Фармакоэпидемиология лекарственных средств для профилактики и лечения распространенных заболеваний и синдромов у беременных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Чухарева Наталья Александровна

• Чухарева Наталья Александровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Чухарева Наталья Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие вопросы фармакотерапии беременных

1.2. Частные вопросы безопасности фармакотерапии у беременных

1.2.1. Безопасность анальгетиков/антипиретиков

1.2.2. Безопасность ЛС при ОРВИ

1.2.3. Безопасность применения фитопрепаратов

1.2.4. Безопасность антибактериальных ЛС

1.2.5. Безопасность антигистаминных ЛС

1.2.6. Безопасность ЛС для лечения изжоги

1.2.7. Безопасность слабительных ЛС

1.2.8. Безопасность антикоагулянтов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация исследования

2.2. Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. Результаты первого этапа исследования и их обсуждение

3.1. Общие вопросы применения ЛС у беременных

3.2. Применение жаропонижающих и обезболивающих

3.3. Применение ЛС при острых респираторных заболеваниях

3.3.1. Применение ЛС при кашле

3.3.2. Применение ЛС при рините

3.3.3. Применение противовирусных ЛС

3.4. Применение антимикробных препаратов (АМП)

3.4.1. Применение АМП при бронхолегочных заболеваниях

3.4.2. Применение АМП при остром пиелонефрите

3.5. Фармакотерапия сезонного аллергического ринита (поллиноза)

3.6. Применение ЛС при бессоннице

3.7. Применение психотропных ЛС

3.8. Применение ЛС при заболеваниях ЖКТ

3.8.1. Применение ЛС при изжоге

3.8.2. Применение ЛС при обстипационном синдроме

3.8.3. Применение гепатопротекторов

3.9. Терапия раннего токсикоза

3.10. Применение антикоагулянтов

ГЛАВА 4. Результаты второго этапа исследования и их обсуждение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакоэпидемиология лекарственных средств для профилактики и лечения распространенных заболеваний и синдромов у беременных»

Актуальность исследования

По данным международных эпидемиологических исследований лекарственные средства (ЛС) по назначению врача или для самолечения получают не менее 80-90% беременных женщин [1, 2]. Наряду с препаратами железа и витаминно-минеральными комплексами к числу наиболее часто назначаемых фармакологических групп относятся анальгетики, антибактериальные средства, ЛС для лечения заболеваний дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1, 2], в том числе потенциально опасные для матери и плода [3].

Применение ЛС во время беременности остается одним из наиболее сложных и плохо изученных вопросов клинической фармакологии и практической медицины и приоритетным направлением в области безопасности ЛС Евросоюза [4] и Северной Америки [5]. По мнению экспертов, сведения о безопасности применения ЛС во время беременности недостаточны более чем для 80% ЛС, имеющихся на рынке [6].

Нерациональное применение ЛС в период органогенеза сопряжено с риском развития тератогенных эффектов, во II и III триместрах - фетотоксических эффектов, неблагоприятного влияния на течение беременности и родов, адаптацию новорожденного и последующее физическое и психическое развитие ребенка. В тоже время частоту неблагоприятных исходов беременности, вызванных приемом ЛС, можно уменьшить путем их рационального и контролируемого применения. С этой целью в экономически развитых странах разрабатываются руководства по лечению различных заболеваний в период беременности или выделяются специальные разделы в руководствах по терапии соответствующих нозологий.

В РФ ситуация соответствует данным зарубежных авторов и требует проведения активных мероприятий на различных уровнях [7-9]. В 2013 году Минздравом России была инициирована работа по созданию Федеральных клинических рекомендаций по основным нозологическим формам и методам терапии, но сфера терапевтических проблем у беременных охвачена даже в настоящее время недостаточно, это может вести к неадекватной терапии в период

гестации и было показано в ряде эпидемиологических исследований последних лет [7-10].

В реальной клинической практике при типичных, широко распространенных заболеваниях и синдромах (таких как головная боль, лихорадка, изжога, запор, острый пиелонефрит), лекарственные препараты могут быть назначены беременной как акушером-гинекологом, так и терапевтом, причем назначения безрецептурных препаратов зачастую не фиксируются в медицинской документации. В связи с этим изучение выбора лекарственной терапии при распространенных патологических состояниях у беременных врачами акушерами-гинекологами и врачами терапевтических специальностей путем анкетирования представляется крайне актуальным, т.к. позволяет оценить рациональность подходов к выбору ЛС и выявить закономерности в индивидуальных подходах к фармакотерапии.

Цель исследования

Изучить рациональность фармакотерапии, назначаемой при наиболее распространенных заболеваниях и синдромах у беременных в различных регионах России, и разработать предложения по выбору наиболее безопасных препаратов для матери и плода для их профилактики и лечения. Задачи исследования

1. Изучить структуру назначений ЛС врачами различных специальностей для профилактики и терапии широко распространенных заболеваний и синдромов у беременных.

2. Проанализировать соответствие клинической практики использования ЛС у беременных современным рекомендациям и имеющейся информации о

безопасности для плода.

3. Выявить факторы, влияющие на назначения ЛС беременным.

4. Проанализировать рекомендации в разделе «Применение во время

беременности» в инструкциях по применению препаратов разных производителей.

5. Разработать предложения по оптимизации фармакотерапии беременных.

Методология и методы исследования

Методологической основой послужили современные концепции фармакоэпидемиологических исследований. Для решения поставленных задач использовались следующие методы исследования: фармакоэпидемиологический, описательный.

Научная новизна

Впервые в России получены данные о спектре ЛС, назначаемых беременным при наиболее распространенных патологических состояниях (головная боль, лихорадка, сезонный аллергический ринит, бессонница, тошнота и рвота, запор, изжога, заболевания печени, острые респираторно-вирусные инфекции (ОРВИ), острый пиелонефрит) и для профилактики ряда осложнений течения беременности (применение антикоагулянтов, антиагрегантов, гепатопротекторов, сезонная вакцинация против гриппа).

Впервые в России выявлены наиболее частые медицинские ошибки при терапии раннего токсикоза, сезонного аллергического ринита, при выборе анальгетиков/антипиретиков, антибактериальных препаратов, а также ЛС, предназначенных для лечения ОРВИ и заболеваний ЖКТ в период гестации.

Впервые проведен сравнительный анализ назначений ЛС и выявлена зависимость ошибок при назначении фармакотерапии беременным от специальности врача, а также взаимосвязь фармакотерапии с федеральным округом (ФО), с типом лечебно-профилактическим учреждением (ЛПУ) и, в меньшей степени, со стажем работы.

Научно-практическое значение работы

Проведенное исследование позволило выявить наиболее частые ошибки при выборе ЛС беременным врачами разных специальностей, что позволяет использовать эту информацию для разработки программ обучения для акушеров-гинекологов и врачей смежных специальностей, принимающих участие в ведении беременных с соматической патологией.

Проведен сравнительный анализ инструкций зарегистрированных в РФ лекарственных препаратов для лечения широко распространенных патологий во время беременности, показавший отсутствие стандартной терминологии. В значительном количестве случаев выявлена противоречивость рекомендаций по применению во время беременности ЛС разных производителей, содержащих

одно и то же действующее вещество, а в некоторых случаях - и в разных разделах инструкции на один и тот же препарат.

Разработаны предложения по выбору наиболее безопасных ЛС для матери и плода при распространенных заболеваниях и симптомах у беременных.

Материалы исследования позволяют обосновать необходимость пересмотра разделов по применению ЛС во время беременности в инструкциях и могут быть основой для разработки рекомендаций по рациональному использованию ЛС у беременных в России.

Внедрение результатов работы

Рекомендации по повышению эффективности и безопасности лекарственной профилактики и терапии широко распространенных во время беременности заболеваний и синдромов внедрены в клиническую практику акушерских отделений ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Акт внедрения утвержден 03.03.2016).

Основные положения диссертации включены в лекционный курс циклов тематического усовершенствования по теме экстрагенитальная патология в акушерстве и гинекологии на кафедре акушерства, гинекологии, неонатологии, анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, и в школе по экстрагенитальной патологии, организованной терапевтическим отделением ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. (Акт внедрения утвержден 03.03.2016).

Основные положения, выносимые на защиту

1. При часто встречающихся патологических состояниях врачи назначают

беременным женщинам широкий спектр ЛС.

2. Тактика ведения беременных с различными соматическими заболеваниями

и часто встречающимися синдромами в России не регламентируется

едиными рекомендациями и существенно различается у врачей разных

специальностей и в разных регионах страны.

3. Фармакотерапия в период беременности во многих случаях не соответствует

имеющейся информации об эффективности и безопасности ЛС для матери и

плода.

4. Выбор ЛС беременным затрудняет противоречивость информации в разделе

«Применение при беременности и лактации» в инструкциях по

медицинскому применению лекарственных препаратов разных производителей, содержащих одно и то же действующее вещество. Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы были представлены на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство 2009» (Москва, апрель

2009), IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, декабрь 2009), конференции с международным участием «Безопасность применения лекарств у беременных и кормящих матерей» (Москва, 18 декабря 2009), Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Лекарственные средства и беременность» (Республика Беларусь, Минск, 15 января 2010), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство 2010» (Москва, апрель

2010), I Общероссийской научно-практической конференции «Здоровье женщины» (Москва, апрель 2010), XXXVII сессии ЦНИИ Гастроэнтерологии и XI съезда Научного общества гастроэнтерологов России «Патология органов пищеварения и ассоциированные с ней заболевания. Проблемные вопросы и пути решения» (Москва, март 2011), XII Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, сентябрь 2011), VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, ноябрь 2011), XVI Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, сентябрь 2015), XXV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, октябрь 2015), Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Достижения современной фармакологической науки» (Рязань, октябрь 2015), V научно-практической конференции «Невынашивание беременности: социальная проблема, медицинские решения» (Москва, ноябрь 2015).

Апробация работы проведена на заседании апробационной комиссии ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации 20.01.2016 г., протокол № 1/1.

Личный вклад автора

Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи. Личный вклад автора является определяющим, заключается в его непосредственном участии на всех этапах работы и составляет более 80 %.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, из них 8 статей в отечественных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных и заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 10 рисунками. Список литературы включает 317 источников, из них 56 отечественных и 261 иностранных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие вопросы фармакотерапии беременных

Рождение здорового ребенка - актуальная проблема современности. Залогом этого является нормальное течение антенатального периода. Охрана материнства и детства относится к приоритетным направлениям здравоохранения на национальных и международном уровнях. На Саммите миллениума в 2000 году улучшение охраны материнства было признано одной из 8 основных целей в области развития на следующее тысячелетие [11]. Для достижения этой цели, в том числе, необходима демедикализация беременности и родов, что было подчеркнуто в 1998 году в принятой Европейским региональным бюро Всемирной организации здравоохранения стратегии «Здоровье для всех в ХХ1 веке».

В России отмечается постоянный рост назначений ЛС даже здоровым беременным, что, по мнению главного внештатного специалиста по акушерству и гинекологии Росздравндзора В. Е. Радзинского, является одним из аспектов «акушерской агрессии», требующим неотложного решения [12].

Однако имеются и объективные причины широкого применения ЛС во время беременности. С развитием медицины, появлением вспомогательных репродуктивных технологий, прогрессом в неонатологии, все большее количество женщин в развитых странах, в том числе в России, планируют беременность после 35 лет, тогда как раньше не более 5,5% женщин этой возрастной группы решались на беременность. Вызывает обеспокоенность не только соматическая отягощенность женщин старшего репродуктивного возраста, но и ухудшение здоровья молодых женщин в нашей стране [13].

Популяционные исследования, проведенные за рубежом, показали, что около 5% беременных женщин страдают артериальной гипертензией, более 8% бронхиальной астмой (БА), 1% эпилепсией, не редки заболевания эндокринной системы. По оценкам М.М. Шехтмана в России хроническими заболеваниями страдает около 70% беременных женщин, у 86% во время беременности

возникают острые заболевания [14].

По данным Федеральной службы государственной статистики в течение последних лет ухудшились показатели здоровья населения: растет общая и первичная заболеваемость, у женщин репродуктивного возраста отмечается рост распространенности экстрагенитальной патологии. Так, в 2014 г. частота заболеваний сердечно-сосудистой системы у беременных составила 12%, щитовидной железы - 7%, мочеполовой системы - 22%, венозных осложнений -6%, анемии - 42% [15].

