Электрофизиологические свойства желудочков сердца крыс при старении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Миннебаева Елена Валерьевна

• Миннебаева Елена Валерьевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Миннебаева Елена Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ионные основы возбуждения кардиомиоцитов и проведения импульса в миокарде

1.2 Электрофизиологические изменения ионных свойств миокарда при ишемии и реперфузии

1.3 Механизмы возникновения желудочковых тахиаритмий

1.4 Структурные, электрические и вегетативные изменения в стареющем сердце

1.5 Механизмы, лежащие в основе аритмий в стареющем сердце

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Модель ишемии-реперфузии

2.3 Электрофизиологическое исследование in vivo

2.4 Оценка частоты сердечных сокращений и жизнеугрожающих желудочковых тахиаритмий у крыс разного возраста во времия ишемии и реперфузии

2.5 Регистрация ионных токов в кардиомиоцитах крыс методом пэтч-кламп

2.6 Регистрация биоэлектрических потенциалов кардиомиоцитов микроэлектродным методом

2.7 Гистоморфологическое исследование: оценка фиброза и гипертрофии миокарда

2.8 Оценка экспрессии мРНК в миокарде методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (РВ-ПЦР)

2.9 Оценка уровня белков натриевого канала 1.5 и коннексина Cx43 методом иммуноблоттинга (вестрн блоттинг)

2.10 Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Параметры активации миокарда крыс разного возраста

3.1.1 Время активации миокарда правого и левого желудочка крыс разных возрастов

3.1.2 Оценка скорости распространения возбуждения по эпикарду

3.1.3 Оценка функциональной активности щелевых контактов и уровень экспрессии транскриптов генов коннексина Cx43 Gjal у крыс разного возраста

3.1.4 Оценка степени фиброза миокарда крыс разного возраста

3.1.5 Оценка степени гипертрофии миокарда крыс разного возраста

3.1.6 Натриевый ионный ток кардиомиоцитов крыс разного возраста

3.1.7 Оценка уровня экспрессии мРНК генов Scn5a и Scnlb, кодирующих NaV1.5 и уровня белка NaV1.5 в миокарде желудочков крыс разного возраста

3.1.8 Влияние концентрации внеклеточного калия на скорость проведения волны возбуждения и скорость подъёма ПД

3.2 Параметры реполяризации миокарда крыс разного возраста

3.2.1 Оценка длительности потенциала действия

3.2.2 Оценка дисперсии реполяризации

3.2.3 Вклад реполяризующих токов в формирование потенциала действия кардиомиоцитов

3.3 Электрофизиологический ответ миокарда крыс разного возраста на ишемическо-реперфузионное воздействие

3.3.1 Изменения параметров деполяризации

3.3.2 Изменения параметров реполяризации

3.3.3 Оценка вклада АТФ-зависимого калиевого тока 1К(АТР) в формирование потенциала действия кардиомиоцитов при его активации

3.3.4 Аритмии у крыс разного возраста под влиянием ишемии и реперфузии 79 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Возрастные изменения длительности потенциалов действия

4.2 Возрастные различия реакций на ишемию и реперфузию

4.3 Аритмические исходы в разном возрасте

4.4 Фиброз и гипертрофия

4.5 Скорость проведения возбуждения в разном возрасте

4.6 Коннексины

4.7 Натриевый ток

4.8 Ограничения работы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Электрофизиологические свойства желудочков сердца крыс при старении»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. В современном мире продолжительность жизни увеличивается, поэтому особую значимость приобретает изучение состояния организма при старении. Возраст является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая хроническую сердечную недостаточность и ишемическую болезнь сердца (Dhingra R. and Vasan R.S., 2012; Lakatta E.G. and Levy D., 2003). Возрастные структурные и функциональные изменения в миокарде могут повышать вероятность развития аритмий. Эпидемиологические данные указывают на предрасположенность пожилых пациентов к внезапной сердечной смерти, однако зависимость встречаемости внезапной смерти от возраста нелинейная (колоколообразная), с умеренным снижением риска среди самых пожилых людей (Kannel W.B., et al., 1975). Эта особенность подчеркивает необходимость углубленного исследования онтогенетических изменений

электрофизиологических свойств миокарда.

Жизнеугрожающие желудочковые тахиаритмии, которые представляют собой основную причину внезапной сердечной смерти, развиваются на основе уязвимого аритмогенного субстрата в миокарде. Составляющими этого субстрата являются замедление проведения возбуждения, увеличение дисперсии реполяризации и аномальная длительность потенциала действия (Belardinelli L., et al., 2003; Wit A.L., 2017). Возрастные изменения этих параметров могут влиять на восприимчивость миокарда к аритмиям, однако сведения об этих изменениях ограничены и противоречивы.

Одной из главных причин аритмогенеза является ишемия (Carmeliet E., 1999; Janse M.J. and Wit A.L., 1989; Wit A.L., 2017), а возраст остается основным фактором риска острого инфаркта миокарда. В связи с этим, прогноз и профилактика ишемических и реперфузионных аритмий у пожилых пациентов являются важными исследовательскими задачами. Для их реализации требуется

получить информацию об изменении электрофизиологических свойств при развитии ишемии и реперфузии миокарда в старости.

Степень разработанности темы исследования. Крысы широко используются как удобная экспериментальная модель для изучения физиологических процессов. Электрофизиологические особенности миокарда в раннем онтогенезе известны давно (Kilborn M.J. and Fedida D., 1990; Wahler G.M., 1992; Wickenden A.D., et al., 1997). Однако последующие изменения ионных токов и их интегральное влияние на потенциал действия остаются малоизученными. Электрофизиологический фенотип кардиомиоцитов и миокарда в целом определяется набором взаимосвязанных факторов, которые могут изменяться нелинейно в процессе онтогенеза. В настоящее время многие из этих факторов изучены фрагментарно, в то время как для понимания возрастного электрического ремоделирования сердца и функционального значения этого процесса необходимо систематическое исследование всех составляющих электрофизиологического фенотипа миокарда.

Скорость проведения волны возбуждения (CV) в желудочковом миокарде регулируется тремя ключевыми элементами: а) деполяризующим натриевым током (INa), б) внутриклеточным сопротивлением, которое определяется межклеточным электротоническим взаимодействием через щелевые контакты, в) внеклеточным сопротивлением и микроструктурной организацией ткани, зависящей, прежде всего, от степени фиброзирования (Veeraraghavan R., et al., 2014). Нарушение любого из этих компонентов может приводить к снижению скорости проведения возбуждения и повышению риска аритмий (Shaw R.M. and Rudy Y., 1997). При этом возрастные изменения INa остаются наименее изученными (Veeraraghavan R., et al., 2014). Хотя взаимосвязь между структурным ремоделированием и скоростью проведения импульса была подробно исследована (Kistler P.M., et al., 2004; Rohr S., 2012; Spach M.S., et al., 2000), ионные механизмы, обеспечивающие проведение возбуждения в стареющем миокарде, требуют изучения.

Процесс электрофизиологического ремоделирования миокарда в старости может способствовать нарушениям проведения импульса посредством, по крайней мере, двух механизмов: 1) перераспределения щелевых контактов и снижения экспрессии коннексина Cx43 в сократительном миокарде (Lu L., et al., 2011; Wagner J.U.G. and Dimmeler S., 2020); 2) изменения активности сердечных фибробластов, приводящего к фиброзу миокарда (Vidal R., et al., 2019). Хотя ожидается, что эти изменения должны приводить к снижению скорости проведения волны возбуждения в сократительном миокарде (Dhein S., et al., 2014), некоторые исследования показывают, что интерстициальный фиброз и перераспределение коннексина не оказывают существенного влияния на скорость проведения деполяризующей волны. Эти наблюдения подчеркивают необходимость оценки всех действующих факторов, включая величины ионных токов, которые влияют на скорость проведения волны возбуждения в сердце.

Удлинение и укорочение потенциалов действия способствуют возникновению соответственно ранних и поздних постдеполяризаций (early and delayed afterdepolarizations, EAD and DAD). В свою очередь, постдеполяризации могут служить триггером жизнеугрожающих аритмий, развивающихся по механизму реентри (reentry) (Antzelevitch C. and Burashnikov A., 2011). Однако данные литературы о возрастных изменениях длительности потенциала действия противоречивы: часть исследований отмечает ее увеличение (Luo X., et al., 2022; Walker K.E., et al., 1993), тогда как другие сообщают об укорочении или отсутствии изменений (Liu S.J., et al., 2000).

Похожие противоречия имеются в отношении ионных токов, определяющих длительность потенциала действия в миокарде желудочков крыс. В отношении кальциевого тока (ICaL) в ряде работ сообщается о его возрастном снижении (Liu S.J., et al., 2000), тогда как в других исследованиях значимых изменений выявлено не было (Walker K.E., et al., 1993). Аналогично, для транзиторного выходящего калиевого тока (Ito) согласно различным источникам, у старых животных наблюдается как его увеличение (Liu S.J., et al., 2000), так и уменьшение (Walker K.E., et al., 1993).

Важно отметить, что одно и то же электрофизиологическое изменение (например, укорочение потенциала действия) может быть как проаритмическим, так и антиаритмическим в зависимости от физиологического контекста. Далеко не все теоретически неблагоприятные электрофизиологические изменения конвертируются в аритмогенез. Поэтому необходимо определять непосредственно, желательно в рамках единой экспериментальной модели, какие возрастные изменения обладают аритмогенным потенциалом.

Цели и задачи исследования. Цель данной работы заключалась в сравнении электрофизиологических свойств желудочков сердца у крыс разного возраста для оценки аритмогенных изменений в миокарде при старении. В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. В миокарде желудочков крыс разного возраста сравнить скорость проведения возбуждения и факторы, ее определяющие:

а) количественные и функциональные характеристики ионных каналов, проводящих натриевый ток 1на;

б) количественные и функциональные характеристики белка щелевых контактов коннексина Сх43;

в) степень фиброза миокарда;

г) степень гипертрофии миокарда.

2. В кардиомиоцитах желудочков крыс разного возраста сравнить длительность потенциалов и факторы, ее определяющие:

а) плотность реполяризующего тока

б) плотность деполяризующего тока 1Саь

3. Сравнить аритмогенные электрофизиологические измененения в миокарде желудочков крыс разного возраста, вызванные экспериментальной ишемией и реперфузией:

а) выраженность ишемической задержки активации миокарда;

б) выраженность ишемических изменений реполяризации миокарда (длительность потенциала действия, плотность тока 1К(АТР));

в) встречаемость жизнеугрожающих аритмий в модели ишемии -

реперфузии.

Научная новизна исследования. В данной работе впервые охарактеризован электрофизиологический фенотип миокарда желудочков старых крыс (24 месяца). В сравнении с молодыми животными описаны свойства основных ионных токов, определяющих потенциал действия, установлены скорости проведения импульса и дисперсия реполяризации, описаны изменения электрофизиологических параметров при ишемии и реперфузии желудочков сердца.

Впервые показано усиление натриевого тока в миокарде старых крыс, компенсирующее усиление фиброза и снижение уровня коннексина Сх43, способствующее сохранению скорости проведения импульса в миокарде.

Установлено укорочение потенциала действия при старении, ассоциированное со снижением кальциевого тока.

Впервые показаны возрастные отличия реакции миокарда в ответ на ишемическое воздействие. Продемонстрировано более выраженное замедление активации миокарда у старых крыс, связанное с тем, что при старении проведение возбуждения больше зависит от натриевого тока, который при ишемии подавляется. Также у старых животных показано менее выраженное укорочение длительности потенциала действия, связанное с ослаблением АТФ -зависимого калиевого тока с возрастом.

Научно-практическая значимость исследования. Данная работа расширяет фундаментальные знания о том, как старение влияет на электрофизиологические характеристики миокарда: скорость проведения возбуждения, длительность потенциала действия, возбудимость клеток. Выявленные закономерности раскрывают особенности механизмов, лежащих в основе аритмогенеза в старческом возрасте. В частности, полученные данные показывают, что «слабым звеном» в устойчивости стареющего миокарда к аритмиям является скорость проведения импульса, поддерживающаяся на

нормальном уровне главным образом за счет усиления натриевого тока. Практическая значимость исследования заключается в идентификации молекулярных мишеней, на которые должны действовать антиаритмические препараты в старческом возрасте.

Методология. В данной работе изучали влияние процессов старения на электрофизиологические характеристики миокарда и аритмические исходы при ишемии и реперфузии. Для решения поставленных задач были использованы электрофизиологические, гистологические и молекулярные методы исследования. Электрофизиологические методы включали в себя: 1) картирование электрических потенциалов с поверхности желудочков сердца для оценки параметров деполяризации и реполяризации, скорости проведения импульса и отдельно - вклада в скорость проведения импульса функциональной активности коннексина Сх43; 2) регистрация ионных токов в изолированных желудочковых кардиомиоцитах методом пэтч-кламп для оценки токов натрия, кальция и калия. Для оценки степени фиброза и гипетрофии миокарда использовались гистологические методы. Для определения экспрессии мРНК белков, а также уровня белков натриевого ионного канала (Nav1.5) и белка щелевых контактов -коннексина Сх43 использовали молекулярные методы - метод полимеразной цепной реакции в реальном времени (РВ-ПЦР) и иммуноблоттинг (вестерн блоттинг), соответственно. Встречаемость желудочковых аритмий оценивали в модели ишемии-реперфузии.

Степень достоверности данных. Результаты данных, представленные в работе, получены при помощи общепринятых современных экспериментальных методик. Модель исследования построена таким образом, чтобы данные функциональных методов верифицировались молекулярными. Данные проанализированы статистическими методами с использованием современного программного обеспечения. Обзор литературы и обсуждение подготовлены с использованием актуальных научных источников.

