Фармакологическая коррекция нарушений микроциркуляции нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Ибрагимова, Леана Магомедбеговна

• Ибрагимова, Леана Магомедбеговна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ибрагимова, Леана Магомедбеговна

Введение.

Глава I. Обзор литературы

1. Диабетическая полинейропатия-патофизиологические аспекты и вопросы лечения.

1.1 .Патогенез диабетической полинейропатии.

1.2. Роль сосудистых нарушений в развитии диабетической полинейропатии.

2. Структурно-функциональные аспекты микроциркуляции

2.1. Общие принципы строения микроциркуляторного русла.

2.2 Механизмы регуляции микроциркуляторного русла

2.3. Методы оценки состояния микроциркуляторного русла.

2.4. Нарушения микроциркуляции у больных СД2.

3.Современные подходы к лечению диабетической полинейропатии

4. Фармакотерапия микроциркуляторных нарушений.

Глава П. Материалы и методы исследования

1. Общая характеристика больных.

2. Методы обследования

2.1.Ультразвуковое дуплексное сканирование сосудов нижних конечностей.

2.2. Методика проведения АД-мониторирования.

2.2. Методы диагностики диабетической полинейропатии.

2.3. Методика изучения состояния микроциркуляторного русла

3. Характеристика методов лечения.-.

4. Методы статистической обработки результатов исследования

Глава III. Результаты собственных исследовании

1. Динамика клинических проявлений ДПН.

2.Микроциркуляция у больных с ДПН-.

3.Полученные результаты после лечения.

Глава IV. Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция нарушений микроциркуляции нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией»

Актуальность проблемы

К наиболее частым осложнениям сахарного диабета (СД) относят поражения периферической нервной системы, объединяющиеся в единый описательный термин - диабетическую полинейропатию (ДПН). Согласно решению международного консенсуса (Сан-Антонио, 1988) ДПН означает I доказанную патологию, развивающуюся при СД с клиническими или субклиническими проявлениями при отсутствии других причин повреждения периферической нервной системы [47,97]. ДПН диагностируется у 30-90% больных СД типа 2 и подразделяется на фокальную и диффузную формы[44]. Диффузная ДПН может сопровождаться нарушением иннервации ног или внутренних органов и обозначаться, соответственно, как дистальная симметричная и автономная (вегетативная) полинейропатия [11ДЗ].

Согласно данным эпидемиологического исследования RDNS (Rochester Diabetic Neuropathy Study, 1995) дистальная симметричная форма ДПН встречается у 40-45% больных, в том время, как изменения автономной нервной системы - только у 6% [18,106,109].

Наиболее распространенной теорией появления ДПН является теория эндоневральной микроангиопатии [32]. При этом повреждение нервной ткани является следствием сосудистых нарушений в системе vasa nervorum (Kane W., 1990). Поражение мелких сосудов при СД - диабетическая микроангиопатия (термин, введенный Burger Н.в 1954 году), является патогномоничным и по данным Дибирова М.Д. встречается у всех пациентов СД типа 2 [29]. Наиболее значимые сосудистые изменения происходят в базальной мембране микрососудов и артериоло-венулярных шунтах [44].

Эндоневральная гипоксия в сочетании с расстройством углеводного обмена тормозит процессы биологического окисления, при этом активируются оксидативные процессы, снижается антиоксидантная защита и образование N0. В этой связи важную роль может играть антиоксидантное действие актовегина, обусловленное наличием у него высокой супероксиддисмутазной активности, которая активно участвует в каскадах ферментативных метаболических реакций, уменьшая проявления «окислительного стресса» и способствуя регенерации тканей [60,64,124].

В исследовании Яворской В.А., Гребенюк A.B. (2000) применение актовегина у пациентов с периферической формой ДПН в течение недели приводило к значительному уменьшению болевого синдрома, улучшению чувствительности проксимальных отделов и оживлению сухожильных рефлексов. Эти данные согласуются с исследованиями Строкова И.А. и соавт. (2006)[66,75].