Значительные изменения претерпели медицинские показания для искусственного прерывания беременности [16]. В настоящее время женщины с протезированными клапанами сердца, трасплантированными внутренними органами, и другими заболеваниями, требующими постоянной лекарственной терапии по жизненным показаниям, все чаще решаются на беременность.

В систематическом обзоре фармакоэпидемиологических исследований, проведенных в развитых странах с 1989 по 2010 год, показано, что как минимум половине беременных назначали ЛС (помимо ВМК), а во Франции и Германии большинство беременных использовали одно и более ЛС (93% и 85% соответственно), причем в 2-4,6% назначались ЛС, потенциально опасные для плода. В течение беременности среднее количество принимаемых препаратов колебалось от 1,7 до 13,6 [1]. Аналогичные данные получены и в опубликованном в 2014 г. многонациональном исследовании, включавшее интернет-опрос за период с октября 2011 по февраль 2012 гг. 9 459 беременных и родивших женщин [2].

Несмотря на высокую частоту применения ЛС беременными, их влияние на течение беременности и развивающийся плод остается малоизученной и противоречивой областью. В соответствии с существующими требованиями все новые ЛС до их разрешения для применения в клинической практике проходят исследования в экспериментах на разных видах животных. Однако накопленные данные свидетельствуют, что полностью экстраполировать экспериментальные данные на людей нельзя, т.к. они могут давать как ложноположительные, так и

ложноотрицательные результаты. Анализ информации о ЛС, вышедших на фармацевтический рынок США в последние 30 лет, показал, что более чем для 90% из них клинический опыт недостаточен для определения тератогенного риска [6]. В последние годы активно обсуждаются вопросы необходимости активного включения беременных в клинические исследования (КИ) [17].

Применение ЛС во время беременности и лактации стало предметом пристального внимания после талидомидовой трагедии 1950-1960 гг., во многих странах был изменен порядок регистрации ЛС, активно стала развиваться тератология как самостоятельная наука.

К настоящему времени описан целый ряд возможных последствий применения ЛС во время беременности:

- врожденные пороки развития (ВПР), некоторые из которых требуют сложных, иногда повторных хирургических вмешательств, в том числе в раннем

неонатальном периоде, и могут являться причиной смерти плода/ребенка;

- нарушение функционирования органов и систем (угнетение дыхания и

сердечной деятельности новорожденного, острая почечная недостаточность, нарушение функции щитовидной железы и надпочечников; нейроповеденческая тереатогенность, влияние на умственное развитие);

- острая интоксикация и синдром отмены у новорожденных; сенсибилизация,

склонность к развитию аллергических реакций; онкология в отдаленном периоде

(т.н. трансплацентарный канцерогенез); - влияние на течение беременности (нарушение имплантации плодного яйца,

преждевременные роды, торможение родовой деятельности); резорбция или

выкидыш на стадии эмбриогенеза; задержка внутриутробного развития плода

(ЗВРП); антенатальная гибель плода; осложнения послеродового периода.

В экспериментах на животных при применении некоторых веществ было

описано отрицательное влияние на фертильность следующего поколения,

вызванное нарушением созревания яйцеклеток развивающегося эмбриона. Не

исключено, что подобные повреждения половых клеток могут быть и у человека. Применение ЛС во время беременности матерью является основной

причиной развития нежелательных явлений (НЯ) у детей первых лет жизни.

Первый большой обзор о нежелательных реакциях на ЛС у детей младше 2 лет (п

>7000), показал, что 24% НЯ у детей возникли вследствие применения ЛС во время беременности, причем 90% развились в первые 4 месяца после рождения [18].

Поскольку функциональные, поведенческие и некоторые другие эффекты

применения ЛС во время беременности могут быть отсроченными, а до их

возникновения организм подвергается влиянию большого числа различных

факторов, выявить причинно-следственную связь этих расстройств с

определенным пренатальным воздействием крайне сложно. Вместе с тем,

большинство неблагоприятных исходов беременности, вызванных приемом ЛС,

потенциально предотвратимы, их частоту можно существенно уменьшить путем

рационального и контролируемого применения ЛС. Женщины, получающие

фармакотерапию в связи с хроническими заболеваниями, должны планировать

беременность, т.к. в ряде случаев возможна адекватная замена ЛС, а при

необходимости применения препаратов с высоким тератогенным потенциалом

следует использовать эффективные методы контрацепции, что на практике

выполняется далеко не всегда [19].

Среди неблагоприятных исходов беременности, ассоциирующихся с

применением ЛС, особую озабоченность вызывают ВПР, формирование которых

связано с влиянием разных факторов (Приложение 1) [20, 21].

Доля ВПР, обусловленных ЛС, по данным разных источников, составляет от

1 до 5%, однако оценить точный вклад ЛС в частоту ВПР сложно в силу

недостаточной изученности как потребления лекарственных препаратов

беременными, так и эффектов ЛС на плод. В зависимости от возможных

последствий влияния повреждающего фактора выделяют несколько критических

периодов беременности (Приложение 2). С точки зрения опасности развития ВПР

наиболее уязвимым является I триместр, когда происходит органогенез, в этот

период не рекомендуется применять ЛС без настоятельной необходимости.

Однако многие женщины принимают ЛС еще до того, как узнали о своей

беременности, что нередко становится причиной неоправданных медицинских

абортов, в том числе по рекомендации врачей. В некоторых из этих случаев,

беременность прерывается из-за страха, а не фактического повышенного риска тератогенного эффекта.

Плохо изученной остается и фармакокинетика ЛС в период беременности [22]. С конца 1960 гг. опубликовано около 500 фармакокинетических исследований у беременных, однако в них изучались преимущественно ЛС, применяемые для лечения угрожающих преждевременных родов и инфекций [23]. Динамические физиологические изменения, происходящие в организме беременной, могут оказывать влияние на все фармакокинетические параметры ЛС, в связи с чем для ряда препаратов обязательным является мониторинг концентрации ЛС во время беременности. В последние годы изучению фармакокинетики у беременных уделяется все большее внимание, в том числе активно обсуждается вопрос о включении беременных в предрегистрационные исследования.

Необходимость оценки пользы и риска при назначении ЛС во время беременности уже в конце 1970-х гг. привела к появлению классификаций безопасности ЛС для плода. Ограничением таких классификаций является то, что категории не помогают в оценке пользы и риска применения, и не предоставляют информацию о том, какое должно быть принято решение в случае, если препарат уже был принят беременной. В нашей стране наибольшее распространение получила классификация, разработанная Агентством по безопасности пищевых продуктов и ЛС (Food and Drug Administration - FDA) [24]. Сравнение трех наиболее распространённых в мире классификаций (Приложение 3) -американской (FDA), шведской (FASS) и австралийской (ADEC) - показали не только различия в определении категорий безопасности, но и существенные различия в трактовке имеющихся данных [25]. Обсуждения классификации FDA, необходимость перехода на другой формат подачи информации, более информативный для врача, привели к тому, что 3 декабря 2014 г FDA окончательно упразднило буквенную классификацию. По новым правилам информация о ЛС должна быть представлена производителем в трех подразделах «Беременность», «Лактация» и «Влияние на репродуктивный потенциал женщин

и мужчин». В подразделе «Беременность» должна быть указана информация о допустимых дозах, потенциальных рисках для плода, а также о наличии или отсутствии регистра беременности, в котором фиксируются и анализируются данные об исходах беременности у получавших препарат [26].

Регистры беременности и пороков развития в настоящее время являются наиболее важными источниками информации о безопасности и эффективности ЛС у беременных. В частности, Шведский регистр рождений (Swedish Medical Birth Register) содержит данные обо всех беременностях и родах с 1973 года (86 000 - 120 000 в год). Анализ наличия или отсутствия тератогенных эффектов при применении многих ЛС в I триместре беременности был проведен на основании данных Мичиганского регистра рождений в США (Michigan Medicaid recipients, 1985-1992 гг.), который содержит информацию об исходах 229 101 беременности [27]. Регулярно публикуются исследования типа «случай-контроль» (ИСК) на основе данных Венгерского регистра врожденных аномалий (the Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities, 1980-1996 гг.), который содержит информацию о 21 494 новорожденных с ВПР и 34 311 в контрольной группе [28]. В Датский национальный регистр рождений (Danish National Birth Cohort), созданный в 1996 г., включены данные 100 000 беременных в I триместре, предполагается наблюдение за родившимися детьми на протяжении жизни [29]. Также в некоторых странах ведутся регистры по отдельным нозологиям или конкретному препарату.

Во многих странах созданы тератологические службы, в которые могут обращаться за консультацией как врачи, так и пациенты. В настоящее время сотрудники наиболее масштабной программы Motherisk, организованной в Канаде в 1985г., проводят ежедневно около 200 консультаций по вопросам фармакотерапии при беременности и лактации [30]. Широкая сеть тератологических центров существует в Европе (ENTIS) и США (OTIS) [31]. В России подобная служба находится на этапе становления. Одним из первых в 2007 году был создан центр при ФГАО «Научный центр здоровья детей» МЗ РФ (Embryotox). Северо-западноый медицинский центр безопасности лекарств при

беременности и лактации (Babyrisk), созданный в 2009 г. на базе СЗГМУ им. И.И.Мечникова является официальным членом ENTIS, в последуюшем было инициировано создание центров во Владивостоке, Саратове и Белгороде. В 2014 г. на всероссийском совещании клинических фармакологов обсуждалось объединение центров во всероссийскую сеть. В каждом из этих центров активно ведется консультативная, информационная и научная работа.

1.2. Частные вопросы безопасности фармакотерапии у беременных 1.2.1 Безопасность анальгетиков/антипиретиков

По данным некоторых исследований более половины женщин принимают во время беременности анальгетики/антипиретики, в том числе в I триместре [32]. Парацетамол считается наиболее безопасным и изученным при беременности препаратом этой группы, по классификации FDA относится к категории «В». В крупном исследовании «случай-контроль» (ИСК) National Birth Defects Prevention Study (NBDPS), проведенном в США (более 11 000 детей в группе контроля и 4 500 в группе анализа), не было выявлено ассоциации между его применением и ВПР, а также показано возможное уменьшение некоторых ВПР при применении парацетамола при высокой лихорадке в I триместре [32]. Отсутствие ассоциаций с ВПР было также показано при анализе Мичиганского регистра на основании 9 146 случаев применения парацетамола в I триместре [27].

Анализ Датского регистра показал, что применение парацетамола не связано с увеличением распространенности ВПР (количество новорожденных, подвергшихся воздействию - 26 424, контрольная группа - 61 718, относительный риск (ОР) составил 1,01, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,93-1,08) [33]. Также не было выявлено ассоциации между приемом парацетамола во время беременности и риском преждевременных родов, выкидышем на ранних сроках, мертворождением или ЗВРП; повышенный риск преждевременных родов отмечался только в группе пациенток с преэклампсией (ОР = 1,55, 95% ДИ 1,162,07) [34]. В 2014 году опубликован еще один анализ этого крупного регистра (когорта включала 64 322 ребенка), показавший связь между применением

препарата и увеличением риска развития синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) у детей до 7 лет (ОР = 1,37; 95% ДИ 1,19-1,59) [35]. Абсолютный риск развития СДВГ при применении парацетамола, по результатам двух исследований, составил около 2% [36]. Эти данные необходимо интерпретировать с осторожностью, поскольку и применение парацетамола при беременности, и СДВГ регистрируются достаточно часто в анализируемой популяции. В норвежском исследовании (n=48 631) также была выявлена связь длительного применения парацетамола (28 дней и более в течение беременности) со снижением уровня развития мелкой и крупной моторики и поведенческими расстройствами у детей в 3 года [37]. В настоящее время экспертами широко обсуждается связь применения парацетамола с функциональными нарушениями центральной нервной системы (ЦНС) [38], несмотря на это парацетамол по-прежнему остается первой линией фармакотерапии боли и лихорадки при беременности, т.к. выявленные риски нуждаются в уточнении и являются относительно низкими [39].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чухарева Наталья Александровна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Daw J.R., Hanley G.E., Greyson D.L., Morgan S.G. Prescription drug use during pregnancy in developed countries: a systematic review. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011;20(9):895-902.

2. Lupattelli A., Spigset O., Twigg M.J., Zagorodnikova K., Mardby A.C., Moretti M.E., et al. Medication use in pregnancy: a cross-sectional, multinational web-based study. BMJ Open. 2014;4(2):e004365.