Публикации. По результатам диссертационной работы было опубликовано 8 печатных работ: 3 статьи в рецензируемых научных журналах, индексируемых в базах данных Web of Science, а также 5 тезисов докладов на всероссийских научных конференциях.

Апробация результатов. Результаты научной-квалификационной работы были представлены на IV Всероссийской (XIX) молодежной научной школе-конференции «Молодежь и наука на Севере - 2022» (Сыктывкар, Россия, 2022); IV и V молодёжной школе-конференции «Молекулярные механизмы регуляции физиологических функций» (Звенигород, Россия, 2023 и 2025 гг.); ежегодной Всероссийской научно-практической конференции и 64-й сессии ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России (Москва, Россия, 2024); Всероссийском научном Мини-симпозиуме «Ионные каналы сердечно-сосудистой системы в норме и патологии» (Москва, Россия, 2024); Всероссийской конференции «Достижения и перспективы фундаментальной физиологии: к столетию кафедры физиологии человека и животных МГУ» (Москва, Россия, 29-30 ноября 2024).

Легитимность исследований. Исследования были одобрены этическим комитетом Института физиологии Коми научного центра УрО РАН (одобрения от: 8 декабря 2022 г.; 6 мая 2024 г., 10 января 2025 г.). Все эксперименты соответствовали Руководству по уходу и использованию лабораторных животных, 8-е издание, опубликованное National Academies Press (США), 2011 г., а также руководящим принципам Директивы 2010/63/EU Европейского парламента о защите животных, используемых в научных целях.

Положения, выносимые на защиту:

1. В кардиомиоцитах старых крыс натриевый ток INa усиливается, что является важнейшим фактором поддержания скорости проведения возбуждения в миокарде.

2. В кардиомиоцитах старых крыс кальциевый ток ICaL ослабляется, что приводит к уменьшению длительности потенциала действия.

3. В кардиомиоцитах старых крыс АТФ-зависимый калиевый ток 1К(АТР) ослабляется, что обуславливает менее выраженное укорочение потенциала действия при ишемии.

Личный вклад автора. Миннебаева Е.В. принимала активное участие на всех этапах выполнения исследования, включая формулировку целей и задач, планирование и проведение электрофизиологических экспериментов, анализ и интерпритацию полученных данных, выполнение статистической обработки, погдготовку научных публикаций и текста диссертационной работы, а также подготовка и представление результатов исследования на научных мероприятиях.

Соответствие паспорту научной специальности. Диссертация соответствует паспорту специальности 1.5.5. - Физиология человека и животных, область исследований - 4. Закономерности функционирования основных систем организма (..., кровообращения, ...) при различных состояниях организма, 6. Системная организация физиологических функций на уровне клеток, тканей, органов и целого организма.

Настоящее исследование выполнено в рамках темы «Механизм формирования электрической неоднородности на разных уровнях организации» (2022-2026) № 1021052404529-3; проекта РНФ № 22-25-00843 «Антиаритмический потенциал мелатонина при старении».

Благодарности. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю доктору биологических наук, доценту Азарову Яну Эрнестовичу за неоценимую помощь в планировании и обсуждении результатов исследований. Искренняя признательность Берниковой Олесе Геннадьевне и Гоноткову Михаилу Анатольевичу за плодотворное сотрудничество и ценные методологические рекомендции. Автор благодарен всем сотрудникам лаборатории физиологии сердца за конструктивную критику и поддержку на всех эпатах выполнения диссертации.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ионные основы возбуждения кардиомиоцитов и проведения импульса в

миокарде

Согласно устоявшейся модели, потенциал действия (ПД) рабочих желудочковых кардиомиоцитов состоит из пяти последовательных фаз (Blank A.C., et al., 2009). Фаза 0 представляет собой быструю деполяризацию мембраны, в ходе которой трансмембранный потенциал изменяется от приблизительно -85 мВ до уровня около +20 мВ Данный процесс обусловлен активацией потенциал-зависимых натриевых каналов, что генерирует быстрый входящий натриевый ток (inward sodium current, INa) (Veerman C.C., et al., 2015). Далее следует реполяризация, состоящая из нескольких фаз (1-3). Фаза 1 обусловлена инактивацией натриевых каналов и открытием калиевых каналов, через которые проходит транзиторный выходящий калиевый ток (transient outward potassium current, Ito) (Amin A.S., et al., 2010). Медленная реполяризация, или фаза 2 потенциала действия, формируется в результате баланса двух противоположно направленных ионных токов: входящего деполяризующего кальциевого тока (long-lasting calcium current, ICaL), опосредованного каналами L-типа, и выходящего калиевого тока (delayed rectifying potassium current, IK) с его быстрой (1кг) и медленной (IKs) компонентами (Nerbonne J.M. and Kass R.S., 2005). Фаза конечной быстрой реполяризации (фаза 3) потенциала действия инициируется инактивацией кальциевых каналов L-типа, что прекращает входящий деполяризующий ток ICaL. При этом активированные выходящие калиевые токи IKr и IKs обеспечивают реполяризацию мембраны до достижения потенциала покоя. Поддержание потенциала покоя (фаза 4), осуществляется балансом ионных токов, преимущественно током входящего выпрямления (inward rectifying potassium current, IK1). Долговременный ионный гомеостаз восстанавливается активными

транспортными системами: Na+/K+ - АТФ-азой, выводящей избыток ионов Na+ из

цитозоля кардиомиоцита; Na /Ca -обменником и АТФ-зависимым кальциевым

2+

насосом, ответственными за выведение ионов Ca из цитозоля (Amin A.S., et al., 2010; Weiss S., et al., 2013; Бокерия О.Л. and Ахобеков А.А., 2014).

Скорость проведения волны возбуждения (conduction velocity, CV) характеризует величину и направление распространения электрического волнового фронта через миокард. Изменение скорости проведения может свидетельствовать об изменении морфологии сердечной ткани (Spach M.S., et al., 2004) и предоставляет возможность выделить локус повторного входа волны возбуждения в миокарде (van Schie M.S., et al., 2021).

Измерение скорости проведения осуществляется двумя основными методами: 1) регистрация времени, требуемого для прохождения электрическим импульсом заданного расстояния; 2) определение дистанции, преодоленной импульсом в течение фиксированного временного интервала (Han B., et al., 2021). При оценке CV в миокарде необходимо учитывать трехмерный характер распространения возбуждения. Учитывая ортотропные свойства сердечной ткани, выделяют две компоненты скорости проведения, характеризующие распространение импульса вдоль (longitudinal conduction velocity, CVL) и поперек (transversal conduction velocity, CVT) волокон миокарда (Valderrabano M., 2007). Реализация данного подхода требует проведения измерений более чем в двух точках. Волна активации распространяется через миокардиальный синцитий по сложной траектории, в зависимости от: формы камер сердца; архитектоники миокардиальных волокон; толщины стенок желудочков, обеспечивающих направление импульса по трём осям (Kotadia I., et al., 2020); неоднородности распределения и свойств межклеточных соединений (Veeraraghavan R., et al., 2014); фиброза, увеличивающегося с возрастом или в результате заболеваний (Kawara T., et al., 2001). Немаловажен и масштаб измерения CV, так скорость проведения в пределах одной клетки выше, чем в ткани, это опосредованно задержкой проведения в межклеточных соединениях (Caldwell B.J., et al., 2009; Han B., et al., 2021; Hooks D.A., et al., 2007).

Скорость проведения потенциалов действия в миокарде определяется возбудимостью мембран кардиомиоцитов и сопротивлением тканей, а также их взаимосвязями. Возбудимость мембран обусловлена значением потенциала покоя, определяющего порог возбуждения, и состоянием потенциал-управляемых натриевых каналов (ток INa), которые обеспечивает подъём потенциала действия в фазу 0. Сопротивление ткани является совокупностью характеристик: а) клеточных, опосредованных размером и формой кардиомиоцитов (Spach M.S., et al., 2004), а также сопротивлением саркоплазмы (Thomas S.P., et al., 2003); б) внеклеточных, включающих конфигурацию кардиомиоцитов (Roberts D.E. and Scher A.M., 1982; Stinstra J.G., et al., 2005), количество фибробластов и свойств соединительной ткани (Kohl P., et al., 2005); в) межклеточных, зависимых от количества и распределения щелевых контактов (De Smet M.A., et al., 2021; Rohr S., et al., 1998).

Ускорение распространения возбуждения может быть обусловлено тремя взаимосвязанными механизмами: увеличенной крутизной фазы 0 потенциала действия, сокращающей время достижения порога активации соседних клеток; повышенной возбудимостью ткани, снижающей требуемую величину деполяризующего тока для инициации потенциала действия; снижением осевого сопротивления, определяемого как внутренним сопротивлением саркоплазмы, так и проводимостью щелевых контактов (Tse G. and Yeo J.M., 2015).

Напротив, замедление проведения развивается при: увеличении удельной мембранной ёмкости (отношение поверхности к объёму), продлевающем время достижения порогового потенциала (Tse G. and Yeo J.M., 2015); патологическом ремоделировании с пролиферацией фибробластов (Rohr S., 2012) и увеличением фиброзной ткани (Kawara T., et al., 2001); механическом растяжении кардиомиоцитов, изменяющем электрофизиологические свойства мембраны (Franz M.R., 1996; Mills R.W., et al., 2008); нарушении межклеточного соединения вследствие снижения содержания коннексина Cx43 (Danik S.B., et al., 2004).

Таким образом идентификация изменений в скорости проведения возбуждения, позволяет выявить зоны миокарда, потенциально выступающие в

качестве очагов инициации повторного входа возбуждения (Zaman J.A. and Peters N.S., 2014).

1.2 Электрофизиологические изменения ионных свойств миокарда при

ишемии и реперфузии

В результате ишемического воздействия происходят метаболические изменения в тканях миокарда. Ишемия приводит к снижению оксигенации и накоплению внеклеточного калия, снижению рН тканей (Daleau P., 1999), вследствие замедления утилизации продуктов обмена в области ишемии.

Снижение оксигенации кардиомиоцитов уменьшает концентрацию аденозинтрифосфата (АТФ) и аденозндифосфата (АДФ), что приводит к (1) активации АТФ-чувствительных калиевых каналов K(ATP); (2) понижению активности Ш+/К+-АТФазы (Sakamoto K., et al., 2000; Terkildsen J.R., et al., 2007). Открытие Клтр-каналов вызывает выходящий калиевый ток, вследствие чего мембрана гиперполяризуется, реполяризация ускоряется и потенциал действия укорачивается, в результате снижается сократимость кардиомиоцита (Faivre J.F. and Findlay I., 1990; Kane G.C., et al., 2005). В ряде исследований сообщается, что активация АТФ-зависимого калиевого тока, IK(ATp) происходит только при ишемии как эндогенный антиишемический механизм, позволяющий сохранить внутриклеточные запасы АТФ (Cavero I., et al., 1995; Grant A.O., 2009; McPherson C.D., et al., 1993). Уменьшение активности Ш+/К+-АТФазы приводит к накоплению ионов калия вне клетки и может способствовать деполяризации кардиомиоцитов, поскольку нарушается нормальный отток ионов натрия наружу в фазу 4 ПД (Kleber A.G., 1983). Помимо этого, на ранних стадиях гипоксии в кардиомиоцитах активируется калиевый ток входящего выпрямления (IKi), в

подобных условиях потенциал действия начинает укорачиваться до активации АТФ-зависимого калиевого тока, IK(ATP) (Piao L., et al., 2007).

Рост концентрации внеклеточного калия обусловлен подавлением активного транспорта ионов K+ в клетку и увеличением пасивной калиевой проницаемости мембраны (Carmeliet E., 1999). Гиперкалиемия приводит к деполяризации потенциала покоя (ПП) от -85 мВ к -65 мВ. При дальнейшем увеличении внеклеточного уровня K+ быстрые натриевые каналы (ток INa) инактивируются, а деполяризация зависит от медленного входящего кальциевого тока (ICaL) (Shaw R. and Rudy Y., 1997), в результате проведение импульса замедляется и повышается риск возникновения реентри (Horváth В., et al., 2020).

Вышеописанные изменения потенциала покоя, модификация трансмембранных ионных токов, снижение концентрации АДФ и АТФ в кардиомиоцитах неоднородны в различных зонах миокарда. Такая аномальная гетерогенность тканей обеспечивает проаритмический субстрат (Coronel R., 1994).

Сообщается, что при ишемии усиливается поздний натриевый ток (INaL) (Ju Y.K., et al., 1996; Tang L., et al., 2012), что может увеличить риск возникновения желудочковой аритмии и её продолжительность за счёт удлинения потенциала действия (Shryock J.C., et al., 2013; Zhang Y., et al., 1999). При продолжительной ишемии развивается внутриклеточный ацидоз и увеличивается концентрация внутриклеточного Ca (Siegmund В., et al., 1994; Wang H.Z., et al., 1992), в результате чего инактивируются щелевые межклеточные контакты, что приводит к увеличению продольного межклеточного сопротивления и снижению скорости проведения возбуждения. Однако, изменения в щелевых контактах неоднородны, что также увеличивает риск возникновения аритмий (De Groot J. and Coronel R., 2004).

