Фармакологическая коррекция экспериментальной преэклампсии у мышей с мутацией в гене Agouti тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Цуверкалова Юлия Михайловна

• Цуверкалова Юлия Михайловна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Цуверкалова Юлия Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Метаболический синдром и преэклампсия: взаимосвязь звеньев патогенеза в клинической практике и доклинических исследованиях

1.2 Эффекты агонистов имидазолиновых рецепторов при метаболических нарушениях и дисфункции эндотелия

1.3 Мыши линии Agouti yellow как модельные животные для изучения свойств

фармакологических агентов с эндотелиопротективными эффектами

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Описание лабораторных животных

2.2 Выбор препаратов и исследуемых доз

2.3 Исследование эмбриотоксического действия, регистрируемого в анте- и постнатальном периодах развития

2.4 Моделирование экспериментальной преэклампсии

2.5 Оценка уровня протеинурии

2.6 Оценка влияния исследуемых препаратов на фетоплацентарные исходы и показатели физического развития плодов

2.7 Оценка степени развития дисфункции эндотелия при экспериментальной преэклампсии

2.8 Оценка уровня микроциркуляции в плаценте

2.9 Оценка биохимических параметров и функции тромбоцитов

2.10 Патоморфологическое исследование

2.11 Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.12 Протокол и дизайн исследования

2.13 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ .... 49 3.1 Эмбрио- и фетотоксическое действие субстанции С7070, регистрируемое в антенатальном и постнатальном периодах развития

3.2 Характеристика экспериментальной преэклампсии у мышей с мутацией Agouti

viable yellow

3.3 Влияние субстанции С7070 на течение и исходы экспериментальной преэклампсии у мышей с мутацией Agouti viable yellow

3.4 Имидазолиновые рецепторы первого и второго типов как одна из точек приложения при реализации защитных эффектов субстанции С7070

3.5 Влияние субстанции С7070 на экспрессию генов при моделировании

экспериментальной преэклампсии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция экспериментальной преэклампсии у мышей с мутацией в гене Agouti»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Сосудистые поражения органов во время беременности занимают важное место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости, а также смертности [11, 32, 92, 93]. Преэклампсия является серьезным осложнением периода гестации, и по данным действующих клинических рекомендаций, встречается в 2-8% случаев и не имеет тенденции к снижению [11]. Она неразрывно связана не только с неблагоприятными исходами для матери и плода, но и с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и диабета второго типа в более позднем возрасте для матери [11, 81, 102].

Метаболический синдром и инсулинорезистентность являются распространенными патологическими явлениями во время беременности, и проявляются нарушениями липидного обмена, повышением уровня глюкозы натощак и увеличением секреция инсулина [25, 72, 100, 102]. Дети, рожденные от матерей с ожирением и метаболическим синдромом, подвержены повышенному риску развития ожирения и других нарушений обмена веществ, а также формированию нервно-психических и когнитивных расстройств [39, 40, 59, 80]. Также установлен повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета для матери [38, 40, 80].

Несмотря на то, что в патогенезе преэклампсии обнаружено множество факторов развития, в последние годы наибольшее внимание уделяется эндотелиальной дисфункции [52, 69, 85]. Аномальная плацентация и снижение перфузии плаценты, связанные с нарушением инвазии трофобластов и изменением эластичности маточных спиральных артерий, являются ранними патологическими признаками, которые присутствуют до клинических проявлений преэклампсии [25, 52, 54, 68, 81, 85, 87]. Позже появляется эндотелиальная и сосудистая дисфункция, ответственная за характерную вазоконстрикцию и артериальную гипертензию в клинике заболевания. Было показано, что различные факторы риска, связанные с питанием, такие как дефицит у матери в потреблении

кальция, белка, витаминов и незаменимых жирных кислот, играют роль в генезе преэклампсии, но также избыточный набор веса во время беременности или состояние дислипидемии и избыточного веса до беременности, которые связаны с гипергликемией, инсулинорезистентностью и системным воспалением у матери, рассматриваются, как механизмы, ведущие к эндотелиальной дисфункции, гипертонии, протеинурии, тромботическим реакциям, полиорганным поражениям и высокой материнской заболеваемости и смертности [81, 87, 102].

Проблема своевременной патогенетической терапии данной патологии является важной в виду высокого риска развития в последствие экстрагенитальных заболеваний (сахарный диабет, метаболический синдром, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инсульт), приводящих к инвалидизации, социальной дезадаптациии, летальности пациенток, что однозначно приведет к росту числа коек в ЛПУ соматического звена [11, 32, 38, 42, 43].

На сегодняшний день базовая терапия преэклампсии включает следующие методы: родоразрешение (по заключению междисциплинарного консилиума), противосудорожная терапия магния сульфатом, антигипертензивная терапия (метилдопа или нифедипин) [11]. Также разработана стратегия с применением низких доз ацетилсалициловой кислоты с целью предупреждения развития преэклампсии [65, 92]. Коррекции же дислипидемии и метаболического синдрома уделяется мало внимания, что свидетельствует о недооценке значимости и масштабности последствий этих нарушений.

В сложившейся ситуации есть потребность в поиске и разработке новых эффективных препаратов, которые могли бы улучшить течение заболевания, а также предупредить развитие эндотелиальной дисфункции, тем самым повысить качество жизни пациенток и улучшить краткосрочные и долгосрочные прогнозы как для матери, так и для плода.

Степень разработанности темы

На сегодняшний день в Российской Федерации класс агонистов имидазолиновых рецепторов представлен лишь одним международным

непатентованным наименованием - моксонидином. Этот класс препаратов был разработан как альтернатива клонидину, являющегося агонистом как имидазолиновых рецепторов, так и а2-адренорецепторов, обладающего, в связи с этим рядом побочных эффектов, включающих сухость во рту, сонливость, седативное действие и ряд других [100]. В ряде доклинических и клинических исследований были продемонстрированы не только антигипертензивные свойства лигандов имидазолиновых рецепторов, но и их способность улучшать метаболический профиль, функциональное состояние эндотелия, а также эффективно предупреждать развитие различных осложнений артериальной гипертензии [2, 9, 58, 66, 97, 100].

