Экспериментальное обоснование применения пегилированных гиалуронидазы и субтилизина для лечения травматических повреждений роговицы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Забанова Виктория Евгеньевна

• Забанова Виктория Евгеньевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Забанова Виктория Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Гиалуронидаза

1.1.1 Особенности фармакологического действия гиалуронидазы

1.1.2 Электронно-лучевое пегилирование препаратов. Пегилированная гиалуронидаза

1.1.3 Возможности применения гиалуронидазы в офтальмологии

1.2 Субтилизин

1.2.1 Пегилированный субтилизин

1.2.2 Применение пегилированного субтилизина в офтальмологии

1.3 Современные представления о строении роговицы

1.3.1 Особенности анатомии роговицы

1.3.2 Иммунокомпетентные клетки роговицы

1.3.3 Иммунные реакции в роговице

1.3.4 Особенности патофизиологических процессов регенерации роговицы

1.3.5 Травматические повреждения роговицы

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы

2.1.1 Объекты исследования

2.1.2 Культура клеток

2.2 Экспериментальные животные и обоснование их использования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Методы изучения регенераторных эффектов пегилированных гиалуронидазы и субтилизина на экспериментальных моделях химической

и механической травмы роговицы

2.3.2 Методы изучения клеточного состава химической экспериментальной раны роговицы после применения пегилированных ферментов гиалуронидазы и субтилизина

2.3.3 Методы изучения клеточного состава экспериментальной механической раны роговицы после воздействия пегилированными ферментами гиалуронидазой и субтилизином

2.3.4 Методы изучения параметров цитотоксичности и пролиферативной активности клеток конъюнктивы человека под влиянием иммобилизированных ферментов гиалуронидазы и субтилизина

2.3.5 Методы изучения аллергизирующего действия пегилированной гиалуронидазы

2.4 Статистический анализ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Регенераторные эффекты иммобилизированных ферментов гиалуронидазы и субтилизина на экспериментальных моделях химической и механической травмы роговицы

3.1.1 Регенераторные эффекты иммобилизированных ферментов гиалуронидазы и субтилизина на экспериментальной модели химической травмы роговицы

3.1.2 Регенераторные эффекты иммобилизированных ферментов гиалуронидазы и субтилизина на экспериментальной модели механической травмы роговицы

3.2 Клеточный состав химической экспериментальной раны роговицы после применения пегилированных ферментов гиалуронидазы и субтилизина

3.3 Клеточный состав экспериментальной механической раны роговицы после воздействия пегилированными ферментами гиалуронидазой и субтилизином

3.4 Изменение параметров цитотоксичности и пролиферативной активности клеток конъюнктивы человека под влиянием иммобилизированных ферментов гиалуронидазы и субтилизина

3.5 Результаты изучения аллергизирующего действия препарата на основе гиалуронидазы, пегилированной по технологии электронно-лучевого синтеза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное обоснование применения пегилированных гиалуронидазы и субтилизина для лечения травматических повреждений роговицы»

Актуальность темы исследования

Препараты гиалуронидазы и субтилизна обладают антипролиферативными, противовспалительными и фибринолитическими свойствами и в настоящее время широко используются во многих направлениях медицины, при заболеваниях органов малого таза, в урологии, а также при заболеваниях печени и бронхолегочной системы. В настоящее время в офтальмологии препараты на основе гиалуронидазы и субтилизина для лечения травматических повреждений роговицы мало изучены и в практической деятельности не применяются.

Гиалуронидаза - фермент, основным механизмом действия основан на расщеплении гиалуроновой кислоты (ГК) путем разрушения гликозидной связи ß1,4 с образованием N-ацетил-О-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты [112]. Гиалуроновая кислота проявляет разнонаправленные свойства в зависимости от молекулярной массы: фрагменты с высокой молекулярной массой проявляют противовоспалительными, антиангиогенными свойствами, имеют высокую способность связывать фибриноген, а также обладает иммуносупрессивным действиями [85]. Эти свойства могут быть использованы в офтальмологии с целью повышения прозрачности роговицы и стекловидного тела при их помутнении. В основе формирования лейкомы роговицы лежит избыточная активация миофибробластов при нарушении целостности боуменовой мембраны и распространении трансформирующего фактора роста ß (TGF-ß) и тромбоцитарного фактора роста (PDGF) в строму [99; 150]. Этот процесс сопровождается избыточной пролиферацией белков экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), коллагена и фибронектина, приводящей к помутнению роговицы [50], что может стать точкой приложения для воздействия гиалуронидазы в лечении данной патологии.

Субтилизин является протеолитическим ферментом класса гидролаз, продуцируемым бактериями Bacillus subtilis. Он обладает фибринолитическим действием, что обусловливает интерес к его исследованию [26]. Поиск эффективных и безопасных препаратов с фибринолитической активностью в

офтальмологии актуален при кровоизлияниях в стекловидное тело, в сетчатку, в переднюю камеру глаза, а также при воспалительной экссудации в стекловидном теле (СТ) при увеитах. Длительное нахождение крови и фибрина в витреальной полости усугубляет течение заболевания, способствуя формированию пролиферативной витреоретинопатии, что может привести к необратимым изменениям. Большинство фибринолитиков на сегодняшний день представлены активаторами плазминогена, самостоятельно не влияющими на деградацию фибрина, поэтому в офтальмологии их применение ограничено (за исключением интравитреального и субконъюнктивального применения проурокиназы при окклюзиях вен сетчатки). Протеолитические ферменты, такие как трипсин и хемотрипсин, не обладают фибринспецифичностью, поэтому единственными ферментами с таргентным фибринолитическим действием являются субтилизины.

Учитывая белковую структуру ферментов, важными возможными негативными побочными эффектами являются их иммуногенность и аллергогенность. Для исключения этих нежелательных эффектов, а также улучшения физико-химических свойств препаратов используют эффект пегилирования [170]. В основе процесса лежит присоединение молекулы полиэтиленгликоля, в результате чего молекула приобретает свойства: повышение биодоступности, устойчивость к разрушению другими ферментами, адресная доставка к мишени, а также отсуствует острый пик тканевой концентрации [52].

Заболевания роговицы - одна из наиболее распостраненных причин слепоты и занимает четвертое место, составляя примерно 5% случаев (ВОЗ). Более 400 млн человек в мире страдают от нарушений зрения, в том числе около 40 млн человек являются слепыми, из них примерно у 10 млн слепота вызвана заболеваниями или травмами роговицы [4]. Спектр причин поражения роговицы достаточно широк и многообразен и включает инфекционные, воспалительные и дегенеративные состояния, часто приводящие к потере трудоспособности и инвалидности, что, в свою очередь, является тяжелым социально-экономическим бременем как для пациентов, так и для общества в целом.

Поддержание прозрачности, целостности роговицы, а также стимуляция регенераторного потенциала являются главными целями в лечении ее повреждений. В настоящее время основными методами лечения травм роговицы являются использование кератопластических препаратов с декспантенолом 5% и на основе депротеинизированного диализата (ДД) крови молочных телят, а также хирургическое лечение. Несмотря на эффективность использования хирургических методов, консервативное лечение остается наиболее доступным и востребованным, что определяет актуальность поиска и разработки новых препаратов и лекарственных форм для эффективного лечения повреждений роговицы. Одним из наиболее приоритетных направлений является ускорение эпителизации дефектов роговицы и сохранение ее прозрачности, что определяет научный, клинический и практический интерес к изучению эффективности и безопасности препаратов на основе ферментов.

Таким образом, препараты гиалуронидазы и субтилизина могут стать новым способом лечения в офтальмологической практике. При этом оптимальной фармацевтической субстанцией для основы лекарственных препаратов может быть иммобилизация на полимерном носителе для увеличения тканевой биодоступности и уменьшения токсических реакций. Изучение фармакологических свойств иммобилизированных посредством электроннолучевой технологии гиалуронидазы и субтилизина является актуальным и перспективным для практического применения в офтальмологии.

Степень разработанности темы исследования

Гиалуронидаза впервые была описана во второй половине XX века, а в медицине стала использоваться с 1949 года, тогда она впервые в мире была использована W.S. Atkinson в офтальмологии в сочетании с прокаином и адреналином с целью потенциирования их эффектов [53]. Большим количеством исследований было показано, что добавление гиалуронидазы при местной анестезии улучшает проникновение анальгетиков к окружающим нервам и мионевральным контактам экстраокулярных мышц, помимо этого снижает интраопрационный риск повышения внутриглазного давления, улучшает и

продлевает эффект акинезии глазного яблока, что обеспечивает высокий интраоперационный уровень безопасности [141; 122].

Проведенные исследования показали, что использование субконъюнктивальных инъекций гиалуронидазы уменьшает риск избыточного и преждевременного рубцевания созданных путей оттока при оперативном лечении глаукомы. По сравнению с 5-фторурацилом гиалуронидаза показала более выраженный антипролиферативный эффект, а также она не облаадает токсическим действием в послеоперационном периоде [46]. При исследовании гиалуронидазы в качетсве препарата для «фармакологического витреолиза», было показано отсуствие цитотоксического эффекта на функции и клеточную структуру сетчатки [98; 176].

В настоящее время использование гиалуронидазы в офтальмологии ограничено применением для усиления действия местных анестетиков при оперативных вмешательствах, но возможность ее использования в лечении патологии передней поверхности глаза различной этиологии не была достаточно исследована.