При реперфузии кровоснабжение ишемизированного участка возобновляется, что приводит к возвращению ПП к нормальным значениям, вымыванию скопившихся метаболитов, выравниванию pH и уровня внеклеточного K+. Однако, реоксигенация ишемизированного участка приводит к значительному повреждению миокарда, зачастую, превышающему повреждение,

вызванное ишемией (Yellon D.M. and Hausenloy D.J., 2007). Окислительный стресс, запускаемый реоксигенацией, снижает биодоступность оксида азота (NO, внутриклеточная сигнальная молекула), нейтрализуя его кардиопротекторное действие (Zweier J.L. and Talukder M.A., 2006). Также, во время реперфузии происходит резкое повышение внутриклеточного уровня Ca2+, нормальная регуляция кальция в клетке нарушается, в результате внутриклеточная и митохондриальная перегрузка Ca2+ приводит к гибели кардиомиоцитов (Piper H.M., et al., 1998). Окислительный стресс и перегрузка кальцием митохондрий приводит к открытию митохондриальной Ca -зависимой поры (mitochondrial permeability transition pore, MPTP), в результате мембранный потенциал митохондрий снижается и прекращается окислительное фосфорилирование. Это приводит к истощению запасов АТФ и гибели кардиомиоцитов (Hausenloy D.J. and Yellon D.M., 2003). Также при кальциевой перегрузке активируются SK-каналы (потенциал-независимые калиевые каналы, активируемые внутриклеточным кальцием), которые усиливают реполяризацию и предотвращают избыточное удлинение ПД (Liu T., et al., 2023; Zhang X.D., et al., 2021). Считается, что SK-каналы экспрессируются в предсердиях и проводящей системе, однако недавние исследования описывают их работу и в желудочковых кардиомиоцитах крыс (Кубасов И.В., et al., 2024; Степанов А.В., et al., 2024). Восстановление возбудимости в период реперфузии неоднородно в разных областях, что может привести к циркуляции волны возбуждения. В совокупности с колебанием уровня кальция в период реперфузии, это может приводить к развитию ранней и поздней постдеполяризации и, как следствие, к аритмиям (Avkiran M. and Ibuki C., 1992; Cordeiro J.M., et al., 1994).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Миннебаева Елена Валерьевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бокерия Л.А. и др. Вклад каналопатий в развитие желудочковых нарушений ритма сердца / Л.А. Бокерия, С.Ю. Сергуладзе и Е.С. Котанова // Креативная кардиология - 2022. -. 10.24022/1997-3187-2022-16-1-49-60(Number). - P. 49-60. doi: 10.24022/1997-3187-2022-16-1-49-60. 2. Бокерия О.Л. и Ахобеков А.А. Ионные каналы и их роль в развитии нарушений ритма сердца / О.Л. Бокерия и А.А. Ахобеков // Анналы аритмологии - 2014. - 11. - P. 176-184. doi: 10.15275/annaritmol.2014.3.6.

3. Кожечкин С.Н. Микроэлектроды / С.Н. Кожечкин // Приборы и методы для микроэлектродного исследования клеток. Пущино: Научный центр биологических исследований АН СССР. - 1975. -. (Number). - P. 62-82. doi.

4. Крастс И.В. Общая блок-сема установки и методы исследования клеток микроэлектродной техникой / И.В. Крастс // Приборы и методы для микроэлектродного исследования клеток. Пущино: Научный центр биологических исследований АН СССР. - 1975. -. (Number). - P. 42-62. doi.

5. Кубасов И.В. и др. Внеклеточные потенциалы действия кардиомиоцитов желудочков в изолированном сердце крыс, содержащихся на высокожировой/ высокосахарозной диете / И.В. Кубасов, А.В. Степанов, Ю.А. Филиппов, О.Ю. Карнишкина, А.А. Панов и М.Г. Добрецов // Журнал эволюционной биохимии и физиологии - 2024. - 60. (Number). - P. 626-636. doi: 10.31857/S0044452924070056.

6. Степанов А.В. и др. Влияние апамина на профили внеклеточно регистрируемых потенциалов действия кардиомиоцитов субэпикарда в модели инфаркта миокарда у крыс / А.В. Степанов, М.Г. Добрецов, Ю.А. Филиппов и И.В. Кубасов // Журнал эволюционной биохимии и физиологии - 2024. - 60. (Number). - P. 392-402. doi: 10.31857/S0044452924040065.

7. Степанов А.В. и др. Ремоделирование внеклеточно регистрируемых потенциалов действия кардиомиоцитов субэпикарда сердца крысы после ишемически-реперфузионного повреждения / А.В. Степанов, М.Г. Добрецов, Е.В. Новикова, Ю.А. Филиппов, А.А. Панов и И.В. Кубасов // Журнал эволюционной биохимии и физиологии - 2023. - 59. (Number). - P. 378-388. doi: 10.31857/S004445292305008X.

8. Abramochkin D.V. and Vornanen M. Inhibition of the cardiac ATP-dependent potassium current by KB-R7943 / D.V. Abramochkin and M. Vornanen // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol - 2014. - 175. (Number). - P. 38-45. doi: 10.1016/j.cbpa.2014.05.005.

9. Abramochkin D.V. et al. Small G-protein RhoA is a potential inhibitor of cardiac fast sodium current / D.V. Abramochkin, T.S. Filatova, K.B. Pustovit, I. Dzhumaniiazova and A.V. Karpushev // J Physiol Biochem - 2021. - 77. (Number).

- P. 13-23. doi: 10.1007/s13105-020-00774-w.

10. Abramochkin D.V. et al. Tricyclic hydrocarbon fluorene attenuates ventricular ionic currents and pressure development in the navaga cod / D.V. Abramochkin, T.S. Filatova, V.S. Kuzmin, Y.I. Voronkov, A. Kamkin and H.A. Shiels // Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol - 2023. - 273. (Number). - P. 109736. doi: 10.1016/j.cbpc.2023.109736.

11. Ai X. et al. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase modulates cardiac ryanodine receptor phosphorylation and sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak in heart failure / X. Ai, J.W. Curran, T.R. Shannon, D.M. Bers and S.M. Pogwizd // Circ Res

- 2005. - 97. (Number). - P. 1314-1322. doi: 10.1161/01.res.0000194329.41863.89.

12. Alghamdi A.M., Boyett M.R., Hancox J.C. and Zhang H. Cardiac Pacemaker Dysfunction Arising From Different Studies of Ion Channel Remodeling in the Aging Rat Heart // Front Physiol - 2020. - 11. (Number). - P. 546508. doi: 10.3389/fphys.2020.546508. PMC7744970

13. Amin A.S., Tan H.L. and Wilde A.A. Cardiac ion channels in health and disease // Heart Rhythm - 2010. - 7. (Number). - P. 117-126. doi: 10.1016/j.hrthm.2009.08.005.

14. Antzelevitch C. and Sicouri S. Clinical relevance of cardiac arrhythmias generated by afterdepolarizations. Role of M cells in the generation of U waves, triggered activity and torsade de pointes // J Am Coll Cardiol - 1994. - 23. (Number). - P. 259-277. doi: 10.1016/0735-1097(94)90529-0.

15. Antzelevitch C. and Burashnikov A. Overview of Basic Mechanisms of Cardiac Arrhythmia // Card Electrophysiol Clin - 2011. - 3. (Number). - P. 23-45. doi: 10.1016/j.ccep.2010.10.012.

16. Anversa P., Palackal T., Sonnenblick E.H., Olivetti G., Meggs L.G. and Capasso J.M. Myocyte cell loss and myocyte cellular hyperplasia in the hypertrophied aging rat heart // Circ Res - 1990. - 67. (Number). - P. 871-885. doi: 10.1161/01.res.67.4.871.

17. Anyukhovsky E.P., Sosunov E.A., Plotnikov A., Gainullin R.Z., Jhang J.S., Marboe C.C. and Rosen M.R. Cellular electrophysiologic properties of old canine atria provide a substrate for arrhythmogenesis // Cardiovasc Res - 2002. - 54. (Number). - P. 462-469. doi: 10.1016/s0008-6363(02)00271-7.

18. Ashrafian H., McKenna W.J. and Watkins H. Disease pathways and novel therapeutic targets in hypertrophic cardiomyopathy // Circ Res - 2011. - 109. (Number). - P. 86-96. doi: 10.1161/circresaha.111.242974.

19. Avkiran M. and Ibuki C. Reperfusion-induced arrhythmias. A role for washout of extracellular protons? // Circ Res - 1992. - 71. (Number). - P. 14291440. doi: 10.1161/01.res.71.6.1429.

20. Baba S., Dun W., Hirose M. and Boyden P.A. Sodium current function in adult and aged canine atrial cells // Am J Physiol Heart Circ Physiol - 2006. - 291. (Number). - P. H756-761. doi: 10.1152/ajpheart.00063.2006.

21. Bacharova L., Plandorova J., Klimas J., Krenek P. and Kyselovic J. Discrepancy between increased left ventricular mass and "normal" QRS voltage is associated with decreased connexin 43 expression in early stage of left ventricular hypertrophy in spontaneously hypertensive rats // J Electrocardiol - 2008. - 41. (Number). - P. 730-734. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2008.01.013.

22. Bao L., Taskin E., Foster M., Ray B., Rosario R., Ananthakrishnan R., Howlett S.E., Schmidt A.M., Ramasamy R. and Coetzee W.A. Alterations in ventricular K(ATP) channel properties during aging // Aging Cell - 2013. - 12. (Number). - P. 167-176. doi: 10.1111/acel.12033. PMC3551995

23. Barcellos-Hoff M.H. and Dix T.A. Redox-mediated activation of latent transforming growth factor-beta 1 // Mol Endocrinol - 1996. - 10. (Number). - P. 1077-1083. doi: 10.1210/mend.10.9.8885242.

24. Belardinelli L., Antzelevitch C. and Vos M.A. Assessing predictors of drug-induced torsade de pointes // Trends in Pharmacological Sciences - 2003. - 24. (Number). - P. 619-625. doi: 10.1016/j.tips.2003.10.002.

25. Berk B.C., Fujiwara K. and Lehoux S. ECM remodeling in hypertensive heart disease // J Clin Invest - 2007. - 117. (Number). - P. 568-575. doi: 10.1172/jci31044. PMC1804378

26. Bernikova O., Durkina A., Gonotkov M., Minnebaeva E., Arteyeva N. and Azarov J. Formation of a border ischemic zone depends on plasma potassium concentration // Can J Physiol Pharmacol - 2023. -. 10.1139/cjpp-2023-0304(Number). - P. doi: 10.1139/cjpp-2023-0304.

27. Bernikova O., Durkina A., Gonotkov M., Minnebaeva E., Arteyeva N. and Azarov J. Formation of a border ischemic zone depends on plasma potassium concentration // Can J Physiol Pharmacol - 2024. - 102. (Number). - P. 331-341. doi: 10.1139/cjpp-2023-0304.

28. Bernikova O.G., Durkina A.V., Sedova K.A. and Azarov J.E. Determinants of reperfusion arrhythmias: action potential duration versus dispersion of repolarization // J Physiol Pharmacol - 2021. - 72. (Number). - P. doi: 10.26402/jpp.2021.5.04.

29. Bernikova O.G., Sedova K.A., Durkina A.V. and Azarov J.E. Managing of ventricular reperfusion tachyarrhythmias - focus on a perfused myocardium // J Physiol Pharmacol - 2019. - 70. (Number). - P. doi: 10.26402/jpp.2019.5.11.

30. Bernikova O.G., Sedova K.A., Arteyeva N.V., Ovechkin A.O., Kharin S.N., Shmakov D.N. and Azarov J.E. Repolarization in perfused myocardium

predicts reperfusion ventricular tachyarrhythmias // J Electrocardiol - 2018. - 51. (Number). - P. 542-548. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2017.12.003.

31. Biernacka A. and Frangogiannis N.G. Aging and Cardiac Fibrosis // Aging Dis - 2011. - 2. (Number). - P. 158-173. doi. PMC3153299

32. Blank A.C., van Veen T.A., Jonsson M.K., Zelen J.S., Strengers J.L., de Boer T.P. and van der Heyden M.A. Rewiring the heart: stem cell therapy to restore normal cardiac excitability and conduction // Curr Stem Cell Res Ther - 2009. - 4. (Number). - P. 23-33. doi: 10.2174/157488809787169066.

33. Blokhin I.O., Vlasov T.D., Galagudza M.M., Nifontov E.M. and Petrishchev N.N. [Role of sodium-calcium exchanger in the myocardial protection against ischemia-reperfusion injury] // Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova - 2008. -94. (Number). - P. 284-292. doi.

34. Bonda T.A., Szynaka B., Sokolowska M., Dziemidowicz M., Winnicka M.M., Chyczewski L. and Kaminski K.A. Remodeling of the intercalated disc related to aging in the mouse heart // J Cardiol - 2016. - 68. (Number). - P. 261-268. doi: 10.1016/j.jjcc.2015.10.001.

35. Boyd A.C., Schiller N.B., Leung D., Ross D.L. and Thomas L. Atrial dilation and altered function are mediated by age and diastolic function but not before the eighth decade // JACC Cardiovasc Imaging - 2011. - 4. (Number). - P. 234-242. doi: 10.1016/j.jcmg.2010.11.018.

36. Brodde O.E., Konschak U., Becker K., Ruter F., Poller U., Jakubetz J., Radke J. and Zerkowski H.R. Cardiac muscarinic receptors decrease with age. In vitro and in vivo studies // J Clin Invest - 1998. - 101. (Number). - P. 471-478. doi: 10.1172/jci1113. PMC508587

37. Brown D.I. and Griendling K.K. Regulation of signal transduction by reactive oxygen species in the cardiovascular system // Circ Res - 2015. - 116. (Number). - P. 531-549. doi: 10.1161/circresaha.116.303584. PMC4392388

38. Bujak M., Ren G., Kweon H.J., Dobaczewski M., Reddy A., Taffet G., Wang X.F. and Frangogiannis N.G. Essential role of Smad3 in infarct healing and in

the pathogenesis of cardiac remodeling // Circulation - 2007. - 116. (Number). - P. 2127-2138. doi: 10.1161/circulationaha.107.704197.