В Украине в 2012 году был зарегистрирован и запатентован препарат Диакамф, агонист имидазолиновых рецепторов первого и второго типа, а так же, очевидно, оказывающий влияние и на третий тип рецепторов. Диакамф позиционируется производителями как антигипергликемическое, гиполипидемическое и антиоксидантное средство, назначаемое для лечения сахарного диабета и инсулинорезистентности, нарушений липидного обмена, лечения гипертензии и других сердечно-сосудистых осложнений, сопутствующих метаболическому синдрому [29]. Прием диакамфа улучшает усвоение глюкозы периферическими тканями, снижает синтез глюкозы печеночными клетками, способствует восстановлению функциональных возможностей бета-клеток поджелудочной железы секретировать инсулин, снижает уровень триглицеридов, а так же липопротеидов низкой плотности, повышает уровень липопротеидов высокой плотности [8]. Таким образом, диакамф, оказывая антиоксидантный эффект, реализует эндотелиопротективные и противовоспалительные свойства; влияет не только на значительное количество звеньев патогенеза метаболического синдрома, но и способствует уменьшению воспаления и дисфункции эндотелия -ключевых компонентов преэклампсии.

Аналогом препарата Диакамф является субстанция С7070 (3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота),

синтезированная ЗАО «ОЭЗ «ВладМиВа» в городе Белгород, РФ. Субстанция

С7070 обладает свойствами липофильного соединения, и хорошо проникает в органы и ткани, в связи с чем возможно прохождение указанной субстанции через плацентарный барьер [99]. Доклинические исследования указанного фармакологического агента демонстрируют его противоишемические свойства на моделях ишемизированного кожного лоскута и ишемии-реперфузии печени [41]. При этом необходимо отметить, что реализация защитных эффектов связана с основным механизмом действия - проявлением свойств агониста центральных и периферических имидазолиновых рецепторов. С другой стороны, в условиях моделирования доксорубициновой кардиомиопатии на изолированных сердцах мышей, указанное соединение продемонстрировало кардиопротективные эффекты, в том числе реализуемые через антиоксидантную активность [4].

В условиях экспериментального моделирования повреждений сетчатки ишемического генеза, субстанция С7070 также продемонстрировала защитные эффекты, которые были реализованы путем активации имидазолиновых рецепторов II типа и последующего ингибирования Na+/H+ ионообменных каналов [14, 37].

Таким образом, исследование фармакологических эффектов субстанции С7070 при экспериментальной преэклампсии является одним из перспективных направления для поиска и разработки лекарственных средств, способствующих эффективной профилактике и коррекции нарушений, сопутствующих преэклампсии и метаболическому синдрому у беременных женщин.

Цель исследования: повысить эффективность фармакологической коррекции экспериментальной преэклампсии у мышей с мутацией Agouti viable yellow лигандом центральных и периферических имидазолиновых рецепторов.

Задачи:

1. Оценить особенности течения экспериментальной L-NAME индуцированной преэклампсии у мышей линии Agouty viable yellow по совокупности функциональных, биохимических и патоморфологических критериев.

2. Исследовать эмбрио- и фетотоксическое действие субстанции С7070.

3. Провести исследования эффективности фармакологической коррекции

L-NAME индуцированной преэклампсии у мышей с мутацией Agouti viable yellow субстанцией С7070 в сравнении с моксонидином и метилдопой.

4. Оценить возможность реализации защитных эффектов субстанции С7070 через имидазолиновые рецепторы.

5. Провести оценку экспрессии генов в плаценте беременных мышей при экспериментальной преэклампсии и её фармакологической коррекции, в том числе у животных с мутацией Agouti viable yellow.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые представлены результаты серии экспериментальных работ, отражающих особенности течения L-NAME индуцированной преэклампсии у мышей с мутацией Agouti viable yellow по совокупности функциональных показателей, биохимических и патоморфологических критериев. Отмечено, что по совокупности ряда показателей течение и исходы экспериментальной преэклампсии у мышей линии Agouti viable yellow статистически достоверно хуже в сравнении с мышами дикого типа. Кроме того, впервые на данной линии мышей продемонстрировано повышение агрегации тромбоцитов.

Впервые отражена способность субстанции С7070 корректировать совокупность возникающих при экспериментальной преэклампсии нарушений, превосходящая эффективность моксонидина и метилдопы по совокупности показателей. Также впервые продемонстрирована возможность реализации С7070 защитных эффектов при L-NAME индуцированном дефиците оксида азота через центральные и периферические имидазолиновые рецепторы.

Впервые продемонстрирована способность субстанции С7070 предупреждать развитие изменения экспрессии ключевых генов в плаценте, что свидетельствует о его противовоспалительных, эндотелиопротективных свойствах, а также способности изменять экспрессию факторов роста.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты представленной исследовательской работы демонстрируют и подтверждают связь метаболического синдрома и тяжести проявлений

экспериментальной преэклампсии при использовании модельных животных, что сопоставимо с клинической практикой и свидетельствует о ценности используемой модели для дальнейших экспериментальных работ в указанном направлении, поиска связующих патогенетических звеньев метаболического синдрома его компонентов, а также преэклампсии.

Кроме того, результаты научной работы создают задел и доказывают необходимость и перспективность поиска новых безопасных и высокоэффективных средств для фармакологической коррекции преэклампсии, в том числе реализующих свои эффекты через центральные и периферические имидазолиновые рецепторы, изменение соотношения активности индуцибельной и эндотелиальной КО-синтаз, а также путем уменьшения воспалительного ответа и регуляцию экспрессии генов, ответственных за продукцию факторов роста.

Таким образом, результаты настоящего исследования являются основанием для дальнейшего углубленного экспериментального изучения производных 3-(1Н-бензимидазола) в терапии метаболического синдрома, преэклампсии, артериальной гипертензии.

Методология и методы исследования

Методологическая структура данной работы основана на опытном усовершенствовании автором методических подходов и научных исследований, описанных по теме использования модельных животных для воспроизведения компонентов метаболического синдрома, и фармакологических агентов для моделирования экспериментальной преэклампсии, в зарубежных и отечественных источниках литературы.

Расчет доз и режимы введения лекарственных средств были основаны на предшествующих исследованиях острой и хронической токсичности субстанции С7070, а также с помощью межвидового пересчета доз по общепризнанным методикам.

Дизайн и протоколы экспериментов спланированы с учетом рекомендаций по проведению доклинических исследований, результатов предшествующих исследований, проведенных в лабораториях НИИ Фармакологии живых систем, а

также с учетом клинической практики и способов оценки тяжести течения преэклампсии у беременных женщин. Высокий уровень достоверности и обоснованности результатов исследования обеспечивался также грамотной статистической обработкой получаемых результатов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Экспериментальная L-NAME-индуцированная преэклампсия у мышей линии Agouti viable yellow характеризуется более тяжелым течением по совокупности функциональных, биохимических и патоморфологических критериев, а также более неблагоприятными исходами беременности и характерными метаболическими нарушениями.