Субтилизины являются предметом многочисленных исследований последние 25 лет, но их практическое применение ограничено низкой биодоступностью нативных форм этого фермента. В настоящий момент существует единственный зарегистрированный препарат «Тромбовазим», созданный на основе пегилированного субтилизина с применением технологии радиационного синтеза. «Тромбовазим» является безопасным, а главное имеет таргетное тромболитическое действие. Данный лекарственный препарат уже зарегестрирован как компонет лечения варикозной болезни вен, а аткже ишемической болезни сердца. На данный момент «Тромбовазим» не имеет зарегистрированных показаний с целью лечения офтальмологической патологии [33]. В ранее проведенных исследованиях «Тромбовазим» применялся в качестве тромболитического препарата с целью лечения гемофтальма как в моноторепаии, так и в комбинации с лазерными технологиями, где показал свою эффективность, в связи с чем, в 2011 году был опубликован патент «Способ лечения

гемофтальма» [5]. Фибриноидный синдром одно из наиболее встречаемых осложнений при хирургии катаракты и может приводить к грубым последствиям. В проведенном исследовании И.А. Гнодоян была изучена эффективность «Тромбовазима» в подавлении фибриноидного синдрома в сравнении со стандартными методиками [27].

На наш взгляд, применение ферментов гиалуронидазы и субтилизина является перспективным при лечении заболеваний роговицы, но в литературе отсутствуют в достаточном количестве убедительные данные о применении этих ферментов в офтальмологии, что обусловливает актуальность проведения экспериментальных исследований для оценки их эффективности и безопасности при местном применении.

Цель исследования

Изучить регенеративные, цитотоксические и аллергогенные эффекты пегилированных гиалуронидазы и субтилизина на экспериментальной модели травматических повреждений роговицы.

Задачи исследования:

1. На экспериментальной модели химической и механической травмы роговицы изучить регенеративное действие пегилированных гиалуронидазы и субтилизина при инстилляционном и субконъюнктивальном способах введения.

2. В эксперименте in vivo изучить клеточный состав химической и механической раны роговицы при инстилляционном и субконъюнктивальном способах введения пегилированных гиалуронидазы и субтилизина.

3. В экспериментах in vitro на культурах клеток эпителия конъюнктивы изучить цитотоксические эффекты и влияние на пролиферативную активность клеток конъюнктивы применения пегилированных гиалуронидазы и субтилизина.

4. В эксперименте in vivo изучить аллергизирующее действие пегилированной гиалуронидазы при различных способах введения.

Научная новизна

В настоящий момент в клинической практике лечения заболеваний глаза нет лекарственных препаратов на основе пегилированных гиалуронидазы и

субтилизина. Впервые на экспериментальной модели травмы роговицы показано репаративное действие пегилированной гиалуронидазы без избыточного пролиферативного компонента при инстилляционном и субконъюнктивальном способах введения. Пегилированный субтилизин не оказывает регенераторного эффекта, а потенциирует воспаление и альтерацию тканей.

Впервые в эксперименте in vitro показано отсутствие снижения пролиферативной активности и выраженного цитотоксического действия на клетки конъюнктивы пегилированной гиалуронидазы в дозе 37 ЕД/мл. Показано замедление пролиферативной активности клеток конъюнктивы и цитотоксическое действие на клетки конъюнктивы пегилированного субтилизина во всех изучаемых концентрациях.

Впервые показано, что препарат на основе пегилированной гиалуронидазы не обладает аллергизирующим действием при системном и местном применении.

Впервые представлены экспериментальные данные, позволяющие утверждать, что электронно-лучевое пегилирование гиалуронидазы позволяет обеспечить высокое тканевое распределение с созданием необходимых терапевтических концентраций в тканях глаза при субконъюнктивальном и инстилляционном способах применения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изученные в эксперименте на лабораторных животных фармакологические эффекты пегилированных путем электронно-лучевого синтеза гиалуронидазы и субтилизина имеют важное теоретическое значение. Увеличение биодоступности гиалуронидазы и субтилизина в тканях глаза осуществляется за счет электроннолучевого пегилирования. Высокий регенеративный потенциал пегилированной гиалуронидазы при инстилляционном и субконъюнктивальном путях введения устанавливает факт отсутствия утраты специфических фармакодинамических свойств ферментов в процессе электронно-лучевого синтеза. Полученные в экспериментах данные об отсутствии аллергизирующих и цитотоксических эффектов пегилированной методом электронно-лучевого синтеза гиалуронидазы при местном и при системном применении расширяют знания о профиле

безопасности данного фермента. Установленные в экспериментах изменения клеточного состава раневого дефекта расширяют представление о возможностях регуляции реакций иммунокомпетентных клеток в зоне повреждения при использовании пегилированных гиалуронидазы и субтилизина. Полученные экспериментальные данные имеют прикладное значение для клинической фармакологии и практической офтальмологии с позиции возможного применения препаратов на основе пегилированных гиалуронидазы и субтилизина. По результатам полученных исследований были установлены оптимальные концентрации препаратов и способы их применения, обладающие терапевтическим эффектом при отсутствии патологического воздействия на ткани глазной поверхности. Результаты цитологического и морфологического анализа существенно расширили понимание механизмов фармакологического воздействия этих ферментов на роговицу и конъюнктиву.

Методология и методы исследования

Поставленные цель и задачи диссертационного исследования изначально предполагали многоплановую экспериментальную работу. Необходимо было показать на животной модели регенераторный потенциал изучаемых препаратов, поскольку только эксперименты in vivo предоставляют достоверные данные для проецирования их в клиническую практику. Наряду с этим необходимо учитывать, что фармакологически активные молекулы в подавляющем большинстве случаев потенциально несут в себе токсикологические субэффекты, что определило необходимость анализа и оценки токсикологических характеристик препаратов. Учитывая невозможность в рамках одного диссертационного исследования изучения всех токсикологических характеристик, нами выбран в качестве обязательного эксперимент по изучению аллергизирующего действия препаратов на переднюю поверхность глаза. Важным и наиболее интересным стало изучение ультраструктурных изменений роговицы и конъюнктивы как результата воздействия на них изучаемых препаратов. Неизбежнось попадания препаратов на конъюнктивальную поверхность при любом инстилляционном воздействии обусловила необходимость изучения

морфологических изменений клеток конъюнктивы как результата влияния исследуемых препаратов.

Для изучения параметров цитотоксичности и пролиферативной активности клеток конъюнктивы человека под влиянием иммобилизированных ферментов гиалуронидазы и субтилизина использовалась перевиваемая культура нормальных клеток конъюнктивы человека ОДа^ сопщпс^а, клон 1-5 С-4 из коллекции перевиваемых соматических клеток позвоночных (НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи). Для изучения аллергизирующего действия пегилированных гиалуронидазы и субтилизина использовались мыши-гибриды F1(CBA/C57Bl/6) обоего пола в возрасте 6-8-недель массой тела 18-20 г. Для изучения фармакологических эффектов были использованы беспородные кролики весом от 3,5 до 4 кг. Условия содержания животных соответствовали всем стандартам, установленным Европейской конвенцией по защите позвоночных животных (Страсбург, 1986), а также требованиям Межгосударственного стандарта ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными» и Правилам содержания лабораторных грызунов и кроликов, действующим с 01.07.2016. Также соблюдались нормы Межгосударственного стандарта ГОСТ 33215-2014 «Правила оборудования помещений и организации процедур» от 01.07.2016

Положения, выносимые на защиту:

1. Пегилированная гиалуронидаза демонстрирует положительный регенеративный эффект на модели химической и механической травмы роговицы при инстилляционном и субконъюнктивальном путях введения.

2. Пегилированная гиалуронидаза при субконъюнктивальном и инстилляционном введении не вызывает морфологических изменений в тканях роговицы и конъюнктивы, а также не обладает аллергизирующим действием.

3. Пегилированный субтилизин при обоих путях введения потенцирует воспаление в области раны, вплоть до тканевых дефектов и не может быть рекомендован в качестве потенциального лекарственного средства для лечения травм роговицы.

4. Пегилированная гиалуронидаза может рассматриваться в качестве лекарственного препарата для лечения травматических повреждений роговицы.

Степень достоверности и апробация результатов

В процессе нашего исследования использовались современные методики и обородувание с целью достижения достоверных результатов. Необходимый объем выборки, статистическая обработка данных, высокая степень достоверности полученных результатов стала основой для выводов данной диссертационной работы.

При выполнении диссертационной работы, все полученные результаты представлялись и обсуждались на XIII Российской (итоговой) научно-практической конкурс-конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Авиценна-2023» (Новосибирск, 2023), XVI Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва 2023), III Международной научно-практической конференции «Интеграция теории и практики в медицине: достижения и перспективы» (Кемерово, 2023), III Национальный форум офтальмологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск 2024), BGRS/SB-2024 (Новосибирск 2024).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 6 статей в научных журналах, включенных в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук (3 статьи в журналах, отнесенных к категории К1, 3 статьи в журнале категории К3), в том числе 3 статьи опубликованы в изданиях, индексируемых в международной базе данных и системе цитирования Scopus; 3 тезиса в материалах российской и международной научных конференций и форуме.

