Фармакологическая коррекция нарушений функционально-структурных свойств эритроцитов при ИБС: стабильной стенокардии напряжения 2-3 функционального класса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дорофеева Светлана Григорьевна

• Дорофеева Светлана Григорьевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Дорофеева Светлана Григорьевна

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Медико-социальные аспекты развития ишемической болезни сердца

1.2 Полигенное наследование ишемической болезни сердца

1.3 Мембрана эритроцитов, как главный предиктор развития сердечно-сосудистой патологии

1.4 Диагностическое значение ширины распределения эритроцитов при ишемической болезни сердца

1.5 Терапевтические мишени для ишемической болезни сердца

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных, включенных в исследование

2.2 Дизайн диссертационного исследования

2.3 Методы обследования

2.3.1 Методика определения белкового и липидного спектра мембран эритроцитов

2.3.2 Методика определения группы крови по системе АВ0 и резус-принадлежности на основе моноклональных антител

2.3.3 Методика определения уровня цитокинов

2.3.4 Методика определения специфических воспалительных маркёров

2.3.5 Методика проведения субъективного и объективного обследования

2.3.6 Методика определения толерантности больных к физической нагрузке

2.3.7 Методика определения показателей холтеровского мониторирования ЭКГ

2.4 Статистическая обработка данных

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Результаты исследования структурно-функциональных свойств эритроцитов и имунного статуса у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения П-Ш функционального класса до лечения

3.1.1 Белковый и липидный спектр мембран эритроцитов у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса в сравнении со здоровыми лицами

3.1.2 Показатели функционально-структурных свойств эритроцитов у больных c ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса в зависимости от генетической детерминированности по системам АВ0 и Rh-фактора

3.1.3 Содержание противоспалительных и провоспалительных показателей в сыворотке крови у здоровых и больных с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса

3.2 Влияние традиционного лечения у больных c ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на течение заболевания, изменения структурно-функциональных свойств эритроцитов и имунного статуса

3.2.1 Влияние традиционного лечения на клинические показатели течения ИБС у больных c ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса

3.2.2 Влияние традиционного лечения на показатели белкового и липидного спектра эритроцитов у больных c ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса

3.2.3 Влияние традиционного лечения на противоспалительные и провоспалительные показатели у больных c ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса

3.3 Влияние Мексикора в составе комплексной терапии у больных ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса на течение заболевания, изменения структурно-функциональных свойств эритроцитов и

иммунного статуса

3.3.1 Влияние Мексикора в составе комплексной терапии на клинические показатели течения заболевания у больных c ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса

3.3.2 Влияние Мексикора в составе комплексной терапии на показатели белкового и липидного спектра мембран эритроцитов у больных c ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса

3.3.3 Влияние Мексикора в составе комплексной терапии на противоспалительные и провоспалительные показатели у больных c ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса

3.4 Влияние комбинированного лечения с добавлением Мексикора и Фосфоглива к традиционной терапии у больных ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса на течение заболевания, изменения структурно-функциональных свойств эритроцитов и иммунного статуса

3.4.1 Влияние комбинированного лечения с добавлением Мексикора и Фосфоглива к традиционной терапии на клинические показатели течения заболевания у больных c ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса

3.4.2 Влияние комбинированного лечения с добавлением Мексикора и Фосфоглива к традиционной терапии на показатели белкового и липидного спектра мембран эритроцитов у больных c ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса

3.4.3 Влияние комбинированного лечения с добавлением Мексикора и Фосфоглива к традиционной терапии на показатели белкового и липидного спектра мембран эритроцитов у больных c ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса

3.5 Влияние комбинированного лечения с добавлением Мексикора и Полиоксидония к традиционной терапии у больных ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса на течение заболевания, изменения структурно-функциональных свойств эритроцитов и иммунного

статуса

3.5.1 Влияние комбинированного лечения с добавлением Мексикора и Полиоксидония к традиционной терапии на клинические показатели течения

заболевания у больных c ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса

3.5.2 Влияние комбинированного лечения с добавлением Мексикора и Полиоксидония к традиционной терапии на показатели белкового и липидного спектра мембран эритроцитов у больных c ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса

3.5.3 Влияние комбинированного лечения с добавлением Мексикора и Полиоксидония к традиционной терапии на противоспалительные и провоспалительные показатели у больных c ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса

3.6 Анализ корреляционных связей показателей структурно-функциональных свойств мембран эритроцитов с тяжестью клинических проявлений ИБС: роль групп крови по системе AB0

3.7 Разработка персонализированного подхода к терапии стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на основе групповой

принадлежности крови по системе AB0

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция нарушений функционально-структурных свойств эритроцитов при ИБС: стабильной стенокардии напряжения 2-3 функционального класса»

Актуальность темы исследования

Одной из основных причин смертности и заболеваемости в современном обществе считают ишемическую болезнь сердца (ИБС), которая в последние годы возросла и составляет почти 20% от всех смертей в развитых странах. В тоже время, ведущие клиницисты и исследователи данной области пытаясь решить социально-экономическую проблему возвращаются к этиологии ИБС и полагают, что заболевание обладает мультифакториальностью и в дополнение к классическим факторам необходимо детально рассматривать мембрану эритроцитов, которая является особым фактором инициации и прогрессирования атеросклеротических процессов [84]. Таким образом, очевидно, что количество эритроцитов и их функционально-структурное состояние являются потенциальным маркером клинической нестабильности на фоне ИБС [16, 21].