2. Субстанция С7070 при внутрижелудочном введении в двукратной и восьмикратной суточных терапевтических дозах не обладает эмбрио- и фетотоксическим действием.

3. Субстанция С7070 демонстрирует выраженные защитные эффекты в дозе 20 мг/кг при моделировании экспериментальной преэклампсии у мышей линии Agouti viable yellow по совокупности показателей в сравнении с моксонидином и метилдопой.

4. Реализация защитных эффектов субстанции С7070 при экспериментальной преэклампсии реализуется через имидазолиновые рецепторы, повышение экспрессии eNOS, и снижение провоспалительных цитокинов и растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1.

Внедрение в практику результатов научных исследований

Результаты диссертационной работы демонстрируют защитные эффекты субстанции С7070 при экспериментальной преэклампсии у животных линии Agouti viable yellow, реализующиеся через эндотелиопротективные, противоспалительные, антиагрегантные, проангиогенные эффекты, используются в учебно-методической и научно-исследовательской деятельности кафедры фармакологии и клинической фармакологии, НИИ Фармакологии живых систем ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», и будут использованы для дальнейших исследований в области

изучения фармакологических подходов к терапии преэклампсии в лабораториях НИИ Фармакологии живых систем.

Личный вклад автора Автору принадлежит ведущая роль в обосновании выбора тематики и направления исследования, проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы для формирования оптимального дизайна и протокола исследования. Также автором выполнены работы по оптимизации эстрального цикла у мышей для получения более высоких показателей фертильности животных. Также определена методика моделирования экспериментальной преэклампсии у мышей дикого типа и линии Agouti viable yellow, способы оценки тяжести и исходов. После получения результатов выполнена их статистическая обработка и интерпретация, сформулированы выводы и положения, выносимые на защиту. Рукопись диссертации и публикации также подготовлены при непосредственном участии автора работы.

Степень достоверности и апробация результатов Результаты обладают достаточным уровнем достоверности за счет проведения экспериментальной части работы на достаточном количестве лабораторных животных, при оптимальном дизайне и протоколе эксперимента, соответствующих задачам исследования. Также достоверность достигнута благодаря оптимальным методам статистической обработки полученных данных и высоким уровнем сопоставимости и воспроизводимости с результатами других авторов.

Основные положения и результаты диссертации были представлены на всероссийской научно-практической конференции с международным участием «НИИ фармакологии живых систем: семь лет пассионарного развития» (Белгород, 10 апреля 2023 г.); межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии в медицине» (Белгород, 13 апреля 2023 г.); международной научно-практической конференции «Генетические технологии для биологии и медицины» (Белгород, Дэчжоу (Китай), 18-19 ноября 2024 г.).

12

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 7 работ в центральной и местной печати, среди них 4 работы в рецензируемых научных журналах, включённых в перечень изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание учёной степени, в том числе 2 статьи в изданиях, индексируемых в международной базе данных Scopus, и 2 свидетельства о государственной регистрации баз данных.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 114 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 36 рисунками, 12 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литеры, материалов и методов исследования, собственных результатов научного исследования, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы, включающего 103 источника, в том числе 87 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Метаболический синдром и преэклампсия: взаимосвязь звеньев патогенеза в клинической практике и доклинических исследованиях

Преэклампсия, как одно из наиболее серьезных осложнений беременности, сопровождается такими патофизиологическими компонентами, как дисфункция сосудистого эндотелия, оксидативный стресс, воспаление и системная гипертензия [11, 25, 39, 52, 54, 68, 81, 85, 87, 91, 96]. С другой стороны, результаты клинических исследований также демонстрируют, что преэклампсия может быть связана с такими метаболическими нарушениями, как ожирение, сахарный диабет, инсулинорезистентность, атерогенная дислипидемия и гипергликемия [25, 39, 42, 68, 81, 80, 82, 87]. Они, в совокупности с артериальной гипертензией, описываются как метаболический синдром [43, 71, 72].

Ожирение и избыточный вес все чаще затрагивают женщин детородного возраста и беременных женщин. По оценкам ученых, в развитых странах 1/2-2/3 беременных женщин имеют избыточный вес или страдают ожирением [82].

Метаболические нарушения повышают риски развития гипертензивных расстройств беременности, а преэклампсия, в свою очередь, повышает риски развития гестационного сахарного диабета [38, 43]. Также установлено, что преэклампсия и гестационный сахарный диабет не только ухудшают исходы беременности, но и неблагоприятно влияют на долгосрочные перспективы как для матери, так и для плода [38, 39, 40, 42, 59, 80]. Так, у женщин повышаются риски сердечно-сосудистой патологии, а у плодов - эндокринных нарушений, нарушений питания и обмена веществ, включая сахарный диабет второго типа, которые проявляются в подростковом и раннем взрослом возрасте [43]. С другой стороны, преэклампсия считается фактором риска других хронических заболеваний, таких как гипотиреоз, сахарный диабет и дислипидемия, каждое из которых независимо увеличивает частоту сердечно-сосудистых заболеваний у матери [32]. Когнитивные нарушения, наблюдаемые в течение десятилетий, также

могут стать одними из последствий преэклампсии [27], связанными с микрососудистой эндотелиальной дисфункцией и повреждением мелких сосудов головного мозга. Ожирение у матери, в свою очередь способствует более высокому риску развития ожирения у потомства и связанных с ожирением заболеваний, таких как метаболический синдром, резистентность к инсулину, резистентность к лептину и артериальная гипертензия, а также само по себе повышает показатели смертности от всех причин и кардиометаболической заболеваемости во взрослом возрасте [64].

Также отмечается, что не только высокий вес до беременности может стать предиктором преэклампсии, но и чрезмерный набор веса во время беременности у женщин с недостатком массы тела также может стать фактором риска [44].

В исследовании Kretschmer и коллег было продемонстрировано, что материнское ожирение (индуцированное диетой с высоким содержанием жиров) вызывает ограничение роста плода, молекулярные и структурные изменения в зоне переноса, приводящие к нарушению дифференцировки трофобластов, разрушению базальной мембраны и развитию дисфункции плаценты, несмотря на повышенную способность плаценты переносить питательные вещества от матери к плоду [68]. Эти последствия, вероятно, опосредованы жирными кислотами, и демонстрируют необходимость лечения ожирения для уменьшения плацентарной дисфункции. Также ожирение оказывает значительное влияние на осложнения, связанные с беременностью, включая гипертензивные расстройства у матери, диабетические расстройства и необходимость выполнения кесарева сечения [80].

