности труднорастворимых соединений свинца Текст. / В.Д. Шевляков, А.И. Олефир, Е.А. Селезнев // Медицина труда и пром. экология. 1995. -№ 7. - С. 21-24.

105. Пб.Шейко Л.Д. Действие шестивалентного хрома на сперматогенный эпителий и процессы перекисного окисления липидов в гонадах лабораторных животных Текст. / Л.Д. Шейко, В.П. Мамина // Гигиена и санитария. 1997. - № 5. - С. 30-33.

106. Шешунов КВ. Влияние антропогенных факторов на биохимическую систему адаптации беременных Текст. / И.В. Шешунов // Гигиена и санитария. 2002. - № 4. - С. 20 - 23.

107. ИЪ.Шурлыгана А.В. Эколого-физиологические проблемы адаптации

108. Текст. / А.В. Шурлыгина, С.В. Мичурина, Л.В. Вербицкая: Матер. XI Междун. симпозиума, Москва, 27-28 января, 2003. М., 2003. - С. 645 -646.

109. Щелкунов Л.Ф. Энтеросорбенты экологически вредных веществ важная группа пищевых добавок в рационе человека Текст. / Л.Ф. Щелкунов // Современные проблемы токсикологии. - Киев: ИОО «Медицина Украины», 2003. - С. 63 - 69.

110. Anderson R.A. Chronium supplementation of human subjects: Effects on glucose, insulin and lipid variable Text. / R.A. Anderson, M.M. Polansky, H.A. Bryden // Metabolism. 1983. - Vol. 32, № 9. - P. 894 - 899.

111. Apoptosis and necrosis in developing brain cells due to arsenic toxicity and protection with antioxidants Text. / Ch. Sukumar, B. SraBoni, P. Madhumita, B. Srabanti, Ch. A. Nad, G. Sh. Das // Toxicol. Lett. 2002. - Vol. 136, №1. - C. 6576.

112. Arewgoda C. Blood lead levels in a population exposed to vehicle emissins Text. / C. Arewgoda, C.A. Malini, M.S. Perera // J. Nat. Sci. Counc. Sri Lanka. 1996. - Vol. 24, № 2. - P. 121 - 125.

113. Ariza M.A. The mutagenic effecte of non-lethal concentration of lead (II) and mercury (II) Text. / M.A. Ariza, M.V. Willians // Environ, and Mol. Mutagens. 1995.-№25.-P. 3.

114. Barceloux D.G. Chromium Text. / D.G. Barceloux // J. Toxicol. Clin Toxicol. 1999. - Vol. 37, № 2. - P. 173 - 194.

115. Barceloux D.G. Manganese Text. / D.G. Barceloux // J. Toxicol. Clin Toxicol. 1999. - Vol. 37, № 2. - P.293 - 307.

116. Barrington W.W. Autonomic function in manganese alloy workers Text. / W.W. Barrington, R.A. Carol, K. Willcocson / Environ. Res. 1998. - Vol. 78, № 1. - P. 50-58.

117. Bogden J.D. Lead Poisoning One Approach to a Problem That Wont't go Away Text. / J.D. Bogden, J.M. Oleske, D.B. Louria // Environmental Health Perspectives. - 1997. - Vol. 105, № 12. - P. 1284 - 1287.

118. Bonde J.P. Sex hormones and semen quality in welders exposed to hexavalent chromium Text. / J.P. Bonde, E. Ernst // Hum. and Exp. Toxicol. 1992. - Vol. 11,№4.-P. 259-263.

119. Burrows D. The dichromate problem Text. / D. Burrows // Int. J. Dermatol.- 1984. Vol. 23, № 4. p. 215 - 220.

120. Chalevelakis G. S-Aminolaevulinic acid dehydratase as an index of lead toxicity. Time for a reappraisal Text. / G. Chalevelakis, H. Bouronikou, A.G. Yaloyris // Eur. Clin. Invest. 1995. - Vol. 25, № 1. - P. 53 - 58.

121. Chandra S. Combined effect of metals on biogenic amines and their distribution in the brain of mice Text. / S. Chandra, Z.Shukia // Arch. Environ. Contam. and Toxicol. 1980. - Vol.9, №1. - P. 79 - 85.

122. Coogan T.P. Distribution of chromium within cells of the blood Text. / T.P. Coogan, K.S. Squibb, J. Motz // Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1991. - Vol. 108, № l.-P. 157- 166.

123. Coordinated regulation of gene expression by low dose arsenic Text. / E.T. Snow, P. Sykora, M. Schuliga, Y. Hu // Environ. Mol. Mutagenes. 2003. - Vol. 41, №3. - C. 206.