3. Herring C., McManus A., Weeks A. Off-label prescribing during pregnancy in the UK: an analysis of 18,000 prescriptions in Liverpool Women's Hospital. Int J Pharm Pract. 2010;18(4):226-9.

4. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/phv/49372409en.pdf. [Электронный ресурс] дата обращения 14.06.2014

5.http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm195934.htm [Электронный ресурс] дата обращения 14.06.2014

6. Adam M.P., Polifka J.E., Friedman J.M. Evolving knowledge of the teratogenicity of medications in human pregnancy. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011;157C(3):175-82.

7. Стриженок Е.А., Гудков И.В., Страчунский Л.С. Применение лекарственных средств при беременности: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2007; 2 (9): 162-175.

8. Феоктистова Ю.В., Елисеева Е.В., Поддубный Е.А., Воронин С.В., Гельцер Б.И. Применение лекарственных средств у беременных в Приморском крае: ретроспективный анализ. Тихоокеанский медицинский журнал. 2011; 1:79-82.

9. Арчегова Э.Г, Болиева Л.З. Применение лекарственных средств в третьем триместре беременности: фармакоэпидемиологическое исследование. Фундаментальные исследования. 2015;1-10: 2001-2004.

10. Санина И.И., Решетько О.В. Особенности фармакотерапии в I триместре беременности на этапе женской консультации Фармакоэкономика: теория и практика. 2014; 1(2); 63.

11. Материнская смертность в 2005 г. по оценкам ВОЗ, ЮНИСЕФ, ЮНФПА и Всемирного банка. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2007. (русская версия 2008 г.).

12. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. М: Медиабюро Статус презенс; 2011.

13. Радзинский В.Е., Рразмурадов А.А., ред. Ранние сроки беременности (2-е изд., испр. и доп.) М.: Status Praesens, 2009; 480 с.

14. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. Издание 4-е. М.: Триада-Х, 2008; 815с.

15. Женщины и мужчины России - 2014 Статистический сборник. http://www.gks.ru/bgd/regl/b14_50/IssWWW.exe/Stg/02-18.doc. [Электронный ресурс] дата обращения 14.06.2015

16. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 3 декабря 2007 г. N 736 "Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания

беременности".

17. Frew P.M., Saint-Victor D.S., Isaacs M.B., Kim S., Swamy G.K., Sheffield J.S., et al. Recruitment and retention of pregnant women into clinical research trials: an overview of challenges, facilitators, and best practices. Clin Infect Dis. 2014;59 Suppl 7:S400-7.

18. Moore T.J., Weiss S.R., Kaplan S., Blaisdell C.J. Reported adverse drug events in infants and children under 2 years of age. Pediatrics. 2002;110(5):e53.

19. Schwarz E.B., Postlethwaite D.A., Hung Y.Y., Armstrong M.A. Documentation of contraception and pregnancy when prescribing potentially teratogenic medications for reproductive-age women. Ann Intern Med. 2007;147(6):370-6.

20. Brent R.L. Environmental causes of human congenital malformations: the pediatrician's role in dealing with these complex clinical problems caused by a multiplicity of environmental and genetic factors. Pediatrics. 2004;113(4 Suppl):957-68.

21. Шефер К., Шпильман К., Феттер К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации. М.: Логосфера; 2010. 768с.

22. Bartkowiak-Wieczorek J., Wolski H., Bogacz A., Kujawski R., Ozarowski M., Majchrzycki M., et al. Gender-specific implications for pharmacology in childbearing age and in postmenopausal women. Ginekol Pol. 2015;86(2):143-9.

23. McCormack S.A., Best B.M. Obstetric Pharmacokinetic Dosing Studies are Urgently Needed. Front Pediatr. 2014;2:9.

24. Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. М.: Эксмо; 2008.

25. Addis A., Sharabi S., Bonati M. Risk classification systems for drug use during pregnancy: are they a reliable source of information? Drug Saf. 2000;23(3):245-53.

26. FDA issues final rule on changes to pregnancy and lactation labeling information for prescription drug and biological products 03.12.14. http ://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425317.htm [Электронный ресурс] дата обращения 14.01.2015

27. Briggs G., Freeman R., Yaffe S. Drugs in pregnancy and lactation. 9 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2011.

28. Csermely G., Susanszky E., Czeizel A.E., Veszpremi B. Possible association of first and high birth order of pregnant women with the risk of isolated congenital abnormalities in Hungary - a population-based case-matched control study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014;179:181-6.

29. Andersen A.M., Olsen J. The Danish National Birth Cohort: selected scientific contributions within perinatal epidemiology and future perspectives. Scand J Public Health. 2011;39(7 Suppl):115-20.

30. Koren G., Nulman I., Aleksa K., Gareri J., Einarson A., Ito S., et al. Essay for the 2011 CIHR/CMAJ award: Motherisk--caring for mothers, protecting the unborn. CMAJ. 2012;184(2):E155-

31. Загородникова К.А., Бурбелло А.Т., Покладова М.В. Безопасность лекарств и фармаконадзор у беременных - от «талидомидовой трагедии» до наших дней. Ремедиум. 2012;8:15-22.

32. Feldkamp M.L., Meyer R.E., Krikov S., Botto L.D. Acetaminophen use in pregnancy and risk of birth defects: findings from the National Birth Defects Prevention Study. Obstet Gynecol. 2010; 115(1): 109-15.

33. Rebordosa C., Kogevinas M., Horvath-Puho E., Norgard B., Morales M., Czeizel A.E., et al. Acetaminophen use during pregnancy: effects on risk for congenital abnormalities. Am J Obstet Gynecol. 2008;198(2):178 e1-7.

34. Rebordosa C., Kogevinas M., Bech B.H., Sorensen H.T., Olsen J. Use of acetaminophen during pregnancy and risk of adverse pregnancy outcomes. Int J Epidemiol. 2009;38(3):706-14.

35. Liew Z., Ritz B., Rebordosa C., Lee P.C., Olsen J. Acetaminophen use during pregnancy, behavioral problems, and hyperkinetic disorders. JAMA Pediatr. 2014;168(4):313-20.

36. Blaser J.A., Allan G.M. Acetaminophen in pregnancy and future risk of ADHD in offspring. Can Fam Physician. 2014;60(7):642.

37. Brandlistuen R.E., Ystrom E., Nulman I., Koren G., Nordeng H. Prenatal paracetamol exposure and child neurodevelopment: a sibling-controlled cohort study. Int J Epidemiol. 2013;42(6):1702-13.

38. Brandlistuen R.E., Ystrom E., Nulman I., Koren G., Nordeng H. Annotations and reflections: response to "Pregnancy and paracetamol: methodological considerations on the study of associations between in utero exposure to drugs and childhood neurodevelopment". Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;116(1):6-8.

39. de Fays L., Van Malderen K., De Smet K., Sawchik J., Verlinden V., Hamdani J., et al. Use of paracetamol during pregnancy and child neurological development. Dev Med Child Neurol. 2015;57(8):718-24.

40. Kristensen D.M., Hass U., Lesne L., Lottrup G., Jacobsen P.R., Desdoits-Lethimonier C., et al. Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat. Hum Reprod. 2011;26(1):235-44.

41. Jensen M.S., Rebordosa C., Thulstrup A.M., Toft G., Sorensen H.T., Bonde J.P., et al. Maternal use of acetaminophen, ibuprofen, and acetylsalicylic acid during pregnancy and risk of cryptorchidism. Epidemiology. 2010;21(6):779-85.

42. Jensen M.S., Henriksen T.B., Rebordosa C., Thulstrup A.M., Toft G., Sorensen H.T., et al. Analgesics during pregnancy and cryptorchidism: additional analyses. Epidemiology. 2011;22(4):610-2.

43. Mazaud-Guittot S., Nicolaz C.N., Desdoits-Lethimonier C., Coiffec I., Maamar M.B., Balaguer P., et al. Paracetamol, aspirin, and indomethacin induce endocrine disturbances in the human fetal testis capable of interfering with testicular descent. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):E1757-67.

44. Kristensen D.M., Lesne L., Le Fol V., Desdoits-Lethimonier C., Dejucq-Rainsford N., Leffers H., et al. Paracetamol (acetaminophen), aspirin (acetylsalicylic acid) and indomethacin are anti-androgenic in the rat foetal testis. Int J Androl. 2012;35(3):377-84.

45. Albert O., Desdoits-Lethimonier C., Lesne L., Legrand A., Guille F., Bensalah K., et al. Paracetamol, aspirin and indomethacin display endocrine disrupting properties in the adult human testis in vitro. Hum Reprod. 2013;28(7):1890-8.

46. Paracetamol during pregnancy: no particular danger for the child. Prescrire Int. 2012;21(129):186-7, 90.

47. Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) February 2011 plenary meeting http ://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2011/02/WC500102322.pdf. [Электронный ресурс] дата обращения 14.06.2014

48. Lee D.C., Walker S.A., Byrne A.J., Gregory L.G., Buckley J., Bush A., et al. Perinatal paracetamol exposure in mice does not affect the development of allergic airways disease in early life. Thorax. 2015;70(6):528-36.

49. Liu X., Liew Z., Olsen J., Pedersen L.H., Bech B.H., Agerbo E., et al. Association of prenatal exposure to acetaminophen and coffee with childhood asthma. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016;25(2):188-95.

50. Eyers S., Weatherall M., Jefferies S., Beasley R. Paracetamol in pregnancy and the risk of wheezing in offspring: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Allergy. 2011;41(4):482-9.

51. Cheelo M., Lodge C.J., Dharmage S.C., Simpson J.A., Matheson M., Heinrich J., et al. Paracetamol exposure in pregnancy and early childhood and development of childhood asthma: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child. 2015;100(1):81-9.

52. Heintze K., Petersen K.U. The case of drug causation of childhood asthma: antibiotics and paracetamol. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(6):1197-209.

53. Daniel S., Matok I., Gorodischer R., Koren G., Uziel E., Wiznitzer A., et al. Major malformations following exposure to nonsteroidal antiinflammatory drugs during the first trimester of pregnancy. J Rheumatol. 2012;39(11):2163-9.

54. van Gelder M.M., Roeleveld N., Nordeng H. Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and the risk of selected birth defects: a prospective cohort study. PLoS One. 2011;6(7):e22174.

55. Kozer E., Nikfar S., Costei A., Boskovic R., Nulman I., Koren G. Aspirin consumption during the first trimester of pregnancy and congenital anomalies: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2002;187(6):1623-30.

56. Kallen B.A., Otterblad Olausson P. Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect. Reprod Toxicol. 2003;17(3):255-61.

57. Nielsen G.L., Sorensen H.T., Larsen H., Pedersen L. Risk of adverse birth outcome and miscarriage in pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based observational

study and case-control study. BMJ. 2001;322(7281):266-70.

58. Li D.K., Liu L., Odouli R. Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population based cohort study. BMJ. 2003;327(7411):368.

59. Verma P., Clark C.A., Spitzer K.A., Laskin C.A., Ray J., Koren G. Use of non-aspirin NSAIDs during pregnancy may increase the risk of spontaneous abortion. Evid Based Nurs. 2012;15(3):76-7.

60. Nakhai-Pour H.R., Broy P., Sheehy O., Berard A. Use of nonaspirin nonsteroidal antiinflammatory drugs during pregnancy and the risk of spontaneous abortion. CMAJ. 2011;183(15):1713-20.

61. Edwards D.R., Aldridge T., Baird D.D., Funk M.J., Savitz D.A., Hartmann K.E. Periconceptional over-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drug exposure and risk for spontaneous abortion. Obstet Gynecol. 2012;120(1):113-22.

62. Daniel S., Koren G., Lunenfeld E., Bilenko N., Ratzon R., Levy A. Fetal exposure to nonsteroidal anti-inflammatory drugs and spontaneous abortions. CMAJ. 2014;186(5):E177-82.

63. Clark C.A., Spitzer K.A., Laskin C.A., Koren G. Spontaneous abortion and NSAIDs. CMAJ. 2011;183(18):2145; author reply -6.

64. Schiavetti B., Clavenna A., Campi R., Bonati M. NSAIDs during pregnancy and risk of miscarriage: true risks or only suspicions? BMJ. 2004;328(7431):108; author reply -9.

65. Kozer E., Costei A.M., Boskovic R., Nulman I., Nikfar S., Koren G. Effects of aspirin consumption during pregnancy on pregnancy outcomes: meta-analysis. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2003;68(1):70-84.