39. Burashnikov A. and Antzelevitch C. Late-phase 3 EAD. A unique mechanism contributing to initiation of atrial fibrillation // Pacing Clin Electrophysiol - 2006. - 29. (Number). - P. 290-295. doi: 10.1111/j.1540-8159.2006.00336.x. PMC1474077

40. Cai B., Mu X., Gong D., Jiang S., Li J., Meng Q., Bai Y., Liu Y., Wang X., Tan X., Yang B. and Lu Y. Difference of sodium currents between pediatric and adult human atrial myocytes: evidence for developmental changes of sodium channels // Int J Biol Sci - 2011. - 7. (Number). - P. 708-714. doi: 10.7150/ijbs.7.708. PMC3107490

41. Caldwell B.J., Trew M.L., Sands G.B., Hooks D.A., LeGrice I.J. and Smaill B.H. Three distinct directions of intramural activation reveal nonuniform side-to-side electrical coupling of ventricular myocytes // Circ Arrhythm Electrophysiol - 2009. - 2. (Number). - P. 433-440. doi: 10.1161/circep.108.830133.

42. Cantwell C.D., Roney C.H., Ng F.S., Siggers J.H., Sherwin S.J. and Peters N.S. Techniques for automated local activation time annotation and conduction velocity estimation in cardiac mapping // Comput Biol Med - 2015. - 65. (Number). - P. 229-242. doi: 10.1016/j.compbiomed.2015.04.027. PMC4593301

43. Carmeliet E. Cardiac Ionic Currents and Acute Ischemia: From Channels to Arrhythmias // Physiol Rev - 1999. - 79. (Number). - P. 917-1017. doi. http://physrev.physiology.org/physrev/79/3Z917.full.pdf.

44. Cavero I., Djellas Y. and Guillon J.M. Ischemic myocardial cell protection conferred by the opening of ATP-sensitive potassium channels // Cardiovasc Drugs Ther - 1995. - 9 Suppl 2. (Number). - P. 245-255. doi: 10.1007/bf00878472.

45. Chen W. and Frangogiannis N.G. The role of inflammatory and fibrogenic pathways in heart failure associated with aging // Heart Fail Rev - 2010. - 15. (Number). - P. 415-422. doi: 10.1007/s10741-010-9161-y. PMC2920375

46. Chen Y., Wakili R., Xiao J., Wu C.T., Luo X., Clauss S., Dawson K., Qi X., Naud P., Shi Y.F., Tardif J.C., Kaab S., Dobrev D. and Nattel S. Detailed

characterization of microRNA changes in a canine heart failure model: Relationship to arrhythmogenic structural remodeling // J Mol Cell Cardiol - 2014. - 77. (Number). - P. 113-124. doi: 10.1016/j.yjmcc.2014.10.001.

47. Cheng T.H., Cheng P.Y., Shih N.L., Chen I.B., Wang D.L. and Chen J.J. Involvement of reactive oxygen species in angiotensin Il-induced endothelin-1 gene expression in rat cardiac fibroblasts // J Am Coll Cardiol - 2003. - 42. (Number). - P. 1845-1854. doi: 10.1016/j.jacc.2003.06.010.

48. Chiamvimonvat N., Kargacin M.E., Clark R.B. and Duff H.J. Effects of intracellular calcium on sodium current density in cultured neonatal rat cardiac myocytes // J Physiol - 1995. - 483 ( Pt 2). (Number). - P. 307-318. doi: 10.1113/jphysiol.1995.sp020587. PMC1157846

49. Cleutjens J.P., Verluyten M.J., Smiths J.F. and Daemen M.J. Collagen remodeling after myocardial infarction in the rat heart // Am J Pathol - 1995. - 147. (Number). - P. 325-338. doi. PMC1869816

50. Cohn J.N. Plasma norepinephrine and mortality // Clin Cardiol - 1995. - 18. (Number). - P. I9-12. doi: 10.1002/clc.4960181304.

51. Cordeiro J.M., Howlett S.E. and Ferrier G.R. Simulated ischaemia and reperfusion in isolated guinea pig ventricular myocytes // Cardiovasc Res - 1994. -28. (Number). - P. 1794-1802. doi: 10.1093/cvr/28.12.1794.

52. Coronel R. Heterogeneity in extracellular potassium concentration during early myocardial ischaemia and reperfusion: implications for arrhythmogenesis // Cardiovasc Res - 1994. - 28. (Number). - P. 770-777. doi: 10.1093/cvr/28.6.770.

53. Coronel R., Wilms-Schopman F.J.G., Opthof T. and Janse M.J. Dispersion of repolarization and arrhythmogenesis // Heart Rhythm - 2009. - 6. (Number). - P. 537-543. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.hrthm.2009.01.013.

54. Daleau P. Lysophosphatidylcholine, a metabolite which accumulates early in myocardium during ischemia, reduces gap junctional coupling in cardiac cells // J Mol Cell Cardiol - 1999. - 31. (Number). - P. 1391-1401. doi: 10.1006/jmcc.1999.0973.

55. Danik S.B., Liu F., Zhang J., Suk H.J., Morley G.E., Fishman G.I. and Gutstein D.E. Modulation of cardiac gap junction expression and arrhythmic susceptibility // Circ Res - 2004. - 95. (Number). - P. 1035-1041. doi: 10.1161/01.RES.0000148664.33695.2a. PMC2956442

56. Dawson K., Wakili R., Ordög B., Clauss S., Chen Y., Iwasaki Y., Voigt N., Qi X.Y., Sinner M.F., Dobrev D., Kääb S. and Nattel S. MicroRNA29: a mechanistic contributor and potential biomarker in atrial fibrillation // Circulation -2013. - 127. (Number). - P. 1466-1475, 1475e1461-1428. doi: 10.1161/circulationaha. 112.001207.

57. de Bakker J.M., van Capelle F.J., Janse M.J., Tasseron S., Vermeulen J.T., de Jonge N. and Lahpor J.R. Slow conduction in the infarcted human heart. 'Zigzag' course of activation // Circulation - 1993. - 88. (Number). - P. 915-926. doi: 10.1161/01.cir.88.3.915.

58. De Groot J. and Coronel R. Acute ischemia-induced gap junctional uncoupling and arrhythmogenesis // Cardiovasc Res - 2004. - 62. (Number). - P. 323-334. doi: 10.1016/j.cardiores.2004.01.033.

59. de Groot J.R., Veenstra T., Verkerk A.O., Wilders R., Smits J.P., Wilms-Schopman F.J., Wiegerinck R.F., Bourier J., Belterman C.N., Coronel R. and Verheijck E.E. Conduction slowing by the gap junctional uncoupler carbenoxolone // Cardiovasc Res - 2003. - 60. (Number). - P. 288-297. doi: 10.1016/j.cardiores.2003.07.004.

60. De Smet M.A., Lissoni A., Nezlobinsky T., Wang N., Dries E., Pérez -Hernández M., Lin X., Amoni M., Vervliet T., Witschas K., Rothenberg E., Bultynck G., Schulz R., Panfilov A.V., Delmar M., Sipido K.R. and Leybaert L. Cx43 hemichannel microdomain signaling at the intercalated disc enhances cardiac excitability // J Clin Invest - 2021. - 131. (Number). - P. doi: 10.1172/jci137752. PMC8011902

61. de Torbal A., Boersma E., Kors J.A., van Herpen G., Deckers J.W., van der Kuip D.A., Stricker B.H., Hofman A. and Witteman J.C. Incidence of recognized and unrecognized myocardial infarction in men and women aged 55 and older: the

Rotterdam Study // Eur Heart J - 2006. - 27. (Number). - P. 729-736. doi: 10.1093/eurheartj/ehi707.

62. Dhein S. and Hammerath S.B. Aspects of the intercellular communication in aged hearts: effects of the gap junction uncoupler palmitoleic acid // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol - 2001. - 364. (Number). - P. 397-408. doi: 10.1007/s002100100462.

63. Dhein S., Seidel T., Salameh A., Jozwiak J., Hagen A., Kostelka M., Hindricks G. and Mohr F.W. Remodeling of cardiac passive electrical properties and susceptibility to ventricular and atrial arrhythmias // Front Physiol - 2014. - 5. (Number). - P. 424. doi: 10.3389/fphys.2014.00424. PMC4217357

64. Dhingra R. and Vasan R.S. Age as a risk factor // Med Clin North Am -2012. - 96. (Number). - P. 87-91. doi: 10.1016/j.mcna.2011.11.003. PMC3297980

65. Dibb K.M., Rueckschloss U., Eisner D.A., Isenberg G. and Trafford A.W. Mechanisms underlying enhanced cardiac excitation contraction coupling observed in the senescent sheep myocardium // J Mol Cell Cardiol - 2004. - 37. (Number). -P. 1171-1181. doi: 10.1016/j.yjmcc.2004.09.005.

66. Dobaczewski M., Gonzalez-Quesada C. and Frangogiannis N.G. The extracellular matrix as a modulator of the inflammatory and reparative response following myocardial infarction // J Mol Cell Cardiol - 2010. - 48. (Number). - P. 504-511. doi: 10.1016/j.yjmcc.2009.07.015. PMC2824059

67. Dookun E., Walaszczyk A., Redgrave R., Palmowski P., Tual-Chalot S., Suwana A., Chapman J., Jirkovsky E., Donastorg Sosa L., Gill E., Yausep O.E., Santin Y., Mialet-Perez J., Andrew Owens W., Grieve D., Spyridopoulos I., Taggart M., Arthur H.M., Passos J.F. and Richardson G.D. Clearance of senescent cells during cardiac ischemia-reperfusion injury improves recovery // Aging Cell - 2020. - 19. (Number). - P. e13249. doi: 10.1111/acel.13249. PMC7576252

68. Dun W. and Boyden P.A. Aged atria: electrical remodeling conducive to atrial fibrillation // J Interv Card Electrophysiol - 2009. - 25. (Number). - P. 9-18. doi: 10.1007/s10840-008-9358-3. PMC4332532

69. Dun W., Baba S. and Boyden P. Aged-related changes in transient outward and sustained currents in canine right atrial freewall cells are not seen in left atrial cells // - 2003a. -. - P. doi:

70. Dun W., Yagi T., Rosen M.R. and Boyden P.A. Calcium and potassium currents in cells from adult and aged canine right atria // Cardiovasc Res - 2003b. -58. (Number). - P. 526-534. doi: 10.1016/s0008-6363(03)00288-8.

71. Dutta S., Minchole A., Zacur E., Quinn T.A., Taggart P. and Rodriguez B. Early afterdepolarizations promote transmural reentry in ischemic human ventricles with reduced repolarization reserve // Prog Biophys Mol Biol - 2016. - 120. (Number). - P. 236-248. doi: http://dx.doi.org/10.1016Zj.pbiomolbio.2016.01.008.

72. Elahi M.M., Kong Y.X. and Matata B.M. Oxidative stress as a mediator of cardiovascular disease // Oxid Med Cell Longev - 2009. - 2. (Number). - P. 259-269. doi: 10.4161/oxim.2.5.9441. PMC2835914

73. Faivre J.F. and Findlay I. Action potential duration and activation of ATP-sensitive potassium current in isolated guinea-pig ventricular myocytes // Biochim Biophys Acta - 1990. - 1029. (Number). - P. 167-172. doi: 10.1016/0005-2736(90)90450-3.

74. Feridooni H.A., Dibb K.M. and Howlett S.E. How cardiomyocyte excitation, calcium release and contraction become altered with age // J Mol Cell Cardiol - 2015. - 83. (Number). - P. 62-72. doi: 10.1016/j.yjmcc.2014.12.004.

75. Filatova T.S., Kuzmin V.S., Guskova V.O. and Abramochkin D.V. Sodium current preserves electrical excitability in the heart of hibernating ground squirrel (Citellus undulatus) // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol - 2023. - 282. (Number). - P. 111452. doi: 10.1016/j.cbpa.2023.111452.

76. Francis Stuart S.D., Wang L., Woodard W.R., Ng G.A., Habecker B.A. and Ripplinger C.M. Age-related changes in cardiac electrophysiology and calcium handling in response to sympathetic nerve stimulation // J Physiol - 2018. - 596. (Number). - P. 3977-3991. doi: 10.1113/jp276396. PMC6117583

77. Frangogiannis N.G. The immune system and cardiac repair // Pharmacol Res - 2008. - 58. (Number). - P. 88-111. doi: 10.1016/j.phrs.2008.06.007. PMC2642482

78. Frangogiannis N.G. Regulation of the inflammatory response in cardiac repair // Circ Res - 2012. - 110. (Number). - P. 159-173. doi: 10.1161/circresaha. 111.243162. PMC3690135

79. Franz M.R. Mechano-electrical feedback in ventricular myocardium // Cardiovasc Res - 1996. - 32. (Number). - P. 15-24. doi.

80. Freeling J.L. and Li Y. Age-related attenuation of parasympathetic control of the heart in mice // Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol - 2015. - 7. (Number). -P. 126-135. doi. PMC4697668

81. Gettes L.S. and Reuter H. Slow recovery from inactivation of inward currents in mammalian myocardial fibres // J Physiol - 1974. - 240. (Number). - P. 703-724. doi: 10.1113/jphysiol.1974.sp010630. PMC1331002

82. Gordan R. and Xie L.H. Primary effect of reactive oxygen species on electrical remodeling of the heart // Circ J - 2014. - 78. (Number). - P. 1834-1836. doi: 10.1253/circj.cj-14-0666.