Если же изучить патогенетические механизмы ИБС, то важную нишу занимают процессы хронического прогрессирующего воспаления и каскады окислительного стресса, характерные для эндотелиальной дисфункции [8, 14, 88]. Где для последней, важное значение занимают провоспалительные цитокины, а именно фактор некроза опухоли а, интерлейкин 10, интерлейкин 6, которые модулируют митогенез в гладкомышечных клетках сосудов, способствуют адгезии лейкоцитов, нарушают проницаемость сосудов, участвуют в ремоделировании внеклеточного матрикса, что впоследствии способствует инициации, формированию, росту и разрыву атеросклеротических бляшек. Окислительный стресс же приводит, во-первых, к сокращению продолжительности жизни эритроцитов вследствие активации катионных каналов на поверхности эритроцитов и во-вторых к образованию окисленных форм липопротеинов [18, 51, 87]. В связи с этим особо актуальным считают роль взаимосвязи структурно-функциональных свойств эритроцитов с нарушениями иммунного и оксидантного гомеостаза при прогрессировании ИБС [13, 59]. В последствии с вышеизложенным, необходимо провести углубленное изучение

иммунных и метаболических изменений при стабильном течении ИБС, а также выполнить поиск и разработать новые фармакологические подходы к лечению данного заболевания.

Как правило фармакотерапевтические мишени при лечении ИБС весьма разнообразны, но имеют общий «старт», который начинается с препаратов первой линии. К таким препаратам относятся следующие классы лекарственных средств - органические нитраты, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, в-адреноблокаторы и антиангинальные препараты (ивабрадин, триметазидин, ранолазин) с дополнением данных схем антиагрегантными, антитромботическими средствами и статинами. Однако, такой терапевтический стандарт имеет свои особенности, которые зависят от функционального класса ИБС и наличия/отсутствия сердечной недостаточности; модифицируемых факторов риска, характерных для заболевания, а также от сопутствующих заболеваний, имеющих существенное значение для прогноза ИБС [4, 25, 37, 38]. Очевидно, что исследователям и клиницистам следует обратить внимание на фармакотерапию используемых препаратов, для которых характерен широкий терапевтический диапазон и высокий потенциал, вносящий большой вклад в эффективность и безопасность лечения.

Степень разработанности темы исследования

Проведенные в последнее время исследования выявили некую взаимосвязь между структурно-функциональным состоянием эритроцитов и сердечнососудистыми заболеваниями. Вследствие чего, можно рассматривать мембрану эритроцитов, как ведущий предиктор в развитии заболеваний сердечнососудистой системы. Так во всем мире известно, что эритроцит - это высокоспециализированная клетка, которая отвечает за транспорт кислорода, но помимо этого эритроцит выполняет еще и другие функции, такие как буферная, питательная, гуморальная, защитная, иммунная, участвует в реологическом поведении крови, метаболизме катехоламинов, ацетилхолина, иммунных комплексов [2, 10, 13, 17, 32, 36, 44, 75]. А его мембрана составляет всего 1% от

общего веса клетки, но несмотря на это имеет огромное значение для жизнедеятельности эритроцита. Клеточная мембрана эритроцита отвечает за эластичность, прочность, продолжительность жизни клетки и ее способность к растяжению во время прохождения через узкие отверстия и каналы в микроциркуляторном русле, а также поддерживает внутриклеточный гомеостаз и функциональное состояние эритроцита [8]. На сегодняшний день описаны различные пути повреждения мембраны, включающие дефицит энергопродукции, свободнорадикальное окисление, механическое растяжение, адсорбцию определенных ионов на мембране, активное действие фосфолипаз на билипидный слой. Эти процессы, в том числе и свободнорадикальное окисление липидов и белков, являются триггерами для нарушения структуры мембраны, изменения метаболизма и функционирования клетки [18]. Одним из механизмов развития эндотелиальной дисфункции при ишемической болезни сердца является «оксидативный стресс» как результат истощения антиоксидантной системы в условиях ишемии миокарда.

Несмотря на широкий спектр медикаментозных средств для лечения ИБС, значительная часть пациентов не достигает положительного эффекта при консервативной терапии. В связи с этим, можно подчеркнуть безусловную важность и актуальность поиска для персонализированного подхода в рамках фармакотерапии ИБС, которые смогут влиять на внутриклеточный метаболизм и обладать цитопротекторными свойствами. К перспективным фармакологическим агентам можно отнести полиненасыщенные фосфолипиды, иммуномодуляторы и антиоксиданты, которые не влияют на гемодинамику и усиливают энергосберегающие и энергосинтезирующие процессы в клетках, тем самым защищая кардиомиоциты и эндотелиоциты от повреждений. Так Фосфоглив, который способен влиять на текучесть и восстановление клеточных мембран, таким образом увеличивает гибкость эритроцитов и повышает их способность через прохождение микроциркуляторного русла [33]. Полиоксидоний стимулирует выработку антител и интерферонов, соотвественно оказывая иммуномодулирующие действие, а Мексикор оказывает антиоксидантное

действие, за счет оптимизации клеточного энергообмена и активации дыхательной цепи митохондрий [25, 38]. На основании вышеизложенных данных, исследование фармакологической коррекции нарушений функционально-структурных свойств эритроцитов при ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса, может вызвать существенный научно-практический интерес с последующим усовершенствованием клинических рекомендаций и стандартов для кардиологических пациентов.

Цель исследования - изучение эффективности фармакологической коррекции нарушений функционально-структурных свойств эритроцитов у больных с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса препаратом Мексикор в составе комплексной терапии, а также комбинациями препаратов Мексикор и Фосфолив, Мексикор и Полиоксидоний в составе комплексной терапии в сравнении с традиционной схемой лечения.

Задачи исследования

1. Изучить функционально-структурные свойства эритроцитов у больных с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса и выявить зависимость функционально-структурных показателей эритроцитов от генетической детерминированности по системам крови АВ0 и Rh-фактору.

2. Изучить влияние препарата Мексикор в составе комплексной терапии на течение заболевания у больных с ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса по результатам анализа изменений показателей клинической картины, результатам диагностических методов обследования скрытой коронарной недостаточности, оценки иммунного статуса и изменений показателей функционально-структурных свойств эритроцитов в сравнении с традиционной схемой лечения.

3. Провести сравнительную оценку эффективности комплексной терапии с препаратами Мексикор и Фосфоглив больным с ИБС: стабильной

стенокардии напряжения II-III функционального класса и традиционной схемы лечения на основании анализа изменений клинической картины заболевания, результатов диагностических методов обследования скрытой коронарной недостаточности, оценки иммунного статуса и изменений показателей функционально-структурных свойств эритроцитов.