66. Koren G., Florescu A., Costei A.M., Boskovic R., Moretti M.E. Nonsteroidal antiinflammatory drugs during third trimester and the risk of premature closure of the ductus arteriosus: a meta-analysis. Ann Pharmacother. 2006;40(5):824-9.

67. Major C.A., Lewis D.F., Harding J.A., Porto M.A., Garite T.J. Tocolysis with indomethacin increases the incidence of necrotizing enterocolitis in the low-birth-weight neonate. Am J Obstet Gynecol. 1994;170(1 Pt 1):102-6.

68. Baerts W., Fetter W.P., Hop W.C., Wallenburg H.C., Spritzer R., Sauer P.J. Cerebral lesions in preterm infants after tocolytic indomethacin. Dev Med Child Neurol. 1990;32(10):910-8.

69. Tassinari M.S., Cook J.C., Hurtt M.E. NSAIDs and developmental toxicity. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2003;68(1):3-4.

70. Black R.A., Hill D.A. Over-the-counter medications in pregnancy. Am Fam Physician. 2003;67(12):2517-24.

71. Askie L.M., Duley L., Henderson-Smart D.J., Stewart L.A., Group P.C. Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet. 2007;369(9575):1791-8.

72. Mosby L.G., Rasmussen S.A., Jamieson D.J. 2009 pandemic influenza A (H1N1) in pregnancy: a systematic review of the literature. Am J Obstet Gynecol. 2011;205(1):10-8.

73. Dunstan H.J., Mill A.C., Stephens S., Yates L.M., Thomas S.H. Pregnancy outcome following maternal use of zanamivir or oseltamivir during the 2009 influenza A/H1N1 pandemic: a national prospective surveillance study. BJOG. 2014;121(7):901-6.

74. Saito S., Minakami H., Nakai A., Unno N., Kubo T., Yoshimura Y. Outcomes of infants exposed to oseltamivir or zanamivir in utero during pandemic (H1N1) 2009. Am J Obstet Gynecol. 2013;209(2):130 e1-9.

75. Svensson T., Granath F., Stephansson O., Kieler H. Birth outcomes among women exposed to neuraminidase inhibitors during pregnancy. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011;20(10):1030-4.

76. Xie H.Y., Yasseen A.S., 3rd, Xie R.H., Fell D.B., Sprague A.E., Liu N., et al. Infant outcomes among pregnant women who used oseltamivir for treatment of influenza during the H1N1 epidemic. Am J Obstet Gynecol. 2013;208(4):293 e1-7.

77. Wollenhaupt M., Chandrasekaran A., Tomianovic D. The safety of oseltamivir in pregnancy: an updated review of post-marketing data. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014;23(10):1035-42.

78. Nakai A., Saito S., Unno N., Kubo T., Minakami H. Review of the pandemic (H1N1) 2009 among pregnant Japanese women. J Obstet Gynaecol Res. 2012;38(5):757-62.

79. Белокриницкая Т.Е., Ларёва Н.В., Пархоменко Ю.В., Шаповалов К.Г., Лига В.Ф., Хавень Т.В. и соавт. Клинический протокол по лечению гриппа и его осложнений у беременных. Чита: ИИЦ ЧГМА, 2009; 20 с.

80. Белокриницкая Т.Е. Профилактика высокопатогенного гриппа A(H1N1) у беременных: материнские и перинатальные исходы. Мать и дитя в Кузбассе 2011; 1:175-177.

81. Белокриницкая Т.Е., Шаповалов К.Г. Грипп и беременность М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015; 144с.

82. Dodds L., McNeil S.A., Fell D.B., Allen V.M., Coombs A., Scott J., et al. Impact of influenza exposure on rates of hospital admissions and physician visits because of respiratory illness among pregnant women. CMAJ. 2007;176(4):463-8.

83. Bednarczyk R.A., Adjaye-Gbewonyo D., Omer S.B. Safety of influenza immunization during pregnancy for the fetus and the neonate. Am J Obstet Gynecol. 2012;207(3 Suppl):S38-46.

84. Moro P.L., Tepper N.K., Grohskopf L.A., Vellozzi C., Broder K. Safety of seasonal influenza and influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccines in pregnancy. Expert Rev Vaccines. 2012; 11(8):911-21.

85. Moro P.L., Broder K., Zheteyeva Y., Walton K., Rohan P., Sutherland A., et al. Adverse events in pregnant women following administration of trivalent inactivated influenza vaccine and live attenuated influenza vaccine in the Vaccine Adverse Event Reporting System, 1990-2009. Am J Obstet Gynecol. 2011;204(2):146 e1-7.

86. Moro P.L., Broder K., Zheteyeva Y., Revzina N., Tepper N., Kissin D., et al. Adverse events following administration to pregnant women of influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccine reported to the Vaccine Adverse Event Reporting System. Am J Obstet Gynecol. 2011;205(5):473 e1-9.

87. Legge A., Dodds L., MacDonald N.E., Scott J., McNeil S. Rates and determinants of seasonal influenza vaccination in pregnancy and association with neonatal outcomes. CMAJ. 2014;186(4):E157-64.

88. Федотова И.С., Павлович С.В., Малышев Н.А., Кистенева Л.Б. Грипп во время беременности: вакцинопрофилактика осложнений. Гинекология. 2015. Т. 17. № 4. С. 32-37.

89. Torfs C.P., Katz E.A., Bateson T.F., Lam P.K., Curry C.J. Maternal medications and environmental exposures as risk factors for gastroschisis. Teratology. 1996;54(2):84-92.

90. Werler M.M. Teratogen update: pseudoephedrine. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2006;76(6):445-52.

91. Kallen B.A., Olausson P.O. Use of oral decongestants during pregnancy and delivery outcome. Am J Obstet Gynecol. 2006;194(2):480-5.

92. Smith C.V., Rayburn W.F., Anderson J.C., Duckworth A.F., Appel L.L. Effect of a single dose of oral pseudoephedrine on uterine and fetal Doppler blood flow. Obstet Gynecol. 1990;76(5 Pt 1):803-6.

93. Ellegard E.K. Clinical and pathogenetic characteristics of pregnancy rhinitis. Clin Rev Allergy Immunol. 2004;26(3):149-59.

94. Erebara A., Bozzo P., Einarson A., Koren G. Treating the common cold during pregnancy. Can Fam Physician. 2008;54(5):687-9.

95. Baxi L.V., Gindoff P.R., Pregenzer G.J., Parras M.K. Fetal heart rate changes following maternal administration of a nasal decongestant. Am J Obstet Gynecol. 1985;153(7):799-800.

96. Rayburn W.F., Anderson J.C., Smith C.V., Appel L.L., Davis S.A. Uterine and fetal Doppler flow changes from a single dose of a long-acting intranasal decongestant. Obstet Gynecol. 1990;76(2):180-2.

97. Werler M.M., Mitchell A.A., Hernandez-Diaz S., Honein M.A. Use of over-the-counter medications during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2005;193(3 Pt 1):771-7.

98. Shaw G.M., Todoroff K., Velie E.M., Lammer E.J. Maternal illness, including fever and medication use as risk factors for neural tube defects. Teratology. 1998;57(1):1-7.

99. Чучалин А.Г., ред. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. М.: Литтерра; 2013. 872с

100. Bartfai Z., Somoskovi A., Puho E.H, Czeizel A.E. No teratogenic effect of prenoxdiazine: a population-based case-control study. Congenit Anom (Kyoto). 2007;47(1):16-21.

101. Strandberg T.E., Jarvenpaa A.L., Vanhanen H., McKeigue P.M. Birth outcome in relation to licorice consumption during pregnancy. Am J Epidemiol. 2001;153(11): 1085-8.

102. Strandberg T.E., Andersson S., Jarvenpaa A.L., McKeigue P.M. Preterm birth and licorice consumption during pregnancy. Am J Epidemiol. 2002;156(9):803-5.

103. Raikkonen K., Pesonen A.K., Heinonen K., Lahti J., Komsi N., Eriksson J.G., et al. Maternal licorice consumption and detrimental cognitive and psychiatric outcomes in children. Am J Epidemiol.

2009;170(9): 1137-46.

104. Kennedy D.A., Lupattelli A., Koren G., Nordeng H. Herbal medicine use in pregnancy: results of a multinational study. BMC Complement Altern Med. 2013;13:355.

105. Yao M., Ritchie H.E., Brown-Woodman P.D. A developmental toxicity-screening test of valerian. J Ethnopharmacol. 2007;113(2):204-9.

106. Mahmoudian A., Rajaei Z., Haghir H., Banihashemian S., Hami J. Effects of valerian consumption during pregnancy on cortical volume and the levels of zinc and copper in the brain tissue of mouse fetus. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2012;10(4):424-9.

107. Holst L., Nordeng H., Haavik S. Use of herbal drugs during early pregnancy in relation to maternal characteristics and pregnancy outcome. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008;17(2):151-9.

108. Kallen B., Borg N., Reis M. The use of central nervous system active drugs during pregnancy. Pharmaceuticals (Basel). 2013;6(10):1221-86.

109. Chuang C.H., Doyle P., Wang J.D., Chang P.J., Lai J.N., Chen P.C. Herbal medicines used during the first trimester and major congenital malformations: an analysis of data from a pregnancy cohort study. Drug Saf. 2006;29(6):537-48.

110. Chuang C.H., Doyle P., Wang J.D., Chang P.J., Lai J.N., Chen P.C. Herbal medicines during pregnancy and childhood cancers: an analysis of data from a pregnancy cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009;18(11):1119-20.

111. Ab Rahman A., Ahmad Z., Naing L., Sulaiman S.A., Hamid A.M., Daud W.N. The use of herbal medicines during pregnancy and perinatal mortality in Tumpat District, Kelantan, Malaysia. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2007;38(6):1150-7.

112. Harbison A.F., Polly D.M., Musselman M.E. Antiinfective therapy for pregnant or lactating patients in the emergency department. Am J Health Syst Pharm. 2015;72(3):189-97.

113. Myles T.D., Elam G., Park-Hwang E., Nguyen T. The Jarisch-Herxheimer reaction and fetal monitoring changes in pregnant women treated for syphilis. Obstet Gynecol. 1998;92(5):859-64.

114. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Sorensen H.T., Olsen J. Augmentin treatment during pregnancy and the prevalence of congenital abnormalities: a population-based case-control teratologic study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001;97(2):188-92.

115. Berkovitch M., Diav-Citrin O., Greenberg R., Cohen M., Bulkowstein M., Shechtman S., et al. First-trimester exposure to amoxycillin/clavulanic acid: a prospective, controlled study. Br J Clin Pharmacol. 2004;58(3):298-302.

116. Kenyon S., Taylor D.J., Tarnow-Mordi W.O., Group O.C. ORACLE--antibiotics for preterm prelabour rupture of the membranes: short-term and long-term outcomes. Acta Paediatr Suppl. 2002;91(437):12-5.

117. Kenyon S., Boulvain M., Neilson J.P. Antibiotics for preterm rupture of membranes. Cochrane Database Syst Rev. 2013;12:CD001058.

118. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Sorensen H.T., Olsen J. Use of cephalosporins during

pregnancy and in the presence of congenital abnormalities: a population-based, case-control study. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(6):1289-96.

119. Kallen B.A., Otterblad Olausson P., Danielsson B.R. Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod Toxicol. 2005;20(2):209-14.

120. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Sorensen H.T., Olsen J. A population-based case-control teratologic study of oral erythromycin treatment during pregnancy. Reprod Toxicol. 1999;13(6):531-6.

121. Romoren M., Lindbaek M., Nordeng H. Pregnancy outcome after gestational exposure to erythromycin - a population-based register study from Norway. Br J Clin Pharmacol. 2012;74(6):1053-62.

122. Cooper W.O., Ray W.A., Griffin M.R. Prenatal prescription of macrolide antibiotics and infantile hypertrophic pyloric stenosis. Obstet Gynecol. 2002;100(1):101-6.

123. Lund M., Pasternak B., Davidsen R.B., Feenstra B., Krogh C., Diaz L.J., et al. Use of macrolides in mother and child and risk of infantile hypertrophic pyloric stenosis: nationwide cohort study. BMJ. 2014;348:g1908.

124. Bahat Dinur A., Koren G., Matok I., Wiznitzer A., Uziel E., Gorodischer R., et al. Fetal safety of macrolides. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(7):3307-11.

125. Lin K.J., Mitchell A.A., Yau W.P., Louik C., Hernandez-Diaz S. Safety of macrolides during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2013;208(3):221 e1-8.