83. Gramley F., Lorenzen J., Knackstedt C., Rana O.R., Saygili E., Frechen D., Stanzel S., Pezzella F., Koellensperger E., Weiss C., Münzel T. and Schauerte P. Age-related atrial fibrosis // Age (Dordr) - 2009. - 31. (Number). - P. 27-38. doi: 10.1007/s11357-008-9077-9. PMC2645993

84. Grant A.O. Cardiac ion channels // Circ Arrhythm Electrophysiol - 2009. -2. (Number). - P. 185-194. doi: 10.1161/circep.108.789081.

85. Guinamard R., Chatelier A., Demion M., Potreau D., Patri S., Rahmati M. and Bois P. Functional characterization of a Ca(2+)-activated non-selective cation channel in human atrial cardiomyocytes // J Physiol - 2004. - 558. (Number). - P. 75-83. doi: 10.1113/jphysiol.2004.063974. PMC1664929

86. Hacker T.A., McKiernan S.H., Douglas P.S., Wanagat J. and Aiken J.M. Age-related changes in cardiac structure and function in Fischer 344 x Brown

Norway hybrid rats // Am J Physiol Heart Circ Physiol - 2006. - 290. (Number). - P. H304-311. doi: 10.1152/ajpheart.00290.2005.

87. Han B., Trew M.L. and Zgierski-Johnston C.M. Cardiac Conduction Velocity, Remodeling and Arrhythmogenesis // Cells - 2021. - 10. (Number). - P. doi: 10.3390/cells10112923. PMC8616078

88. Han J. and Moe G.K. NONUNIFORM RECOVERY OF EXCITABILITY IN VENTRICULAR MUSCLE // Circ Res - 1964. - 14. (Number). - P. 44-60. doi.

89. Harrell M.D., Harbi S., Hoffman J.F., Zavadil J. and Coetzee W.A. Large-scale analysis of ion channel gene expression in the mouse heart during perinatal development // Physiol Genomics - 2007. - 28. (Number). - P. 273-283. doi: 10.1152/physiolgenomics.00163.2006.

90. Hausenloy D.J. and Yellon D.M. The mitochondrial permeability transition pore: its fundamental role in mediating cell death during ischaemia and reperfusion // J Mol Cell Cardiol - 2003. - 35. (Number). - P. 339-341. doi: 10.1016/s0022-2828(03)00043-9.

91. He X., Gao X., Peng L., Wang S., Zhu Y., Ma H., Lin J. and Duan D.D. Atrial fibrillation induces myocardial fibrosis through angiotensin II type 1 receptor-specific Arkadia-mediated downregulation of Smad7 // Circ Res - 2011. - 108. (Number). - P. 164-175. doi: 10.1161/circresaha.110.234369. PMC3035429

92. Himelman E., Lillo M.A., Nouet J., Gonzalez J.P., Zhao Q., Xie L.H., Li H., Liu T., Wehrens X.H., Lampe P.D., Fishman G.I., Shirokova N., Contreras J.E. and Fraidenraich D. Prevention of connexin-43 remodeling protects against Duchenne muscular dystrophy cardiomyopathy // J Clin Invest - 2020. - 130. (Number). - P. 1713-1727. doi: 10.1172/jci128190. PMC7108916

93. Hoch B., Meyer R., Hetzer R., Krause E.G. and Karczewski P. Identification and expression of delta-isoforms of the multifunctional Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase in failing and nonfailing human myocardium // Circ Res - 1999. - 84. (Number). - P. 713-721. doi: 10.1161/01.res.84.6.713.

94. Hooks D.A., Trew M.L., Caldwell B.J., Sands G.B., LeGrice I.J. and Smaill B.H. Laminar arrangement of ventricular myocytes influences electrical behavior of the heart // Circ Res - 2007. - 101. (Number). - P. e103-112. doi: 10.1161/circresaha.107.161075.

95. Hool L.C. Evidence for the regulation of L-type Ca2+ channels in the heart by reactive oxygen species: mechanism for mediating pathology // Clin Exp Pharmacol Physiol - 2008. - 35. (Number). - P. 229-234. doi: 10.1111/j.1440-1681.2007.04727.x.

96. Horvath B., Hezso T., Kiss D., Kistamas K., Magyar J., Nanasi P. P. and Banyasz T. Late Sodium Current Inhibitors as Potential Antiarrhythmic Agents // Front Pharmacol - 2020. - 11. (Number). - P. 413. doi: 10.3389/fphar.2020.00413. PMC7184885

97. Houser S.R. and Molkentin J.D. Does contractile Ca2+ control calcineurin-NFAT signaling and pathological hypertrophy in cardiac myocytes? // Sci Signal -2008. - 1. (Number). - P. pe31. doi: 10.1126/scisignal.125pe31. PMC2680250

98. Huang X., Du Y., Yang P., Lin S., Xi Y., Yang Z. and Ma A. Age-dependent alterations of voltage-gated Na(+) channel isoforms in rat sinoatrial node // Mech Ageing Dev - 2015. - 152. (Number). - P. 80-90. doi: 10.1016/j.mad.2015.10.003.

99. Huffaker R., Lamp S.T., Weiss J.N. and Kogan B. Intracellular calcium cycling, early afterdepolarizations, and reentry in simulated long QT syndrome // Heart Rhythm - 2004. - 1. (Number). - P. 441-448. doi: 10.1016/j.hrthm.2004.06.005.

100. Isaac E., Cooper S.M., Jones S.A. and Loubani M. Do age-associated changes of voltage-gated sodium channel isoforms expressed in the mammalian heart predispose the elderly to atrial fibrillation? // World J Cardiol - 2020. - 12. (Number). - P. 123-135. doi: 10.4330/wjc.v12.i4.123. PMC7215965

101. Janse M.J. and Wit A.L. Electrophysiological mechanisms of ventricular arrhythmias resulting from myocardial ischemia and infarction // Physiol Rev -1989. - 69. (Number). - P. 1049-1169. doi: 10.1152/physrev.1989.69.4.1049.

102. Jansen J.A., van Veen T.A., de Jong S., van der Nagel R., van Stuijvenberg L., Driessen H., Labzowski R., Oefner C.M., Bosch A.A., Nguyen T.Q., Goldschmeding R., Vos M.A., de Bakker J.M. and van Rijen H.V. Reduced Cx43 expression triggers increased fibrosis due to enhanced fibroblast activity // Circ Arrhythm Electrophysiol - 2012. - 5. (Number). - P. 380-390. doi: 10.1161/circep.111.966580.

103. January C.T. and Riddle J.M. Early afterdepolarizations: mechanism of induction and block. A role for L-type Ca2+ current // Circ Res - 1989. - 64. (Number). - P. 977-990. doi: 10.1161/01.res.64.5.977.

104. Jones S.A. and Lancaster M.K. Progressive age-associated activation of JNK associates with conduction disruption in the aged atrium // Mech Ageing Dev -2015. - 146-148. (Number). - P. 72-80. doi: 10.1016/j.mad.2015.05.001. PMC4461009

105. Joukar S. A comparative review on heart ion channels, action potentials and electrocardiogram in rodents and human: extrapolation of experimental insights to clinic // Lab Anim Res - 2021. - 37. (Number). - P. 25. doi: 10.1186/s42826-021-00102-3. PMC8424989

106. Ju Y.K., Saint D.A. and Gage P.W. Hypoxia increases persistent sodium current in rat ventricular myocytes // J Physiol - 1996. - 497 ( Pt 2). (Number). - P. 337-347. doi: 10.1113/jphysiol.1996.sp021772. PMC1160988

107. Kane G.C., Liu X.K., Yamada S., Olson T.M. and Terzic A. Cardiac KATP channels in health and disease // J Mol Cell Cardiol - 2005. - 38. (Number). - P. 937943. doi: 10.1016/j.yjmcc.2005.02.026. PMC2736958

108. Kang P.W., Chakouri N., Diaz J., Tomaselli G.F., Yue D.T. and Ben-Johny M. Elementary mechanisms of calmodulin regulation of Na(V)1.5 producing divergent arrhythmogenic phenotypes // Proc Natl Acad Sci U S A - 2021. - 118. (Number). - P. doi: 10.1073/pnas.2025085118. PMC8166197

109. Kania G., Blyszczuk P. and Eriksson U. Mechanisms of cardiac fibrosis in inflammatory heart disease // Trends Cardiovasc Med - 2009. - 19. (Number). - P. 247-252. doi: 10.1016/j.tcm.2010.02.005.

110. Kannel W.B., Doyle J.T., McNamara P.M., Quickenton P. and Gordon T. Precursors of sudden coronary death. Factors related to the incidence of sudden death // Circulation - 1975. - 51. (Number). - P. 606-613. doi: 10.1161/01.cir.51.4.606.

111. Kawara T., Derksen R., de Groot J.R., Coronel R., Tasseron S., Linnenbank A.C., Hauer R.N., Kirkels H., Janse M.J. and de Bakker J.M. Activation delay after premature stimulation in chronically diseased human myocardium relates to the architecture of interstitial fibrosis // Circulation - 2001. - 104. (Number). - P. 3069-3075. doi: 10.1161/hc5001.100833.

112. Khwaounjoo P., Sands G.B., LeGrice I.J., Ramulgun G., Ashton J.L., Montgomery J.M., Gillis A.M., Smaill B.H. and Trew M.L. Multimodal imaging shows fibrosis architecture and action potential dispersion are predictors of arrhythmic risk in spontaneous hypertensive rats // J Physiol - 2022. - 600. (Number). - P. 4119-4135. doi: 10.1113/jp282526. PMC9544618

113. Kilborn M.J. and Fedida D. A study of the developmental changes in outward currents of rat ventricular myocytes // J Physiol - 1990. - 430. (Number). -P. 37-60. doi: 10.1113/jphysiol.1990.sp018280. PMC1181726

114. Kistler P.M., Sanders P., Fynn S.P., Stevenson I.H., Spence S.J., Vohra J.K., Sparks P.B. and Kalman J.M. Electrophysiologic and electroanatomic changes in the human atrium associated with age // J Am Coll Cardiol - 2004. - 44. (Number). - P. 109-116. doi: 10.1016/j.jacc.2004.03.044.

115. Kleber A.G. and Rudy Y. Basic mechanisms of cardiac impulse propagation and associated arrhythmias // Physiol Rev - 2004. - 84. (Number). - P. 431-488. doi: 10.1152/physrev.00025.2003.

116. Kleber A.G. Resting membrane potential, extracellular potassium activity, and intracellular sodium activity during acute global ischemia in isolated perfused guinea pig hearts // Circ Res - 1983. - 52. (Number). - P. 442-450. doi: 10.1161/01.res.52.4.442.

117. Koban M.U., Moorman A.F., Holtz J., Yacoub M.H. and Boheler K.R. Expressional analysis of the cardiac Na-Ca exchanger in rat development and

senescence // Cardiovasc Res - 1998. - 37. (Number). - P. 405-423. doi: 10.1016/s0008-6363(97)00276-9.

118. Kohl P., Camelliti P., Burton F.L. and Smith G.L. Electrical coupling of fibroblasts and myocytes: relevance for cardiac propagation // J Electrocardiol -2005. - 38. (Number). - P. 45-50. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2005.06.096.

119. Kong P., Christia P. and Frangogiannis N.G. The pathogenesis of cardiac fibrosis // Cell Mol Life Sci - 2014. - 71. (Number). - P. 549-574. doi: 10.1007/s00018-013-1349-6. PMC3769482

120. Kotadia I., Whitaker J., Roney C., Niederer S., O'Neill M., Bishop M. and Wright M. Anisotropic Cardiac Conduction // Arrhythm Electrophysiol Rev - 2020. - 9. (Number). - P. 202-210. doi: 10.15420/aer.2020.04. PMC7788398

121. Koura T., Hara M., Takeuchi S., Ota K., Okada Y., Miyoshi S., Watanabe A., Shiraiwa K., Mitamura H., Kodama I. and Ogawa S. Anisotropic conduction properties in canine atria analyzed by high-resolution optical mapping: preferential direction of conduction block changes from longitudinal to transverse with increasing age // Circulation - 2002. - 105. (Number). - P. 2092-2098. doi: 10.1161/01.cir.0000015506.36371.0d.

122. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S., Slawson S.E., Lemster B.H., Koretsky A.P., Demetris A.J. and Feldman A.M. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-alpha // Circ Res - 1997. - 81. (Number). - P. 627-635. doi: 10.1161/01.res.81.4.627.

123. Lakatta E.G. and Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part II: the aging heart in health: links to heart disease // Circulation - 2003. - 107. (Number). - P. 346-354. doi: 10.1161/01.cir.0000048893.62841.f7.

124. Lakatta E.G. and Yin F.C. Myocardial aging: functional alterations and related cellular mechanisms // Am J Physiol - 1982. - 242. (Number). - P. H927-941. doi: 10.1152/ajpheart.1982.242.6.H927.

125. Lampe P.D., Cooper C.D., King T.J. and Burt J.M. Analysis of Connexin43 phosphorylated at S325, S328 and S330 in normoxic and ischemic heart // J Cell Sci

- 2006. - 119. (Number). - P. 3435-3442. doi: 10.1242/jcs.03089. PMC1570025

126. Leblanc N., Chartier D., Gosselin H. and Rouleau J.L. Age and gender differences in excitation-contraction coupling of the rat ventricle // J Physiol - 1998.