Таким образом, для изучения потенциальных механизмов взаимосвязи метаболического синдрома, ожирения и преэклампсии был проведен ряд доклинических и клинических исследований для поиска новых подходов для профилактики указанной коморбидности.

Одним из патофизиологических факторов метаболического синдрома называют хроническую гиперактивацию симпатической нервной системы [46]. Симпатическая гиперактивность и висцеральное ожирение, в свою очередь, играют ключевую роль в воспалительном процессе, повышая концентрацию

катехоламинов и провоспалительных цитокинов в плазме крови и ослабляя стимуляцию блуждающего нерва (Рисунок 1.1). Ключевым источником таких провоспалительных агентов, фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-6; хемотаксического фактора для макрофагов 1 -го типа; а также сосудосуживающих факторов, таких как ангиотензин II, является висцеральная жировая ткань [34, 36]. Установлено также, что у женщин с ожирением более высокая масса висцеральной жировой ткани [42].

Примечания: АФК - активные формы кислорода; eNOS - эндотелиальная синтаза

оксида азота; ММР - матричные металлопротеиназы; TLR-4 - толл-подобные рецепторы 4 типа; sFlt-1 - растворимая 1^-подобная тирозинкиназа-1; ^ЫЪЯРЗ -криопирин; AGEs - конечные продукты гликирования; oxLDL - оксиленные формы

липопротеидов низкой плотности; GLUT-4 - белок-переносчик глюкозы 4 типа Рисунок 1.1 - Потенциальные механизмы развития эндотелиальной дисфункции, как связующего звена при ожирении и преэклампсии

Также имеются данные о том, что женщины с преэклампсией имеют более высокие концентрации триглицеридов в плазме крови, в том числе до появления первых признаков преэклампсии, что свидетельствует о повышении уровня

липолиза адипоцитов [60]. О патологическом фенотипе адипоцитов также свидетельствует снижение плацентарного фактора роста вследствие нарушения развития жировой ткани, васкуляризации и развития резистентности к инсулину [69]. При развитии преэклампсии наблюдается более выраженная инсулинорезистентность зрелых адипоцитов, о чем свидетельствует уменьшенное подавление инсулином липолиза [100].

Также установлено, что ожирение может влиять на активность PPARy, который необходим для дифференцировки клеток-предшественников в клетках трофобласта и их пролиферации, а также формирования плацентарного дерева, состоящего из клеток цитотрофобласта и синцитиотрофобласта [87].

Немаловажную роль в патофизиологии преэклампсии, особенно у женщин с метаболическими нарушениями, играют гормоны жировой ткани - адипокины, включая резистин, чемерин, липокалин-2, висфатин и прочие, которые, вероятно, способствуют развитию плацентарной дисфункции и провоспалительного статуса [21].

Нарушение толерантности к глюкозе также является одним из компонентов метаболического синдрома. Ключевой вклад в её формирование также вносит дисфункция адипоцитов путем активации воспаления, нарушения передачи липидных сигналов, повышения высвобождения свободных жирных кислот [60, 69, 100]. Такое нарушение обмена углеводов способствует повышению продукции активных форм кислорода путем активации оксидативного стресса и снижению биодоступности N0, которое, в свою очередь усугубляет уже имеющуюся инсулинорезистентность [69]. С другой стороны, при ожирении и метаболическом синдроме продукция N0 eN0S значительно снижается, в то время как продукция iN0S адипоцитами и макрофагами значительно повышена [87].

При преэклампсии, в свою очередь, уровень лептина значительно повышен и пропорционален тяжести преэклампсии по сравнению с беременными женщинами без нее, сопоставимыми по гестационному возрасту и индексу массы тела [42]. Лептин, как показывают исследования, проникая через гемато-энцефалический барьер, активирует меланокортиновые рецепторы 4 типа,

повышает активность симпато-адреналовой системы и повышает экспрессию BDNF, способствуя тем самым повышению уровней артериального давления, в том числе у потомства [64]. Это в совокупности способствует формированию провоспалительного и прооксидантного статуса, что еще больше усугубляет течение дисфункции эндотелия и усиление вазоспазма.

С другой стороны, лептин не только негативно влияет на активность воспаления и симпато-адреналовой системы, но и нарушает физиологический баланс между эндотелином-1 и оксидом азота, повышает генерацию активных форм кислорода и препятствует эндотелий-зависимой вазорелаксации [45].

В патогенезе как преэклампсии и метаболических нарушений могут играть роль еще одни клетки крови - тромбоциты. В условиях нормальной беременности, количество тромбоцитов несколько снижается, достигая минимальных значений к моменту родов, что обусловлено увеличенным объемом плазмы и размеров селезенки. При развитии различных осложнений беременности, в том числе преэклампсии и гестационного сахарного диабета, как правило, возрастает не только количество тромбоцитов, но и их активность и способность к агрегации [62, 86]. Это может быть связано с несколькими факторами: избыточной активацией симпатической нервной системы [101], а также, нарушением продукции оксида азота эндотелиальными клетками, и возрастающей ролью тромбоксана А2 [91]. Роль тромбоцитов в патогенезе преэклампсии подтверждает эффективность ацетилсалициловой кислоты в качестве средства для профилактики её развития у пациенток в группе риска. Исследователи связывают эту эффективность не только с улучшением формирования плаценты и противовоспалительными свойствами, но также с ингибированием агрегации тромбоцитов и антитромботическими свойствами, что приводит к снижению выраженности ишемии в плаценте [92].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Цуверкалова Юлия Михайловна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анциферова, О.Е. Коррекция морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы триметазидином и очищенной микронизированной флавоноидной фракцией при экспериментальной преэклампсии : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. мед. наук / О.Е. Анциферова ; [Место защиты: Белгор. гос. нац. исслед. ун-т]. - Белгород, 2021. - 23 с.

2. Влияние агонистов имидазолиновых рецепторов на стабилизацию клинико-метаболических показателей у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом / Н.Р. Узбекова, Д.Н. Усманова, Н.А. Юсупова [и др.] // Евразийский кардиологический журнал. - 2019. - № S2. - С. 142.