Личный вклад автора В ходе диссертационного исследования автор принимала участие в разработке концепции исследования и планировании экспериментов. Автором

самостоятельно произведен поиск всей необходимой для исследования информации по отечественным и зарубежным базам данных, выполнены эксперименты по изучению регенеративных, цитотоксических и аллергогенных свойств пегилированных гиалуронидазы и субтилизина in vitro и in vivo, осуществляна статистическая обработка полученных данных, интерпретация и обобщение результатов исследования. При активном участии автора сформированы итоговые заключения и выводы по диссертации, а также подготовлены научные публикации по материалам выполненной работы

Объем и структура работы

Диссертация оформлена на 134 страницах печатного текста и включает введение, три главы, заключение, выводы и список использованных источников. Работа содержит 21 иллюстрацию и 10 таблиц. Библиографический раздел насчитывает 177 наименований, из которых 131 - зарубежные и 46 -отечественные

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Гиалуронидаза

1.1.1 Особенности фармакологического действия гиалуронидазы

В настоящее время ферменты используются во многих сферах жизнедеятельности человека, таких как сельское хозяйство, легкая и тяжелая промышленность, а также в медицине и науке. В медицине ферменты получили широкое применение, и одной из групп ферментных препаратов являются препараты на основе гиалуронидазы. Гиалуронидаза - фермент, который расщепляет основной компонент соединительной ткани - гиалуроновую кислоту.

Гиалуроновая кислота (ГК), относящаяся к классу кислых гликозаминогликанов, представляет собой высокомолекулярный линейный биополимер. Уникальной характеристикой ГК является отсутствие ковалентной связи с белковыми компонентами, что исключает образование протеогликанов на ее основе. Молекула ГК состоит из чередующихся молекул D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-О-глюкозамина, связанных бета-связями (1^4) и (1^3). Из-за большого количества отрицательных зарядов, ГК притягивает катионы натрия, калия, кальция и магния. Это взаимодействие способствует притоку воды в межклеточное пространство, что придаёт ему вязкую консистенцию, напоминающую желе. Такая структура матрикса обеспечивает поддержку клеток, а сама ГК способствует оптимальному распределению воды в организме, регулирует ионный обмен, транспортирует питательные вещества и повышает упругость тканей. Кроме того, ГК формирует «буферный слой», объединяя коллагеновые волокна, другие белки, элементы межклеточного матрикса и клетки в единое целое, что обуславливает характеристики, такие как вязкоупругость и способность удерживать влагу [47; 152; 168].

Исследования показывают, что биологические свойства гиалуроновой кислоты (ГК) зависят от её молекулярной массы. Полимеры ГК с высокой молекулярной массой обладают антиангиогенной активностью, повышенной способностью связываться с фибриногеном, а также проявляют

противовоспалительные и иммуносупрессивные эффекты. Эти свойства объясняются их взаимодействием с моноцитами периферической крови и способностью вызывать экспрессию факторов роста и компонентов внеклеточного матрикса [85]. В отличие от этого, низкомолекулярная гиалуроновая кислота проявляет провоспалительные свойства, которые связаны с выделением воспалительных белков макрофагами (МВБ-la и МВБ-lb), белка, отвечающего за хемотаксис моноцитов 1, а также интерлейкинов (ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-lb) и фактора некроза опухоли (ФНОа) [127]. Низкомолекулярная гиалуроновая кислота способствует процессу ангиогенеза, что было подтверждено в нескольких экспериментальных исследованиях, в основном за счет увеличения синтеза коллагена типов I и VIII - молекул внеклеточного матрикса, характерных для ангиогенного фенотипа эндотелиальных клеток [129].

Гиалуронидаза относится к группе ферментов, которые вызывают распад гиалуроновой кислоты до глюкозамина глюкуроновой кислоты и обнаруживаются как у эукариот, так и у прокариот. Впервые гиалуронидаза была обнаружена в 1928 году F. Duran-Reynals, который исследовал фактор распространения бактерий, лекарств, противовирусных вакцин и подкожно вводимых индийских чернил в экстракте семенников млекопитающих. Именно он ввел термин «фактор распространения», обозначающий способность фермента разрушать структурную целостность ГК, снижая ее вязкость и приводя к увеличению проницаемости тканей. В 1949 году K. Meyer et al. ввели термин «гиалуронидаза» для обозначения класса ферментов, независимо от их происхождения, способных к гидролизу кислых мукополисахаридов [163]. Впоследствии, в 1971 году, K. Meyer предложил классификацию гиалуронидаз, основанную на характеристиках их источника, субстратов, условий катализа и типа реакции, а также на образовавшихся продуктах [117; 153]:

• Тип I: Гиалуронидазы тестикулярного типа (гиалуронат-эндо-P-N-ацетилгексозаминидаза, КФ 3.2.1.35). Этот тип подразделяется на три подтипа:

• Тип Ia: Собственно тестикулярная гиалуронидаза. Обнаружена в семенниках и сперме млекопитающих, а также в молоках рыб.

• Тип Ib: Лизосомальная гиалуронидаза. Находится в лизосомах клеток различных тканей (печень, синовиальная ткань и др.) и в некоторых физиологических жидкостях (сыворотка крови, синовиальная жидкость и др.).

• Тип Ic: Субмандибулярная гиалуронидаза. Выявлена в слюне и слюнных железах млекопитающих, а также в пчелином и змеином ядах.

• Тип II: Гиалуронидаза слюны пиявок (гиалуронат-эндо^-глюкуронидаза, КФ 3.2.1.36). Впервые была обнаружена в слюне медицинской пиявки и присутствует в слюне и слюнных железах пиявок.

• Тип III: Микробные гиалуронидазы (гиалуронат-лиазы; элиминирующие гиалуронат-эндо^-Ы-ацетилгексозаминидазы, КФ 4.2.99.1). Этот тип делится на два подтипа:

• Тип IIIa: Выделяется из множества видов бактерий (Clostridium perfringens, Proteus vulgaris, пневмококка, родов Streptococcus, Staphylococcus, Flavobacterium и др.).

• Тип IIIb: Выделяется из бактерий рода Streptomyces, обитающих в почве.

Первая группа включает гиалуронидазу позвоночных, которые используют реакцию гидролиза. Вторая группа - эндо^-глюкуронидазы. Они обнаружены у пиявок, которые являются кольчатыми червями, и у некоторых ракообразных, а механизм действия больше напоминает механизм действия ферментов эукариот или позвоночных, чем бактериальных ферментов. Третья группа -преимущественно бактериальные ферменты, включает элиминазы, которые функционируют путем ß-элиминации гликозидной связи с введением ненасыщенной связи [157].

Гиалуронидазы позвоночных (КФ 3.2.1.35) представляют собой эндо-ß-N-ацетилгексозаминидазы, которые используют для катализа гидролиз субстрата, также они обладают трансгликозидазной активностью. Гиалуронидаза млекопитающих расщепляет ГК путем расщепления ß-1,4-гликозидной связи и образует молекулу тетрасахарида в качестве основного продукта [153].

У человека существует шесть функциональных гиалуронидаз: HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYAL5 и ИУДЬ6 [94; 175]. Гены HYAL-1, -2 и -3 располагаются в локусе хромосомы 3р21.3, а гены HYAL-4, ИУДЬ-5 (или еще ее называют РН20) и HYAL-P1 (или ИУДЬ-6), кодирующие тестикулярную гиалуронидазу, находятся в локусе хромосомы 7q31.3 [70]. HYAL-1, -2 и -3 считаются кислыми гиалуронидазами, так как они активны при кислом рН (около 4,0-4,2), а при рИ выше 5,0 эти ферменты становятся неактивными [8; 45]. Напротив, HYAL-5 (РШ0) является нейтральной гиалуронидазой, так как она проявляет свою наибольшую активность при рН 7,0 (профиль активности рН 3,09,0) [76].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Забанова Виктория Евгеньевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Богатырева И.В. Состояние и динамика травматизма органа зрения в Удмуртской республике / И.В. Богатырева, Г.П. Павлова, С.В. Иванов, К.В. Гасников, П.Ю. Садилова // Социальные аспекты здоровья населения. - 2011. - № 21 (5). - С. 16.

2. Брагина Е.Е. Воздействие бовгиалуронидазы азоксимера на бактериальные биопленки в эякуляте пациентов с хроническим простатитом / Е.Е. Брагина, Л.Г. Спивак, М.А. Газимиев, М.С. Евдокимов, О.А. Мхитарян // Экспериментальная и клиническая урология. - 2023. - Т. 16. - № 3. - С. 87-92.

3. Войно-Ясенецкий В.В. Разрастание и изменчивость тканей глаза при его заболеваниях и травмах. / В.В. Войно-Ясенецкий- К.: Вища школа, 1979. - 224 с.

4. Всемирный доклад о проблемах зрения [World report on vision]. -Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2020. - Лицензия: CC BY-NCSA 3.0 IGO.

5. Гндоян И.А. Комбинированное лечение (лазерное и ферментативное) послеоперационного гемофтальма / И.А. Гндоян // Вестник ВолГМУ. - 2012. -Вып. 1 (41). - С. 48-51.

6. Гндоян И.А. Профилактика фиброза путей оттока после синустрабекулэктомии при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) / И.А. Гндоян, А.В. Петраевский // Съезд офтальмологов России, 10-й: сб. науч. материалов. - М.: Офтальмология, 2015. - С. 78.

7. Гундорова Р.А. Современная офтальмотравматология. / Р.А. Гундорова, А.В. Степанов, Н.Ф. Курбанова. - Москва: Медицина, 2007.

8. Дзгоев С.Г. Изменение гиалуронидазной активности под влиянием основных катионов сыворотки крови. / С.Г. Дзгоев // Международный научно-исследовательский журнал. - 2024. - № 4 (142).