В то же время в патогенезе микроциркуляторных нарушений при ДПН имеют значение и нарушения полиолового обмена, в основе которого лежит метаболизация глюкозы в сорбитол и фруктозу под воздействием ферментов альдозоредуктазы и сорбитолдегидрогеназы. Накопление сорбитола и фруктозы в нервных клетках вызывает осмотический дисбаланс и эндоневральный отёк, что ведёт к невральной дегенерации. Другие метаболические изменения и, в частности, снижение скорости нервного проведения вследствие нарушения соотношение лактат/пируват, приводят к истощению содержание НАДФ и NO, что ведёт к снижению скорости нервного проведения [26,28,82]. Поэтому для коррекции этих нарушений в клинике используются, так называемые, препараты метаболического действия и, в частности, а-липоевая кислота [13,](М.И. Балаболкин и соавт.,

2003). По данным Вёрткина А.Л. и Зориной С.А. (2007) на фоне терапии альфа-липоевой кислотой отмечалось улучшение клинических и нейрофизиологических показателей сенсорных и моторных систем без существенных изменений вегетативных параметров.

Однако, несмотря на использование патогенетической терапии, до сих пор сохраняется высокая степень инвалидизации больных, развитие гнойно-септических и других тяжелых осложнений дистальной ДПН. Поэтому актуальным является поиск новых способов коррекции этих нарушений.

Цели и задачи планируемого исследования

Цель: определить эффективность комбинированной терапии а-липоевой кислоты и актовегина для коррекции микроциркуляторных нарушений нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией

Задачи:

1. Изучить возможности метода лазерной допплеровской флоуметрии в оценке нарушений микроциркуляции нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией.

2. Определить функциональное состояние периферической нервной системы, а также микроциркуляцию нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией.

2. Оценить влияние а-липоевой кислоты и актовегина на клинические проявления диабетической дистальной полинейропатии.

3. Провести сравнительную оценку влияния монотерапии а-липоевой кислоты и ее комбинации с актовегином на показатели микроциркуляции и состояние периферической нервной системы у больных диабетической дистальной полинейропатией.

Научная новизна исследования:

Проведено изучение состояния микроциркуляторного русла нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией методом лазерной допплеровской флоуметрии. При этом установлено, что для данной категории больных характерно увеличение показателей базального кровотока за счет венозного застоя. По мере прогрессирования степени тяжести заболевания возникает избыточный уровень миогенного тонуса и снижение нейрогенного. Эти изменения обеспечивают развитие последовательных патофизиологических нарушений, главными из которых являются спазм гладкой мускулатуры артериол, прекапилляров и прекапиллярных сфинктеров, «паралич» венозного отдела микроциркуляции, открытие артериоло-венулярных шунтов, сброс крови через артериоло-венулярные шунты и феномен сосудистого «обкрадывания».

Впервые проведена работа по изучению влияния а-липоевой кислоты и актовегина на состояние микроциркуляции и функциональное состояние периферической нервной системы у больных диабетической дистальной полинейропатией. При этом комбинация этих препаратов, благодаря воздействию на оба компонента активной регуляции микроциркуляторного русла, обеспечивает хороший клинический эффект.

Практическая значимость:

Обосновано преимущество применения комбинированной метаболической терапии для лечения диабетической дистальной полинейропатии. При использовании данной схемы в течение двух недель уменьшаются болевой синдром, жжение, онемение и покалывание в ногах, более чем у половины больных.

Выявлено, что применение различных схем лечения больных диабетической дистальной полинейропатией (монотерапия а-липоевой кислотой и ее комбинация с актовегином) не вызывает побочных эффектов.

Метод лазерной допплеровской флоуметрии является информативным методом позволяющим оценить эффективность проводимой консервативной терапии у исследованной категории пациентов.

Личный вклад автора в проведенное исследование:

На основании результатов анализа отечественной и зарубежной литературы автором предложено оригинальное направление корригирующей терапии диабетической дистальной полинейропатии. Самостоятельно были проведены набор 86 больных и динамичное наблюдение за ними. Всем пациентам лично диссертантом проводилась оценка эффективности консервативной терапии методом лазерной допплеровской флоуметрии, дополнительные исследования проводились узкими специалистами в присутствии диссертанта. Также автором проведена статистическая обработка данных и сформулированы основные положения и выводы работы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Степень тяжести диабетической дистальной полинейропатии зависит от выраженности нарушений микроциркуляции.