3. Исследования церебропротективной активности производных имидазола и индола и их влияния на эффекты антидепрессантов / И.И. Абрамец, Т.О. Зайка, Д.В. Евдокимов [и др.] // Фармакокинетика и фармакодинамика. -2020. - № 1. - С. 18-24.

4. Кардиопротекторные эффекты производных гетероциклических аминокислот и 5-гидроксиникотиновой кислоты при доксорубицин-индуцированной кардиомиопатии / Л.М. Даниленко, М.В. Покровский, А.П. Довгань [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2018. - Т. 17, № 1 (65). - С. 90-96.

5. Комбинированная гипотензивная терапия при метаболическом синдроме / Е.И. Мананко, Э.А. Бушкова, Е.М. Идрисова, А.И. Венгеровский // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - Т. 4, № 3. - С. 52-58. 5

6. Любимов, И.И. Сравнительная оценка эффективности производного DMAE 7-16, карбамилированного дарбэпоэтина и субстанции C7070 при коррекции гипертензивной нейроретинопатии у крыс / И.И. Любимов, В.О. Губарева // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2019. - Т. 5, № 1. - С. 52-62.

7. Мальцев, А.В. Агматин: двадцатипятилетию с момента «повторного»

открытия / А.В. Мальцев, Ю.М. Кокоз // Успехи физиологических наук. - 2020. -Т. 51, № 3. - С. 23-50.

8. Мерзликш, C.I. Розробка i стандартизащя оригшального антидiабетичного засобу на основi (±)-цис-3-(2'-бензiмiдазолiл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоново! кислоти : спещальность 15.00.03 : автореферат дисертаци наздобуття наукового ступеня доктора фармацевт. наук / C.I. Мерзликiн ; Держ. наук. центр лжар. засобiв, Нац. фармац. ун-т. - Харюв, 2004. -36 с.

9. Небиеридзе, Д.В. Место агонистов имидазолиновых рецепторов в терапии артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе, А.С. Сафарян // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20, № 8. - С. 114-119.

10. Покровская, Т.Г. Комбинированная фармакологическая коррекция метаболического пути L-аргинин/NO при моделировании дефицита оксида азота : специальность 14.00.25 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени доктора мед. наук / Т.Г. Покровская ; [Место защиты: Курский гос. мед. ун-т МЗ РФ]. - Курск, 2009. - 409 с.

11. Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде : клинические рекомендации : одобрены Минздравом России // Справочная правовая система «КонсультантПлюс» / ЗАО «КонсультантПлюс». - Москва, 1997-2025.

12. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; редкол.: А.Н. Миронова [и др.]. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 940 с.

13. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под общ. ред. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина : Шико, 2005. - 826 с.

14. Сернов, Л.Н. Коррекция ишемических-реперфузионных повреждений сетчатки у крыс с использованием агонистов имидазолиновых рецепторов I, II типов / Л.Н. Сернов, Е.А. Левкова // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2019. - Т. 5, № 2. - С. 52-61.

15. Сравнительный анализ эффективности ^№-(этан-1,2-диил)бис(хинолин-2-карбоксамида), диакамфа гидрохлорида и метформина в остром периоде аллоксанового сахарного диабета у крыс / Е.Н. Калапко, С.Ю. Штрыголь, Т.В. Горбач [и др.] // Вестник фармации. - 2016. - № 3 (73). - С. 67-77.

16. Шмыкова, Е.А. Коррекция дисфункции эндотелия на фоне дефицита эндогенного оксида азота с использованием агонистов имидазолиновых рецепторов / Е.А. Шмыкова, В.О. Солдатов, Т.Г. Покровская // Фармакология живых систем: 6 лет пассионарного развития : сборник материалов всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, Белгород, 09-13 апр. 2018 г. / Белгор. гос. нац. исслед. ун-т ; [под ред. М.В. Покровского]. - Белгород, 2018. - С. 181-182.

17. A molecular model for the genetic and phenotypic characteristics of the mouse lethal yellow (Ay) mutation / E.J. Michaud, S.J. Bultman, M.L. Klebig [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1994. - Vol. 91, № 7. - P. 2562-2566.

18. A novel model mouse for type 2 diabetes mellitus with early onset and persistent hyperglycemia / T. Ohno, Y. Miyasaka, K. Yoshida [et al.] // Exp. Anim. -2022. - Vol. 71, № 4. - P. 510-518.

19. Activation of imidazoline receptor I2, and improved pancreatic P-cell function in human islets / S. Amisten, P. Duner, O. Asplund [et al.] // J. Diabetes Complications. - 2018. - Vol. 32, № 9. - P. 813-818.

20. Adaptations of the human placenta to hypoxia: opportunities for interventions in fetal growth restriction / A. Colson, P. Sonveaux, F. Debieve, A.N. Sferruzzi-Perri // Hum. Reprod. Update. - 2021. - Vol. 27, № 3. - P. 531-569.

21. Adipokines in pregnancy: a systematic review of clinical data / N. Kabbani, M. Bluher, H. Stepan [et al.] // Biomedicines. - 2023. - Vol. 11, № 5. - Art. 1419.

22. Agouti regulation of intracellular calcium: role in the insulin resistance of viable yellow mice / M.B. Zemel, J.H. Kim, R.P. Woychik [et al.] // Proc. Natl. Acad.

Sci. U. S. A. - 1995. - Vol. 92, № 11. - P. 4733-4737.

23. Agouti-related protein as the glucose signaling sensor in the central melanocortin circuits in regulating fish food intake / J. Han, X. Liang, Y. Guo [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2022. - Vol. 13. - Art. 1010472.

24. AgRP/NPY and POMC neurons in the arcuate nucleus and their potential role in treatment of obesity / M.S. Vohra, K. Benchoula, C.J. Serpell, W.E. Hwa // Eur. J. Pharmacol. - 2022. - Vol. 915. - Art. 174611.

25. Alston, M.C. An overview of obesity, cholesterol, and systemic inflammation in preeclampsia / M.C. Alston, L.M. Redman, J.L. Sones // Nutrients. -2022. - Vol. 14, № 10. - Art. 2087.

26. An imidazoline 2 receptor ligand relaxes mouse aorta via off-target mechanisms resistant to aging / F. Jimenez-Altayo, A. Cabrera, A. Bagan [et al.] // Front. Pharmacol. - 2022. - Vol. 13. - Art. 826837.

27. Attenuated cognitive functioning decades after preeclampsia / R.J. Alers, C. Ghossein-Doha, L.P.W. Canjels [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2023. - Vol. 229, № 3. - P. 294.e1-294.e14.