124. Cordeiro R. Distubios neurologicos em trabalhadores com baxios niveis de chumbo no sangue I Neuropatia periferica Text. / R. Cordeiro, F.E.C. Lima, P.E.T. Salgado // Rev. saudepubl. 1996. - Vol. 30, № 3. - P. 248 - 255.

125. De Flora S. Chromium carcinogenesis Text. / S. De Flora, F.D Agostini, C. Bennicelli // Toxicol. Lett. 2001. - Vol.123. - C.3.

126. Develze L. Le plomb: Intoxication chez l'homme Text. / L. Develze // Cah. techn. biol. 1995. - Vol. 10, № 38. - P. 29 - 37.

127. Effect of lead exposure on the immune function of lymphocytes and erythrocytes in preschool children Text. / Zhao Zhengyan, Li Rong, Sun Li, Li Zhi-yu, Yang Ru-lai // J. Zhejiang Univ. Sci. 2004. - Vol. 5, №8. - P. 10011004.

128. Ellman G. A precise method for the determination of whole blood and plasma sulfhydryl groups Text. / G. Ellman , H. Lysko // Anal. Biochem.- Vol.93, №1. -P. 98-102.

129. Ernst E. Sex for ones and epididymal sperm parameters in rats following sub-chronic treatment with flexavalent chromium Text. / E. Ernst, J.P. Bonde // Hum. Exp. Toxicol. 1992. - Vol. 11, №4. - P. 225 - 258.

130. Formaldehyde : Text. Environmental Health Criteria. Geneva, 1988. -Vol. 89 - 219 p.

131. Ganglhojfer J. Chromium: Metals and Their Compounds Text. / J. Ganglhoffer, V. Bianchi // Environ. Occurrence : Analysis and Biol. Relevance. -Weinheim, 1991. P. 853 - 878.

132. Garcia-Vargas G.G. Urinary porphyrins and heme biosynthetic enzyme activities measured by HPLC in arsenic toxicity Text. / G.G. Garcia-Vargas, A. Hernanez-Zavala // Biomed.Chromatogr. 1996. - Vol. 10, № 6. - P. 278 -284.

133. Goldman L.R. Agents chimiques et environnement de l'enfant: Ce que nous ignorons des risques Text. / L. R. Goldman // Energ. sante. - 1998. - Vol. 9, № 4. - P. 535 - 536.

134. Grabowska M. The effect of lead on lactate formation, ATP level and membrane ATPase activities in human erythrocytes in vitro Text. / M. Grabowska, M. Guminska // Int. J. Occup. Med. and Environ. Health. 1996. -Vol. 9, № 3. - P. 265-274.

135. Gruber H. Osteopenia noticed by long-term, low- and high-level exposure of the adult rat to lead Text. / H. Gruber, H.C. Gonick, F. Khalil-Manesh // Miner, and Electrolyte. 1997. - Vol. 23, № 2. - P. 65 - 73.

136. Halacheva Z. Changes in the activity of succinic dehydrogenase and cytochrome oxidase in experimental manganese poisoning Text. / Z. Halacheva, V. Boyadljev // Scripta sci. med. 1975. - Vol.12, № 1. - P. 164 - 171.

137. Holmes S.E. Blood lead levels in a continuity clinic population Text. / S.E. Holmes, Y.E. Drutz, G.Y. Buffone, T.D. Rice // J. Toxicol. Clin. Toxicol. -1997. Vol. 35, № 2. - P. 184 - 186.

138. Hwang J.-H. Urinary arsenic excretion as a biomarker of arsenic exposure in children Text. / J.-H. Hwang, R.L. Bornscheir, J. Grote // Arch. Environ. Health. 1997. - Vol. 52, № 2. - P. 139 - 147.

139. In vivo studies on lead content of deciduous teeth superficial enamel of preschool children Text. / V. Gomes, M. de Sousa, L. da Rosario, F. Barbosa, F.J. Krug, M. Saraiva, J.A Cury, R.F. Gerlach // Sci. Total Environ. 2004. Vol. 320, №1.- P. 25-35.

140. Kaur G. The Distribution of 54Mn in lead pretreated rats Text. / G. Kaur, S. Hasan, R. Srivastave // Ind. Health. 1984. - Vol. 22, №1. - P.49 - 52.

141. Keen C. Manganese Text. / C. Keen, B. Lonnerdal, L. Hurley // Biochem. Essent. Ultratrace Elem. N.-York. - London, 1984. - P. 89 -132.

142. Kissel J.C. Arsenic on the hands of children Text. / J.C. Kissel I I Environ. Health. Perspect. 2005. - Vol. 113. - №6. - P. 364 - 365.