9. Дубницкая Л.В. Хронический эндометрит: возможности диагностики и лечения. / Л.В. Дубницкая, Т.А. Назаренко // Consilium medicum. - 2007. - № 9 (6). - С. 25-28.

10. Дулуб Л.В. Применение плазмы, обогащенной растворимыми факторами тромбоцитов, при воспалительных заболеваниях роговицы / Л.В. Дулуб, М.А. Панес, Е.К. Макаревич, А.А. Далидович, А.Ю. Чекина, Т.В. Качан, Л.Н. Солодухо, О.А. Островская, Г.Р. Семак, Д.В. Рындова // Медицинские новости. - 2021. - № 8 (323).

11. Дыгай A.M. Влияние иммобилизированной с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза гиалуронидазы на чувствительность прогениторных клеток к регуляторным факторам / A.M. Дыгай, Г.Н. Зюзьков, В.В. Жданов // Клет. технол. в биол. и мед. - 2016. - № 1. - С. 4750.

12. Дыгай А.М. Регуляция функций прогениторных клеток с помощью гиалуронидазы / А.М. Дыгай, Г.Н. Зюзьков, В.В. Жданов, Е.И. Верещагин // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2009. - № 11. - С. 6-9.

13. Егорова Н.С. Лечение повреждений роговицы с помощью комбинированной биоконструкции с клетками буккального эпителия (экспериментально-клиническое исследование): дисс. канд. мед. наук. - М., 2018. - 151 с.

14. Ермаков А.А. Структура глазного травматизма в крупном промышленном городе. / А.А. Ермаков // Вестник Совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. - 2014. - № 3 (3). - С. 9-11.

15. Кадышев В.В. Применение стимуляторов регенерации роговицы при травматических повреждениях / В.В. Кадышев, Л.В. Кадышева// РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2011. - № 4. - С. 153-155.

16. Кнорринг Г.Ю. Применение декспантенола при повреждении роговицы / Г.Ю. Кнорринг // Вестник офтальмологии. - 2023. - Т. 139. - № 6. - С. 122-128.

17. Котов С.В. Многоцентровое рандомизированное исследование азоксимера бовгиалуронидазы (Лонгидазы) у мужчин после трансуретральной резекции предстательной железы / С.В. Котов, А.Д. Болотов, С.В. Беломытцев, Н.Д. Суренков, А. В. Воробьева // Урология. - 2021. - № 3. - С. 61-69.

18. Круглова Л.С. Топическая гиалуронидаза: возможности эффективного применения в дерматологии и косметологии / Л.С. Круглова, Е.В. Иконникова, Н.Е. Мантурова, А.Г. Стенько // Эффективная фармакотерапия. - 2024. - Т. 20. -№ 1. - С. 56-60. - DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-1-56-60

19. Кузьменко А.В. Наблюдательное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Лонгидаза®, суппозитории вагинальные и ректальные 3000 МЕ при терапии пациентов с симптомами нижних мочевыводящих путей на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы / А.В. Кузьменко, В.В. Кузьменко, Т.А. Гяургиев, Ю.Ю. Винник // Урология. - 2021. - № 6. - С. 57-65.

20. Кульчавеня Е.В. Новые возможности применения гиалуронидазы при хроническом простатите / Е.В. Кульчавеня, С.Ю. Шевченко, А.Г. Чередниченко, А.А. Бреусов, А.А. Виницкий // Урология. - 2020. - № 3. - С. 56-62.

21. Кульчавеня Е.В. Эффективность ферментотерапии в комплексном лечении больных хроническим абактериальным простатитом (категории IIIa) / Е.В. Кульчавеня, А.А. Баранчукова // Journal of Siberian Medical Sciences. - 2020. -№ 1. - С. 17-30.

22. Курепчиков Д.Р. Опыт применения фибринолитика «Тромбовазим» в комплексном лечении пациентов с воспалительными осложнениями хирургии катаракты / Д.Р. Курепчиков, Н.Ю. Белоусова, Т.И. Полтанова // VOLGAMEDSCIENCE: сб. тез. VI Всерос. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием (Н. Новгород, 16-17 марта 2020 года). - Н. Новгород: Приволжский исследовательский медицинский университет, 2020. - С. 788-790.

23. Лазаренко В.А. Коррекция лонгидазой цитокинсинтетической активности перитонеальных макрофагов при остром панкреатите различной этиологии / В.А. Лазаренко, А.Л. Локтионов, Ю.Э. Азарова, О.А. Суняйкина, А.И. Конопля // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». -2010. - № 4. - С. 34-39.

24. Мадонов П.Г. Таргетная фармакодинамика субтилизинов / П.Г. Мадонов, С.В. Мишенина, Д.Н. Киншт, Н.В. Кихтенко // Сибирский научный медицинский журнал. - 2016. - Т. 36. - № 4.

25. Мадонов П.Г. Фармакологические свойства и клинические эффекты белково-полимерных лекарственных средств, созданных электронно-лучевым синтезом: автореф. дисс. д-ра мед. наук. - Томск, 2012.

26. Мадонов П.Г. Химические и фармакологические свойства субтилизинов / П.Г. Мадонов, С.В. Мишенина, Д.Н. Киншт, Н.В. Кихтенко // Сибирский научный медицинский журнал. - 2016. - Т. 36. - № 3. - С. 13-22.

27. Мануйлов Н.Д. Изучение влияния фибринолитика «Тромбовазим» на течение внутриглазного воспаления как осложнения катарактальной хирургии / Н.Д. Мануйлов, Н.Ю. Белоусова, Т.И. Полтанова // VOLGAMEDSCIENCE: сб. тез. VI Всерос. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием (Н. Новгород, 16-17 марта 2020 года). - Н. Новгород: Приволжский исследовательский медицинский университет, 2020. - С. 411-413.

28. Маркова Т.С. Механизмы регенеративных эффектов пегилированной гиалуронидазы при хроническом гепатите / Т.С. Маркова, Г.Н. Зюзь // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - Прил. 1. - С. 64-65.

29. Методические рекомендации по оценке аллергенных свойств фармакологических средств / сост Г.П. Кудрина; М-во здравоохранения СССР, Упр. по внедрению новых лекарств. средств и мед. техники, Фармакол. ком. - М., 1988. - 19 с.

30. Овезклычев П. L-PRP - новый виток регенеративной офтальмологии / П. Овезклычев, И.Б. Высотина // Молодой ученый. - 2022. - № 3 (398). - С. 37-42.

31. Петраевский А.В. Анализ глазного травматизма взрослого населения волгоградской области за 2013-2015 гг. / А.В. Петраевский, И.А. Гндоян, К.С. Тришкин., А.В. Виноградов, О.М. Бекиров // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2016. - № 4 (60). - С. 78-81.

32. Петрович Е.А. Безопасность и эффективность препарата Лонгидазы 3000 МЕ при лечении больных, страдающих спаечным процессом в малом тазе /

Е.А. Петрович, А.А. Колесов, И.Б. Манухин // Иммунология. - 2006. - № 2. -С. 124-126.

33. Плотников М.Б. Антитромботический и тромболитический эффект нового отечественного протеолитического препарата Тромбовазим / М.Б. Плотников, А.М. Дыгай, О.И. Алиев. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2009. - № 147 (4). - С. 418-421.

34. Радустов В.Ю. Изменения структуры печени и функции фагоцитирующих клеток при введении тромбовазима в декомпрессионном периоде экспериментального синдрома длительного сдавления / В.Ю. Радустов, Д.Д. Цырендоржиев, Х.Б. Цыренова, А.А. Зибарев, А.А. Зубахин. // Сибирский научный медицинский журнал. - 2011. - № 31 (1). - С. 34-39.

35. Резцова А.М. Антифибротический эффект и механизмы действия пегилированной гиалуронидазы и спиперона при пневмофиброзе (экспериментальное исследование). - Томск, 2014.

36. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

37. Рыбакова Е.Г. Корнерегель - новый стимулятор репаративной регенерации / Е.Г. Рыбакова, Г.Б. Егорова, Н.И. Калинич // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2001. - № 4. - С. 162.

38. Скурихин Е.Г. Эффекты и механизм действия пегилированной гиалуронидазы у мышей С57БЬ/6 в условиях блеомицин-индуцированного фиброза легких / Е.Г. Скурихин, О.В. Першина, В.А. Крупин, А.М. Резцова, Н.Н. Ермакова, Л.А. Ермолаева, Е.С. Хмелевская, А.В. Пахомова, Э.С. Пан, П.Г. Мадонов, М.А. Шилова, А.М. Дыгай // Патогенез. - 2015. - № 13 (3). - С. 56-64.

39. Созуракова Е.А. Применение лонгидазы в офтальмологии / Е.А. Созуракова, Е.А. Третьяк, А.В. Шабалдин // Медицина в Кузбассе. - 2023. - Т. 22. - № 3. - С. 5-11. - 001: 10.24412/2687-0053-2023-3-5-11

40. Способ определения продукции факторов хоминга стволовых клеток: патент № 2399664 Российская Федерация, МПК С12Ш/02, СВД1/02, G01N33/15, G01N33/50. № 2009104170/13 / Дыгай А.М., Зюзьков Г.Н., Жданов В.В., Удут

Е.В., Хричкова Т.Ю., Симанина Е.В., Ставрова Л.А., Мирошниченко Л.А., Ермакова Н.Н., Андреева Т.В.; заявл. 09.02.2009; опубл. 20.09.2010. Бюл. № 26. Патентообладатель Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН.