28. Baldini, G. The melanocortin pathway and control of appetite-progress and therapeutic implications / G. Baldini, K.D. Phelan // J. Endocrinol. - 2019. - Vol. 241, № 1. - P. R1-R33.

29. Benzimidazole derivates and the use there of = Производные бензимидазола и их применение : междунар. заявка WO 2009/093990 : МПК C07D 235/16 2006.1, A61K 31/4184 2006.1, A61P 3/10 2006.1 / заявитель M. Джаин (M. Jain) ; изобретатели: С.И. Мерзликин (S.I. Merzlikin), Д.С. Мерзликин (D.S Merzlikin). - PCT/UA # 2008/000001 ; заявл. 25.01.2008 ; опубл. 30.07.2009. - 33 c.

30. Benzofuranyl-2-imidazoles as imidazoline I2 receptor ligands for Alzheimer's disease / S. Rodriguez-Arevalo, A. Bagan, C. Grinan-Ferre [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2021. - Vol. 222rt. 113540.

31. Bernal, A.J. Mouse models of epigenetic inheritance / A.J. Bernal, S.K. Murphy, R.L. Jirtle // Handbook of epigenetics : The New Molecular and Medical Genetics / ed. by T. Tollefsbol. - Amsterdam, 2011. - Chap. 15. - P. 233-249.

32. Bokuda, K. Preeclampsia up to date-What's going on? / K. Bokuda, A. Ichihara // Hypertens. Res. - 2023. - Vol. 46, № 8. - P. 1900-1907.

33. Bultman, S.J. Molecular characterization of the mouse agouti locus / S.J. Bultman, E.J. Michaud, R.P. Woychik // Cell. - 1992. - Vol. 71, № 7. - P. 1195-1204.

34. Cerebral microvascular dysfunction and inflammation are improved by centrally acting antihypertensive drugs in metabolic syndrome / V. Estato, A. Nascimento, B. Antunes [et al.] // Metab. Syndr. Relat. Disord. - 2017. - Vol. 15, № 1. - P. 26-35.

35. Characterization of imidazoline receptors in blood vessels for the development of antihypertensive agents / M.F. Chen, J.T. Tsai, L.J. Chen [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2014. - Vol. 2014. - Art. 182846.

36. Complement in reproductive white adipose tissue characterizes the obese preeclamptic-like BPH/5 mouse prior to and during pregnancy / K.N. Olson, D. Reijnders, V.C.L. Gomes [et al.] // Biology (Basel). - 2020. - Vol. 9, № 9. - Art. 304.

37. Correction of retinal ischemic injuries by using non-selective imidazoline receptor agonists in the experiment / E.A. Levkova, A.L. Pazhinsky, S.S. Lugovskoy [et al.] // Research Results in Pharmacology. - 2019. - Vol. 5, № 4. - P. 7-17.

38. Correlation between increased maternal body mass index and pregnancy complications / A. Krsman, D. Stajic, B. Baturan [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2023. - Vol. 27, № 8. - P. 3508-3513.

39. Denizli, M. Maternal obesity and the impact of associated early-life inflammation on long-term health of offspring / M. Denizli, M.L. Capitano, K.L. Kua // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2022. - Vol. 12. - Art. 940937.

40. Diet modification before or during pregnancy on maternal and foetal outcomes in rodent models of maternal obesity / N. Rodrigo, S. Saad, C. Pollock, S.J. Glastras // Nutrients. - 2022. - Vol. 14, № 10. - Art. 2154.

41. Dovgan, A.P. Ligand of peripheral imidazoline receptors based on amides of heterocyclic acids C7070: effect on ishemized tissues / A.P. Dovgan // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2017. - Vol. 3, № 4. - P. 78-88.

42. Dyslipidemia and the role of adipose tissue in early pregnancy in the BPH/5

mouse model for preeclampsia / D. Reijnders, K.N. Olson, C.C. Liu [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2019. - Vol. 317, № 1. - P. R49-R58.

43. Early pregnancy cardio metabolic risk factors and the prevalence of metabolic syndrome 10 years after the first pregnancy / P.H. Andraweera, M.D. Plummer, A. Garrett [et al.] // PLoS One. - 2023. - Vol. 18, № 1. - Art. e0280451.

44. Effect of gestational weight gain on preeclampsia among underweight women: A single tertiary referral center study in Japanese women / H. Kyozuka, T. Jin, M. Fujimori [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2022. - Vol. 48, № 5. - P. 1141-1148.

45. Effect of the composition of leuzea and cranberry meal extracts on metabolic processes in norm and pathology / D. Khalikova, S. An'kov, N. Zhukova [et al.] // Pharmaceuticals (Basel). - 2023. - Vol. 16, № 5. - Art. 768.

46. Effects of imidazoline-like drugs on liver and adipose tissues, and their role in preventing obesity and associated cardio-metabolic disorders / G. Aubertin, M. Weiss, F. Traversi [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). - 2019. - Vol. 43, № 11. - P. 21632175.

47. Effects of post-weaning diet on metabolic parameters and DNA methylation status of the cryptic promoter in the A(vy) allele of viable yellow mice / D.A. Warzak, S.A. Johnson, M.R. Ellersieck [et al.] // J. Nutr. Biochem. - 2015. - Vol. 26, № 6. - P. 667-674.

48. Epigenetic inheritance at the agouti locus in the mouse / H.D. Morgan, H.G. Sutherland, D.I. Martin, E. Whitelaw // Nat. Genet. - 1999. - Vol. 23, № 3. - P. 314318.

49. Feeding rhythm-induced hypothalamic agouti-related protein elevation via glucocorticoids leads to insulin resistance in skeletal muscle / T. Shiuchi, A. Otsuka, N. Shimizu [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, № 19. - Art. 10831.

50. Fetal growth restriction promotes physical inactivity and obesity in female mice / M.S. Baker, G. Li, J.J. Kohorst, R.A. Waterland // Inte. J. Obes. (Lond.). - 2015. - Vol. 39, № 1. - P. 98-104.

51. Growth-restricted fetuses and offspring reveal adverse sex-specific metabolic responses in preeclamptic mice expressing human sFLT1 / R. Vogtmann, M.

Bao, M.V. Dewan [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24, № 8. - Art. 6885.

52. High glutathionylation of placental endothelial nitric oxide synthase in preeclampsia / P. Guerby, A. Swiader, N. Augé [et al.] // Redox Biol. - 2019. - Vol. 22. - Art. 101126.