2. Уменьшить проявления диабетической дистальной полинейропатии возможно используя медикаментозную комбинированную терапию а-липоевой кислотой с актовегином.

Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в практическую деятельность врачей кардиологических, терапевтических и эндокринологического отделений, а также отделения дневного стационара поликлиники ГКБ№81 и ГКБ№50 при лечении больных сахарным диабетом типа 2, осложненного диабетической дистальной полинейропатией.

Апробация работы:

Материалы диссертации обсуждены на международной конференции «Гемореология в макро - и микроциркуляции» (Ярославль, 2005), XXIX Итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2007), IV Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием (Ярославль, 2007), на II конгрессе московских хирургов «Неотложная и специализированная помощь» (Москва, 2007), на научно-практических конференциях хирургов, посвященной 70-летию кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ (2007) и 70-летию ГКБ№81 Департамента здравоохранения Москвы (2006) и на совместной межклинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии, хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ, врачей ГКБ №50 Департамента здравоохранения Москвы.

Публикации по материалам диссертации:

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 4 в журналах и изданиях рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы, включающего 75

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Ибрагимова, Леана Магомедбеговна

Выводы

1. Метод лазерной допплеровской флоуметрии позволяет объективно оценить состояние микроциркуляторного русла нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией.

2. Прогрессировать симптомов диабетической дистальной полинейропатии является отражением последовательного развития каскада патофизилогических изменений микроциркуляторного русла, приводящего в конечном итоге к спазму гладкой мускулатуры артериол, прекапилляров и прекапиллярных сфинктеров, «параличу» венозного отдела микроциркуляции, открытию артериоло-венулярных шунтов и феномену сосудистого «обкрадывания».

3. Комбинированная терапия а-липоевой кислоты и актовегина, благодаря метаболическому и антиоксидантному воздействию обеспечивает улучшение микроциркуляции у больных диабетической дистальной полинейропатией.

4. Патогенетическая терапия диабетической дистальной полинейропатии в короткие сроки (в течение двух недель) обеспечивает выраженное клиническое улучшение состояния большинства больных.

Практические рекомендации

1. Всем больным с диабетической дистальной полинейропатией целесообразно проводить лазерную допплеровскую флоуметрию, которая является информативным методом оценки состояния микроциркулятрного русла и контроля эффективности лечения.

2. При выборе тактики лечения больных с диабетической дистальной полинейропатией предпочтительно использовать комбинацию а-липоевой кислоты и актовегина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ибрагимова, Леана Магомедбеговна, 2008 год

1. Актуальные вопросы клинической медицины// Сборник трудов научной конференции//М., 2005-С. 120-121.

2. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом// Сборник лекций для врачей//М.,2003-С. 13-43.

3. Александров A.A. Аспирин и сахарный диабет: реалии профилактики сердечно-сосудистых осложнений. //Фарматека М., 2005 - №3 -С.25-32.

4. Аметов С.А. Секреция инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа. // Сахарный диабет №4,2007-С. 11-12.

5. Аметов A.C., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее // Российские медицинские вести. 2001- Т.6, N 1- С. 35-40.

6. Анциферов М.Б., Токмакова А.Ю., Галстян Г.Р., Удовиченко О.В. Синдром диабетической стопы. 2002.

7. Барагамян Галуст Семенович. Оптимизация тактики хирургического лечения при окклюзирующих поражениях артерий ниже паховой связки. Дисс: на соискание ученой степени канд. мед наук.- Москва-2006г.

8. Балаболкин М.И. Применение препарата «мильгамма» в комплексной терапии диабетической нейропатии. Методические рекомендации М., 2002 -С.22.

9. Балаболкин М.И., Чернышева Т.Е. Диабетическая нейропатия. Учебное пособие-М.,2003,С.109.

10. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете. Сахарный диабет 1999.№1.-С. 2-8:

11. Балаболкин М.И. Эндокринология. М. Универсум Паблишинг, 1998, С. 367-470.

12. Брискин Б.С., Прошин A.B., Полянский М.В. ЛДФ в оценке состояния микроциркуляции в нижних конечностях при осложненных формах диабетической ангиопатии. Руководство для врачей. //Под редакцией Крупаткина А.И., Сидоров B.B. М.: 2005-С. 189-202.

13. Власов Т.Д. //Механизмы гуморальной регуляции сосудистого тонуса. //Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2002.- №4-С.68-73.

14. Галстян Г.Р., Хаджамирян Н.Л. Диабетическая нейропатия. Сборник лекций для врачей. М., 2003.-С.31-32.

15. Галстян Г. Р. Лечение дистальной диабетической полинейропатии //Русский медицинский журнал. 2002. Т.10. №11. С. 506-508.

16. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Таганрог, 1997- С. 140-170.

17. Гомазков O.A. //Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов.// Успехи физиолог, наук. 2000.-Т.31,№ 4.-С.48-62.

18. Громова O.A. с соавт. Структурный анализ ноотропов природного происхождения// Материалы 7 Российского конгресса «Человек и лекарство». 1998-24-27 апреля. С. 330.

19. Гурьева И.В. Профилактика, лечение, медико-социальная реабилитация и организация медико-социальной помощи больным с синдромом диабетической стопы. Дисс. на соискание ученой степени доктора мед. наук.-Москва. 2001.

20. Гуревич К.Г. Бенфотиамин в терапии диабетической нейропатии //Фарматека-М., 2005-№3-С.47-50

21. Давыдов А. Л., Горовская Г.Н. Постпрандинальная гликемия и сердечнососудистые заболевания у больных сахарным диабетом второго типа-М., 2005-С.52.

22. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю. Синдром диабетической стопы: клиника, диагностика, лечение и профилактика. М., 1998. С. 138.

23. Дедов И.И.,Удовиченко О.В.,Галстян Г.Р. Диабетическая стопа. М.2005. С.10-28.

24. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. М., 1998-С. 1518.

25. Дибиров М.Д. Диабетическая стопа: выбор лечения у лиц пожилого и старческого возраста. Consilium medicum 2003, том 5.№12.-С.727.

26. Ефименко Н.А., Чернеховская Н.Е, Федорова Т.А.ДИишло В.К. //Микроциркуляция и способы ее коррекции//М.,2003-С.24-28.

27. Жукова JI.A., Лебедев Т.Ю., Гуламов А.А. Количественная оценка выраженности нейропатии у больных сахарным диабетом, ее профилактика и лечение. Методические рекомендации М., 2003-С. 24.

28. Занозина О.В. Актовегин и инстенон в эндокринологии. Пособие для врачей Нижний Новгород, 2003-С.7-15.

29. Каде А.Х., Петровский А.Н. Нарушения периферического кровообращения и микроциркуляции.// Материалы всероссийской научной конференции: «Микроциркуляция в клинической практике». //Ангиология и сосудистая хирургия.-2004.-Т.10, №3.-С.10-11.

30. Кадырова Л.Р. Фармакотерапия диабетической полинейропатии //Вертеброневрология., 2001. Т.8. №3-4. С. 71-75.

31. Капилевич JI. В., Ковалев И.В., Баскаков М.Б., и др. //Внутриклеточные сигнальные системы в эпителий- и эндотелийзависимых процессах расслабления гладких мышц. //Успехи физиолог, наук. 2001-Т.32,№2.-С.88-92.

32. Клиническая ангиология. Руководство. //Под редакцией Покровского. В двух томах. М:ОАО «Издательство «Медицина». 2004-С.808.

33. Козлова Наталья Александровна. Эффективность альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической полинейропатии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. Москва-2000.

34. Котов C.B. Диабетическая нейропатия. M. 2000.-С.175-178.

35. Крупаткин А.И. // Клиническая нейроангиофизиология конечностей (периваскулярная иннервация и нервная трофика). М.: Научный мир, 2003.С.328.