- 511 ( Pt 2). (Number). - P. 533-548. doi: 10.1111/j.1469-7793.1998.533bh.x. PMC2231134

127. Liu L., Li J., Liu J., Yuan Z., Pierre S.V., Qu W., Zhao X. and Xie Z. Involvement of Na+/K+-ATPase in hydrogen peroxide-induced hypertrophy in cardiac myocytes // Free Radic Biol Med - 2006. - 41. (Number). - P. 1548-1556. doi: 10.1016/j. freeradbiomed.2006.08.018.

128. Liu M., Liu H. and Dudley S.C., Jr. Reactive oxygen species originating from mitochondria regulate the cardiac sodium channel // Circ Res - 2010. - 107. (Number). - P. 967-974. doi: 10.1161/circresaha.110.220673. PMC2955818

129. Liu S.J., Wyeth R.P., Melchert R.B. and Kennedy R.H. Aging-associated changes in whole cell K(+) and L-type Ca(2+) currents in rat ventricular myocytes // Am J Physiol Heart Circ Physiol - 2000. - 279. (Number). - P. H889-900. doi: 10.1152/ajpheart.2000.279.3.H889.

130. Liu T., Li T., Xu D., Wang Y., Zhou Y., Wan J., Huang C.L. and Tan X. Small-conductance calcium-activated potassium channels in the heart: expression, regulation and pathological implications // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci -2023. - 378. (Number). - P. 20220171. doi: 10.1098/rstb.2022.0171. PMC10150224

131. Liu Y., Chen J., Fontes S.K., Bautista E.N. and Cheng Z. Physiological and pathological roles of protein kinase A in the heart // Cardiovasc Res - 2022. - 118. (Number). - P. 386-398. doi: 10.1093/cvr/cvab008. PMC8803072

132. Livak K.J. and Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method // Methods -2001. - 25. (Number). - P. 402-408. doi: 10.1006/meth.2001.1262.

133. Lu L., Guo J., Hua Y., Huang K., Magaye R., Cornell J., Kelly D.J., Reid C., Liew D., Zhou Y., Chen A., Xiao W., Fu Q. and Wang B.H. Cardiac fibrosis in

the ageing heart: Contributors and mechanisms // Clin Exp Pharmacol Physiol -2017. - 44 Suppl 1. (Number). - P. 55-63. doi: 10.1111/1440-1681.12753.

134. Lu Y., Zhang Y., Wang N., Pan Z., Gao X., Zhang F., Zhang Y., Shan H., Luo X., Bai Y., Sun L., Song W., Xu C., Wang Z. and Yang B. MicroRNA-328 contributes to adverse electrical remodeling in atrial fibrillation // Circulation -2010. - 122. (Number). - P. 2378-2387. doi: 10.1161/circulationaha.110.958967.

135. Luo X., Yu W., Liu Z., Pu Z., Liu T., Li Y., Liu W., Lei M., Tan X. and Chen T. Ageing Increases Cardiac Electrical Remodelling in Rats and Mice via NOX4/ROS/CaMKII-Mediated Calcium Signalling // Oxid Med Cell Longev -2022. - 2022. (Number). - P. 8538296. doi: 10.1155/2022/8538296. PMC8979732

136. Maier L.S. and Bers D.M. Calcium, calmodulin, and calcium-calmodulin kinase II: heartbeat to heartbeat and beyond // J Mol Cell Cardiol - 2002. - 34. (Number). - P. 919-939. doi: 10.1006/jmcc.2002.2038.

137. Makielski J.C. Late sodium current: A mechanism for angina, heart failure, and arrhythmia // Trends Cardiovasc Med - 2016. - 26. (Number). - P. 115-122. doi: 10.1016/j.tcm.2015.05.006. PMC5603905

138. Maruyama M., Lin S.F., Xie Y., Chua S.K., Joung B., Han S., Shinohara T., Shen M.J., Qu Z., Weiss J.N. and Chen P.S. Genesis of phase 3 early afterdepolarizations and triggered activity in acquired long-QT syndrome // Circ Arrhythm Electrophysiol - 2011. - 4. (Number). - P. 103-111. doi: 10.1161/circep.110.959064. PMC3045276

139. McPherson C.D., Pierce G.N. and Cole W.C. Ischemic cardioprotection by ATP-sensitive K+ channels involves high-energy phosphate preservation // Am J Physiol - 1993. - 265. (Number). - P. H1809-1818. doi: 10.1152/ajpheart.1993.265.5.H1809.

140. Mills R.W., Narayan S.M. and McCulloch A.D. Mechanisms of conduction slowing during myocardial stretch by ventricular volume loading in the rabbit // Am J Physiol Heart Circ Physiol - 2008. - 295. (Number). - P. H1270-h1278. doi: 10.1152/ajpheart.00350.2008. PMC2544493

141. Miragoli M., Salvarani N. and Rohr S. Myofibroblasts induce ectopic activity in cardiac tissue // Circ Res - 2007. - 101. (Number). - P. 755-758. doi: 10.1161/circresaha. 107.160549.

142. Mirza M., Strunets A., Shen W.K. and Jahangir A. Mechanisms of arrhythmias and conduction disorders in older adults // Clin Geriatr Med - 2012. -28. (Number). - P. 555-573. doi: 10.1016/j.cger.2012.08.005. PMC3610528

143. Mishra S., Reznikov V., Maltsev V.A., Undrovinas N.A., Sabbah H.N. and Undrovinas A. Contribution of sodium channel neuronal isoform Nav1.1 to late sodium current in ventricular myocytes from failing hearts // J Physiol - 2015. - 593. (Number). - P. 1409-1427. doi: 10.1113/jphysiol.2014.278259. PMC4376421

144. Nerbonne J.M. and Kass R.S. Molecular Physiology of Cardiac Repolarization // Physiological Reviews - 2005. - 85. (Number). - P. 1205-1253. doi: 10.1152/physrev.00002.2005.

145. Neumann S., Huse K., Semrau R., Diegeler A., Gebhardt R., Buniatian G.H. and Scholz G.H. Aldosterone and D-glucose stimulate the proliferation of human cardiac myofibroblasts in vitro // Hypertension - 2002. - 39. (Number). - P. 756-760. doi: 10.1161/hy0302.105295.

146. Nguyen M.N., Kiriazis H., Gao X.M. and Du X.J. Cardiac Fibrosis and Arrhythmogenesis // Compr Physiol - 2017. - 7. (Number). - P. 1009-1049. doi: 10.1002/cphy.c 160046.

147. Nguyen T.P., Qu Z. and Weiss J.N. Cardiac fibrosis and arrhythmogenesis: the road to repair is paved with perils // J Mol Cell Cardiol - 2014. - 70. (Number). -P. 83-91. doi: 10.1016/j.yjmcc.2013.10.018. PMC3995831

148. Nikitina L.V., Kopylova G.V., Shchepkin D.V., Nabiev S.R. and Bershitsky S.Y. Investigations of Molecular Mechanisms of Actin-Myosin Interactions in Cardiac Muscle // Biochemistry (Mosc) - 2015. - 80. (Number). - P. 1748-1763. doi: 10.1134/s0006297915130106.

149. Nowak M.B., Veeraraghavan R., Poelzing S. and Weinberg S.H. Cellular Size, Gap Junctions, and Sodium Channel Properties Govern Developmental

Changes in Cardiac Conduction // Front Physiol - 2021. - 12. (Number). - P. 731025. doi: 10.3389/fphys.2021.731025. PMC8573326

150. Olgar Y., Tuncay E., Degirmenci S., Billur D., Dhingra R., Kirshenbaum L. and Turan B. Ageing-associated increase in SGLT2 disrupts mitochondrial/sarcoplasmic reticulum Ca(2+) homeostasis and promotes cardiac dysfunction // J Cell Mol Med - 2020. - 24. (Number). - P. 8567-8578. doi: 10.1111/jcmm.15483. PMC7412693

151. Opthof T., Sutton P., Coronel R., Wright S., Kallis P. and Taggart P. The Association of Abnormal Ventricular Wall Motion and Increased Dispersion of Repolarization in Humans is Independent of the Presence of Myocardial Infarction // Front Physiol - 2012. - 3. (Number). - P. 235. doi: 10.3389/fphys.2012.00235. PMC3388480

152. Opthof T., Janse M.J., Meijborg V.M., Cinca J., Rosen M.R. and Coronel R. Dispersion in ventricular repolarization in the human, canine and porcine heart // Prog Biophys Mol Biol - 2016. -. 10.1016/j.pbiomolbio.2016.01.007(Number). - P. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2016.01.007.

153. Packer M., Coats A.J., Fowler M.B., Katus H.A., Krum H., Mohacsi P., Rouleau J.L., Tendera M., Castaigne A., Roecker E.B., Schultz M.K. and DeMets D.L. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure // N Engl J Med - 2001. - 344. (Number). - P. 1651-1658. doi: 10.1056/nejm200105313442201.

154. Patterson E., Lazzara R., Szabo B., Liu H., Tang D., Li Y.H., Scherlag B.J. and Po S.S. Sodium-calcium exchange initiated by the Ca2+ transient: an arrhythmia trigger within pulmonary veins // J Am Coll Cardiol - 2006. - 47. (Number). - P. 1196-1206. doi: 10.1016/j.jacc.2005.12.023.

155. Peoples J.N., Saraf A., Ghazal N., Pham T.T. and Kwong J.Q. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in heart disease // Exp Mol Med -2019. - 51. (Number). - P. 1-13. doi: 10.1038/s12276-019-0355-7. PMC6923355

156. Piao L., Li J., McLerie M. and Lopatin A.N. Cardiac IK1 underlies early action potential shortening during hypoxia in the mouse heart // J Mol Cell Cardiol -2007. - 43. (Number). - P. 27-38. doi: 10.1016/j.yjmcc.2007.04.002. PMC2082127

157. Piper H.M., García-Dorado D. and Ovize M. A fresh look at reperfusion injury // Cardiovasc Res - 1998. - 38. (Number). - P. 291-300. doi: 10.1016/s0008-6363(98)00033-9.

158. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G., Di Lenarda A., Hanrath P., Komajda M., Lubsen J., Lutiger B., Metra M., Remme W.J., Torp-Pedersen C., Scherhag A. and Skene A. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial // Lancet - 2003. - 362. (Number). - P. 7-13. doi: 10.1016/s0140-6736(03)13800-7.

159. Porter K.E. and Turner N.A. Cardiac fibroblasts: at the heart of myocardial remodeling // Pharmacol Ther - 2009. - 123. (Number). - P. 255-278. doi: 10.1016/j .pharmthera.2009.05.002.

160. Pott C., Eckardt L. and Goldhaber J.I. Triple threat: the Na+/Ca2+ exchanger in the pathophysiology of cardiac arrhythmia, ischemia and heart failure // Curr Drug Targets - 2011. - 12. (Number). - P. 737-747. doi: 10.2174/138945011795378559. PMC4406235

161. Priori S.G., Napolitano C., Tiso N., Memmi M., Vignati G., Bloise R., Sorrentino V. and Danieli G.A. Mutations in the cardiac ryanodine receptor gene (hRyR2) underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia // Circulation - 2001. - 103. (Number). - P. 196-200. doi: 10.1161/01.cir.103.2.196.

162. Protsenko Y.L., Kuznetsov D.A., Lisin R.V., Lukin O.N. and Balakin A.A. Effect of Calcium on Slow Force Responses in Isolated Right Ventricle Preparations of Healthy and Hypertrophied Myocardium in Male and Female Rats // Bull Exp Biol Med - 2018. - 165. (Number). - P. 315-318. doi: 10.1007/s10517-018-4158-y.

163. Protsenko Y.L., Balakin A.A., Kuznetsov D.A., Kursanov A.G., Lisin R.V., Mukhlynina E.A. and Lookin O.N. Contractility of Right Ventricular Myocardium in Male and Female Rats during Physiological and Pathological Hypertrophy // Bull Exp Biol Med - 2017. - 162. (Number). - P. 303-305. doi: 10.1007/s10517-017-3600-x.

164. Purnomo Y., Piccart Y., Coenen T., Prihadi J.S. and Lijnen P.J. Oxidative stress and transforming growth factor-ß1-induced cardiac fibrosis // Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets - 2013. - 13. (Number). - P. 165-172. doi: 10.2174/1871529x11313020010.

165. Qin F., Siwik D.A., Lancel S., Zhang J., Kuster G.M., Luptak I., Wang L., Tong X., Kang Y.J., Cohen R.A. and Colucci W.S. Hydrogen peroxide-mediated SERCA cysteine 674 oxidation contributes to impaired cardiac myocyte relaxation in senescent mouse heart // J Am Heart Assoc - 2013. - 2. (Number). - P. e000184. doi: 10.1161/jaha.113.000184. PMC3828801

166. Qu Z. and Weiss J.N. Mechanisms of ventricular arrhythmias: from molecular fluctuations to electrical turbulence // Annu Rev Physiol - 2015. - 77. (Number). - P. 29-55. doi: 10.1146/annurev-physiol-021014-071622. PMC4342983

167. Robert V., Besse S., Sabri A., Silvestre J.S., Assayag P., Nguyen V.T., Swynghedauw B. and Delcayre C. Differential regulation of matrix metalloproteinases associated with aging and hypertension in the rat heart // Lab Invest - 1997. - 76. (Number). - P. 729-738. doi.

168. Roberts D.E. and Scher A.M. Effect of tissue anisotropy on extracellular potential fields in canine myocardium in situ // Circ Res - 1982. - 50. (Number). - P. 342-351. doi: 10.1161/01.res.50.3.342.