143. Kotas J. Chromium occurrence in the environment and methods of its speciation Text. / J.Kotas, Z. Stasicka I I Environ. Pollut. 2000. - Vol. 107, № 3. - C. 263 -283.

144. Kristensson K. Effects of manganese chlorid on the rat developing nervous system Text. / K. Kristensson, H. Eriksson, J. Plantin // Acta pharmacol. et toxicol. 1986. - Vol. 59, № 5. - P. 345 - 348.

145. Kumar D. S. Alpha-tocopherol Supplementation on chromium toxicity: A study on rat liver and kidney cell membrane Text. / D.S. Kumar, N. Prasunpriya, R. Somenath // J. Environ. Sci. 2003. - Vol. 15, № 3. - P. 356-359.

146. Laborda R. Nephrotoxic and hepatotoxic effects of chromium compounds in rats Text. / R. Laborda, J. Diaz-Mayans, A. Nunez // Bull. Environ. Contam. and Toxicol. 1986. - Vol. 36, № 3. p. 332 - 336.

147. Langard S. Chromium : Handbook on the toxicology of metals Text. / S. Langard, D.L. Tsalev. Amsterdam.: Elsevier Biomedical Press, 1979. - Vol. 1. -P. 383 -397.

148. Lazzarini A. Effects of chromium (VI) and chromium (III) on energe and oxygen consumption in rat thymocytes Text. / A. Lazzarini, S. Luciani, M. Beltrame // Chem. Biol. Interact. 1985. - Vol. 53, № 3. - P. 273 - 281.

149. Lead content of the cord blood as a marker of population exposure to environmental lead and its epidemiological significance Text. / L. Privalova, B. Katsnelson, S. Kuzmin, O. Malykh, V. Gurvich // Epidemiology. 2004. - Vol. 15, № 4. s. 149.

150. Lees-Haley Paul R. A meta-analysis of the neuropsychological effects of occupational exposure to manganese Text. / R. Lees-Haley Paul, M.L. Rohling, J. Langhinrichsen-Rohling // Clin. Neuropsychol. 2006. - Vol. 20, № 1. - P. 90-107.

151. Loghan-Adham M. Effect renaus de l'exposition envirounementale et professionnelle au promb Text. / M. Loghan-Adham I I Energ. sante. - 1998. -Vol. 9, № 2. - P. 205 - 206.

152. Long-term effect of increased lead absorption on intelligence of children Text. / W.T. Soong, K.Y. Chao, C.S. Jang, J.D. Wang // Arch. Environ. Health. -1999. Vol. 54, № 4. - P. 297-301.

153. Mancuso T.F. Chromium as an industrial carcinogen: Part II Text. / T.F Mancuso // Amer. J. Ind. Med. 1997. - Vol. 31, № 2. —P. 140 - 147.

154. Marafante E. Solubility, retention and metabolism of intratracheally and orally administered inorganic arsenic compounds in the hamster Text. / E. Marafante, M. Vahter // Environ. Res. 1987. - Vol. 42, № 1. - P. 72 - 82.

155. Mc. Dorman E.W. Micronucleus analysis in mice chronically exposed to arsenic in drinking Water Text. / Mc. E.W. Dorman, B.W. Collins., T. Moore // Environ. Mol. Mutagenes. 1998. - Vol. 31, № 29. - P. 39.

156. Meister A. Glutathione Text. / A .Meister, M.E. Andersen // Ann. Rev. Biochem. 1983. - Vol. 52. - P. 711 - 760.

157. Mergler D. Early manifestations of manganese neurotoxicity in humans: An update Text. / D. Mergler, M. Baldwin // Environ. Res. 1997. - Vol. 73, № 1-2.-P. 92- 100.

158. Naarala J. Lead amplifiers glutamate-induced production of reactive oxygen metabolites and depletion of cellular glutathione Text. / J. Naarala, J. Loikkanen, M. Tuomala // Hum. and Exp. Toxicol. 1994. - Vol. 13, № 11. - P. 792.

159. Neurotoxicity in young adults 20 years after childhood exposure to lead: the Bunker Hill experience Text. / L. Stokes, R. Letz, F. Gerr, M. Kolczak, F.E. McNeill, D.R. Chettle, W.E. Kaye // Occup. Environ. Med . 1998. - Vol. 55, № 8.-P. 507-516.

160. Nielsen F.H; Arsenic Text. / F.H. Nielsen, E.O. Uthus /Biochem. Essent Ultratrace Elem. New-York - London, 1984. - P. 319 - 340.

161. Nikolova P. Biological prophylaxis of occupational exposure to lead Text. /Р. Nikolova, B. Kavaldzhieva, P. Chankova // Ser.Sci.med. 1991. - Vol.28, №1. - P. 133-134.