126. Sarkar M., Woodland C., Koren G., Einarson A.R. Pregnancy outcome following gestational exposure to azithromycin. BMC Pregnancy Childbirth. 2006;6:18.

127. Bar-Oz B., Weber-Schoendorfer C., Berlin M., Clementi M., Di Gianantonio E., de Vries L., et al. The outcomes of pregnancy in women exposed to the new macrolides in the first trimester: a prospective, multicentre, observational study. Drug Saf. 2012;35(7):589-98.

128. Einarson A., Phillips E., Mawji F., D'Alimonte D., Schick B., Addis A., et al. A prospective controlled multicentre study of clarithromycin in pregnancy. Am J Perinatol. 1998;15(9):523-5.

129. Bar-Oz B., Diav-Citrin O., Shechtman S., Tellem R., Arnon J., Francetic I., et al. Pregnancy outcome after gestational exposure to the new macrolides: a prospective multi-center observational study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008;141(1):31-4.

130. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J., Sorensen H.T. A case-control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet Gynecol Scand. 2000;79(3):234-7.

131. Берлев И.В., Тестова Г.В. Лечение урогенитального хламидиоза у беременных. Инфекции в хирургии. 2003;1:4.

132. Юцковский А.Д., Юцковская Я.А., Ивашков Е.А. К проблеме урогенитальных инфекций у беременных: опыт лечения вильпрафеном. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002;6:67-70.

133. Селимян А., Соколовский В. Вильпрафен (джозамицин) в терапии урогенитальной

хламидийной инфекции. Вестник дерматологии и венерологии. 2004;2: 62-65.

134. Юрьев С.Ю., Аббасова В.И., Девятьярова Л.Л., Гущин А.Е. К вопросу о специфичности влияния Mycoplasma genitalium на течение беременности. Гинекология. 2009;11(4):44-7.

135. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J., Sorensen H.T. A teratological study of aminoglycoside antibiotic treatment during pregnancy. Scand J Infect Dis. 2000;32(3):309-13.

136. Bar-Oz B., Moretti M.E., Boskovic R., O'Brien L., Koren G. The safety of quinolones--a metaanalysis of pregnancy outcomes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009;143(2):75-8.

137. Meaney-Delman D., Rasmussen S.A., Beigi R.H., Zotti M.E., Hutchings Y., Bower W.A., et al. Prophylaxis and treatment of anthrax in pregnant women. Obstet Gynecol. 2013;122(4):885-900.

138. Seto A., Einarson T., Koren G. Pregnancy outcome following first trimester exposure to antihistamines: meta-analysis. Am J Perinatol. 1997;14(3):119-24.

139. Gilboa S.M., Strickland M.J., Olshan A.F., Werler M.M., Correa A. National Birth Defects Prevention S. Use of antihistamine medications during early pregnancy and isolated major malformations. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2009;85(2): 137-50.

140. Asker C., Norstedt Wikner B., Kallen B. Use of antiemetic drugs during pregnancy in Sweden. Eur J Clin Pharmacol. 2005;61(12):899-906.

141. Kallen B., Olausson P.O. No increased risk of infant hypospadias after maternal use of loratadine in early pregnancy. Int J Med Sci. 2006;3(3):106-7.

142. Pedersen L., Norgaard M., Skriver M.V., Olsen J., Sorensen H.T. Prenatal exposure to loratadine in children with hypospadias: a nested case-control study within the Danish National Birth Cohort. Am J Ther. 2006;13(4):320-4.

143. Pedersen L., Skriver M.V., Norgaard M., Sorensen H.T. Maternal use of Loratadine during pregnancy and risk of hypospadias in offspring. Int J Med Sci. 2006;3(1):21-5.

144. Centers for Disease C, Prevention. Evaluation of an association between loratadine and hypospadias--United States, 1997-2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2004;53(10):219-21.

145. Moretti M.E., Caprara D., Coutinho C.J., Bar-Oz B., Berkovitch M., Addis A., et al. Fetal safety of loratadine use in the first trimester of pregnancy: a multicenter study. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(3):479-83.

146. Diav-Citrin O., Shechtman S., Aharonovich A., Moerman L., Arnon J., Wajnberg R., et al. Pregnancy outcome after gestational exposure to loratadine or antihistamines: a prospective controlled cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(6):1239-43.

147. Schwarz E.B., Moretti M.E., Nayak S., Koren G. Risk of hypospadias in offspring of women using loratadine during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Drug Saf. 2008;31(9):775-88.

148. Kallen B. Use of antihistamine drugs in early pregnancy and delivery outcome. J Matern Fetal Neonatal Med. 2002;11(3):146-52.

149. Weber-Schoendorfer C., Schaefer C. The safety of cetirizine during pregnancy. A prospective

observational cohort study. Reprod Toxicol. 2008;26(1):19-23.

150. Einarson A., Bailey B., Jung G., Spizzirri D., Baillie M., Koren G. Prospective controlled study of hydroxyzine and cetirizine in pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol. 1997;78(2):183-6.

151. So M., Bozzo P., Inoue M., Einarson A. Safety of antihistamines during pregnancy and lactation. Can Fam Physician. 2010;56(5):427-9.

152. Dowswell T., Neilson J.P. Interventions for heartburn in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2008(4):CD007065.

153. Ali R.A., Egan L.J. Gastroesophageal reflux disease in pregnancy. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21(5):793-806.

154. Mahadevan U. Gastrointestinal medications in pregnancy. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21(5):849-77.

155. Picolos M.K., Sims C.R., Mastrobattista J.M., Carroll M.A., Lavis V.R. Milk-alkali syndrome in pregnancy. Obstet Gynecol. 2004;104(5 Pt 2):1201-4.

156. Kolnick L., Harris B.D., Choma D.P., Choma N.N. Hypercalcemia in pregnancy: a case of milk-alkali syndrome. J Gen Intern Med. 2011;26(8):939-42.

157. Gordon M.V., McMahon L.P., Hamblin P.S. Life-threatening milk-alkali syndrome resulting from antacid ingestion during pregnancy. Med J Aust. 2005;182(7):350-1.

158. Robertson W.C., Jr. Calcium carbonate consumption during pregnancy: an unusual cause of neonatal hypocalcemia. J Child Neurol. 2002;17(11):853-5.

159. Thornton M.D., Chen L., Langhan M.L. Neonatal seizures: soothing a burning topic. Pediatr Emerg Care. 2013;29(10):1107-10.

160. Tytgat G.N., Heading R.C., Muller-Lissner S., Kamm M.A., Scholmerich J., Berstad A., et al. Contemporary understanding and management of reflux and constipation in the general population and pregnancy: a consensus meeting. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18(3):291-301.

161. Gill S.K., O'Brien L., Koren G. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a metaanalysis. Dig Dis Sci. 2009;54(9):1835-8.

162. Matok I., Gorodischer R., Koren G., Sheiner E., Wiznitzer A., Uziel E., et al. The safety of H(2)-blockers use during pregnancy. J Clin Pharmacol. 2010;50(1):81-7.

163. Gill S.K., O'Brien L., Einarson T.R., Koren G. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2009;104(6):1541-5; quiz 0, 6.

164. Pasternak B., Hviid A. Use of proton-pump inhibitors in early pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med. 2010;363(22):2114-23.

165. Erichsen R., Mikkelsen E., Pedersen L., Sorensen H.T. Maternal use of proton pump inhibitors during early pregnancy and the prevalence of hypospadias in male offspring. Am J Ther. 2014;21(4):254-9.

166. Matok I., Levy A., Wiznitzer A., Uziel E., Koren G., Gorodischer R. The safety of fetal exposure to proton-pump inhibitors during pregnancy. Dig Dis Sci. 2012;57(3):699-705.

167. Dehlink E., Yen E., Leichtner A.M., Hait E.J., Fiebiger E. First evidence of a possible association between gastric acid suppression during pregnancy and childhood asthma: a population-based register study. Clin Exp Allergy. 2009;39(2):246-53.

168. Andersen A.B., Erichsen R., Farkas D.K., Mehnert F., Ehrenstein V, Sorensen HT. Prenatal exposure to acid-suppressive drugs and the risk of childhood asthma: a population-based Danish cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(10):1190-8.

169. Hak E, Mulder B, Schuiling-Veninga CC, de Vries TW, Jick SS. Use of acid-suppressive drugs in pregnancy and the risk of childhood asthma: bidirectional crossover study using the general practice research database. Drug Saf. 2013;36(11):1097-104.

170. Mulder B, Schuiling-Veninga CC, Bos HJ, De Vries TW, Jick SS, Hak E. Prenatal exposure to acid-suppressive drugs and the risk of allergic diseases in the offspring: a cohort study. Clin Exp Allergy. 2014;44(2):261-9.

171. Petrus NC, Thomasse YE, Sprikkelman AB, van Aalderen WM, ten Tusscher GW. Comment on: prenatal exposure to acid-suppressive drugs and the risk of allergic disease in the offspring: a cohort study. Clin Exp Allergy. 2014;44(7):1003-4.

172. Lachgar M, Morer I. [Efficiency and tolerance of lactulose in constipation in pregnant women]. Rev Fr Gynecol Obstet. 1985;80(8-9):663-5.

173. Signorelli P, Croce P, Dede A. [A clinical study of the use of a combination of glucomannan with lactulose in the constipation of pregnancy]. Minerva Ginecol. 1996;48(12):577-82.

174. Muller M, Jaquenoud E. [Treatment of constipation in pregnant women. A multicenter study in a gynecological practice]. Schweiz Med Wochenschr. 1995;125(36):1689-93.

175. Подзолкова Н.М., Назарова С.В. Клиническое значение запоров в развитии осложнений беременности и послеродового периода. Consilium medicum. 2010;6:50-4.

176. Сокур Т.Н., Дубровина Н.В. Применение препарата Нормазе у беременных с запорами. Трудный пациент. 2009;1-2:38-41.

177. Neri I, Blasi I, Castro P, Grandinetti G, Ricchi A, Facchinetti F. Polyethylene glycol electrolyte solution (Isocolan) for constipation during pregnancy: an observational open-label study. J Midwifery Womens Health. 2004;49(4):355-8.

178. Keller J, Frederking D, Layer P. The spectrum and treatment of gastrointestinal disorders during pregnancy. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2008;5(8):430-43.

179. Acs N, Banhidy F, Puho EH, Czeizel AE. Senna treatment in pregnant women and congenital abnormalities in their offspring-- a population-based case-control study. Reprod Toxicol. 2009;28(1):100-4.

180. Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Low molecular weight heparin (PK 10169) does not cross the placenta during the second trimester of pregnancy study by direct fetal blood sampling under ultrasound. Thromb Res. 1984;34(6):557-60.

181. Forestier F, Daffos F, Rainaut M, Toulemonde F. Low molecular weight heparin (CY 216) does

not cross the placenta during the third trimester of pregnancy. Thromb Haemost. 1987;57(2):234.

182. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood. 2005;106(2):401-7.

183. Chan WS, Anand S, Ginsberg JS. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systematic review of the literature. Arch Intern Med. 2000;160(2):191-6.

184. Hassouna A, Allam H. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valve prosthesis: a systematic review of the literature (2000-2009). J Coagul Disorders. 2010;2(1):81-8.

185. Schaefer C, Hannemann D, Meister R, Elefant E, Paulus W, Vial T, et al. Vitamin K antagonists and pregnancy outcome. A multi-centre prospective study. Thromb Haemost. 2006;95(6):949-57.

186. Khamoushi AJ, Kashfi F, Hosseini S, Alizadeh Ghavidel AR, Samiei N, Haddadzadeh M. Anticoagulation during pregnancy in women with mechanical heart valves: a prospective study. Int J Fertil Steril. 2011;5(1):47-51.

187. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ: Пер. с англ./Дж.-О. Ким, Ч.У. Мьюллер, У.Р. Клекка и др. Под ред. И.С, Енюкова. М.: Финансы и статистика, 1989; 215 с.

188. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. Учебное пособие. Перевод с англ. / Под ред. В.П. Леонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010; 168 с.

189. Ланг Т.А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов. Пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. М.: Практическая Медицина, 2011; 480 с.

190. Леонов В.П. Логистическая регрессия в медицине и биологии. http://www.biometrica.tomsk.ru/logit_1.htm — http://www.biometrica.tomsk.ru /logit_9.htm. [Электронный ресурс] дата обращения 14.06.2015

191. da Silva Dal Pizzol T, Schuler-Faccini L, Mengue SS, Fischer MI. Dipyrone use during pregnancy and adverse perinatal events. Arch Gynecol Obstet. 2009;279(3):293-7.