4. Провести сравнительную оценку эффективности комплексной терапии с препаратами Мексикор и Полиоксидоний и традиционной схемы лечения у больных с ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса.

5. Разработать подходы персонализированной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса на основе групповой принадлежности крови пациентов по системе AB0.

Научная новизна

Впервые были получены данные о белковом и липидном спектре мембран эритроцитов и их метаболической активности у больных с ИБС с диагнозом: стабильной стенокардия напряжения II-III функционального класса (ССН II-III ФК).

Впервые установлена зависимость генетической детерминированности эритроцитов по системе AB0 и Rh у пациентов с ИБС: ССН II-III ФК. В результате чего выявленные нарушения иммунного и оксидантного статуса, встречались чаще у пациентов со второй группой крови по системе AB0.

В диссертационной работе впервые выполнена сравнительная оценка эффективности комплексной терапии таких препаратов как, Мексикор, Фосфоглив и Полиоксидоний в сочетании с традиционной схемой лечения ИБС: ССН II-III ФК. Впервые продемонстрирована клиническая и лабораторная эффективность включения в стандартное лечение с ИБС: ССН II-III ФК иммуномодуляторов («Полиоксидоний», 6 мг/мл/сутки), антиоксиданта («Мексикор», 50 мг/кг/сутки) и мембраностабилизирующего препарата («Фосфоглив» 2,5 мг/кг/сутки), где зарегистрированы положительные эффекты со

стороны иммунного и оксидантного статуса больных. Впервые получены результаты согласно вышеуказанных схем комплексной терапии у пациентов с ИБС: ССН II-III ФК по поводу изменения показателей структурно-функциональных свойств эритроцитов, клинической картины заболевания и диагностических показателей обследования на скрытую коронарную недостаточность.

Научная новизна проведенных исследований подтверждается получением 1 патента РФ.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате проведенного исследования были сформированы способы фармакологической коррекции иммунологических, метаболических нарушений и непосредственных изменений структуры и функциональных свойств эритроцитов у больных с ИБС: ССН II-III ФК. Получены репрезентативные лабораторные показатели иммунного и оксидантного статуса у пациентов с ИБС: ССН II-III ФК, где возможно провести оценку степени тяжести и спрогнозировать дальнейшее течение заболевания.

Установлены группы риска по развитию иммунологических нарушений среди больных с ИБС: ССН II-III ФК по системе АВ0 и Rh-фактору.

Разработаны персонализированные подходы к комбинированной терапии с традиционными стандартами лечения ИБС: ССН II-III ФК на основе групповой принадлежности крови по системе AB0 и внедрены в работу лечебных учреждений города Курска. Материалы выполненной диссертационной работы включены в учебные планы студентов, клинических ординаторов и аспирантов ФГБОУ ВО Курского государственного медицинского университета Минздрава России и используются, как в лекциях, так и в практических занятиях терапевтических и смежных дисциплин.

В дальнейшем полученные результаты могут быть использованы в качестве базы по разработке методических рекомендаций препаратов, обладающих

иммуномодулирующими, антиоксидантными и мембранопротективными действиями, которые имеют схожий терапевтических спектр эффективности.

Методология и методы исследования

Автором был проведен методологический подход при планировании и выполнении диссертационного исследования, который отвечает поставленным задачам и соответствует современным принципам этики. Методы, использовавшиеся в работе, встречаются в разработках отечественных и зарубежных клиницистов и ученых из кардиологии, иммунологии, гастроэнтерологии и клинической фармакологии.

Для реализации диссертационного исследования были проанализированы истории болезни пациентов, результаты лабораторных и инструментальных методов исследований, физикального обследования и анкетирование больных с ИБС: ССН II-III ФК в сравнении со здоровыми добровольцами. Создана электронная база, в которой происходил сбор, дополнение и систематизация полученных результатов обследования пациентов с ИБС: ССН II-III ФК.

Результаты диссертационной работы анализировали при помощи специальных методов статистической обработки, а также проводили дальнейшую оценку полученных данных на нормальность распределения.

Внедрение результатов научных исследований

Результаты представленного диссертационного исследования, расширяют представление о классическом спектре действия и показаний к применению препаратов Мексикор, Полиоксидоний и Фосфоглив. Рекомендации по сочетанию традиционных схем лечения ИБС: ССН II-III ФК с комбинациями препаратов, обладающими иммуномодулирующими, антиоксидантными и

мембранопротективными действиями (Мексикор, Полиоксидоний и Фосфоглив) используются в лечебных учреждениях города Курска.

Основные положения диссертации используются при подготовке лекций и при проведении практических занятий у студентов на кафедре пропедевтики

внутренних болезней ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России. Материалы и методы исследования необходимы: для подготовки клинических ординаторов, на курсах повышения квалификации врачей-терапевтов, врачей общей клинической практики и врачей-кардиологов. Стоит отметить, что внедрение результатов диссертационной работы в учебную и научно-исследовательскую работу ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России подтверждается соответствующими актами внедрения.

Положения, выносимые на защиту

1. Изменения в структуре и функциональной активности мембраны эритроцитов у пациентов с ИБС: ССН II-III ФК оказывают существенное влияние на физическую выносливость, а выявленные особенности данных изменений подчеркивают важность учета групповой принадлежности крови пациентов по системе AB0.

2. Дополнительное включение к традиционным схемам лечения больных с ИБС: ССН II-III ФК препаратами: Мексикор, Фосфоглив и Полиоксидоний, которые повышают клинико-лабораторную и инструментальную эффективность, отражаясь на нормализации показателей мембраны эритроцитов и на положительной динамики клинических показателей.