162. Pedersen G. Phenol toxicity and conjugation in human colonic epithelial cells Text. / G. Pedersen, J. Brynskov, T. Saermark // Scand. J. Gastroenterol. 2002. -Vol. 37, №1.-P. 74-79.

163. Prenatal lead exposure. S-aminotevuTmic acid, and schizophrenia Text. / M.G.A. Opler, A.S. Brown, J. Graziano, M. Desai, W. Zheng, C. Schaefer, P. Factor-Litvak, S.E. Susser // Environ. Health Perspect. 2004. - Vol. 3, № 5. - P. 548 - 552.

164. Protein adduction in naphthalene-induced lung injury using in situ airway7 incubation Text. / L. Ching-yu, M. Dexter, K. Asa, B. Bridget, M. Fanucchi, G. Baker, K. Day, Ch. Plopper, A. Buckpitt // Drug. Metab. Rev. 2002. - Vol. 34. - P. 156.

165. Queiroz M.L.S. Immunoglobulin in levels and cellular immune function in lead exposed workers / M.L.S. Queiroz, R.C.R. Perlingeiro, C. Bincoletto, M. Almeido // Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1994. - Vol. 16, № 1. - P. 115-128.

166. Reducing the risks of children living near the site of a former lead smeltery Text. / K. Louekari, U.-M. Mroueh, L. Maidell-Munster, S. Valkonen, T. Tuomi, K. Savalainen // Sci. Total Environ. 2004. - Vol. 319, № 1-3. - P. 65 - 75.

167. Sofia B. Ah. Effects of occupational Exposure to formaldehyde: allergenic, genotoxic, and mutagenic Text. / B. Ah. Safia // Central European j. of Occup. Environ. Medicine. 2006. - Vol.12, № 3. - P. 145-158.

168. Schumann К. Interaktionen zwischen Eisen und Blei Text. / K. Schumann, B. Elsenhans // Vitamin Spur. 1995. - Vol.10, №2. - P. 63 - 69.

169. Shukla G.S. Effect on manganese on carbohydrat e metabolism and mitochondrial enzymes in rats Text. / G.S. Shukla, S.V. Chandra / Acta Pharmacol, et. toxicol. 1982. - Vol. 51, № 3. - P. 209 - 216.

170. Simons T.Y. Lead-calcium interaction in cellular lead toxicity Text. / T.Y. Simons //Neurotoxicology. 1993. - Vol. 14, №2-3. - P. 77 - 85.

171. Susa N. Nihon dzushaki dzassi Text. / N. Susa, Sh.i Ueno, Y. Zurukawa // Jap. J. Vet. Sci. 1989. - Vol. 51, № 6. - P. 1103- 1110.

172. Takebayashi T. Evaluation of S-aminolaevulinic acid in blood of workers exposed to lead Text. / T. Takebayashi, K. Omae, K. Hosoda // Brit. J. Ind. Med. 1993. - Vol. 50, № 1. - P. 49 - 54.

173. The role of glutathione in metabolism of selected dimethylnaphthalenes and naphthalene in rat : Text. / A. Kilanowicz., A. Darago, A. Sapota. // Toxicol. Lett. 2002. - Vol. 135. - P. 65.

174. Thomas D.J. Pathways of arsenic metabolism Text. / D.J. Thomas // International J. Trace Elem. Exp. Med. 2001. - Vol. 14, №3. - P. 367 - 368.

175. Tong Sh. Prapamontol Tippawan: Environmental lead exposure: a public health problem of global dimensions Text. / Sh. Tong, E. Yasmin // Bull. World Health Organ. 2000. - Vol. 78, № 9. - P. 1068 - 1077.

176. Trivedi В. Embryotoxicity and fetotoxicity of orally administered hexavalent chromium in mice Text. / B. Trivedi, D.K. Sexena, R.C. Murthty. // Reprod. Toxicol. 1989. - Vol. 3, № 4. - P. 275 - 278.

177. Turczynowski W. Glutamino rola w ustroju i mozliwosci zastosowania klinicznego Text. / W. Turczynowski, A.M. Szezepnik, J. Garlicki // Prz. lek. -1998. - Vol. 55, № 12. - P. 659 - 662.

178. Vanadium and some vanadium salts Text. : Health and safety guide № 42. -Geneva: World Health Organization, 1990. 35 p.

179. Vanadium: Text. Environmental Health Criteria. Geneva, 1988. -Vol.81. -170 p.

180. Wptyw zwiazkow fenolowych na transferazy glutationowe z mozgu ssakow Text. / J. Sawicki, M. Kuzma, A. Baranczyk-Kuzma // Bromatol. i chem. toksykol. 2001. - Vol.34, № 2. - P. 149 -154.