36. Крупаткин А.И., Голубев В.Г., Панов Д.Е. Лазерная допплеровская флоуметрия в диагностике и выборе тактики лечения при повреждениях периферических нервов: Руководство для врачей. //Под редакцией Крупаткина А.И., Сидоров В.В. M.: 2005-С. 136-148.

37. Левин О.С. Полинейропатии. МИА. 2005- С. 161-222.

38. Лечение бенфотиамином. Мильгамма. Научный обзор. Вёрваг Фарма ГмбХиКо.,2004.

39. Марков Александр Викторович. Состояние тканевого кровотока при IV стадии хронической артериальной недостаточности нижних конечностей атеросклеротической этиологии на фоне хирургического лечения.

40. Международная рабочая группа по диабетической стопе. Международное соглашение по диабетической стопе //М.,2000.

41. Мкртумян A.M. Ожирение проблема XXI века. Пути решения //Русский медицинский журнал - М., 2005 - №7 - С. 448-450.

42. Мосесов Александр Григорьевич. Пути улучшения микроциркуляции при лечении осложненных форм хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук.-Москва-2004.

43. Нейрометаболическая фармакотерапия / Под редакцией Бурцева Е.М. М.: 2004-С.54.

44. Новосадова Мария Владимировна. Критерии эффективности лечениядиабетической полинейропатии. Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. -Москва- 2002.

45. Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии. Сборник статей. М., 2005,С.11-20; 63-67.

46. Петина JI. В. К оценке патогенетических механизмов диабетических полинейропатий: Клинико-электрофизиологическое исследование. //Соматоневрологические синдромы: Сборник научных трудов М., 1996. -С. 51-55.

47. Потемкин В.В. Эндокринология. М.:1986-С.429.

48. Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике//Материалы IV Всероссийского симпозиума. 2002-С. 69-71, 99-102.

49. Редькин Ю.А., Богомолов B.B. Диабетическая нейропатия: диагностика, лечение, профилактика //Качество жизни. Медицина М., 2003 - №1-С.42-47.

50. Редькин Ю.А. и соавт. //Качество жизни. Медицина, 2003- С. 42-47

51. Салтыков Б.Б., Пауков B.C. // Диабетическая микроангиопатия//М., 2002-С. 89-139.

52. Селезнев С.А., Назаренко Г.И., Зайцев B.C. // Клинические аспекты микро-гемоциркуляции. //М., 1985-С.38-49.

53. Сивоус Г.И., Строков И.А., Касаткина Э.П. Лечение диабетической периферической сенсорно-моторной полиневропатии у детей и подростков метаболическими препаратами: Пособие для врачей. М., 2003- С. 16.

54. Сивоус Г.И., Строков И.А., Касаткина Э.П. Диабетическая периферическая сенсорно-моторная полиневропатия у детей и подростков: нейрофизиология, патогенез, клиника, диагностика: Пособие для врачей. М., 2002. С. 24.

55. Соловьев Г.М., Радзивил Г.Г. Кровопотеря и регуляция кровообращения в хирургии// Монография. М 1973-С. 83-87.

56. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.:2000-С.1352.

57. Строков И.А., Козлова H.A., Мозолевский Ю.В. и др. Эффективность внутривенного введения трометамоловой соли тиоктовой кислоты при диабетической невропатии // Журнал неврология и психиатрия. 1999. Том 99. №6- С. 18-22.

58. Строков И.А., Новосадова М.В., Баринов А.Н., Яхно H.H. Клинические методы оценки тяжести диабетической полинейропатии // Неврологический журнал. 2000-№ 5. С. 14-19.

59. Строков И.А., Новосадова М.В., Баринов А.Н. и соавт. Лечение диабетической полиневропатии // Русский медицинский журнал. 2001- Т. 9. № 78. С. 314-17.

60. Стрелкова Н.И. Физические методы лечения в неврологии М., «Медицина», 1991-С.-315.

61. Терапия альфа-липоевой кислотой. Тиогамма. Научный обзор. Вёрваг Фарма ГмбХ и Ко. 2003.