3. Для пациентов с ИБС: ССН II-III ФК первой группой крови и с четвертой, традиционная терапия остается предпочтительным выбором. В тоже время, для пациентов со второй группой крови максимальная эффективность достигнута при применении комбинации Мексикора с Полиоксидонием в дополнении к традиционной терапии. Для пациентов с третьей группой оптимальной оказалась схема с добавлением Фосфоглива, что соответствуют современным принципам персонализированной медицины и открывают новые перспективы для повышения эффективности лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов диссертационного исследования проводилось на достаточном количестве пациентов, которые были необходимы для репрезентативной выборки, под строгим соблюдением разработанного дизайна, с выполнением достаточного объема клинических, лабораторных и инструментальных методов исследований, с позиции персонализированной и доказательной медицины. Полученные результаты обрабатывались при помощи современных методов статистической обработки данных. Выводы, выносимые на защиту и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, аргументированы и логически вытекают из целей, задач и полученных результатов исследования.

Основные результаты диссертации были представлены и обсуждены на IV Всероссийской дистанционной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 85-летию Курского государственного медицинского университета и 75-летию Победы в Великой Отечественной войне 1941-1945 г. «Фармакология разных стран» (г. Курск, 29-30 сентября 2020 г.) с темой доклада: «Метаболическая терапия в программе лечения ишемической болезни сердца»; XIV Международной научно-практической конференции «Современное состояние актуальных проблем» (г. Анапа, 12 апреля 2023 г.) с темой доклада: «Анализ белкового спектра мембран эритроцитов у больных с ИБС: стабильной мтенокардией напряжения II-III функциональный класс»; XIII Международной научно-практической конференции «Научное сообщество XXI века: проблемы и пути их решения» (г. Анапа, 13 апреля 2023 г.) с темой доклада: «Анализ цитокинового статуса у больных с ИБС: стабильной мтенокардией напряжения II-III функциональный класс»; Международная научная конференция «Университетская наука: взгляд в будущее», посвященная 85-летию Курского государственного медицинского университета (г. Курск, 7 февраля 2020 г.) с темой доклада: «Проблемы фармакотерапииантиоксидантами в коррекции ишемической болезни сердца»; Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы сердечно-сосудистой хирургии» (19 марта

2024 г.) с темой доклада: «The usage of antioxidant drugs regarding the remedy towards ischemic heart disease: stable angina pectoris II-III functional class»; VII Международной научно-практической конференции «Фармакология разных стран», посвященной 90-летию Курского государственного медицинского университета, Дню фармацевтического работника, Десятилетию науки и технологий, 80-летию Победы в Великой Отечественной войне (г. Курск, 19 мая

2025 г.) с темой доклада: «Анализ использования Мексикора и полиоксидония у пациентов с ишемической болезнью сердца».

Личный вклад

Диссертант принимал непосредственное участие в определении общей концепции исследования, проводил литературный поиск по отечественным и зарубежным источникам, самостоятельно формулировал цели и задачи диссертационной работы. Автор разработал план и дизайн исследования, подобрал соответствующие методики, самостоятельно выполнил экспериментальную часть исследования с последующей статистической обработкой полученных данных, а также принимал непосредственное участие в анализе и интерпретации результатов исследования.

Автор подготовил рукописи диссертации и автореферата по теме диссертационной работы, а также принял активное участие в подготовке и написании научных публикаций в соответствии с основными положениями диссертации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 2 статьи в резецируемых изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, получен один патент на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы.

Диссертационная работа изложена на 158 страницах компьютерного текста, содержит 30 таблиц и 24 рисунка. Список литературы включает 88 источников.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Медико-социальные аспекты развития ишемической болезни сердца

Несмотря на десятилетия исследований в области профилактики и лечения, ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается ведущей причиной смертности во всем мире. На основе данных РОССТАТА, заболеваемость в России по причине развития ИБС на 2022 год составляет 7,6 млн человек, в том числе 988,7 тысяч человек с диагнозом, установленным впервые в жизни. Число случаев временной нетрудоспособности по ее же причине выросло до 235 тысяч на 2022 год. Общее количество летальных исходов, связанных с ИБС в этом же году составило 451 тысячу человек. При этом коэффициент смертности среди населения в трудоспособном возрасте в зависимости от гендерной принадлежности варьируется, зарегистрировано 122,2% на 100 тысяч населения у и 17,1% на 100 тысяч населения у мужчин женщин. Вышеупомянутые аспекты в конечном счете приводят к росту социально-экономического ущерба для страны, которое заключается в потери трудоспособного населения; увеличения инвалидизации, создавая дополнительные социальные проблемы в их интеграции; увеличению бюджетных расходов в системе здравоохранения на лекарственные средства, госпитализацию и реабилитацию населения, косвенно ухудшая качество медицинских услуг. Для снижения ущерба, связанного с ИБС, необходимо внедрение комплексных программ профилактики, улучшение доступа к медицинским услугам и повышение осведомленности населения о факторах риска. Это позволит не только улучшить качество жизни населения, но и ее продолжительность, тем самым снизив экономическую нагрузку на страну.

1.2 Полигенное наследование ишемической болезни сердца

Одной из ключевых проблем является недостаточное понимание молекулярных механизмов, которые приводят к развитию патофизиологических процессов, лежащих в основе ИБС [84].