53. Huby, A.C. Leptin induces hypertension and endothelial dysfunction via aldosterone-dependent mechanisms in obese female mice / A.C. Huby, L. Jr. Otvos, E.J. Belin de Chanteméle // Hypertension. - 2016. - Vol. 67, № 5. - P. 1020-1028.

54. Human sFLT1 leads to severe changes in placental differentiation and vascularization in a transgenic hsFLT1/rtTA FGR mouse model / R. Vogtmann, E. Kühnel, N. Dicke [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2019. - Vol. 10. - Art. 165.

55. Ii-imidazoline receptor-mediated cardiovascular and metabolic effects in high-fat diet-induced metabolic syndrome in rats / A.R. Nascimento, F. Gomes, M.V Machado [et al.] // Auton. Neurosci. - 2019. - Vol. 217. - P. 18-25.

56. Identification of morin as an agonist of imidazoline I-3 receptor for insulin secretion in diabetic rats / M.H. Lin, C.C. Hsu, J. Lin [et al.] // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2017. - Vol. 390, № 10. - P. 997-1003.

57. Imidazoline receptor system: the past, the present, and the future / P. Bousquet, A. Hudson, J.A. García-Sevilla, J. X. Li // Pharmacol. Rev. - 2020. - Vol. 72, № 1. - P. 50-79.

58. Imidazoline receptors agonists: possible mechanisms of endothelioprotection / V.O. Soldatov, E.A. Shmykova, M.A. Pershina [et al.] // Research Results in Pharmacology. - 2018. - Vol. 4, № 2. - P. 11-19.

59. Impact of maternal pre-pregnancy body mass index on maternal, fetal and neonatal adverse outcomes in the worldwide populations: A systematic review and meta-analysis / H. Vats, R. Saxena, M.P. Sachdeva [et al.] // Obes. Res. Clin. Pract. -2021. - Vol. 15, № 6. - P. 536-545.

60. In preeclampsia, maternal third trimester subcutaneous adipocyte lipolysis is more resistant to suppression by insulin than in healthy pregnancy / S.S. Huda, R. Forrest, N. Paterson [et al.] // Hypertension. - 2014. - Vol. 63, № 5. - P. 1094-1101.

61. Increased risk for T cell autoreactivity to ß-cell antigens in the mice

expressing the Avy obesity-associated gene / J. Yong, J. Tian, H. Dang [et al.] // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9, № 1. - Art. 4269.

62. Incremental predictive value of platelet parameters for preeclampsia: results from a large prospective cohort study / S.S. Lin, C.R. Wang, D.M. Wei [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2023. - Vol. 23, № 1. - Art. 387.

63. Influence of moxonidine and bisoprolol on morphofunctional condition of arterial wall and telomerase activity in postmenopausal women with arterial hypertension and osteopenia. The results from a moscow randomized study / E. Dudinskaya, O. Tkacheva, E. Bazaeva [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2022. - Vol. 36, № 6. - P. 1147-1155.

64. Leptin and melanocortin signaling mediates hypertension in offspring from female rabbits fed a high-fat diet during gestation and lactation / K. Lim, S.L. Burke, F.Z. Marques [et al.] // Front. Physiol. - 2021. - Vol. 12. - Art. 693157.

65. Ma'ayeh, M. Prevention of preeclampsia / M. Ma'ayeh, M.M. Costantine // Semin. Fetal Neonatal Med. - 2020. - Vol. 25, № 5. - Art. 101123.

66. Maltsev, A.V. Disturbance of Ii-imidazoline receptor signal transduction in cardiomyocytes of spontaneously hypertensive rats / A.V. Maltsev, E.V. Evdokimovskii, Y.M. Kokoz // Arch. Biochem. Biophys. - 2019. - Vol. 671. - P. 6268.

67. Maltsev, A.V. Synergism of myocardial ^-adrenoceptor blockade and I1-imidazoline receptor-driven signaling: Kinase-phosphatase switching / A.V. Maltsev, E.V. Evdokimovskii, Y.M. Kokoz // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2019. - Vol. 511, № 2. - P. 363-368.

68. Maternal high fat diet-induced obesity affects trophoblast differentiation and placental function in mice / T. Kretschmer, E.M. Turnwald, R. Janoschek [et al.] // Biol. Reprod. - 2020. - Vol. 103, № 6. - P. 1260-1274.

69. Mechanisms of endothelial dysfunction in pre-eclampsia and gestational diabetes mellitus: windows into future cardiometabolic health? / C.J. McElwain, E. Tuboly, F.P. McCarthy, C.M McCarthy // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2020. - Vol. 11. - Art. 655.

70. Mellott, E. Mechanisms of leptin-induced endothelial dysfunction / E. Mellott, J.L. Faulkner // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2023. - Vol. 32, № 2. - P. 118-123.

71. Metabolic syndrome and cardiovascular diseases: Going beyond traditional risk factors / J.L. Silveira Rossi, S.M. Barbalho, R. Reverete de Araujo [et al.] // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2022. - Vol. 38, № 3. - Art. e3502.

72. Metabolic syndrome and pre-eclampsia / M.C.E. Hooijschuur, C. Ghossein-Doha, A.A. Kroon [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2019. - Vol. 54, № 1. - P. 64-71.

73. Metabolic syndrome: lessons from rodent and drosophila models / M.V. Vatashchuk, M.M. Bayliak, V.V. Hurza [et al.] // BioMed Res. Int. - 2022. - Vol. 2022.

- Art. 5850507.

74. Metformin can activate imidazoline I-2 receptors to lower plasma glucose in type 1 -like diabetic rats / J.P. Lee, W. Chen, H.T. Wu [et al.] // Horm. Metab. Res. -2011. - Vol. 43, № 1. - P. 26-30.

75. Morgan, D.A. Differential effects of insulin on sympathetic nerve activity in agouti obese mice / D.A. Morgan, K. Rahmouni // J. Hypertens. - 2010. - Vol. 28, № 9.

- P. 1913-1919.

76. Moussa, N.M. The yellow mouse obesity syndrome and mechanisms of agouti-induced obesity / N.M. Moussa, K.J. Claycombe // Obes. Res. - 1999. - Vol. 7, № 5. - P. 506-514.

77. Moxonidine ameliorates cardiac injury in rats with metabolic syndrome by regulating autophagy / S.S. El-Sayed, S. Rezq, A.E. Alsemeh, M. F. Mahmoud // Life Sci. - 2023. - Vol. 312. - Art. 121210.