169. Roffe C. Ageing of the heart // Br J Biomed Sci - 1998. - 55. (Number). - P. 136-148. doi.

170. Rohr S. Arrhythmogenic implications of fibroblast-myocyte interactions // Circ Arrhythm Electrophysiol - 2012. - 5. (Number). - P. 442-452. doi: 10.1161/circep.110.957647.

171. Rohr S., Kucera J.P. and Kléber A.G. Slow conduction in cardiac tissue, I: effects of a reduction of excitability versus a reduction of electrical coupling on microconduction // Circ Res - 1998. - 83. (Number). - P. 781-794. doi: 10.1161/01.res.83.8.781.

172. Rosenkranz S., Flesch M., Amann K., Haeuseler C., Kilter H., Seeland U., Schlüter K.D. and Böhm M. Alterations of beta-adrenergic signaling and cardiac

hypertrophy in transgenic mice overexpressing TGF-beta(1) // Am J Physiol Heart Circ Physiol - 2002. - 283. (Number). - P. H1253-1262. doi: 10.1152/ajpheart.00578.2001.

173. Rossi S., Baruffi S., Bertuzzi A., Miragoli M., Corradi D., Maestri R., Alinovi R., Mutti A., Musso E., Sgoifo A., Brisinda D., Fenici R. and Macchi E. Ventricular activation is impaired in aged rat hearts // Am J Physiol Heart Circ Physiol - 2008. - 295. (Number). - P. H2336-2347. doi: 10.1152/ajpheart.00517.2008.

174. Rossi S., Statello R., Pela G., Leonardi F., Cabassi A., Foresti R., Rozzi G., Lo Muzio F.P., Carnevali L., Sgoifo A., Magnani L., Callegari S., Pastori P., Tafuni A., Corradi D., Miragoli M. and Macchi E. Age-related increases in cardiac excitability, refractoriness and impulse conduction favor arrhythmogenesis in male rats // Pflugers Arch - 2023. - 475. (Number). - P. 731-745. doi: 10.1007/s00424-023-02812-0.

175. Sag C.M., Wagner S. and Maier L.S. Role of oxidants on calcium and sodium movement in healthy and diseased cardiac myocytes // Free Radic Biol Med - 2013. - 63. (Number). - P. 338-349. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.035.

176. Sakai M., Danziger R.S., Xiao R.P., Spurgeon H.A. and Lakatta E.G. Contractile response of individual cardiac myocytes to norepinephrine declines with senescence // Am J Physiol - 1992. - 262. (Number). - P. H184-189. doi: 10.1152/ajpheart.1992.262.1.H184.

177. Sakamoto K., Ishikawa M., Koga K., Urushidani T. and Nagao T. Energy preserving effect of l-cis diltiazem in isolated ischemic and reperfused guinea pig hearts: a 31P-NMR study // Jpn J Pharmacol - 2000. - 83. (Number). - P. 225-232. doi: 10.1254/jjp.83.225.

178. Salama G., Kanai A. and Efimov I.R. Subthreshold stimulation of Purkinje fibers interrupts ventricular tachycardia in intact hearts. Experimental study with voltage-sensitive dyes and imaging techniques // Circ Res - 1994. - 74. (Number). -P. 604-619. doi: 10.1161/01.res.74.4.604.

179. Samuelsson A.M., Bollano E., Mobini R., Larsson B.M., Omerovic E., Fu M., Waagstein F. and Holmang A. Hyperinsulinemia: effect on cardiac mass/function, angiotensin II receptor expression, and insulin signaling pathways // Am J Physiol Heart Circ Physiol - 2006. - 291. (Number). - P. H787-796. doi: 10.1152/ajpheart.00974.2005.

180. Sánchez F.J., Gonzalez V.A., Farrando M., Baigorria Jayat A.O., Segovia -Roldan M., García-Mendívil L., Ordovás L., Prado N.J., Pueyo E. and Diez E.R. Atrial Dyssynchrony Measured by Strain Echocardiography as a Marker of Proarrhythmic Remodeling and Oxidative Stress in Cardiac Surgery Patients // Oxid Med Cell Longev - 2020. - 2020. (Number). - P. 8895078. doi: 10.1155/2020/8895078. PMC7787772 publication of this paper.

181. Schiller M., Javelaud D. and Mauviel A. TGF-beta-induced SMAD signaling and gene regulation: consequences for extracellular matrix remodeling and wound healing // J Dermatol Sci - 2004. - 35. (Number). - P. 83-92. doi: 10.1016/j.jdermsci.2003.12.006.

182. Segovia-Roldan M., Diez E.R. and Pueyo E. Melatonin to Rescue the Aged Heart: Antiarrhythmic and Antioxidant Benefits // Oxid Med Cell Longev - 2021. -2021. (Number). - P. 8876792. doi: 10.1155/2021/8876792. PMC7984894

183. Seidel T., Salameh A. and Dhein S. A simulation study of cellular hypertrophy and connexin lateralization in cardiac tissue // Biophys J - 2010. - 99. (Number). - P. 2821-2830. doi: 10.1016/j.bpj.2010.09.010. PMC2965950

184. Severs N.J., Bruce A.F., Dupont E. and Rothery S. Remodelling of gap junctions and connexin expression in diseased myocardium // Cardiovasc Res -2008. - 80. (Number). - P. 9-19. doi: 10.1093/cvr/cvn133. PMC2533424

185. Shaw R. and Rudy Y. Electrophysiologic effects of acute myocardial ischemia: a theoretical study of altered cell excitability and action potential duration // Cardiovasc Res - 1997. - 35. (Number). - P. 256-272. doi: 10.1016/s0008-6363(97)00093-x.

186. Shaw R.M. and Rudy Y. Ionic mechanisms of propagation in cardiac tissue. Roles of the sodium and L-type calcium currents during reduced excitability

and decreased gap junction coupling // Circ Res - 1997. - 81. (Number). - P. 727741. doi: 10.1161/01.res.81.5.727.

187. Sheydina A., Riordon D.R. and Boheler K.R. Molecular mechanisms of cardiomyocyte aging // Clin Sci (Lond) - 2011. - 121. (Number). - P. 315-329. doi: 10.1042/cs20110115. PMC5928524

188. Shimizu I. and Minamino T. Physiological and pathological cardiac hypertrophy // J Mol Cell Cardiol - 2016. - 97. (Number). - P. 245-262. doi: 10.1016/j.yjmcc.2016.06.001.

189. Shryock J.C., Song Y., Rajamani S., Antzelevitch C. and Belardinelli L. The arrhythmogenic consequences of increasing late INa in the cardiomyocyte // Cardiovasc Res - 2013. - 99. (Number). - P. 600-611. doi: 10.1093/cvr/cvt145. PMC3841414

190. Siegmund B., Ladilov Y.V. and Piper H.M. Importance of sodium for recovery of calcium control in reoxygenated cardiomyocytes // Am J Physiol - 1994.

- 267. (Number). - P. H506-513. doi: 10.1152/ajpheart.1994.267.2.H506.

191. Signore S., Sorrentino A., Borghetti G., Cannata A., Meo M., Zhou Y., Kannappan R., Pasqualini F., O'Malley H., Sundman M., Tsigkas N., Zhang E., Arranto C., Mangiaracina C., Isobe K., Sena B.F., Kim J., Goichberg P., Nahrendorf M., Isom L.L., Leri A., Anversa P. and Rota M. Late Na(+) current and protracted electrical recovery are critical determinants of the aging myopathy // Nat Commun -2015. - 6. (Number). - P. 8803. doi: 10.1038/ncomms9803. PMC4638135

192. Siwik D.A. and Colucci W.S. Regulation of matrix metalloproteinases by cytokines and reactive oxygen/nitrogen species in the myocardium // Heart Fail Rev

- 2004. - 9. (Number). - P. 43-51. doi: 10.1023/b:hrev.0000011393.40674.13.

193. Song Y., Shryock J.C., Wagner S., Maier L.S. and Belardinelli L. Blocking late sodium current reduces hydrogen peroxide-induced arrhythmogenic activity and contractile dysfunction // J Pharmacol Exp Ther - 2006. - 318. (Number). - P. 214222. doi: 10.1124/jpet.106.101832.

194. Sosunov E.A., Anyukhovsky E.P. and Rosen M.R. Adrenergic-cholinergic interaction that modulates repolarization in the atrium is altered with aging // J

Cardiovasc Electrophysiol - 2002. - 13. (Number). - P. 374-379. doi: 10.1046/j.1540-8167.2002.00374.x.

195. Souders C.A., Bowers S.L. and Baudino T.A. Cardiac fibroblast: the renaissance cell // Circ Res - 2009. - 105. (Number). - P. 1164-1176. doi: 10.1161/circresaha.109.209809. PMC3345531

196. Sovari A.A. Cellular and Molecular Mechanisms of Arrhythmia by Oxidative Stress // Cardiol Res Pract - 2016. - 2016. (Number). - P. 9656078. doi: 10.1155/2016/9656078. PMC4770129

197. Spach M.S., Heidlage J.F., Barr R.C. and Dolber P.C. Cell size and communication: role in structural and electrical development and remodeling of the heart // Heart Rhythm - 2004. - 1. (Number). - P. 500-515. doi: 10.1016/j.hrthm.2004.06.010.

198. Spach M.S., Heidlage J.F., Dolber P.C. and Barr R.C. Electrophysiological effects of remodeling cardiac gap junctions and cell size: experimental and model studies of normal cardiac growth // Circ Res - 2000. - 86. (Number). - P. 302-311. doi: 10.1161/01.res.86.3.302.

199. Stein M., Noorman M., van Veen T.A., Herold E., Engelen M.A., Boulaksil M., Antoons G., Jansen J.A., van Oosterhout M.F., Hauer R.N., de Bakker J.M. and van Rijen H.V. Dominant arrhythmia vulnerability of the right ventricle in senescent mice // Heart Rhythm - 2008. - 5. (Number). - P. 438-448. doi: 10.1016/j.hrthm.2007.10.033.

200. Stinstra J.G., Hopenfeld B. and Macleod R.S. On the passive cardiac conductivity // Ann Biomed Eng - 2005. - 33. (Number). - P. 1743-1751. doi: 10.1007/s10439-005-7257-7.

201. Strait J.B. and Lakatta E.G. Aging-associated cardiovascular changes and their relationship to heart failure // Heart Fail Clin - 2012. - 8. (Number). - P. 143164. doi: 10.1016/j.hfc.2011.08.011. PMC3223374

202. Sun M., Chen M., Dawood F., Zurawska U., Li J.Y., Parker T., Kassiri Z., Kirshenbaum L.A., Arnold M., Khokha R. and Liu P.P. Tumor necrosis factor-alpha mediates cardiac remodeling and ventricular dysfunction after pressure overload

state // Circulation - 2007. - 115. (Number). - P. 1398-1407. doi: 10.1161/circulationaha. 106.643585.

203. Sun Y., Zhang J., Lu L., Chen S.S., Quinn M.T. and Weber K.T. Aldosterone-induced inflammation in the rat heart : role of oxidative stress // Am J Pathol - 2002. - 161. (Number). - P. 1773-1781. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64454-9. PMC1850792

204. Swift L.M., Burke M., Guerrelli D., Reilly M., Ramadan M., McCullough D., Prudencio T., Mulvany C., Chaluvadi A., Jaimes R. and Posnack N.G. Age-dependent changes in electrophysiology and calcium handling: implications for pediatric cardiac research // Am J Physiol Heart Circ Physiol - 2020. - 318. (Number). - P. H354-h365. doi: 10.1152/ajpheart.00521.2019. PMC7052624

205. Szabo B., Sweidan R., Rajagopalan C.V. and Lazzara R. Role of Na+:Ca2+ exchange current in Cs(+)-induced early afterdepolarizations in Purkinje fibers // J Cardiovasc Electrophysiol - 1994. - 5. (Number). - P. 933-944. doi: 10.1111/j.1540-8167.1994.tb01133.x.

206. Taffet G.E. and Tate C.A. CaATPase content is lower in cardiac sarcoplasmic reticulum isolated from old rats // Am J Physiol - 1993. - 264. (Number). - P. H1609-1614. doi: 10.1152/ajpheart.1993.264.5.H1609.

207. Tan Y.Q., Zhang W., Xie Z.C., Li J. and Chen H.W. CaMK II in Cardiovascular Diseases, Especially CaMK II-5: Friends or Enemies // Drug Des Devel Ther - 2024. - 18. (Number). - P. 3461-3476. doi: 10.2147/dddt.s473251. PMC11314529

208. Tang L., Joung B., Ogawa M., Chen P.S. and Lin S.F. Intracellular calcium dynamics, shortened action potential duration, and late-phase 3 early afterdepolarization in Langendorff-perfused rabbit ventricles // J Cardiovasc Electrophysiol - 2012. - 23. (Number). - P. 1364-1371. doi: 10.1111/j.1540-8167.2012.02400.x. PMC3479328

209. Tapilina S.V., Ivanova A.D., Filatova T.S., Galenko-Yaroshevsky P.A. and Abramochkin D.V. The role of M3 receptors in regulation of electrical activity

deteriorates in the rat heart during ageing // Curr Res Physiol - 2022. - 5. (Number). - P. 1-7. doi: 10.1016/j.crphys.2021.12.001. PMC8685909

210. Terkildsen J.R., Crampin E.J. and Smith N.P. The balance between inactivation and activation of the Na+-K+ pump underlies the triphasic accumulation of extracellular K+ during myocardial ischemia // Am J Physiol Heart Circ Physiol - 2007. - 293. (Number). - P. H3036-3045. doi: 10.1152/ajpheart.00771.2007.