Так в результате полногеномных ассоциативных исследований идентифицировали более 350 геномных локусов, ассоциированных с ИБС, где первым локусом риска ИБС, был локус 9р21, который продолжает оставаться самым сильным и наиболее реплицируемым ассоциативным сигналом, действуя на гладкомышечные клетки сосудов за счет гиперэкспрессии длинной некодируемой РНК ANRIL. Впоследствии, приводя к измененной адгезии клеток, сокращению и пролиферации гладкомышечные клетки сосудов, связанным с ИБС и другими фенотипами заболеваний, ассоциированными с локусом 9р21 [40]. Если рассматривать молекулярные механизмы, которые задействованы в развитии ИБС, то наиболее распространенным моногенным фактором является семейная гиперхолестеринемия (СГ). Как правило, СГ является аутосомно-доминантным заболеванием, приводящее к значительному повышению уровня холестерина -липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и к повышенному риску преждевременному развитию ИБС и инфаркта миокарда (мужчины <55 лет, женщины <60 лет). Поразительно, но при отсутствии должной фармакокоррекции 50% мужчин и 15% женщин с СГ умрут от этого заболевания в первые годы жизни [54]. Большинство случаев СГ ассоциировано с более тысячей патогенные мутации и составляет подавляющее количество около 95% связанных с ЛПНП -это мутации в АРОВ, влияющие на аполипопротеин-В100, который приводит к нарушению связывания рецептора-ЛПНП с ЛПНП и повышению уровня холестерина [41]. В настоящее время существует более 30 отдельных мутаций в АРОВ, идентифицированных у пациентов с СГ [45]. Мутации, участвующие в метаболизме холестерина - пропротеиновая конвектаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) [86]. Несколько других генов были вовлечены в моногенные нарушения холестерина, которые включают LDLRAP1 (адаптерный белок рецептора ЛПНП), АРОЕ (аполипопротеин Е), STAP1 (сигнализирующий адаптерный белок 1), ABCG5 (стеролин 1) и ABCG8 (стеролин 2) [82, 66]. Ген в локусе JCAD - ассоциированный с соединительным кадгерином 5, приводит к развитию атеросклероза, путем активации каскадов эндотелиальной дисфункции, а также может стимулировать экспрессию воспалительных генов, адгезию

моноцитов к эндотелиальным клеткам, тем самым способствуя образованию атеросклеротических бляшек. Делеция в гене DHX38, которая опосредует сплайсинг в эндотелиальных клетках, индуцирует особенности клеточного старения, включая ограниченную прогрессию клеточного цикла. В тоже время немаловажными ИБС-ассоциированными локусами, являются FES и FURIN, потенциально вовлеченными клетки которых считают эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки и моноциты. Было показано, что гиперэкспрессия этих генов влияет на адгезию и миграцию моноцитов-эндотелия. Роль локуса AIDA/MIA3 в ИБС обсуждалась с точки зрения эндотелиальной дисфункции, но недавно исследовали, обнаружили MIA3 в месте выхода эндоплазматического ретикулума, где он способствует секреции молекул коллагена, из гладкомышечных клеток сосудов. При повышенной экспрессии этого гена происходит усиленная пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, создавая тонкую фиброзную стенку, которая более склонна к разрыву, тем самым неся повышенный риск инфаркта миокарда. Особое место в процессе неоваскуляризации занимают VEGF-A (ген VEGFA), эндотелиально-специфический фактор роста и мощный ангиогенный индуктор, а также локусы рецептора VEGF 1 (гена FLT1), которые ассоциированы с ИБС [57]. VEGF-A играет неоднозначную роль в развитии атеросклероза. С одной стороны, он стимулирует экспрессию антиапоптотических белков и увеличивает выработку оксида азота, а также способствует реэндотелизации в местах повреждения, тем самым защищая эндотелиальные клетки и уменьшая области, которые могут вызвать атерогенез. Но с другой стороны, VEGF-A также способствует проатерогенным изменениям, включая повышение проницаемости эндотелия и экспрессии молекул адгезии, приводя к адгезии, активации и трансмиграции моноцитов в стенку кровеносного сосуда [85]. VEGF-A стимулирует ангиогенез с сопутствующими кровоизлияниями и нестабильностью бляшек. По похожему принципу работает ген MMP13, который кодирует матриксную металлопротеиназу-13, интерстициальную коллагеназу, влияя на содержание и организацию коллагена внутри бляшки, тем самым изменяя стабильность

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дорофеева Светлана Григорьевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев, Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфунции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний / Ф.Т. Агеев // Сердечная недостаточность. - 2003. - Т. 4, № 1. - С. 22-25.

2. Адсорбция белка, глюкозы и холестерина на эритроцитах при действии адаптивных гормонов / Р.А. Горяев, З.Ш. Смагулова, С.Г. Маракушко [и др.] // Научные труды 1 съезда физиологов СНГ, Сочи-Дагомыс, 19-23 сент.2005 г. : в 2 т. / под ред. Р.И. Сепиашвили. - Москва, 2005. -Т. 2. - С. 15-16.

3. Аникин, В.В. Иммунокорригирующая терапия как способ повышения эффективности нитратов в лечении стенокардии / В.В. Аникин, А.А. Михайленко, Р.В. Майоров // Российский кардиологический журнал. - 2010. - № 5. - С. 73-76.

4. Артюшкова, Е.Б. Эндотелиопротективные эффекты препаратов фосфоглив при экспериментальном моделировании дефицита оксида азота /Е.Б. Артюшкова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2008. - № 3-4. - С. 67-73.

5. Бабаев, Э.С. О механизме разрушения эритроцитов при наследственном сфероцитозе и подходах к устранению патологического процесса у детей / Э.С. Бабаев // Гематология и трансфузиология. - 2001. - Т. 43, вып. 1. -С. 34-38.

6. Бойтлер, Э. Нарушения метаболизма эритроцитов и гемолитическая анемия : пер. с англ / Э. Бойтлер. - Москва : Медицина, 1981. - 256 с.

7. Бышевский, А.Ш. Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, О.А. Терсенов. - Екатеринбург : Урал. рабочий, 1994. - 383 с.

8. Владимиров, Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембраны в развитии патологических процессов / Ю.А. Владимиров // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1989. - № 4. - С. 7-19.

9. Гаврилов, О.К. Клетки костного мозга и периферической крови: структура, биохимия, функция / О.К. Гаврилов, Г.И. Козинец, Н.Б. Черняк. -Москва : Медицина, 1985. - 286 с.

10. Глебов, Р.Н. Эндоцитоз и экзоцитоз : [учеб. пособие для биол. и мед. спец. вузов] / Р.Н. Глебов. - Москва : Высш. школа, 1987. - 94 с.