41. Средство, обладающее регенеративной активностью: патент № 2480236 Российская Федерация, МПК A61K 38/47(2006.01), C12N 9/26(2006.01), C12N 11/02(2006.01). № 2011140458/10 / Артамонов А.В., Афтанас Л.И., Бекарев А.А., Дыгай А.М., Жданов В.В., Зюзьков Г.Н., Удут В.В.; заявл. 05.10.2011; опубл. 27.04.2013. Заявитель, патентообладатель ООО «Саентифик Фьючер Менеджмент».

42. Сурнина З.В. Структура нервных волокон после различных вариантов пересадки роговицы/ З.В. Сурнина, А.Ю. Андреев, Д.А. Шарнина, С.Н. Юсеф // Вестник офтальмологии. - 2022. - Т. 138. - № 5-2. - С. 260-265.

43. Тахчиди Х.П. Эффективность проведения комплексной подготовки пациентов для профилактики осложнений при комбинированном хирургическом лечении катаракты и глаукомы / Х.П. Тахчиди // Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии: сб. науч. ст. VIII Междунар. науч.-практ. конф. - М., 2006. - С. 248-255

44. Тризна Е.Ю. Влияние IN VITRO изолированного и сочетанного с антибактериальными средствами применения бовгиалуронидазы азоксимер на целостность бактериальной биопленки и жизнеспособность микроорганизмов / Е.Ю. Тризна, Д.Р. Байдамшина, А.А. Виницкий, А.Р. Каюмов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2020. - Т. 83. - № 2. - С. 3844.

45. Хегай И.И. Метаболизм гиалуроновой кислоты и прогрессия опухолей / И.И. Хегай // Биоорганическая химия. - 2022. - T. 48. - № 5. - С. 508-519. - DOI: 10.31857/S0132342322050116

46. Шмырева В.Ф. Медико-биологическое исследование Лонгидазы. Ч. 1 / В.Ф. Шмырева, А.С. Иванова, А.А. Федоров, С.Ю. Петров, А.С, Макарова // Глаукома. - 2011. - № 4. - С. 5-10.

47. Abatangelo G. Hyaluronic Acid: Redefining Its Role / G. Abatangelo, V. Vindigni, G. Avruscio, L. Pandis, P. Brun // Cells. - 2020. - Vol. 9 (7). - Р. 1743.

48. Alió Del Barrio J.L. Corneal stroma regeneration: Preclinical studies / J.L. Alió Del Barrio, F. Arnalich-Montiel, M.P. De Miguel, M. El Zarif, J.L. Alió // Exp. Eye Res. - 2021. - Vol. 202. - Р. 108314.

49. Al-Jaibaji O. Mesenchymal stromal cells for ocular surface repair / O. Al-Jaibaji, S. Swioklo, C.J. Connon // Expert. Opin. Biol. Ther. - 2019. - Vol. 19 (7). - Р. 643-653.

50. Altshuler A. Discrete limbal epithelial stem cell populations mediate corneal homeostasis and wound healing / A. Altshuler, A. Amitai-Lange, N. Tarazi, S. Dey, L. Strinkovsky, S. Hadad-Porat, S. Bhattacharya, W. Nasser, J. Imeri, G. BenDavid, G. Abboud-Jarrous, B. Tiosano, E. Berkowitz, N. Karin, Y. Savir, R. Shalom-Feuerstein // Cell. Stem. Cell. - 2021. - Vol. 28 (7). - Р. 1248-1261.

51. Amorim-de-Sousa А. Age-Related Variations in Corneal Asphericity and Long-Term Changes / A. Amorim-de-Sousa, A.C. Vieira, J.M. González-Méijome, A. Queirós // Eye Contact Lens. - 2019. - Vol. 45 (2). - Р. 99-104.

52. Andrianov A.K. Noncovalent PEGylation of protein and peptide therapeutics / A.K. Andrianov // Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed. Nanobiotechnol. -2023. - Vol. 15 (5). - Р. e1897.

53. Atkinson W.S. Use of hyaluronidase with local anesthesia in ophthalmology / W.S. Atkinson // Arch Ophthal. - 1949. - Vol. 42 (5). - Р. 628-633.

54. Ayala A. Corneal Activation of Prothrombin to Form Thrombin, Independent of Vascular Injury / A. Ayala, D.J. Warejcka, M. Olague-Marchan, S.S. Twining // Inv. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2007. - Vol. 48. - Р. 134-143.

55. Baranska-Rybak W. Late-Onset Reactions after Hyaluronic Acid Dermal Fillers: A Consensus Recommendation on Etiology, Prevention and Management / W.

Baranska-Rybak, J.V. Lajo-Plaza, L. Walker, N. Alizadeh // Dermatol. Ther. (Heidelb).

- 2024. - Vol. 14 (7). - P. 1767-1785.

56. Barrientez B. Corneal injury: Clinical and molecular aspects / B. Barrientez, S.E. Nicholas, A. Whelchel, R. Sharif, J. Hjortdal, D. Karamichos // Exp. Eye Res. - 2019. - Vol. 186. - P. 107709.

57. Bell K. Learning from the past: Mitomycin C use in trabeculectomy and its application in bleb-forming minimally invasive glaucoma surgery / K. Bell, B. de Padua Soares Bezerra, M., G. Mofokeng Montesano, M.E. Nongpiur, M.V. Marti, M. Lawlor // Surv. Ophthalmol. - 2021. - Vol. 66 (1). - P. 109-123.

58. Biswas P.S. Early events in HSV keratitis - setting the stage for a blinding disease / P.S. Biswas, B.T. Rouse // Microbes Infect. - 2005. - Vol. 7. - P. 799-810.

59. Bock F. Editorial: Local Immune Modulation of Macrophages and Dendritic Cells - Local Matters / F. Bock, D. Saban, A. Steinkasserer // Front. Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 957104.

60. Bonci P. Enzymatic descemetic lamellar keratoplasty: pilot study / P. Bonci, V. Della Valle, F. Fanini, A. Nardi-Pantoli // Eur. J. Ophthalmol. - 2010. -Vol. 20 (5). - P. 879-884.

61. Bonzano C. Recombinant Human Nerve Growth Factor (Cenegermin)-Driven Corneal Wound Healing Process: An Evidence-Based Analysis / C. Bonzano, S. Olivari, C.A. Cutolo, A. Macri, D. Sindaco, D. Borroni, E. Bonzano, C.E. Traverso // Front. Pharmacol. - 2022. - Vol. 12. - P. 760507.

62. Brockmann T. Corneal wound healing-Pathophysiology and principles / T. Brockmann, M. Walckling, C. Brockmann, T.M.A. Fuchsluger, U. Pleyer // Ophthalmologe. - 2021. - Vol. 118 (11). - P. 1167-1177.

63. Buhren B.A. Dose- and time-dependent effects of hyaluronidase on structural cells and the extracellular matrix of the skin / B.A. Buhren, H. Schrumpf, K. Gorges, O. Reiners, E. Bölke, J.W. Fischer, B. Homey, P.A. Gerber // Eur. J. Med. Res.

- 2020. - Vol. 25 (1). - P. 60.

64. Cai M. Epidemiological characteristics of workrelated ocular trauma in southwest region of China / M. Cai, J. Zhang // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2015. - Vol. 12 (8). - P. 9864-9875.

65. Cavallini M. The role of hyaluronidase in the treatment of complications from hyaluronic acid dermal fillers / M. Cavallini, R. Gazzola, M. Metalla, L. Vaienti // Aesthet. Surg. J. - 2013. - Vol. 33 (8). - P. 1167-1174.

66. Charpentier S. Corneal haze post photorefractive keratectomy / S. Charpentier, C. Keilani, M. Maréchal, C. Friang, A. De Faria, F. Froussart-Maille, M. Delbarre // J. Fr. Ophtalmol. - 2021. - Vol. 44 (9). - P. 1425-1438.

67. Chinnery H.R. Corneal immune cell morphometry as an indicator of local and systemic pathology: A review / H.R. Chinnery, X.Y. Zhang, C.Y. Wu, L.E. Downie // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2021. - Vol. 49 (7). - P. 729-740.

68. Coco G. Corneal Disease & Transplantation / G. Coco, V. Romano // J. Clin. Med. - 2022. - Vol. 11 (15). - P. 4432. - DOI: 10.3390/jcm11154432

69. Connon C.J. Hyaluronidase treatment, collagen fibril packing, and normal transparency in rabbit corneas / C.J. Connon, K.M. Meek, R.H. Newton, M.C. Kenney, S.A. Alba, H. Karageozian // J. Refract. Surg. - 2000. - Vol. 16 (4). - P. 448-455.

70. Csoka A.B. The six hyaluronidase-like genes in the human and mouse genomes / A.B. Csoka, G.I. Frost, R. Stern // Matrix Biol. - 2001. - Vol. 20 (8). -P. 499-508.

71. de Oliveira R.C. Descemet's membrane development, structure, function and regeneration / R.C. de Oliveira, S.E. Wilson // Exp. Eye Res. - 2020. - Vol. 197. -P. 108090. - DOI: 10.1016/j.exer.2020.108090

72. Dong A. Glaucoma Drainage Device Coated with Mitomycin C Loaded Opal Shale Microparticles to Inhibit Bleb Fibrosis / A. Dong, L. Han, Z. Shao, P. Fan, X. Zhou, H. Yuan // ACS Appl. Mater. Interfaces. - 2019. - Vol. 11 (10). - P. 1024410253.