192. Banhidy F, Acs N, Puho E, Czeizel AE. A population-based case-control teratologic study of oral dipyrone treatment during pregnancy. Drug Saf. 2007;30(1):59-70.

193. Bar-Oz B, Clementi M, Di Giantonio E, Greenberg R, Beer M, Merlob P, et al. Metamizol (dipyrone, optalgin) in pregnancy, is it safe? A prospective comparative study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005;119(2):176-9.

194. Sharpe CR, Franco EL. Use of dipyrone during pregnancy and risk of Wilms' tumor. Brazilian Wilms' Tumor Study Group. Epidemiology. 1996;7(5):533-5.

195. Couto AC, Ferreira JD, Pombo-de-Oliveira MS, Koifman S. Pregnancy, maternal exposure to analgesic medicines, and leukemia in Brazilian children below 2 years of age. Eur J Cancer Prev. 2015;24(3):245-52.

196. The use of newer asthma and allergy medications during pregnancy. The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) and The American College of Allergy, Asthma and

Immunology (ACAAI). Ann Allergy Asthma Immunol. 2000;84(5):475-80.

197. Ismail C, Wiesel A, Marz RW, Queisser-Luft A. Surveillance study of Sinupret in comparison with data of the Mainz birth registry. Arch Gynecol Obstet. 2003;267(4):196-201.

198. Reynolds RM. Glucocorticoid excess and the developmental origins of disease: two decades of testing the hypothesis--2012 Curt Richter Award Winner. Psychoneuroendocrinology. 2013;38(1): 1-11.

199. Wyrwoll CS, Holmes MC. Prenatal excess glucocorticoid exposure and adult affective disorders: a role for serotonergic and catecholamine pathways. Neuroendocrinology. 2012;95(1):47-55.

200. Smith S.M., Schroeder K., Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. Cochrane Database Syst Rev. 2012;8:CD001831.

201. Bolser D.C. Cough suppressant and pharmacologic protussive therapy: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129(1 Suppl):238S-49S.

202. De Blasio F., Virchow J.C., Polverino M., Zanasi A., Behrakis P.K., Kilinc G., et al. Cough management: a practical approach. Cough. 2011;7(1):7.

203. Yawn B., Knudtson M. Treating asthma and comorbid allergic rhinitis in pregnancy. J Am Board Fam Med. 2007;20(3):289-98.

204. Siston A.M., Rasmussen S.A., Honein M.A., Fry A.M., Seib K., Callaghan W.M., et al. Pandemic 2009 influenza A(H1N1) virus illness among pregnant women in the United States. JAMA. 2010;303(15): 1517-25.

205. Клинический протокол "Лечения гриппа, и его осложнений у беременных" http://praesens.ru/assets/files/Protokoly/gripp.pdf [Электронный ресурс] дата обращения 25.07.14.

206. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21 марта 2014 г. N 125н Национальный календарь профилактических прививок РФ и календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям.

207. Вакцинация беременных против гриппа. Федеральные клинические рекомендации. - М., 2015; 41 с. http://nasci.ru/_resources/directory/199/common/FKR_gripp.pdf [Элекстронный ресурс] дата обращения 15.02.2016

208. Савельева Г.М., Сухих Г.Т., Серов В.Н., Радзинский В.Е., ред. Акушерство: национальное руководство. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. 1080с.

209. Dembinski J. [Oseltamivir in pregnancy, lactation and neonatal period--comparison of international recommendations]. Z Geburtshilfe Neonatol. 2010;214(2):52-4.

210. Aoki F.Y., Allen U.D., Stiver H.G., Evans G.A. The use of antiviral drugs for influenza: Guidance for practitioners 2012/2013. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2012;23(4):e79-92.

211. Письмо МЗ РФ от 5 ноября 2009 года N 15-411012-8693 «О применении противовирусных препаратов у женщин в период беременности и в послеродовый период при лечении инфекции, вызываемой вирусом гриппа типа A(H1N1)» http://docs.cntd.ru/document/902184745 [Электронный ресурс] дата обращения 25.07.14.

212. Клинические рекомендации Грипп у беременных М 2015; 103 с.

http://nnoi.ru/uploads/files/Gripp.pdf [Электронный ресурс] дата обращения 15.02.2016.

213. Проект Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению сезонного гриппа, в том числе гриппа, вызванного вирусом A(H1N1) http://nnoi.ru/uploads/files/Gripp_vers.25.05.2014.pdf [Электронный ресурс] дата обращения 25.07.14.

214. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М., 2007.

215. McKeever T.M., Lewis S.A., Smith C., Hubbard R. The importance of prenatal exposures on the development of allergic disease: a birth cohort study using the West Midlands General Practice Database. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(6):827-32.

216. Nahum G.G., Uhl K., Kennedy D.L. Antibiotic use in pregnancy and lactation: what is and is not known about teratogenic and toxic risks. Obstet Gynecol. 2006;107(5): 1120-38.

217. Montoya J.G., Remington J.S. Management of Toxoplasma gondii infection during pregnancy. Clin Infect Dis. 2008;47(4):554-66.

218. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Шевелев А.Н., Гринев А.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С., исследовательская группа «ДАРМИС» Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010-2011) Клин. микробиол. антимикроб. хмиотер. 2012; 4(14):280-302.

219. Яковлев С. В., Сидоренко С. В., Рафальский В. В., Спичак Т. В., ред. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике. М.: Издательство Престо, 2014; 121 с.

220. Российские национальные рекомендации по антимикробной терапии и профилактике инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. М., 2014.

221. Goldberg O., Moretti M., Levy A., Koren G. Exposure to nitrofurantoin during early pregnancy and congenital malformations: a systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can. 2015;37(2):150-6.

222. Demoly P., Piette V., Daures J.P. Treatment of allergic rhinitis during pregnancy. Drugs. 2003;63(17):1813-20.

223. Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И., ред. Клиническая фармакология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012. 976с.

224. Blaiss M.S., Food, Drug A., Acaai A. Management of rhinitis and asthma in pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003;90(6 Suppl 3):16-22.

225. Gilbert C., Mazzotta P., Loebstein R., Koren G. Fetal safety of drugs used in the treatment of allergic rhinitis: a critical review. Drug Saf. 2005;28(8):707-19.

226. Рубин П., Рэмсэй М., ред. Фармакотерапия при беременности. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 296с.

227. Shamsi Z., Hindmarch I. Sedation and antihistamines: a review of inter-drug differences using proportional impairment ratios. Hum Psychopharmacol. 2000;15(S1):S3-S30.

228. Ушкалова Е.А., Ушкалова А.В., Шифман Е.М. Фармакотерапия депрессивных расстройств в период беременности и грудного вскармливания. Москва; 2012.

229. Wikner B.N., Kallen B. Are hypnotic benzodiazepine receptor agonists teratogenic in humans? J Clin Psychopharmacol. 2011;31(3):356-9.

230. Eros E., Czeizel A.E., Rockenbauer M., Sorensen H.T., Olsen J. A population-based case-control teratologic study of nitrazepam, medazepam, tofisopam, alprazolum and clonazepam treatment during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002;101(2):147-54.

231. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm350684.htm. [Электронный ресурс] дата обращения 15.08.2015

232. Gentile S. Antipsychotic therapy during early and late pregnancy. A systematic review. Schizophr Bull. 2010;36(3):518-44.

233. ^андарт специализированной медицинской помощи при рвоте беременных (с изменениями на 26 декабря 2013 года), утвержденный приказом Минздрава России.

234. Phupong V., Hanprasertpong T. Interventions for heartburn in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2015;9:CD011379.

235. Карцева В.С., Есаян Р.М., Чухарева Н.А. Современные возможности фармакотерапии изжоги во время беременности. Акушерство и гинекология 2015; 12:133-136.

236. Katz P.O., Gerson L.B., Vela M.F. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(3):308-28; quiz 29.

237. Einarson A., Maltepe C., Boskovic R., Koren G. Treatment of nausea and vomiting in pregnancy: an updated algorithm. Can Fam Physician. 2007;53(12):2109-11.

238. Серов В.Н., Сухих Г.Т., ред. Рациональная фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и неонатологии: Руководство для практических врачей. 2-е изд., испр. и доп. в 2 т. Т 1 Акушерство, неонатология М.: Литтерра; 2010. 784с.

239. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Баранская Е.К., Дронова О.Б., Зайратьянц О.В. и соавт. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Клинические рекомендации. М.; 2014. 23с.

240. Радзинский В.Е., ред. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014. 944с.

241. Савельева Г.М., Серов В.Н., Сухих Г.Т., ред. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. 1024с..

242. Trottier M., Erebara A., Bozzo P. Treating constipation during pregnancy. Can Fam Physician. 2012;58(8):836-8.

243. Suhonen R., Kantola I., Bjorksten F. Anaphylactic shock due to ingestion of psyllium laxative. Allergy. 1983;38(5):363-5.

244. Vaswani S.K., Hamilton R.G., Valentine M.D., Adkinson N.F., Jr. Psyllium laxative-induced anaphylaxis, asthma, and rhinitis. Allergy. 1996;51(4):266-8.

245. Khalili B., Bardana E.J., Jr., Yunginger J.W. Psyllium-associated anaphylaxis and death: a case report and review of the literature. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003;91(6):579-84.

246. Lee-Robichaud H., Thomas K., Morgan J., Nelson R.L. Lactulose versus Polyethylene Glycol for Chronic Constipation. Cochrane Database Syst Rev. 2010(7):CD007570.

247. Rungsiprakarn P., Laopaiboon M., Sangkomkamhang U.S., Lumbiganon P., Pratt J.J. Interventions for treating constipation in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2015;9:CD011448.

248. Рекомендации Института Американской гастроэнтерологической ассоциации по медикаментозному лечению заболеваний желудочно-кишечного тракта у беременных. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. 2008;1(6):426-31.

249. Shafe A.C., Lee S., Dalrymple J.S., Whorwell P.J. The LUCK study: Laxative Usage in patients with GP-diagnosed Constipation in the UK, within the general population and in pregnancy. An epidemiological study using the General Practice Research Database (GPRD). Therap Adv Gastroenterol. 2011;4(6):343-63.

250. Ивашкин В.Т., Абдулхаков С.Р., Баранская Е.К., Лапина Т.Л., Маев И.В., Осипенко М.Ф. и соавт. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению взрослых пациентов с хроническим запором. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014;5:69-76.

251. Krumbiegel G., Schulz H.U. Rhein and aloe-emodin kinetics from senna laxatives in man. Pharmacology. 1993;47 Suppl 1:120-4.

252. Flig E., Hermann T.W., Zabel M. Is bisacodyl absorbed at all from suppositories in man? Int J Pharm. 2000;196(1):11-20.

253. Longo S.A., Moore R.C., Canzoneri B.J., Robichaux A. Gastrointestinal Conditions during Pregnancy. Clin Colon Rectal Surg. 2010;23(2):80-9.

254. Sicuranza G.B., Figueroa R. Uterine rupture associated with castor oil ingestion. J Matern Fetal Neonatal Med. 2003;13(2):133-4.

255. Gal-Ezer S., Shaoul R. The safety of mineral oil in the treatment of constipation--a lesson from prolonged overdose. Clin Pediatr (Phila). 2006;45(9):856-8.

256. Christensen K.L., Andersen B.N., Vilstrup H. [Primary sclerosing cholangitis with itching treated during pregnancy with ursodeoxycholic acid]. Ugeskr Laeger. 1997;159(48):7151-3.

257. Goh S.K., Gull S.E., Alexander G.J. Pregnancy in primary biliary cirrhosis complicated by portal hypertension: report of a case and review of the literature. BJOG. 2001;108(7):760-2.

258. Rudi J., Schonig T., Stremmel W. -Therapy with ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis in pregnancy. Z Gastroenterol. 1996;34(3): 188-91.

259. Lee N.M., Brady C.W. Liver disease in pregnancy. World J Gastroenterol. 2009;15(8):897-906.

260. Lata I. Hepatobiliary diseases during pregnancy and their management: An update. Int J Crit

Illn Inj Sci. 2013;3(3):175-82.

261. Gurung V., Middleton P., Milan S.J., Hague W., Thornton J.G. Interventions for treating cholestasis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2013;6:CD000493.