11. Гончарова, Е.И. Белки цитоскелета эритроцитов / Е.И. Гончарова, Г.П. Пинаев // Цитология. - 1988. - Т. 30, № 1. - С. 5-18.

12. Громов, П.С. Двухмерная карта мембранных белков эритроцитов человека / П.С. Громов, С.Ф. Захаров, С.С. Шишин, Р.В. Ильинский // Биохимия. - 1988. - Т. 53, вып. 8. - С. 1316-1326.

13. Давыдов, В.В. Метаболизм эндогенных альдегидов: участие в реализации повреждающего действия оксидативного стресса и его возрастные аспекты / В.В. Давыдов, А.И. Божков // Биомедицинская химия. - 2003. - Т. 49, № 4. - С. 374-387.

14. Дизрегуляционная патология / под ред. Г.Н. Крыжановского. -Москва : Медицина, 2002. - 629 с.

15. Изучение роли плазматической мембраны эритроцитов в формировании гипоксии у больных с хронической сердечной недостаточностью / Г.В. Максимов, О.В. Родненков, О.Г. Лунева [и др.] // Терапевтический архив.. -2005. - Т. 77, № 9. - С. 70-73.

16. Каральник, Б.В. Эритроциты, их рецепторы и иммунитет / Б.В. Каральник // Успехи современной биологии. - 1992. - Т. 112, вып. 1. - С. 52-61.

17. Клетки крови и костного мозга : цветной атлас : учеб. пособие для студентов мед. вузов / [Г.И. Козинец и др.] ; под ред. Г.И. Козинца. - Москва : Мед. информ. агентство (МИА), 2004. - 202 с.

18. Кожевников, Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и при патологии / Ю.Н. Кожевников // Вопросы мед. химии. - 1985. - Т. 31, № 5. - С. 2-7.

19. Максимов, Г.В. Влияние объема эритроцитов человека и крысы на структуру порфирина гемоглобина / Г.В. Максимов, С.Н. Орлов // Биофизика. -1993. - Т. 38, вып. 5. - С. 804-808.

20. Матвеева С.А. Роль липидно-белковых взаимодействий в формировании атерогенеза при ИБС и метаболическом синдроме / С.А. Матвеева // Клиническая медицина - 2012. - Т. 90, № 7. - С. 30-34.

21. Молекулярные нарушения мембраны эритроцитов при патологии разного генеза являются типовой реакцией организма: контуры проблемы / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, Е.А. Степовая [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - Т. 5, № 2. - С. 62-69.

22. Никитин, И.Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности / И.Г. Никитин // Фарматека. - 2007. - № 13. - С. 14-18.

23. Оловников, Н.И. Антигены эритроцитов человека / Н.И. Оловников, Т.Л. Николаева // Гематология и трансфузиология. - 2001. - Т. 46, № 5. - С. 37-45.

24. Персонализированная фармакологическая коррекция иммунных, метаболических и нейропсихических параметров при хронической ишемии мозга I и II стадии на фоне гипертонической болезни / А.И. Конопля, А.А. Шульгинова, Н.А. Быстрова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2021. - Т. 23, № 4. - С. 957-962.

25. Полиоксидоний: механизм действия и клиническое применение / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, А.В. Некрасов [и др.] // Медицинская иммунология. - 2000. - Т. 2, № 3. - С. 271-278.

26. Потемкин, В.В. Метаболические показатели и структура мембран эритроцитов при ожирении и метаболическом синдроме у женщин / В.В. Потемкин, С.Ю. Троицкая, А.Г. Максина // Российский медицинский журнал. -2006. - № 1. - С. 35-38.

27. Руководство по гематологии : в 3 т. / под ред. А.И. Воробьева. - 3-е изд., перераб и доп. - Москва : Ньюдиамед, 2005. - Т. 3. - 409 с.

28. Рязанцева, Н.В. Типовые нарушения молекулярной организации мембраны эритроцита при соматической и психической патологии / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий // Успехи физиологических наук. - 2004. - Т. 35, № 1. -С. 53-65.

29. Свойства бислоев ненасыщенных фосфолипидов: влияние холестерина / А.Л. Рабинович, В.В. Корнилов, Н.К. Балабаев [и др.] // Биологические мембраны. - 2007. - Т. 24, № 6. - С. 490-505.

30. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2024 / Рос. кардиол. о-во [и др.] ; О.Л. Барбараш, Ю.А. Карпов, А.В. Панов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2024. - Т. 29, № 9. - 161-229.

31. Стрюк, Р.А. Функциональное состояние адренорецепторов у больных метаболическим синдромом / Р.А. Стрюк, А.М. Мкртумян, П.Л. Биндита // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16, № 15. - С. 1007-1011.

32. Физиология человека : в 4 т. - Москва : Мир, 1986. - Т. 3. Кровь. Кровообращение / под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса ; пер. с англ. Н.Н. Алипова. - 287 с.

33. Фосфоглив: механизм действия и эффективность применения в клинике / А.И. Арчаков, Ф.П. Сельцовский, В.И. Лисов [и др.] // Вопросы медицинской химии. - 2002. - 48, № 2. - 139-151.

34. Холестериноз : (Холестерин биомембран. Теорет. и клин. аспекты) / Ю.М. Лопухин, А.И. Арчаков, Ю.А. Владимиров, Э.М. Коган. - Москва : Медицина, 1983. - 352 с. - (Фундаментальные науки - медицине).

35. Хомутовский, О.А. Электронная гистохимия рецепторов клеточных мембран / О.А. Хомутовский, М.Д. Луцик. - Киев : Наук. думка, 1986. - 166 с.

36. Черницкий, Е.А. Структура и функции эри-троцитарных мембран / Е.А. Черницкий, А.В. Воробей ; АН Белорусской ССР, Ин-т фотобиологии. -Минск : Наука и техника, 1981. - 215 с.

37. Эффективность отечественного миокардиального цитопротектора и его фармакодинамика при острой ишемии миокарда: клинические результаты и экспериментальные модели / В.П. Михин, М.В. Покровский, В.В. Гуреев [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2011. - Т. 16, № 2. - С. 37-42.