73. Downie L.E. Redefining the human corneal immune compartment using dynamic intravital imaging / L.E. Downie, X. Zhang, M. Wu, S. Karunaratne, J.K. Loi,

K. Senthil, S. Arshad, K. Bertram, A.L. Cunningham, N. Carnt, S.N. Mueller, H.R. Chinnery // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2023. - Vol. 120 (31).

74. Dua H.S. The pre-Descemet's layer (Dua's layer, also known as the Dua-Fine layer and the pre-posterior limiting lamina layer): Discovery, characterisation, clinical and surgical applications, and the controversy / H.S. Dua, R. Freitas, I. Mohammed, D.S.J. Ting, D.G. Said // Prog. Retin. Eye Res. - 2023. - Vol. 97. - P. 101161.

75. Espana E.M. Composition, structure and function of the corneal stroma / E.M. Espana, D.E. Birk // Exp. Eye Res. - 2020. - Vol. 198. - P. 108137.

76. Fu Y. The DNMT1-PAS1-PH20 axis drives breast cancer growth and metastasis / Y. Fu, X. Zhang, X. Liu, P. Wang, W. Chu, W. Zhao, Y. Wang, G. Zhou, Y. Yu, H. Zhang // Signal. Transduct. Target. Ther. - 2022. - Vol. 7 (1). - P. 81.

77. Fukuda K. Corneal fibroblasts: Function and markers / K. Fukuda // Exp. Eye Res. - 2020. - Vol. 200. - P. 108229.

78. Gericke A. Expansion und Transplantation limbaler Stammzellen zur Regeneration der kornealen Oberfläche [Expansion and Transplantation of Limbal Stem Cells for Corneal Surface Regeneration] / A. Gericke, J. Wasielica-Poslednik, M. Zimmermann, A. Musayeva // Klin. Monbl. Augenheilkd. - 2019. - Vol. 236 (6). - P. 777-783.

79. Gilson R.L. Hyaluronidase / R.L. Gilson, A. Zafar Gondal // StatPearls [Internet]. - Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2020.

80. Guerriero J.L. Macrophages: Their Untold Story in T Cell Activation and Function / J.L Guerriero // Int. Rev. Cell. Mol. Biol. - 2019. - Vol. 342. - P. 73-93.

81. Gueudry J. Panorama of limbal changes / J. Gueudry, F. Majo, A. Delcampe, M. Muraine // J. Fr. Ophtalmol. - 2019. - Vol. 42 (3). - P. e83-e94.

82. Gupta A. Pretreatment with systemic corticosteroid can mask early symptoms of hypersensitivity reaction to hyaluronidase following peribulbar block / A. Gupta, B. Moharana, R. Saini // BMJ Case Rep. - 2022. - Vol. 15 (3). - P. e247208.

83. Gupta K. Corneal Endothelial Decompensation / K. Gupta, S.X. Deng // Klin. Monbl. Augenheilkd. - 2020. - Vol. 237 (6). - P. 745-753.

84. Gupta V. Protein PEGylation for cancer therapy: bench to bedside / V. Gupta, S. Bhavanasi, M. Quadir, K. Singh, G. Ghosh, K. Vasamreddy, A. Ghosh, T.J. Siahaan, S. Banerjee, S.K. Banerjee // J. Cell. Commun. Signal. - 2019. - Vol. 13 (3). -P. 319-330.

85. Han W. The anti-inflammatory activity of specific-sized hyaluronic acid oligosaccharides / W. Han, Y. Lv, Y. Sun, Y. Wang, Z. Zhao, C. Shi, X. Chen, L. Wang, M. Zhang, B. Wei, X. Zhao, X. Wang // Carbohydr. Polym. - 2022. - Vol. 276.

- P. 118699.

86. Hanna C. Cellturnover in the adult human eye / C. Hanna, D.S. Bicknell, J.E. O'Brien // Arch. Ophthalmol. - 1961. - Vol. 65. - P. 695-703.

87. Holland E.J. Use of topical steroids in conjunctivitis: a review of the evidence / E.J. Holland, M. Fingeret, F.S. Mah // Cornea. - 2019. - Vol. 38 (8). -P. 1062-1067.

88. Hopkinson A. Preparation of Dried Amniotic Membrane for Corneal Repair / A. Hopkinson, E.R. Britchford, L.E. Sidney // Methods. Mol. Biol. - 2020. -Vol. 2145. - P. 143-157.

89. Jamali A. Plasmacytoid dendritic cells in the eye / A. Jamali, B. Kenyon, G. Ortiz, A. Abou-Slaybi, V.G. Sendra, D.L. Harris, P. Hamrah // Prog. Retin. Eye Res.

- 2021. - Vol. 80. - P. 100877.

90. Jester J.V. Temporal, 3-dimensional, cellular anatomy of corneal wound tissue / J.V. Jester, W.M. Petroll, P.A. Barry, H.D. Cavanagh // J. Anat. - 1995. -Vol. 186 (2). - P. 301-311.

91. Jung H. Hyaluronidase: An overview of its properties, applications, and side effects / H. Jung // Arch. Plast. Surg. - 2020. - Vol. 47 (4). - P. 297-300.

92. Kamil S. Corneal stromal wound healing: Major regulators and therapeutic targets / S. Kamil, R.R. Mohana // Ocul. Surf. - 2021. - Vol. 19. - P. 290-306.

93. Katahanas G. Hypersensitivity reaction to hyaluronidase following peribulbar anesthesia: a case series / G. Katahanas, C. Van Nieuwenhuysen, J. Park, J. McKelvie, C. McLintock // Can. J. Ophthalmol. - 2021. - Vol. 56 (6). - P. e187-e189.

94. Kaul A. Hyaluronidases in Human Diseases / A. Kaul, W.D. Short, X. Wang, S.G. Keswani S.G. // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22 (6). - P. 3204.

95. Kempuraj D. Autophagy in Extracellular Matrix and Wound Healing Modulation in the Cornea / D. Kempuraj, R.R. Mohan // Biomedicines. - 2022. -Vol. 10 (2). - P. 339.

96. Kim S. Intrastromal Injection of Hyaluronidase Alters the Structural and Biomechanical Properties of the Corneal Stroma / S. Kim, I. Jalilian, S.M. Thomasy, M.A.W. Bowman, V.K. Raghunathan, Y. Song, C.A. Reinhart-King, C.J. Murphy // Transl. Vis. Sci. Technol. - 2020. - Vol. 9 (6). - P. 21.

97. Kowtharapu B.S. Corneal Cells: Fine-tuning Nerve Regeneration / B.S. Kowtharapu, O. Stachs // Curr. Eye Res. - 2020. - Vol. 45 (3). - P. 291-302.

98. Kuppermann B.D. Pooled efficacy results from two multinational randomized controlled clinical trials of a single intravitreous injection of highly purified ovine hyaluronidase (Vitrase) for the management of vitreous hemorrhage / B.D. Kuppermann, E.L. Thomas, M.D. de Smet, L.R. Grillone // Am. J. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 140. - P. 573-584.

99. Lagali N. Corneal Stromal Regeneration: Current Status and Future Therapeutic Potential / N. Lagali // Curr. Eye Res. - 2020. - Vol. 45 (3). - P. 278-290.

100. Lange A.P. Enzyme-assisted deep anterior lamellar keratoplasty-a new method of lamellar dissection-a wetlab-based pilot study / A.P. Lange, G. Moloney, M. Arino, A. Ng, J.M. McCarthy, V.A. White, S.P. Holland // Cornea. - 2013. - Vol. 32 (1). - P. 98-103.

101. Le P.M. Immune Cells Localize to Sites of Corneal Erosions in C57BL/6 Mice / P.M. Le, S. Pal-Ghosh, A.S. Menko, M.A. Stepp // Biomolecules. - 2023. -Vol. 13 (7). - P. 1059.

102. Lee E.J. Epifluorescence intravital microscopy of murine corneal dendritic cells / E.J. Lee, J.T. Rosenbaum, S.R. Planck // Inv. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. -Vol. 51. - P. 2101-2108.

103. Li H. Role of microglia/macrophage polarisation in intraocular diseases (Review) / H. Li, B. Li, Y. Zheng // Int. J. Mol. Med. - 2024. - Vol. 53 (5). - P. 45.

104. Li Z. CCL20, y5 T cells, and IL-22 in corneal epithelial healing / Z. Li, A.R. Burns, S. Byeseda Miller, C.W. Smith // FASEB J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. - 2011. - Vol. 25. - Р. 2659-2668.

105. Li Z. Gamma delta T cells are necessary for platelet and neutrophil accumulation in limbal vessels and efficient epithelial repair after corneal abrasion / Z. Li., A.R Burns., R.E Rumbaut., C.W. Smith // Am. J. Pathol. - 2007. - Vol. 171. -Р. 838-845.

106. Li Z. Two waves of neutrophil emigration in response to corneal epithelial abrasion: distinct adhesion molecule requirements/ Z. Li, A.R. Burns, C.W. Smith // Inv. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol. 47. - Р. 1947-1955.

107. Linderstram-Lang K. A new protein from ovalbumin / K. Linderstram-Lang, M. Ottesen // Nature. - 1947. - Vol. 159 (4050). - Р. 807-808.