62. Ткаченко A.A. Диабетическая полинейропатия, особенности клиники и патогенеза//Экспериментальная и клиническая медицина. 1999. №1. С. 127128.

63. Токмакова А.Ю. Диабетическая дистальная полинейропатия: патогенез, клиника, диагностика, принципы терапии: Материалы конференции. Москва 2001.-С.22.

64. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. // Микроциркуляция//М.,1984-С.48-53.

65. Школьникова М.А., Чупрова С.Н. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов. Пособие для врачей М., 2002- С. 27.

66. Шмаков А.Н. Интенсивная терапия кетоацидоза. Актовегин: новые аспекты клинического применения//Сборник научно-практических статей//М. ,2002-С.213-216.

67. Шубина А.Т., Карпов Ю.А. Возможности предотвращения сердечнососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа //Русский медицинский журнал М., 2003 - №19 - С. 1097-1101.

68. Яворская В.А., Егоркина О.В., Машкин О.Н. Клинический опыт применения актовегина при диабетической полинейропатии. Актовегин: новые аспекты клинического применения//Сборник научно-практических статей//М. ,2002-С. 216-220.

69. Aiello L.P. The potential role of PKC beta in diabetic retinopathy and macular edema // Surv. Ophthalmol. 2002- № 47, S. 2, P. 263- 269.

70. Airaksinen K.E.J. Silent coronary artery disease in diabetes-a feature of autonomic neuropathy or accelerated atherosclerosis? Diabetologia. 2001-№44. P.259-266.

71. American Diabetes Association. Treatment of hypertension in adults with diabetes // Diabetes Care. 2002 v. 25, P. 71-73.

72. Anand P., Terenghi G., Warner G., et al. The role of endogenous nerve growth factor in human diabetic neuropathy. Nature Med. 1996-P.703-707.

73. Apfel S.C., Kessler J.A., Adornato B.T., Litchy W.J., Sanders C., Rask C.A., the NGF study Group. Recombinant human nerve growth factor in the treatment of diabetic polyneuropathy. Neurology. 1998- 51, P. 695-702.

74. Atkinson M.A. Atlas of Diabetes (editor Kahn C.R.). 2000- P.45-57.

75. Balzer K., Rogatti W., Ruttgerodt K. Efficacy and Tolerability of Intraarterial and Intravenous Prostaglandin EI Infusions in Occlusive Arterial Disease stage III/IV. In: VASA 28. 1989- P. 31-38.

76. Beck M.O., Silveiro S.P., Friedman R., Clausell N., Gross J.L. Aymptomatic coronary artery disease is associated with cardiac autonomic neuropathy and diabetic nephropathy in Type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 1999- P. 17451747.

77. Benbow S J , Wallymahmed M E , MacFarime I A Diabetic peripheral neuropathy and quality of life QJMed. 1998- v. 91, P. 733-737

78. Bierhaus A , Chevion S , Chevion M et al Advanced glycation end product-induced activation of NF-kB is suppressed by a-lipoic acid in cultured endothelial cells Diabetes. 1997- v. 46, P. 1481-1490.

79. Bitsch R. Lipidlosliche thiaminederivate// Deutsche Apotheker Zeitung. 1989-P. 65-68.

80. Boulton A.J.M., Malik R.A. Diabetic neuropathy. Med Clin N Am. 1998-P.909-929.

81. Boulton A.J.M., Scarpello J.H.B., Armsrtong W.D., Ward J.D. The natural history of painful diabetic neuropathy a 4year study: Postgrad Med J. 1996-P.556-559.

82. Brichard S.M., Santoni J.P., Thomas J.R. et al. Long-term reduction of microalbuminuria after 1 year of angiotensin-converting enzyme inhibition by perindopril in hypertensive insulin-treated diabetic patients // Diabete Metab. 1989- v. 16, P. 30-36.

83. Brown M.J., Martin J.R., Asbury A.K. Painful diabetic neuropathy: a morphological study. Arch Neurol 1976-P. 164-171.

84. Business Briefing. European Endocrine review 2006. Prevention Through Awareness-Raising Global Awareness of Diabetes and its Complications. P.24-26.