38. Эффективность цитопротектора Мексикора в неотложной кардиологии / А.Л. Голиков, В.Л. Михин, В.Ю. Полумисков [и др.] // Терапевтический архив. - 2004. - Т. 76, № 4. - С. 60-65.

39. A band 3-based macrocomplex of integral and peripheral proteins in the RBC membrane / L.J. Bruce, R. Beckmann, M.L. Ribeiro[ et al.] // Blood. - 2003. -Vol. 101, № 10. - P. 4180-4188.

40. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease / R. McPherson, A. Pertsemlidis, N. Kavaslar [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316, №5830. - P. 1488-1491.

41. A comprehensive 1000 Genomes-based genome-wide association metaanalysis of coronary artery disease / M. Nikpay, A. Goel, H.H. Won // Nat. Genet. -2015. - Vol. 47, № 10. - P. 1121-1130.

42. Alper, S.L. Molecular physiology and genetics of Na+-independent SLC4 anion exchangers / S.L. Alper // J. Exp. Biol. - 2009. - Vol. 212, Pt. 11. - P. 16721683.

43. Alpha linolenic acid decreases apoptosis and oxidized phospholipids in cardiomyocytes during ischemia/reperfusion / R. Ganguly, D. Hasanally, A. Stamenkovic [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2018. - Vol. 437, № (1-2). - P. 163-175.

44. Assay of catechol-o-methyltransferase activity in human erythrocytes using norepinephrine as a natural substrate / M. Masuda, M. Tsunoda, V. Vusa [et al.] // Ann. Clin. Biochem. - 2002. - Vol. 39, Pt. 6. - P. 589-594.

45. Association analyses based on false discovery rate implicate new loci for coronary artery disease / C.P. Nelson, A. Goel, A.S. Butterworth [et al.] // Nat. Genet. -2017. - Vol. 49, № 9. - P. 1385-1391.

46. Association of the red cell distribution width with red blood cell deformability / K.V. Patel, J.G. Mohanty, B. Kanapuru [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. -2013. - Vol. 765. - P. 211-216.

47. Becchetti, A. The role of ion channels and transporters in cell proliferation and cancer / A. Becchetti, L. Munaron, A. Arcangeli // Front. Physiol. - 2013. - Vol. 4. - Art. 312.

48. Bioactive sphingolipids, complement cascade, and free hemoglobin levels in stable coronary artery disease and acute myocardial infarction / T. Jadczyk, K. Baranski, M. Syzdol [et al.]. // Mediators Inflamm. - 2018. - Vol. 2018. - Art. 2691934.

49. Comparative analysis of red cell distribution width and high sensitivity C-reactive protein for coronary heart disease mortality prediction in multi-ethnic

population: findings from the 1999-2004 NHANES / V. Veeranna, S.K. Zalawadiya, S. Panaich [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 168, № 6. - P. 5156-5161.

50. Determinants of Red Cell Distribution Width (RDW) in cardiorenal patients: RDW is not related to erythropoietin resistance / M.E. Emans, K. van der Putten, K.L. van Rooijen [et al.] // J. Card. Fail. - 2011. - Vol. 17, № 8. - P. 626-633.

51. Discovery and systematic characterization of risk variants and genes for coronary artery disease in over a million participants / K.G. Aragam, T. Jiang, A. Goel [et al.] // Nat. Genet. - 2022. - Vol. 54, № 12. - P. 1803-1815.

52. Egberts, J. Decreased deformability of donor red blood cells after intrauterine transfusion in the human fetus: possible reason for their reduced life span? / J. Egberts, M.R. Hardeman, L.M. Luykx // Transfusion. - 2004. - Vol. 44, № 8. - P. 1231-1237.

53. Ephrem, G. Red blood cell distribution width is a predictor of readmission in cardiac patients / G. Ephrem // Clin. Cardiol. - 2013. - Vol. 36, № 5. - P. 293-299.

54. Genomewide association analysis of coronary artery disease / N.J. Samani, J. Erdmann, A.S. Hall [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357, № 5. - P. 443-453.

55. GIL: a red cell antigen of very high frequency / G.L. Daniels, E.N. DeLong, V. Hare[ et al.] // Immunohematology. - 1998. - Vol. 14, № 2. - P. 49-52.

56. Gutteridge, J.M. Antioxidants: molecules, medicines, and myths / J.M. Gutteridge, B. Halliwell // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - Vol. 393, № 4. - P. 561-564.

57. GWAS Reveal Targets in Vessel Wall Pathways to Treat Coronary Artery Disease / A.W. Turner, D. Wong, C.N. Dreisbach, C.L. Millerro // Front. Cardiovasc. Med. - 2018. - Vol. 5. - Art. 72.

58. Hemoglobin, iron metabolism and angiographic coronary artery disease (The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study) / T.B. Grammer, M.E. Kleber, G. Silbernagel [et al.] // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 236, № 2. - P. 292-300.

59. Hopkins P.N. Molecular biology of atherosclerosis / P.N. Hopkins // Physiol. Rev. - 2013. - Vol. 93. - P. 1317-1542.

60. Impact of red blood cell distribution width on long-term mortality in patients with st-elevation myocardial infarction / X.P. Sun, W.M. Chen, Z.J. Sun [et al.] // Cardiology. - 2014. - Vol. 128, № 4. - P. 343-348.

61. Impact of red blood cell distribution width on long-term mortality in patients with st-elevation myocardial infarction / X.P. Sun, W.M. Chen, Z.J. Sun [et al.] // Cardiology. - 2014. - Vol. 128, № 4. - P. 343-348.

62. Improvement of erythrocyte deformability by cholesterol-lowering therapy with pravastatin in hypercholesterolemic patients / M. Kohno, K. Murakawa, K. Yasunari [et al.] // Metabolism. - 1997. - Vol. 46, № 3. - P. 287-291.