108. Liu J. CCR2(-) and CCR2(+) corneal macrophages exhibit distinct characteristics and balance inflammatory responses after epithelial abrasion / J. Liu, Y. Xue, D. Dong, C. Xiao, C. Lin, H. Wang // Mucosal. Immunol. - 2017. - Vol. 10. -Р. 1145-1159.

109. Liu J. Resident Innate Immune Cells in the Cornea / J. Liu, Z. Li // Front. Immunol. - 2021. - Vol. 12. - Р. 620284.

110. Locke K.W. ENHANZE® drug delivery technology: a novel approach to subcutaneous administration using recombinant human hyaluronidase PH20/ K.W. Locke, D.C. Maneval, M.J. LaBarre // Drug. Deliv. - 2019. - Vol. 26 (1). - Р. 98-106.

111. Loureiro1 R.R. Biological modulation of corneal epithelial wound healing/ R.R. Loureiro1, J.A.P. Gomes // Arq. Bras. Oftalmol. - 2019. - Vol. 82 (1). - Р. 78-84.

112. Marinho A. Hyaluronic Acid: A Key Ingredient in the Therapy of Inflammation / A. Marinho, C. Nunes, S. Reis // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11 (10). -Р. 1518.

113. Mayor R. Hyaluronidase sensitivity: Our experience / R. Mayor, P. Gautam, M. Agarwal, S. Singh, R. Venkatesh // Indian. J. Ophthalmol. - 2016. -Vol. 64 (10). - Р. 789-790.

114. Medeiros C.S. Descemet's Membrane Modulation of Posterior Corneal Fibrosis / C.S. Medeiros, P. Saikia, R.C. de Oliveira, L. Lassance, M.R. Santhiago, S.E. Wilson // Inv. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2019. - Vol. 60 (4). - P. 1010-1020.

115. Menko A.S. Fibrosis: Shared Lessons From the Lens and Cornea / A.S. Menko, J.L. Walker, M.A. Stepp // Anat. Rec. (Hoboken). - 2020. - Vol. 303 (6). - P. 1689-1702.

116. Meyer K. Hyaluronidases / K. Meyer // The Enzimes. - 1971. - Vol. 5. -P. 307-320.

117. Miron-Mendoza M. Individual versus Collective Fibroblast Spreading and Migration: Regulation by Matrix Composition in 3-D Culture / M. Miron-Mendoza, X. Lin, L. Ma, P. Ririe, W.M. Petroll // Exp. Eye Res. - 2012. - Vol. 99. - P. 36-44.

118. Mobaraki M. Corneal Repair and Regeneration: Current Concepts and Future Directions / M. Mobaraki, R. Abbasi, S.O. Vandchali, M. Ghaffari, F. Moztarzadeh, M. Mozafari // Front. Bioeng. Biotechnol. - 2019. - Vol. 7. - P. 135.

119. Mohamed H.B. Current trends in pharmaceutical treatment of dry eye disease: A review / H.B. Mohamed, B.N. Abd El-Hamid, D. Fathalla, E.A. Fouad // Eur. J. Pharm. Sci. 2022. - Vol. 175. - P. 106206.

120. Mohan R.R. Apoptosis, necrosis, proliferation, and myofibroblast generation in the stroma following LASIK and PRK / R.R. Mohan, A.E. Hutcheon, R. Choi, J. Hong, J. Lee, R. Jr. Ambrosio, J.D. Zieske, S.E. Wilson // Exp. Eye Res. -2003. - Vol. 76 (1). - P. 71-87.

121. Mohan R.R. Corneal stromal repair and regeneration / R.R. Mohan, D. Kempuraj, S. D'Souza, A. Ghosh // Prog. Retin. Eye Res. - 2022. - Vol. 91. - P. 101090.

122. Mohankumar A. Role of hyaluronidase as an adjuvant in local anesthesia for cataract surgery / A. Mohankumar, M. Rajan // Indian. J. Ophthalmol. - 2023. -Vol. 71 (7). - P. 2649-2655.

123. Morosi L. PEGylated recombinant human hyaluronidase (PEGPH20) pre-treatment improves intra-tumour distribution and efficacy of paclitaxel in preclinical

models / L. Morosi, M. Meroni, P. Ubezio // J. Exp. Clin. Cancer. Res. - 2021. -Vol. 40. - P. 286.

124. Mousa H.M. The cornea IV immunology, infection, neovascularization, and surgery chapter 1: Corneal immunology / H.M. Mousa, D.R. Saban, V.L. Perez // Exp. Eye Res. - 2021. - Vol. 205. - P. 108502.

125. Murray G. Guideline for the Safe Use of Hyaluronidase in Aesthetic Medicine, Including Modified High-dose Protocol / G. Murray, C. Convery, L. Walker, E. Davies // J. Clin. Aesthet. Dermatol. - 2021. - Vol. 14 (8). - P. 69-75.

126. Nagai N. In vitro evaluation of corneal damages after instillation of eye drops using rat debrided corneal epithelium: changes in corneal damage of benzalkonium chloride by addition of thickening agent / N. Nagai, Y. Ito, N. Okamoto // Yakugaku Zasshi. - 2012. - Vol. 132 (7). - P. 837-843.

127. Nagao K. Stress-induced production of chemokines by hair follicles regulates the trafficking of dendritic cells in skin / K. Nagao, T. Kobayashi, K. Moro, M. Ohyama, T. Adachi, D.Y. Kitashima // Nat. Immunol. - 2012. - Vol. 13. - P. 744752.

128. Narimatsu A. Blockade of costimulatory CD27/CD70 pathway promotes corneal allograft survival / A. Narimatsu, T. Hattori, Y. Usui, H. Ueno, T. Funaki, H. Komatsu, H. Nakagawa, H. Akiba, H. Goto // Exp. Eye Res. - 2020. - Vol. 199. - P. 108190.

129. Noble P.W. Hyaluronan and its catabolic products in tissue injury and repair / P.W. Noble // Matrix Biology. - 2002. - Vol. 21 (1). - P. 25-29.

130. Obenberger J. Paper strips and rings as simple tools for standardization of experimental eye injuries/ J. Obenberger // Ophthalmol. Res. - 1975. - Vol. 7. - P. 363366.

131. Odilova G.R. Treatment of burns eye with drugs pathogenetic orientation/ G.R. Odilova, N.E. Ekrinova // Bulletin of the Council of Young Scientists and Specialists of the Chelyabinsk Region. - 2016. - Vol. 4 (3). - P. 75-77.

132. Oliveira R.C. Fibrocytes, Wound Healing, and Corneal Fibrosis / R.C. Oliveira, S.E. Wilson // Inv. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2020. - Vol. 61 (2). - P. 28.

133. Ong Tone S. Fuchs endothelial corneal dystrophy: The vicious cycle of Fuchs pathogenesis / S. Ong Tone, V. Kocaba, M. Böhm, A. Wylegala, T.L. White, U.V. Jurkunas // Prog. Retin. Eye Res. - 2021. - Vol. 80. - Р. 100863.

134. Parker J.S. Bowman Layer Transplantation-A Review / J.S. Parker, P.W. Dockery, G.R.J. Melles // Asia Pac. J. Ophthalmol. (Phila). - 2020. - Vol. 9 (6). - Р. 565-570.

135. Price M.O. Corneal endothelial dysfunction: Evolving understanding and treatment options / M.O. Price, J.S. Mehta, U.V. Jurkunas, F.W. Jr. Price // Prog. Retin. Eye Res. - 2021. - Vol. 82. - Р. 100904.

136. Qi Q. Challenges and strategies for ocular posterior diseases therapy via non-invasive advanced drug delivery / Q. Qi, Y. Wei, X. Zhang, J. Guan, S. Mao // J. Control. Release. - 2023. - Vol. 361. - Р. 191-211.

137. Qureshi S. Acute Calcific Band Keratopathy as an Adverse Effect of Recombinant Human Nerve Growth Factor (Cenegermin): A Multicenter Case Series / S. Qureshi, T.J. Ferguson, M. Lim, J.Y. You, J.M. Goshe, C.T. Hood // Cornea. - 2022.

- Vol. 41 (1). - Р. 52-59.

138. Raichura N.D. Hyaluronidase allergy mimicking orbital cellulitis / N.D. Raichura, M.S. Alam, V.V. Jaichandran, S. Mistry, B. Mukherjee // Orbit. - 2018. -Vol. 37 (2). - Р. 149-153.

139. Rajalakshmi A.R. Hyaluronidase hypersensitivity: A rare complication of peribulbar block / A.R. Rajalakshmi, M. Ashok Kumar // Indian. J. Ophthalmol. - 2016.

- Vol. 64 (2). - Р. 160-162.

140. Ramirez K. All hands-on DE(T)C: Epithelial-resident gammadelta T cells respond to tissue injury / K. Ramirez, D.A. Witherden, W.L. Havran // Cell. Immunol. -2015. - Vol. 296. - Р. 57-61.

141. Remy M. Efficacy and safety of hyaluronidase 75 1U as an adjuvant to mepivacaine for retrobulbar anesthesia in cataract surgery / M. Remy, F. Pinter, M.M. Nentwich, A. Kampik, C.L. Schofeld // J. Cataract. Refract. Surg. - 2008. - Vol. 34. -Р. 1966-1969.

142. Ribot J.C. y5 T cells in tissue physiology and surveillance / J.C. Ribot, N. Lopes, B. Silva-Santos // Nat. Rev. Immunol. - 2020.