85. Cameron N E , Cotter M A, Horrobm D H et al Effects of a-lipoic acid on neurovascular function in diabetic rats interaction with essential fatty acids Diabetologia, 1998- v. 41, P.390-399.

86. Capsaicin Study Group Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin A multicentre, double-blind, vehicle-controlled study Arch Intern Med. 1991-v. 151, P.2225-2233.

87. Charles M., Clark J. Oral therapy in type 2 diabetes: Pharmacological properties and clinical use of currently available agents. Diabetes spectrum, 1998-P. 211-221.

88. Chaturvedi N., Sjolie A.-K., Stephenson J.M. et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type I diabetes // Lancet.-1998-v.351, P.28-31.

89. Chaudhuri K.R., Wren D.R., Werring D., et al. Unilateral abdominal muscle herniation with pain: a distinct variant of diabetic radiculopathy. Diabet Med. 1997-P. 803-807.

90. Consensus Statement: Report and recommendation of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. Diab Care. 1988-S.ll, P.592-597.

91. Coppack S.W., Watkins P.J. The natural history of diabetic femoral neuropathy. QJM 1991-P.307-314.

92. Cordonnier D.J., Pinel N., Barro C. et al. Expansion of cortical interstitium is limited by converting enzyme inhibition in type 2 diabetic patients with glomerulosclerosis // J. Amer. Soc. Nephrology. 1999- v. 10, P. 1253-1263.

93. Creutzig A., Caspary L, Alexander K.: Skin Surface Oxygen Pressure Fields During Administration of Prostaglandin EI in Patients with Arterial Occlusive Diseases. In: Klin. Wochenschr. 68, 1990-P.207-212.

94. Davis JL, Smith RL: Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HC1 extended release capsules. Diabetes Care. 1999-P.1909-1910.

95. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Intern Med. 1995- S.122, P.561-568.

96. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group: Effectof intensive diabetes treatment on nerve conduction in the diabetes control and complications trial. Ann Neurol 1995-P.869-880.

97. Di Carii M.F., Bianco-Batles D., Landa M.E. et al. Effects of autonomic neuropathy on coronary blood flow in patients with diabetes mellitus. Circulation 1999-S.100, P.813-819.

98. Dryberg T., Benn J., Christiansen J., et al. Prevalence of diabetic autonomic neuropathy measured by simple bedside tests. Diabetologia 1981-P.190-194.

99. Dyck P.J., Kratz K. M., Kames J.L. et al The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a populationbased cohort The Rochester Diabetic Neuropathy Study Neurology. 1993-v. 43, P.817-830.

100. Dyck P.J., Karnes J.L., O'Brien P.C. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurology. 1992-P. 1164-1170.

101. Dyck P.J., Thomas P.K. Diabetic Neuropathy. WB SAUNDERS COMPANY 1999-P. 573.

102. Dyck P.J., Litchy W.J., Lehman N.A., Nokanson J.L. et al. Variables influences neuropathic endpoints. The Rochester Diabetic Neuropathy Study of Heaithy Subjects. Neurology. 1995-P. 1115-1121.

103. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Effects of aspirin treatment of diabetic retinopathy. ETDRS Report No 8 // Ophthalmology. 1991- v.98, P. 757-765.

104. Effect of treatment with the antioxidant a-lipoid acid in cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patiemts. (DECAN Study). Diab Care 1997-S.20, P.369-373.

105. Ellenberg M. Diabetic truncal mononeuropathy: a new clinical syndrome. Diab Care 1978-S.l, P.10-13.

106. Emyr Wyn Jones. An Illustrated Guide for the Diabetic Clinic. Blackwell Science Ltd. 1998-P. 29-37.

107. Engl N., Med J. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of Diabetes on the development and progression og long-term complication in insulin-dependent diabetes mellitus 1993-S.70, P.1009-1018.

108. Forsblom C.M., Sane T., Groop P.H. et al. Risk factors for mortality in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4 Diabetologia, 1998-v.41, P.1253-1262

109. Fuller J.H. and the EURODIAB 1DDM Study Group. Blood pressure response to standing in the diagnosis of autonomic neuropathy: the EURODIAB IDDM Complications Study. Arch Physiol Biochem 2001-S.109, P. 215-222.