63. Iron status and survival in diabetic patients with coronary artery disease / B. Ponikowska, T. Suchocki, B. Paleczny [et al.] // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, № 12. - P. 4147-4156.

64. Lux, S.E. Anatomy of the red cell membrane skeleton: unanswered questions / S.E. Lux 4th // Blood. - 2016. - Vol. 127, № 2. - P. 187-199.

65. M. Ercan, D. Onen The effects of cholesterol levels on hemorheological parameters in diabetic patients / M. Ercan, D. Konukoglu, T. Erdem, S. Onen // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2002. - Vol. 26, № 4. - P. 257-263.

66. Million Veteran Program: A mega-biobank to study genetic influences on health and disease / J.M. Gaziano, J. Concato, M. Brophy [et al.] // J. Clin. Epidemiol. -2016. - Vol. 70. - P. 214-223.

67. Mohandas, N. Red cell membrane: past, present, and future / N. Mohandas, P.G. Gallagher // Blood. - 2008. - Vol. 112, 10. - P. 3939-3948.

68. Polyuria of thyrotoxicosis: Downregulation of aquaporin water channels and increased solute excretion / W. Wang, C. Li, S.N. Summer [et al.] // Kidney Int. -2007. - Vol. 72, № 9. - P. 1088-94.

69. Red blood cell distribution width—a strong prognostic marker in cardiovascular disease: is associated with cholesterol content of erythrocyte membrane / D. Tziakas, G. Chalikias, A. Grapsa [et al.] // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2012. -Vol. 51, № 4. - P. 243-254.

70. Red blood cell indices and development of hospital-acquired anemia during acute myocardial infarction / A.C. Salisbury, A.P. Amin, K.J. Reid [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2012. - Vol. 109, № 8. - P. 1104-1110.

71. Red cell distribution width and mortality in older adults: a meta-analysis / K.V. Patel, R.D. Semba, L. Ferrucci [et al.] // J. Gerontol. A: Biol. Sci. Med. Sci. -2010. - Vol. 65, № 3. - P. 258-265.

72. Red cell distribution width in heart failure: prediction of clinical events and relationship with markers of ineffective erythropoiesis, inflammation, renal function, and nutritional state / Z. Förhecz, T. Gombos, G. Borgulya [et al.] // Am. Heart J. -2009. - Vol. 158, № 4. - P. 659-666.

73. Red cell distribution width is associated with incident myocardial infarction in a general population: the Troms0 study / T. Skjelbakken, J. Lappegard, T.S. Ellingsen [et al.]. // J. Am. Heart Assoc. - 2014. - Vol. 3, № 4. - Art. e001109.

74. Red cell distribution width is associated with long-term prognosis in patients with stable coronary artery disease / T. Osadnik, J. Strzelczyk, M. Hawranek [et al.]. // BMC Cardiovasc. Disord. - 2013. - Vol. 13. - Art. 113.

75. Reinhart, W. Hemorheology: blood flow hematology / W. Reinhart // Schweiz. Med. Wochenschr. - 1995. - Vol. 125, № 9. - P. 387-395.

76. Relation between red blood cell distribution width (RDW) and all-cause mortality at two years in an unselected population referred for coronary angiography / E. Cavusoglu, V. Chopra, A. Gupta [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2010. - Vol. 141, № 2. -P. 141-146.

77. Relation between red blood cell distribution width and cardiovascular event rate in people with coronary disease / M. Tonelli, F. Sacks, M. Arnold [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 117, № 2. - P. 163-168.

78. Relationship between the red blood cell distribution width and risk of acute myocardial infarction / P. Wang, Y. Wang, H. Li [et al.] // J. Atheroscler. Thromb. -2015. - Vol. 22, № 1. - P. 21-26.

79. Selective inhibition of matrix metalloproteinase-13 increases collagen content of established mouse atherosclerosis / T. Quillard, Y. Tesmenitsky, K. Croce [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2011. - Vol. 31, № 11. - P. 2464-2472.

80. Sertoglu, E. Important details about the red cell distribution width / E. Sertoglu, S. Tapan, M. Uyanik // J. Atheroscler. Thromb. - 2015. - Vol. 22, № 2. - P. 219-220.

81. Stuart, J. Red cell deformability and haematological disorders / J. Stuart, G.B. Nash // Blood Rev. - 1990. - Vol. 4, № 3. - P. 141-147.

82. Tan, V.Y. The UK Biobank: A Shining Example of Genome-Wide Association Study Science with the Power to Detect the Murky Complications of Real-World Epidemiology / V.Y. Tan, N.J. Timpson // Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. -2022. - Vol. 23. - P. 569-589.

83. The effects of atorvastatin treatment on the mean platelet volume and red cell distribution width in patients with dyslipoproteinemia and comparison with plasma atherogenicity indicators—a pilot study / M. Kucera, D. Balaz, P. Kruzliak [et al.] // Clin. Biochem. - 2015. - Vol. 48, № 9. - P. 557-561.

84. The Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk / M. Vaduganathan, G.A. Mensah, J.V. Turco [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2022. - Vol. 80, № 25. - P. 2361-2371.

85. The Role of the VEGF Family in Atherosclerosis Development and Its Potential as Treatment Targets / S.A. Dabravolski, V.A. Khotina, A.V. Omelchenko [et al.]. // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23, № 2. - Art. 931.

86. van der Harst, P. Identification of 64 Novel Genetic Loci Provides an Expanded View on the Genetic Architecture of Coronary Artery Disease / P. van der Harst, N. Verweij // Circ. Res. - 2018. - Vol. 122, № 3 - P. 433-443.

87. Ye, Z. Usefulness of red cell distribution width to predict mortality in patients with peripheral artery disease / Z. Ye, C. Smith, I.J. Kullo // Am. J. Cardiol. -2011. - Vol. 107, № 8. - P. 1241-1245.

88. Zhang, P.Y. Cardiovascular diseases: oxidative damage and antioxidant protection / P.Y. Zhang, X. Xu, X.C. Li // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2014. -Vol. 18, № 20. - P. 3091-3096.