78. Moxonidine increases uptake of oxidised low-density lipoprotein in cultured vascular smooth muscle cells and inhibits atherosclerosis in apolipoprotein e-deficient mice / Y. Wang, D.T. Nguyen, J. Anesi [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24, № 4. - Art. 3857.

79. Mutations in the carboxyl terminus of the agouti protein decrease agouti inhibition of ligand binding to the melanocortin receptors / L.L. Kiefer, O.R. Ittoop, K.

Bunce [et al.] // Biochemistry. - 1997. - Vol. 36, № 8. - C. 2084-2090.

80. Neal, K. Obesity class impacts adverse maternal and neonatal outcomes independent of diabetes / K. Neal, S. Ullah, S.J. Glastras // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2022. - Vol. 13. - Art. 832678.

81. Obesity and preeclampsia: common pathophysiological mechanisms / P. Lopez-Jaramillo, J. Barajas, S.M. Rueda-Quijano [et al.] // Front. Physiol. - 2018. -Vol. 9. - Art. 1838.

82. Obesity and Pregnancy / C. Paredes, R.C. Hsu, A. Tong, J.R. Johnson // Neoreviews. - 2021. - Vol. 22, № 2. - P. e78-e87.

83. Obesity, adipose tissue and vascular dysfunction / M. Koenen, M.A. Hill, P. Cohen, J.R. Sowers // Circ. Res. - 2021. - Vol. 128, № 7. - P. 951-968.

84. Pharmacotherapeutic strategies for treating hypertension in patients with obesity / R. Carnagarin, V. Matthews, C. Gregory, M.P. Schlaich // Expert Opin. Pharmacother. - 2018. - Vol. 19, № 7. - P. 643-651.

85. Placental expression of striatin & endothelial nitric oxide synthase in women with & without pre-eclampsia / M. Viveka, L. Chaturvedula, A.K. Ram, B. Vairappan. // Indian J. Med. Res. - 2023. - Vol. 157, № 4. - P. 345-352.

86. Platelet counts affect the association between hyperhomocysteinemia and pregnancy complications / B. Yu, B. Zhang, X. Han [et al.] // BMC Public Health. -2023. - Vol. 23, № 1. - Art. 1058.

87. PPARy-A factor linking metabolically unhealthy obesity with placental pathologies / S. Kwiatkowski, A. Kajdy, K. Stefanska [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, № 23. - Art. 13167.

88. Predictive value of soluble fms-like tyrosine kinase-1 against placental growth factor for preeclampsia in a Chinese pregnant women population / F. Yu, Q. Bai, S. Zhang, Y. Jiang // J. Clin. Lab. Anal. - 2019. - Vol. 33, № 5. - Art. e22861.

89. Protective effects of the imidazoline-like drug lnp599 in a marmoset model of obesity-induced metabolic disorders / M. Weiss, L. Fellmann, P. Regnard [et al.] // Int. J. Obes. (Lond.). - 2021. - Vol. 45, № 6. - P. 1229-1239.

90. Rodent models of obesity / M. Doulberis, A. Papaefthymiou, S.A. Polyzos

[et al.] // Minerva Endocrinol. - 2020. - Vol. 45, № 3. - P. 243-263.

91. Role of oxidative stress in the dysfunction of the placental endothelial nitric oxide synthase in preeclampsia / P. Guerby, O. Tasta, A. Swiader [et al.] // Redox Biol. - 2021. - Vol. 40. - Art. 101861.

92. Rolnik, D.L. Prevention of preeclampsia with aspirin / D.L. Rolnik, K.H. Nicolaides, L.C. Poon // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2022. - Vol. 226, № 2 S. - P. S1108-S1119.

93. Sones, J.L. Preeclampsia, of mice and women / J.L. Sones, R.L. Davisson // Physiol. Genomics. - 2016. - Vol. 48, № 8. - P. 565-572.

94. The concept of selective leptin resistance: evidence from agouti yellow obese mice / M.L. Correia, W.G. Haynes, K. Rahmouni [et al.] // Diabetes. - 2002. -Vol. 51, № 2. - P. 439-442.

95. The evidence of metabolic-improving effect of metformin in Ay/a mice with genetically-induced melanocortin obesity and the contribution of hypothalamic mechanisms to this effect / K. Derkach, I. Zakharova, I. Zorina [et al.] // PLoS One. -2019. - Vol. 14, № 3. - Art. e0213779.

96. The role of inflammatory biomarkers in the development and progression of pre-eclampsia: a systematic review and meta-analysis / X. Guan, Y. Fu, Y. Liu [et al.] // Front. Immunol. - 2023. - Vol. 14. - Art. 1156039.

97. The role of selective imidazoline receptor agonists in modern hypertension management: an international real-world survey (STRAIGHT) / M.P. Schlaich, W. Almahmeed, S. Arnaout [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. - 2020. - Vol. 36, № 12. - P. 1939-1945.

98. Thymoquinone activates imidazoline receptor to enhance glucagon-like peptide-1 secretion in diabetic rats / S.P. Lee, F.Y. Kuo, J.T. Cheng, M.C. Wu // Arch. Med. Sci. - 2019. - Vol. 19, № 1. - P. 209-215.

99. Tissue distribution of potential antidiabetic agent C7070 / A.L. Kulikov, M.V. Pokrovskiy, S.Y. Kulikova [et al.] // Drug Invention Today. - 2019. - Vol. 11, № 12. - P. 3358-3362.

100. Trivett, C. Adipose tissue function in healthy pregnancy, gestational diabetes

mellitus and pre-eclampsia / C. Trivett, Z.J. Lees, D.J. Freeman // Eur. J. Clin. Nutr. -2021. - Vol. 75, № 12. - P. 1745-1756.

101. Valensi, P. Autonomic nervous system activity changes in patients with hypertension and overweight: role and therapeutic implications / P. Valensi // Cardiovasc. Diabetol. - 2021. - Vol. 20, № 1. - Art. 170.

102. Yang, Y. Gestational diabetes mellitus and preeclampsia: correlation and influencing factors / Y. Yang, N. Wu // Front. Cardiovasc. Med. - 2022. - Vol. 9. - Art. 831297.

103. Yuan, X.C. Ligands for melanocortin receptors: beyond melanocyte-stimulating hormones and adrenocorticotropin / X.C. Yuan, Y.X. Tao // Biomolecules. -2022 - Vol. 12, № 10. - Art. 1407.