143. Roszkowska A.M. Clinical and instrumental assessment of the corneal healing in moderate and severe neurotrophic keratopathy treated with rh-NGF (Cenegermin) / A.M. Roszkowska, L. Inferrera, E. Aragona, R. Gargano, E.I. Postorino, P. Aragona // Eur. J. Ophthalmol. - 2022. - Vol. 32 (6). - P. 3402-3410.

144. Ruan Y. Corneal Epithelial Stem Cells-Physiology, Pathophysiology and Therapeutic Options / Y. Ruan, S. Jiang, A. Musayeva, N. Pfeiffer, A. Gericke // Cells. - 2021. - Vol. 10 (9). - P. 2302.

145. Sahu S.K. Mast Cells Initiate the Recruitment of Neutrophils Following Ocular Surface Injury / S.K. Sahu, S.K. Mittal, W. Foulsham, M. Li, V.S. Sangwan, S.K. Chauhan // Inv. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2018. - Vol. 59. - P. 1732-1740.

146. Sampaio L.P. Descemet's membrane injury and regeneration, and posterior corneal fibrosis, in rabbits / L.P. Sampaio, T.M. Shiju, G.S.L Hilgert, R.C. de Oliveira, J. DeDreu, A.S. Menko, M.R. Santhiago, S.E. Wilson // Exp. Eye Res. - 2021. -Vol. 213. - P. 108803.

147. Santha N. A review on hyaluronidase as an ideal adjuvant to nerve blocks / N. Santha // Ymer. - 2022. - Vol. 21 (5). - P. 1078-1083.

148. Sarnicola E. Surgical Corneal Anatomy in Deep Anterior Lamellar Keratoplasty: Suggestion of New Acronyms / E. Sarnicola, C. Sarnicola, A.Y. Cheung, E.J. Holland, V. Sarnicola // Cornea. - 2019. - Vol. 38 (4). - P. 515-522.

149. Segal A.W. How neutrophils kill microbes / A.W. Segal // Ann. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 23. - P. 197-223.

150. Segars K.L. Glycosaminoglycans: Roles in wound healing, formation of corneal constructs and synthetic corneas / K.L. Segars, V. Trinkaus-Randall // Ocul. Surf. - 2023. - Vol. 30. - P. 85-91.

151. Selvarajah K. Corneal Epithelial Development and the Role of Induced Pluripotent Stem Cells for Regeneration / K. Selvarajah, J.J. Tan, B. Shaharuddin // Curr. Stem. Cell. Res. Ther. - 2024. - Vol. 19 (3). - P. 292-306.

152. Sharma D.S.C. Use of hyaluronidase in plastic surgery: A review / D.S.C. Sharma, M.A. Lahiri // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. - 2021. - Vol. 74 (7). - P. 1610-1614.

153. Sindelar M. Hyaluronidases and hyaluronate lyases: From humans to bacteriophages / M. Sindelar, J. Jilkova, L. Kubala, V. Velebny, K. Turkova // Colloids. Surf. B. Biointerfaces. - 2021. - Vol. 208. - P. 112095.

154. Singh R. Corneal transplantation in the modern era / R. Singh, N. Gupta, M. Vanathi, R. Tandon // Indian. J. Med. Res. - 2019. - Vol. 150 (1). - P. 7-22.

155. Singh V. Stromal fibroblast-bone marrow-derived cell interactions: implications for myofibroblast development in the cornea / V. Singh, V. Agrawal, M.R. Santhiago, S.E. Wilson // Exp. Eye Res. - 2012. - Vol. 98. - P. 1-8.

156. Stepp M.A. Immune responses to injury and their links to eye disease / M.A. Stepp, A.S. Menko // Transl. Res. - 2021. - Vol. 236. - P. 52-71.

157. Stern R. Hyaluronidases: their genomics, structures, and mechanisms of action / R. Stern, M.J. Jedrzejas // Chem Rev. - 2006. - Vol. 106 (3). - P. 818-839.

158. Vaidyanathan U. Persistent Corneal Epithelial Defects: A Review Article / U. Vaidyanathan, G.C. Hopping, H.Y. Liu, A.N. Somani, Y.C. Ronquillo, P.C. Hoopes, M. Moshirfar // Med. Hypothesis. Discov. Innov. Ophthalmol. - 2019. - Vol. 8 (3). - P. 163-176.

159. Wang J. Neutrophils in tissue injury and repair / J. Wang // Cell Tissue Res. - 2018. - Vol. 371 (3). - P. 531-539.

160. Wang S. Effector T Cells Promote Fibrosis in Corneal Transplantation Failure / S. Wang, S.K. Mittal, S. Lee, A.E. Herrera, M. Krauthammer, E. Elbasiony, T. Blanco, H. Alemi, H. Nakagawa, S.K. Chauhan, R. Dana, T.H.Dohlman // Inv. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2024. - Vol. 65 (1). - P. 40.

161. Wang Y. Angiography of the Limbus and Cornea / Y. Wang, J. Chodosh // Int. Ophthalmol. Clin. - 2019. - Vol. 59 (4). - P. 19-29.

162. Warejcka D.J. Differential conversion of plasminogen to angiostatin by human corneal cell populations / D.J. Warejcka, K.A. Vaughan, A.M. Bernstein, S.S. Twining // Mol. Vis. - 2005. - Vol. 11. - P. 859-868.

163. Weber G.C. Clinical Applications of Hyaluronidase / G.C. Weber, B.A. Buhren, H. Schrumpf, J. Wohlrab, P.A. Gerber // Adv. Exp. Med. Biol. - 2019. -Vol. 1148. - P. 255-277.

164. Weigle W.O. Anaphylactogenic properties of soluble antigen-antibody complexes in the guinea pig and rabbit / W.O. Weigle, C.G. Cochrane, F.J. Dixon // J. Immunol. - 1960. - Vol. 85. - P. 469-477.

165. Wilson S.E. Coordinated Modulation of Corneal Scarring by the Epithelial Basement Membrane and Descemet's Basement Membrane / S.E. Wilson // J. Refract. Surg. - 2019. - Vol. 35 (8). - P. 506-516.

166. Wilson S.E. Corneal myofibroblasts and fibrosis/ S.E. Wilson // Exp Eye Res. - 2020. - Vol. 201. - P. 108272.

167. Wilson S.E. Corneal wound healing / S.E. Wilson // Exp. Eye Res. - 2020.

- Vol. 197. - P. 108089.

168. Wu G.T. Hyaluronic Acid Basics and Rheology / G.T. Wu, J. Kam, J.D. Bloom // Clin. Plast. Surg. - 2023. - Vol. 50 (3). - P. 391-398.

169. Wu L. Delayed allergic hypersensitivity to hyaluronidase during the treatment of granulomatous hyaluronic acid reactions / L. Wu, X. Liu, X. Jian, X. Wu, N. Xu, X. Dou, B. Yu // J. Cosmet. Dermatol. - 2018. - Vol. 17 (6). - P. 991-995.

170. Yadav D. PEGYLATION: an important approach for novel drug delivery system / D. Yadav, H.K. Dewangan // J. Biomater. Sci Polym. Ed. 2021. - Vol. 32 (2).

- P. 266-280.

171. Yam G.H.F. Keratocyte biology / G.H.F. Yam, A.K. Riau, M.L. Funderburgh, J.S. Mehta, V. Jhanji // Exp. Eye Res. - 2020. - Vol. 196. - P. 108062.

172. Yan D. Subconjunctival Injection of Regulatory T Cells Potentiates Corneal Healing Via Orchestrating Inflammation and Tissue Repair After Acute Alkali Burn / D. Yan, F. Yu, L. Chen, Q. Yao, C. Yan, S. Zhang, N. Wu, D. Gong, H. Sun, Y. Fu, C. Shao // Inv. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2020. - Vol. 61 (14). - P. 22.

173. Yin H. Tissue-derived microparticles reduce inflammation and fibrosis in cornea wounds / H. Yin, Q. Lu, X. Wang, S. Majumdar, A.S. Jun, W.J. Stark, M.P Grant, J.H. Elisseeff. // Acta Biomater. - 2019. - Vol. 85. - P. 192-202.

174. Zarif M. Corneal Stroma Regeneration: New Approach for the Treatment of Cornea Disease / M. Zarif, J.L. Alió Del Barrio, F. Arnalich-Montiel, M.P. De Miguel, N. Makdissy, J.L. Alió // Asia Pac. J. Ophthalmol. (Phila). - 2020. - Vol. 9 (6). - P. 571-579.

175. Zhang Y.S. Insights into the source, mechanism and biotechnological applications of hyaluronidases / Y.S. Zhang, J.S. Gong, Z.Y. Yao, J.Y. Jiang, C. Su, H. Li, C.L. Kang, L. Liu, Z.H. Xu, J.S. Shi // Biotechnol. Adv. - 2022. - Vol. 60. -P. 108018.

176. Zhi-Liang W. Pharmacologic vitreolysis with plasmin and hyaluronidase in diabetic rats / W. Zhi-Liang, S. Wo-Dong, L. Min, B. Xiao-Ping, J. Jin // Retina. -2009. - Vol. 29 (2). - P. 269-274.

177. Zwingelberg S.B. Real Life Data on Efficacy and Safety of Topical NGF Eye Drops (Cenegermin) / S.B. Zwingelberg, B.O. Bachmann, C. Cursiefen // Klin. Monbl. Augenheilkd. - 2020. - Vol. 237 (12). - P. 1455-1461.