262. Grand'Maison S., Durand M., Mahone M. The effects of ursodeoxycholic acid treatment for intrahepatic cholestasis of pregnancy on maternal and fetal outcomes: a meta-analysis including nonrandomized studies. J Obstet Gynaecol Can. 2014;36(7):632-41.

263. Bacq Y., Sentilhes L., Reyes H.B., Glantz A., Kondrackiene J., Binder T., et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis. Gastroenterology. 2012;143(6):1492-501.

264. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis. Green-Top Guideline No 43. 2011.

265. Saleh M.M., Abdo K.R. Consensus on the management of obstetric cholestasis: National UK survey. BJOG.2007;114:99-103.

266. Ивашкин В. Т., Широкова Е. Н., Маевская М. В., Павлов Ч. С., Шифрин О. С., Маев И. В. и соавт. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015; 2: 41-57.

267. Zhou F., Gao B., Wang X., Li J. [Meta-analysis of ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine for improving the outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2014;22(4):299-304.

268. Николаева А.В., Федорова Т.А, Ляшко Е.С., Мурашко Л.Е., Ходова С.И. Современные технологии в комплексном лечении ведения с внутрипеченочного холестаза беременных. Акушерство и гинекология. 2009; 6:21-24.

269. Успенская Ю.Б. Современное состояние проблемы холестаза беременных. Проблемы женского здоровья. 2013; 3(8): 70-76.

270. Недогода В.В., Скворцов В.В., Скворцова З.С. К вопросу о синдроме внутрипеченочного холестаза у беременных. Лечащий врач. 2003; 6: 58.

271. Koren G. Treating morning sickness PRN? Can Fam Physician. 2013;59(2):150-1.

272. Festin M. Nausea and vomiting in early pregnancy. Clin Evid (Online). 2014;2014.

273. Matthews A., Haas D.M., O'Mathuna D.P., Dowswell T. Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2015;9:CD007575.

274. Jarvis S., Nelson-Piercy C. Management of nausea and vomiting in pregnancy. BMJ. 2011;342:d3606.

275. King T.L., Murphy .PA. Evidence-based approaches to managing nausea and vomiting in early pregnancy. J Midwifery Womens Health. 2009;54(6):430-44.

276. Chiossi G., Neri I., Cavazzuti M., Basso G., Facchinetti F. Hyperemesis gravidarum complicated by Wernicke encephalopathy: background, case report, and review of the literature. Obstet

Gynecol Surv. 2006;61(4):255-68.

277. Peeters A., Van de Wyngaert F., Van Lierde M., Sindic C.J., Laterre E.C. Wernicke's encephalopathy and central pontine myelinolysis induced by hyperemesis gravidarum. Acta Neurol Belg. 1993;93(5):276-82.

278. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Green Top Guideline 37a. Reducing the risk of thrombosis and embolism during pregnancy and the puerperium. 2009. www.rcog.org.uk/womens-health/clinical-guidance/reducing-risk-of-thrombosis-greentop37a дата обращения 30.08.2014.

279. Проект клинических рекомендаций. Профилактика венозных тромобоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии http://www.ncagip.ru/upload/obrazovanie/14.pdf [Электронный ресурс] дата обращения 10.09.2014.

280. Tasci Y., Demir B., Dilbaz S., Haberal A. Use of diazepam for hyperemesis gravidarum. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009;22(4):353-6.

281. Einarson A., Koren G., Bergman U. Nausea and vomiting in pregnancy: a comparative European study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998;76(1):1-3.

282. Bsat F.A., Hoffman D.E., Seubert D.E. Comparison of three outpatient regimens in the management of nausea and vomiting in pregnancy. J Perinatol. 2003;23(7):531-5.

283. Tan P.C., Khine P.P., Vallikkannu N., Omar S.Z. Promethazine compared with metoclopramide for hyperemesis gravidarum: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2010;115(5):975-81.

284. Matok I., Gorodischer R., Koren G., Sheiner E., Wiznitzer A., Levy A. The safety of metoclopramide use in the first trimester of pregnancy. N Engl J Med. 2009;360(24):2528-35.

285. Pasternak B., Svanstrom H., Molgaard-Nielsen D., Melbye M., Hviid A. Metoclopramide in pregnancy and risk of major congenital malformations and fetal death. JAMA. 2013;310(15): 1601-11.

286. Choi J.S., Han J.Y., Ahn H.K., Ryu H.M., Kim M.Y., Yang J.H., et al. Fetal and neonatal outcomes in women taking domperidone during pregnancy.J Obstet Gynaecol.2013;33(2):160-2.

287. Viljoen E., Visser J., Koen N., Musekiwa A. A systematic review and meta-analysis of the effect and safety of ginger in the treatment of pregnancy-associated nausea and vomiting. Nutr J. 2014;13:20.

288. Matthews A., Haas D.M., O'Mathuna D.P., Dowswell T., Doyle M. Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2014;3:CD007575.

289. Sahakian V., Rouse D., Sipes S., Rose N., Niebyl J. Vitamin B6 is effective therapy for nausea and vomiting of pregnancy: a randomized, double-blind placebo-controlled study. Obstet Gynecol. 1991;78(1):33-6.

290. Vutyavanich T., Wongtra-ngan S., Ruangsri R. Pyridoxine for nausea and vomiting of pregnancy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 1995;173(3 Pt 1):881-4.

291. Ensiyeh J., Sakineh M.A. Comparing ginger and vitamin B6 for the treatment of nausea and

vomiting in pregnancy: a randomised controlled trial. Midwifery. 2009;25(6):649-53.

292. Babaei A.H., Foghaha M.H. A randomized comparison of vitamin B6 and dimenhydrinate in the treatment of nausea and vomiting in early pregnancy. Iran J Nurs Midwifery Res. 2014;19(2):199-202.

293. Madjunkova S., Maltepe C., Koren G. The delayed-release combination of doxylamine and pyridoxine (diclegis((R))/diclectin ((R))) for the treatment of nausea and vomiting of pregnancy. Paediatr Drugs. 2014;16(3):199-211.

294. Tan P.C., Yow C.M., Omar S.Z. A placebo-controlled trial of oral pyridoxine in hyperemesis gravidarum. Gynecol Obstet Invest. 2009;67(3):151-7.

295. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. Обучающие программы РСЦ института микроэлементов ЮНЕСКО. М: ГЭОТАР-Медиа; 2008.

296. Shrim A., Boskovic R., Maltepe C., Navios Y., Garcia-Bournissen F., Koren G. Pregnancy outcome following use of large doses of vitamin B6 in the first trimester. J Obstet Gynaecol. 2006;26(8):749-51.

297. Emelianova S., Mazzotta P., Einarson A., Koren G. Prevalence and severity of nausea and vomiting of pregnancy and effect of vitamin supplementation. Clin Invest Med. 1999;22(3):106-10.

298. Czeizel A.E., Dudas I., Fritz G., Tecsoi A., Hanck A., Kunovits G. The effect of periconceptional multivitamin-mineral supplementation on vertigo, nausea and vomiting in the first trimester of pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 1992;251(4): 181-5.

299. Kallen B., Lundberg G., Aberg A. Relationship between vitamin use, smoking, and nausea and vomiting of pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003;82(10):916-20.

300. Gill S.K., Maltepe C., Koren G. The effectiveness of discontinuing iron-containing prenatal multivitamins on reducing the severity of nausea and vomiting of pregnancy. J Obstet Gynaecol. 2009;29(1):13-6.

301. Magee L.A., Mazzotta P., Koren G. Evidence-based view of safety and effectiveness of pharmacologic therapy for nausea and vomiting of pregnancy (NVP). Am J Obstet Gynecol. 2002;186(5 Suppl Understanding):S256-61.

302. Mazzotta P., MageeL.A. A risk-benefit assessment of pharmacological and nonpharmacological treatments for nausea and vomiting of pregnancy. Drugs.2000;59(4):781-800.

303. American College of O, Gynecology. ACOG (American College of Obstetrics and Gynecology) Practice Bulletin: nausea and vomiting of pregnancy. Obstet Gynecol. 2004;103(4):803-14.

304. Einarson A., Levichek Z., Einarson T.R., Koren G. The antiemetic effect of cetirizine during pregnancy. Ann Pharmacother. 2000;34(12):1486-7.

305. Pope E., Maltepe C., Koren G. Comparing pyridoxine and doxylamine succinate-pyridoxine HCl for nausea and vomiting of pregnancy; A matched controlled cohort study. J Clin Pharmacol. 2015.

306. Koren G. The return to the USA of doxylamine-pyridoxine delayed release combination (Diclegis(R)) for morning sickness--a new morning for American women. J Popul Ther Clin Pharmacol. 2013;20(2):e161-2.

307. Yost N.P., McIntire D.D., Wians F.H., Jr., Ramin S.M., Balko J.A., Leveno K.J. A randomized, placebo-controlled trial of corticosteroids for hyperemesis due to pregnancy. Obstet Gynecol. 2003;102(6):1250-4.

308. Sullivan C.A., Johnson C.A., Roach H., Martin R.W., Stewart D.K., Morrison J.C. A pilot study of intravenous ondansetron for hyperemesis gravidarum. Am J Obstet Gynecol. 1996;174(5):1565-8.

309. Einarson A., Maltepe C., Navioz Y., Kennedy D., Tan M.P., Koren G. The safety of ondansetron for nausea and vomiting of pregnancy: a prospective comparative study. BJOG. 2004;111(9):940-3.

310. Colvin L., Gill A.W., Slack-Smith L., Stanley F.J., Bower C. Off-label use of ondansetron in pregnancy in Western Australia. Biomed Res Int. 2013;2013:909860.

311. Koren G. Motherisk update. Is ondansetron safe for use during pregnancy? Can Fam Physician. 2012;58(10):1092-3.

312. Pasternak B., Svanstrom H., Hviid A. Ondansetron in pregnancy and risk of adverse fetal outcomes. N Engl J Med. 2013;368(9):814-23.

313. Koren G. Scary Science: Ondansetron Safety in Pregnancy-Two Opposing Results From the Same Danish Registry. Ther Drug Monit. 2014.

314. Cohen R., Shlomo M., Dil D.N., Dinavitser N., Berkovitch M., Koren G. Intestinal obstruction in pregnancy by ondansetron. Reprod Toxicol. 2014;50:152-3.

315. Gill S.K., Maltepe C., Koren G. The effect of heartburn and acid reflux on the severity of nausea and vomiting of pregnancy. Can J Gastroenterol. 2009;23(4):270-2.

316. Gill S.K., Maltepe C., Mastali K., Koren G. The effect of Acid-reducing pharmacotherapy on the severity of nausea and vomiting of pregnancy. Obstet Gynecol Int. 2009;2009:585269.

317. Дубская О. П., Бондаренко Л. А., Черных Г. А. Ранний токсикоз беременных: возможности терапии Лечащий врач 2007; 4 http://www.lvrach.ru/2007/04/4535054/. [Электронный ресурс] дата обращения 14.07.2014

Основные факторы, влияющие на формирование ВПР

Этиология Доля (%)

Неизвестные причины: спонтанные нарушения развития, полигенные заболевания, комбинация экзогенных и эндогенных факторов 33-75

Генетические заболевания: аутосомные и связанные с полом, моногенные заболевания, хромосомные аномалии 15-25

Химические и физический факторы: алкоголь, гипертермия, ионизирующие излучения, курение, лекарственные вещества, наркотики 2-4

Инфекции: краснуха, ветряная оспа, цитомегаловирусная инфекция, острая герпетическая инфекция, сифилис, токсоплазмоз, листериоз 3

Болезни матери: гипотиреоз, сахарный диабет, фенилкетонурия, эпилепсия до 3

Анатомические факторы: аномалии развития матки, многоплодная беременность до 3

Приложение 2.

Критические периоды беременности

Период Риск для эмбриона/плода

Период предшествующий зачатью ЛС могут оказывать влияние на гаметогенез. Наибольшую опасность представляет прием незадолго до зачатья тератогенных ЛС, способных к кумуляции, которые могут продолжать циркулировать в организме матери в период органогенеза.

C момента зачатья до 11-го дня В данный период времени работает принцип «все или ничего»: эмбрион или погибает (эмбриолетальный эффект), или благодаря высоким регенераторным возможностям бластомеров выживает без каких-либо повреждений.

С 11-го дня до 3-й недели развития эмбриона Начало органогенеза. ЛС могут вызывать тератогенные эффекты. Срок беременности с 31 по 81 день является максимально опасным периодом с точки зрения формирования ВПР, ни одно ЛС не может считаться как абсолютно безопасным в этот период.