211. Thomas S.P., Kucera J.P., Bircher-Lehmann L., Rudy Y., Saffitz J.E. and Kleber A.G. Impulse propagation in synthetic strands of neonatal cardiac myocytes with genetically reduced levels of connexin43 // Circ Res - 2003. - 92. (Number). -P. 1209-1216. doi: 10.1161/01.res.0000074916.41221.ea. PMC2242733

212. Tribulova N., Knezl V., Okruhlicova L. and Slezak J. Myocardial gap junctions: targets for novel approaches in the prevention of life-threatening cardiac arrhythmias // Physiol Res - 2008. - 57 Suppl 2. (Number). - P. S1-s13. doi: 10.33549/physiolres.931546.

213. Trivedi C.M., Luo Y., Yin Z., Zhang M., Zhu W., Wang T., Floss T., Goettlicher M., Noppinger P.R., Wurst W., Ferrari V.A., Abrams C.S., Gruber P.J. and Epstein J.A. Hdac2 regulates the cardiac hypertrophic response by modulating Gsk3 beta activity // Nat Med - 2007. - 13. (Number). - P. 324-331. doi: 10.1038/nm1552.

214. Tsai C.T., Tseng C.D., Hwang J.J., Wu C.K., Yu C.C., Wang Y.C., Chen W.P., Lai L.P., Chiang F.T. and Lin J.L. Tachycardia of atrial myocytes induces collagen expression in atrial fibroblasts through transforming growth factor // Cardiovasc Res - 2011. - 89. (Number). - P. 805-815. doi: 10.1093/cvr/cvq322.

215. Tse G. Mechanisms of cardiac arrhythmias // J Arrhythm - 2016. - 32. (Number). - P. 75-81. doi: 10.1016/j.joa.2015.11.003. PMC4823581

216. Tse G. and Yeo J.M. Conduction abnormalities and ventricular arrhythmogenesis: The roles of sodium channels and gap junctions // Int J Cardiol Heart Vasc - 2015. - 9. (Number). - P. 75-82. doi: 10.1016/j.ijcha.2015.10.003. PMC4695916

217. Valderrabano M. Influence of anisotropic conduction properties in the propagation of the cardiac action potential // Prog Biophys Mol Biol - 2007. - 94. (Number). - P. 144-168. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2007.03.014. PMC1995420

218. van der Velden H.M. and Jongsma H.J. Cardiac gap junctions and connexins: their role in atrial fibrillation and potential as therapeutic targets // Cardiovasc Res - 2002. - 54. (Number). - P. 270-279. doi: 10.1016/s0008-6363(01)00557-0.

219. van Rijen H.V., Eckardt D., Degen J., Theis M., Ott T., Willecke K., Jongsma H.J., Opthof T. and de Bakker J.M. Slow conduction and enhanced anisotropy increase the propensity for ventricular tachyarrhythmias in adult mice with induced deletion of connexin43 // Circulation - 2004. - 109. (Number). - P. 1048-1055. doi: 10.1161/01.Cir.0000117402.70689.75.

220. van Schie M.S., Heida A., Taverne Y., Bogers A. and de Groot N.M.S. Identification of local atrial conduction heterogeneities using high-density conduction velocity estimation // Europace - 2021. - 23. (Number). - P. 1815-1825. doi: 10.1093/europace/euab088. PMC8576284

221. Varro A., Tomek J., Nagy N., Virag L., Passini E., Rodriguez B. and Baczko I. Cardiac transmembrane ion channels and action potentials: cellular physiology and arrhythmogenic behavior // Physiol Rev - 2021. - 101. (Number). -P. 1083-1176. doi: 10.1152/physrev.00024.2019.

222. Veenstra R.D., Joyner R.W., Wiedmann R.T., Young M.L. and Tan R.C. Effects of hypoxia, hyperkalemia, and metabolic acidosis on canine subendocardial action potential conduction // Circ Res - 1987. - 60. (Number). - P. 93-101. doi: 10.1161/01.res.60.1.93.

223. Veeraraghavan R., Gourdie R.G. and Poelzing S. Mechanisms of cardiac conduction: a history of revisions // Am J Physiol Heart Circ Physiol - 2014. - 306. (Number). - P. H619-627. doi: 10.1152/ajpheart.00760.2013. PMC3949060

224. Veerman C.C., Wilde A.A. and Lodder E.M. The cardiac sodium channel gene SCN5A and its gene product NaV1.5: Role in physiology and pathophysiology

// Gene - 2015. - 573. (Number). - P. 177-187. doi: 10.1016/j.gene.2015.08.062. PMC6636349

225. Vidal R., Wagner J.U.G., Braeuning C., Fischer C., Patrick R., Tombor L., Muhly-Reinholz M., John D., Kliem M., Conrad T., Guimaraes-Camboa N., Harvey R., Dimmeler S. and Sauer S. Transcriptional heterogeneity of fibroblasts is a hallmark of the aging heart // JCI Insight - 2019. - 4. (Number). - P. doi: 10.1172/jci.insight.131092. PMC6948853

226. Wagner J.U.G. and Dimmeler S. Cellular cross-talks in the diseased and aging heart // J Mol Cell Cardiol - 2020. - 138. (Number). - P. 136-146. doi: 10.1016/j.yjmcc.2019.11.152.

227. Wahler G.M. Developmental increases in the inwardly rectifying potassium current of rat ventricular myocytes // Am J Physiol - 1992. - 262. (Number). - P. C1266-1272. doi: 10.1152/ajpcell.1992.262.5.C1266.

228. Walker K.E., Lakatta E.G. and Houser S.R. Age associated changes in membrane currents in rat ventricular myocytes // Cardiovasc Res - 1993. - 27. (Number). - P. 1968-1977. doi: 10.1093/cvr/27.11.1968.

229. Wang H.Z., Li J., Lemanski L.F. and Veenstra R.D. Gating of mammalian cardiac gap junction channels by transjunctional voltage // Biophys J - 1992. - 63. (Number). - P. 139-151. doi: 10.1016/s0006-3495(92)81573-4. PMC1262131

230. Wang L. and Duff H.J. Developmental changes in transient outward current in mouse ventricle // Circ Res - 1997. - 81. (Number). - P. 120-127. doi: 10.1161/01.res.81.1.120.

231. Wang L., Feng Z.P., Kondo C.S., Sheldon R.S. and Duff H.J. Developmental changes in the delayed rectifier K+ channels in mouse heart // Circ Res - 1996. - 79. (Number). - P. 79-85. doi: 10.1161/01.res.79.1.79.

232. Weber K.T. Cardiac interstitium in health and disease: the fibrillar collagen network // J Am Coll Cardiol - 1989. - 13. (Number). - P. 1637-1652. doi: 10.1016/0735-1097(89)90360-4.

233. Weber K.T., Sun Y., Bhattacharya S.K., Ahokas R.A. and Gerling I.C. Myofibroblast-mediated mechanisms of pathological remodelling of the heart // Nat Rev Cardiol - 2013. - 10. (Number). - P. 15-26. doi: 10.1038/nrcardio.2012.158.

234. Weiss S., Oz S., Benmocha A. and Dascal N. Regulation of cardiac L-type Ca2+ channel CaV1.2 via the 0-adrenergic-cAMP-protein kinase A pathway: old dogmas, advances, and new uncertainties // Circ Res - 2013. - 113. (Number). - P. 617-631. doi: 10.1161/circresaha.113.301781.

235. Wickenden A.D., Kaprielian R., Parker T.G., Jones O.T. and Backx P.H. Effects of development and thyroid hormone on K+ currents and K+ channel gene expression in rat ventricle // J Physiol - 1997. - 504 ( Pt 2). (Number). - P. 271-286. doi: 10.1111/j.1469-7793.1997.271be.x. PMC1159909

236. Wilde A.A., Escande D., Schumacher C.A., Thuringer D., Mestre M., Fiolet J.W. and Janse M.J. Potassium accumulation in the globally ischemic mammalian heart. A role for the ATP-sensitive potassium channel // Circ Res -1990. - 67. (Number). - P. 835-843. doi: 10.1161/01.res.67.4.835.

237. Wilkins B.J. and Molkentin J.D. Calcium-calcineurin signaling in the regulation of cardiac hypertrophy // Biochem Biophys Res Commun - 2004. - 322. (Number). - P. 1178-1191. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.07.121.

238. Wit A.L. Basic Electrophysiologic Mechanisms of Sudden Cardiac Death Caused by Acute Myocardial Ischemia and Infarction // Card Electrophysiol Clin -2017. - 9. (Number). - P. 525-536. doi: 10.1016/j.ccep.2017.07.004.

239. Xu A. and Narayanan N. Effects of aging on sarcoplasmic reticulum Ca2+-cycling proteins and their phosphorylation in rat myocardium // Am J Physiol -1998. - 275. (Number). - P. H2087-2094. doi: 10.1152/ajpheart.1998.275.6.H2087.

240. Yan G.X., Joshi A., Guo D., Hlaing T., Martin J., Xu X. and Kowey P.R. Phase 2 reentry as a trigger to initiate ventricular fibrillation during early acute myocardial ischemia // Circulation - 2004. - 110. (Number). - P. 1036-1041. doi: 10.1161/01.Cir.0000140258.09964.19.

241. Yan J., Thomson J.K., Zhao W., Wu X., Gao X., DeMarco D., Kong W., Tong M., Sun J., Bakhos M., Fast V.G., Liang Q., Prabhu S.D. and Ai X. The stress

kinase JNK regulates gap junction Cx43 gene expression and promotes atrial fibrillation in the aged heart // J Mol Cell Cardiol - 2018. - 114. (Number). - P. 105115. doi: 10.1016/j.yjmcc.2017.11.006. PMC5800987

242. Yang Y., Shi W., Cui N., Wu Z. and Jiang C. Oxidative stress inhibits vascular K(ATP) channels by S-glutathionylation // J Biol Chem - 2010. - 285. (Number). - P. 38641-38648. doi: 10.1074/jbc.M110.162578. PMC2992296

243. Yellon D.M. and Hausenloy D.J. Myocardial reperfusion injury // N Engl J Med - 2007. - 357. (Number). - P. 1121-1135. doi: 10.1056/NEJMra071667.

244. Yusifov A., Chhatre V.E., Zumo J.M., Cook R.F., McNair B.D., Schmitt E.E., Woulfe K.C. and Bruns D.R. Cardiac response to adrenergic stress differs by sex and across the lifespan // Geroscience - 2021. - 43. (Number). - P. 1799-1813. doi: 10.1007/s11357-021-00345-x. PMC8492879

245. Zaitsev A.V., Torres N.S., Cawley K.M., Sabry A.D., Warren J.S. and Warren M. Conduction in the right and left ventricle is differentially regulated by protein kinases and phosphatases: implications for arrhythmogenesis // Am J Physiol Heart Circ Physiol - 2019. - 316. (Number). - P. H1507-h1527. doi: 10.1152/ajpheart.00660.2018. PMC6620685

246. Zaman J.A. and Peters N.S. The rotor revolution: conduction at the eye of the storm in atrial fibrillation // Circ Arrhythm Electrophysiol - 2014. - 7. (Number). - P. 1230-1236. doi: 10.1161/circep.114.002201.

247. Zefirov T.L., Ziatdinova N.I., Khisamieva L.I. and Zefirov A.L. Comparative analysis of the impact of a1-and a2-adrenoreceptor blockade on cardiac function in rats during postnatal ontogeny // Bull Exp Biol Med - 2011. -151. (Number). - P. 664-666. doi: 10.1007/s10517-011-1410-0.

248. Zhang X.D., Thai P.N., Lieu D.K. and Chiamvimonvat N. Cardiac small-conductance calcium-activated potassium channels in health and disease // Pflugers Arch - 2021. - 473. (Number). - P. 477-489. doi: 10.1007/s00424-021-02535-0. PMC7940285

249. Zhang Y., Hartmann H.A. and Satin J. Glycosylation influences voltage-dependent gating of cardiac and skeletal muscle sodium channels // J Membr Biol -1999. - 171. (Number). - P. 195-207. doi: 10.1007/s002329900571.

250. Zhao Z., Xie Y., Wen H., Xiao D., Allen C., Fefelova N., Dun W., Boyden P.A., Qu Z. and Xie L.H. Role of the transient outward potassium current in the genesis of early afterdepolarizations in cardiac cells // Cardiovasc Res - 2012. - 95. (Number). - P. 308-316. doi: 10.1093/cvr/cvs183. PMC3400356

251. Zhou Y.Y., Lakatta E.G. and Xiao R.P. Age-associated alterations in calcium current and its modulation in cardiac myocytes // Drugs Aging - 1998. - 13. (Number). - P. 159-171. doi: 10.2165/00002512-199813020-00007.

252. Zimmer T., Haufe V. and Blechschmidt S. Voltage-gated sodium channels in the mammalian heart // Glob Cardiol Sci Pract - 2014. - 2014. (Number). - P. 449-463. doi: 10.5339/gcsp.2014.58. PMC4355518

253. Zou Y. at al. Calcineurin plays a critical role in the development of pressure overload-induced cardiac hypertrophy / Y. Zou, Y. Hiroi, H. Uozumi, E. Takimoto, E. Toko, W. Zhu, Kudoh S., Mizukami M., M. Shimoyama, Shibasaki F., R. Nagai, Y. Yazaki and I. Komuro // Circulation - 2001. - 104. (Number). - P. 97101. doi: 10.1161/01.cir. 104.1.97.

254. Zweier J.L. and Talukder M.A. The role of oxidants and free radicals in reperfusion injury / J.L. Zweier and M.A. Talukder // Cardiovasc Res - 2006. - 70. (Number). - P. 181-190. doi: 10.1016/j.cardiores.2006.02.025.