С 4-й по 9-ю неделю развития эмбриона ЛС обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей.

С 9-й недели развития до родов Фетальный период. Структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможна задержка роста плода, нарушение метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства.

Период непосредственно предшествующий родам ЛС могут оказать влияние на течение родовой деятельности и снизить адаптивные возможности новорожденного. После рождения новорожденный лишается детоксицирующего действия плаценты, собственные ферментативные возможности печени еще весьма ограничены. В связи с этим, препараты, назначенные беременной в последние дни перед родами и непосредственно во время родов, оказывают длительное действие на новорожденного.

Определения категорий риска для плода американской (FDA), шведской (FASS) и

австралийской (ADEC) классификаций

Категория риска

FDA, 2002

ADEC

FASS

А

В контролируемых исследованиях на людях не выявлено риска для плода; вероятность повреждения плода маловероятна

Лекарства, которые принимало большое число беременных и женщин детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния на повышение частоты аномалий, прямого или косвенного повреждающего воздействия на плод

Лекарства, которые принимало большое число беременных и женщин детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния на репродуктивную функцию, повышения частоты аномалий, прямого или косвенного повреждающего воздействия на плод

В

В исследованиях на животных не выявлено влияния препаратов на плод, однако изучение этого вопроса не проводилось в контролируемых исследованиях на беременных. Или выявлены побочные эффекты препаратов, которые не подтверждены в контролируемых исследованиях на женщинах в первый триместр и в поздние сроки беременности

При приеме лекарств небольшим числом беременных и женщинами детородного возраста не наблюдалось какого-либо их влияния на повышение частоты аномалий, прямого или косвенного повреждающего воздействия на плод.

• Ограничен опыт изучения побочных эффектов препаратов у женщин.

• Результаты экспериментальных исследований делятся на три группы:

В1 - исследования на животных не выявили повышения частоты повреждений плода В2 - результаты исследований на животных неоднозначны, убедительных доказательств

повреждающего воздействия на плод не получено В3 - в исследованиях на животных получены доказательства повышения частоты повреждающего влияния на плод, но не определена клиническая значимость полученных результатов

От лекарств, которые принимало только небольшое число беременных и женщин детородного возраста, не наблюдали их влияния на повышение частоты аномалий, прямого или косвенного повреждающего воздействия на плод.

• Ограничен опыт изучения эффектов препаратов у женщин. • Результаты экспериментальных исследований делятся на три группы:

В1 - исследования на животных не выявили повышения частоты повреждений плода или каких-либо других нарушений репродуктивной функции В2 - результаты исследований на животных неоднозначны, доказательств повреждающего воздействия на плод или каких-либо других нарушений репродуктивной функции не получено.

В3 - в исследованиях на животных выявлено повышение частоты поражений плода или других нарушений репродуктивной функции, однако не определена клиническая значимость полученных результатов

С В исследованиях на животных выявлены побочные реакции у плода (тератогенные и эмбриотоксичные или другие), но не проводилось контролируемых исследований на женщинах. Лекарства этой категории могут назначаться только при условии, что потенциальная польза превышает риск для плода Лекарства, которые за счет своего фармакологического действия оказывают (или имеется на это подозрение) повреждающее влияние на плод и новорожденных, но не являются причиной врожденных уродств. Эти эффекты могут быть обратимыми • Лекарства, которые за счет своего фармакологического действия оказывают (или имеется на это подозрение) повреждающее влияние на плод и новорожденных, но не являются причиной тератогенных эффектов. • В исследованиях на животных показано увеличение появлений повреждений плода или других нарушений репродуктивной функции

D Получены доказательства риска для плода в клинических условиях, но в определенных ситуациях их применение допускается. Например, по жизненным показаниям или при тяжелых заболеваниях, при которых не могут быть использованы другие препараты, или же они не эффективны Лекарства, которые повышают частоту возникновения аномалий плода или необратимых нарушений. Эти препараты могут также вызывать побочные фармакологические эффекты Лекарства, которые повышают (или имеется подозрение на это) частоту возникновения аномалий плода или необратимых нарушений. В эту категорию входят препараты, с первичной тератогенной активностью, которые оказывают прямое или косвенное повреждающее влияние на плод

Х В исследованиях на животных и людях выявлены аномалии развития плода или доказательства риска для плода базируются на опыте применения у людей. Риск от применения таких препаратов в период беременности превышает пользу. Применение в период беременности, а также в случае возможной беременности, противопоказано Препараты с высокой степенью риска развития стойких поражений плода не должны применяться в период беременности и когда возможна беременность

Организация исследования

Первый этап исследования «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных» (2008-2009г)

Подготовительный этап:

1. формулировка цели и задач исследования;

2. анализ литературы для оценки степени разработки темы, определение дизайна исследования и методов исследования;

3. анализ организации и полученных результатов проведенного ранее аналогичного Российского многоцентрового эпидемиологического исследования «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России «ДИАЛОГ»;

4. выбор объекта наблюдения, формирование критериев включения и исключения;

5. оформление перечня признаков, подлежащих исследованию, в виде регистрационного документа (разработка стандартной анкеты врача);

6. согласование объёмов выборки для обеспечения её репрезентативности;

7. определение методов статистического анализа данных;

8. разработка протокола исследования и организационного плана (формирование рабочей группы экспертов и координаторов исследования в регионах, разработка плана работы регионального координатора (ответственного исполнителя), обеспечение региональных центров регистрационными документами, обеспечение информационной поддержки и налаживание каналов связи с региональными координаторами исследования, определение сроков проведения исследования).

Разработка и согласование пакета рабочих материалов (информационное письмо, анкета врача, анкета беременной, план работы регионального координатора, обязательство о конфиденциальности) проводились с участием членов Рабочей группы ВНОК по высокому артериальному давлению в период беременности.

Дизайн исследования, формирование выборки и методы статистического анализа обсуждались с сотрудниками отдела медико-социальных исследований ФГБУ «НЦАГиП им.В.И.Кулакова» Минздрава России.

В связи с отсутствием апробированных стандартизированных анкет по изучаемой проблеме, была разработана анкета, в которую были включены вопросы фармакотерапии

наиболее распространенных патологических состояний при беременности, при которых лечение может быть назначено как акушером-гинекологом, так и терапевтом. Исключение составили вопросы лечения гипертензивных нарушений при беременности (они вошли в параллельно проходившее исследование «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России «ДИАЛОГ II». Для оценки содержательной валидности проводилась экспертная оценка акушерами-гинекологами отделения патологии беременности ФГБУ «НЦАГиП им.В.И.Кулакова» Минздрава России (руководитель д.м.н., проф. Ляшко Е.С.). Все эксперты имели степень доктора или кандидата медицинских наук и занимались научной и педагогической деятельностью. После экспертизы на предмет валидности содержания анкеты были скорректированы формулировки вопросов. Проверка внешней валидности производилась при пилотном анкетировании путем интервьюирования, когда респонденты-врачи указывали все неясные/непонятные формулировки вопросов и давали свое понимание формулировок. С учетом результатов этой проверки при формулировке некоторых вопросов были использованы ТН на ряду с МНН. Оценка надежности-устойчивости не проводилась.

В качестве пилотного проекта проводилось анкетирование врачей на цикле тематического усовершенствования «Экстрагенитальная патология в акушерстве и гинекологии» в сентябре - октябре 2008 года и в рамках симпозиумов, организованных терапевтическим отделением ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ, на Х-ом Ежегодном научном форуме «Мать и Дитя».

Этап сбора информации

План работы регионального координатора (ответственного исполнителя): после получения пакета рабочих материалов региональным координаторам исследования необходимо подтвердить их получение по электронной почте ([e-mail]); размножить полученные анкеты (допускается распечатка анкеты врача с обеих сторон листа); согласовать проведение исследования в конкретных ЛПУ региона.

Был использован квотный план формирования выборки: обязательно должны были быть представлены ЛПУ не только областных и районных центров, но также и небольших городов; примерно 30% врачей, включенных в исследование, должны были работать в многопрофильных больницах и родильных домах; не менее 80% врачей должны работать по специальности врачом-терапевтом или акушером-гинекологом, остальные анкеты могли заполнить врачи других специальностей, также принимающих участие в ведении беременных. Анкетирование беременных проводилось сплошное, без учета срока беременности или наличия соматической

патологии, в тех же ЛПУ, что и анкетирование врачей. В каждом региональном центре предполагалось анкетирование не менее 100 беременных и 50 врачей.

Сбор информации необходимо было провести в фиксированные сроки - не более трех месяцев от начала анкетирования. Заполненные анкеты передавались в Центр сбора и накопления данных и внешнего контроля качества (117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д.4), предварительно согласовав по электронной почте ([e-mail]) способ передачи.

Этап создания общей базы данных

Создание и подготовка к статистической обработке базы данных исследования. Полученные анкеты врача введены в специально разработанную базу данных в Microsoft Excel в обобщённом виде без персонификации, для исключения возможности идентификации респондентов.

Второй этап исследования «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных» (2014-2015 гг.)

Организация исследования представляла собой аналогичный поэтапный подход -подготовительный этап, сбор информации, формирование общей базы данных. С учетом результатов полученных в 2008-2009 гг. в анкету врача были внесены изменения. В открытой форме оставлены вопросы фармакотерапии головной боли и раннего токсикоза (вопрос был разделен на терапию раннего токсикоза легкой степени, средней степени тяжести и НР). Остальные вопросы, с учетом полученного на первом этапе исследования спектра ЛС, были сформулированы в закрытой или полуоткрытой форме и без разделения на триместры (кроме вопросов, касающихся применения НПВС, где это разделение имеет принципиальное значение).

Были исключены вопросы применения психотропных препаратов, антимикробных препаратов при вагинальном кандидозе, бронхолегочных и урогенитальных заболеваниях, а также терапии кашля и ринита, в связи с тем, что полученная на первом этапе исследования информация о спектре применяемых препаратов при этих состояниях была достаточной. Был детализирован блок вопросов применения витаминно-минеральных комплексов. Были добавлены вопросы «При какой нозологии Вы назначаете антибактериальную терапию при бронхолегочных заболеваниях?», «Рекомендуете ли Вы вакцинацию от гриппа?», «Встречаетесь ли Вы с побочными эффектами фармакотерапии у беременных?», «Приходилось ли в Вашей практике заполнять извещение о нежелательном явлении у беременных?».

Полученные результаты и описание данных, вошедших в диссертационное исследование.

В ходе первого этапа исследования было получено 1286 анкет врачей. Общая база данных включала 1082 наблюдения (были исключены анкеты, полученные при пилотном анкетировании и анкеты врачей Республики Беларусь) и 659 признаков. Анализ анкет беременных (2 324 анкеты) не вошел в диссертационное исследование. География первого этапа исследования. ЦФО (Москва и Московская область, Иваново, Курск), СЗФО (Санкт-Петербург, Петрозаводск, Архангельск, Северодвинск, Новодвинск, Котлас, Вологда), ПФО (Нижний Новгород, Арзамас, Дзержинск, Пенза, Казань, Киров, Оренбург, Самарская область), УФО (Челябинск, Новый Уренгой), ДФО (Владивосток, Хабаровск, Комсомольск-на-Амуре, Якутск, Магадан).

На втором этапе исследования было получено 1145 анкет врачей, из них 1066 включены в анализ (в связи с недостаточным количеством были исключены анкеты врачей из СЗФО и анкеты врачей других специальностей). Общая база данных включала 389 признаков. География второго этапа исследования. ПФО (Богородск, Бор, Вача, Выкса, Городец, Дзержинск, Димитровград, Заволжск, Ижевск, Казань, Кемово, Нижний Новгород, Оренбург, Самара, Саратов, Семенов), УФО (Губкинский, Нижневартовск, Новый Уренгой, Пыть-Ях, Тюмень, Челябинск), ЦФО (Москва, Белгород, Брянск, Воронеж, Вычуга, Заволжск, Иваново, Кинешма, Кострома, Курск, Поворино, Приволжск, Родники, Серпухов, Тамбов, Тула, Фурманов, Шуя; Московская область: Железнодорожный, Королев, Красногорск, Лыткарино, Мытищи, Ногинск, Протвино, Раменское, Солнечногорск), ДФО (Амурск, Арсеньев, Артем, Владивосток, Комсомольск-на-Амуре, Лесозаводск, Николаевск-на-Амуре, Новый Ургал, Спасск-Дальний, Хабаровск).