110. Gardner T.W., Eller A.W., Friberg T.R. et al. Antihistamines reduce blood-retinal barrier permeability in type I (insulin-dependent) diabetic patients withnonproliferative diabetic retinopathy: A pilot study // Retina. 1995-v. 15, P. 134140.

111. Gilman M.W., Kannel W.B., Belanger A., D'Agostino R.B. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: The Framingham Study. Am Heart.// 1993-S.125, P. 1148-1154.

112. Gleiter C.H., Schug B.S., Hermann R., Elze M., et al. Influence of food intake on the bioavailability of thioctic acid enantiomers. Eur J Clin Pharmacol 1996-S.50, P.513-514.

113. Goldstein DJ., Lu Y., Detke M.J., et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain. 2005- P.109-118.

114. Grant M.B., Cooper-De Hoff R„ Mames R.N. et al. The efficacy of octreotide in the therapy of severe non-proliferative and early proliferative diabetic retinopathy. A randomized controlled study // Diabetes Care. 2000. v. 23, P. 504509.

115. Greene D. A., Arezzo J. C., Brown M. B. Effect of aldose reductase inhibition on nerve conduction and morfometry in diabetic neuropathy Zanarestat Study Group Neurology, 1999- v. 53, P. 580-591.

116. Greene D.A., Sima A., Pfeifer M.A., et al. Diabetic neuropathy. Ann Rev Med 1990-41 S.303-317. 27. Horrobin DF. Essential Fatty acids in the management of impaired nerve function in diabetes. Diabetes 46, 1997-P.90-93.

117. Grefo A., Bi'fsch R. Comparative bioavailability of various thiamin derivatives after oral administration// Int. J.Clin. Pharmacol. Ther.- 1998-P. 276277.

118. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy // Lancet. 2000-v. 355, P. 253-259.

119. Hermans M.P., Brichard S.M., Colin I. et al. Long-term reduction in microalbumiuria after 3 years of angiotensin-converting enzyme inhibition by Perindopril in hypertensive insulin-treated diabetic patients // Amer. J. Med. 1992-v. 92, P. 102-107.

120. Hermann R., Gleiter C.H., Nibch G., et al. Alpha-Liponsare (Thioctsaure) -aktueller Stand zur enantioselektiven Pharmkokinetic dei Gesunden und Diabetikern. Diabetes Schtoffwechsel. 1996-P. 5-11.

121. Hounsom L., Tomlinson D. A. Thioctic acid-gamma-lmolenic acid conjugate protects neurotrophic support in experimental diabetic neuropathy Antioxidants in diabetes management N Y Marcel Dekker, Inc., 2000- P.155-167.

122. Horrobin D.F. Essential Fatty acids in the management of impaired nerve function in diabetes. Diabetes №46,1997-P.90-93.

123. Huikuri H.V., Jokinen V., Syvdnne M. et al. Heart rate variability and progression of coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999-v.19. P.1979-1985.

124. Jarvis B., Coukell A.J., Mexiletine a review of its therapeutic use in paunrul diabetic neuropathy Drugs, 1998-v. 56, P.691-707.

125. Kastmp J., Peterson P., Dejgard A. et al. Intravenous lidocain infusion- a new treatment of chronic painful diabetic neuropathy pain, 1987- v. 28, P.69-75.

126. Kempler P. Neuropathies: pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy/Ed. by.Springer, 2002-P.45-47.

127. Kempler P. Nerve dysfunction of diabetic and other origin. 1996- P:147-149.

128. Keen H., Payan J., Allawi J. et al. Treatment of dyabetic neuropathy with y-linolenic acid Diabetes Care, 1993- v. 16, P.8-15.

129. Keyser J.E. Foot wounds in diabetic patients. Postgrad Med. 1992-P.98-109.

130. Kihara M., Low P. A. Impaired vasoreactivity to nitric oxide in experimental diabetic neuropathy Experimental Neurology. 1995- v. 132, P. 180-185 .

131. Kikuya M., Hozawa A., Ohokubo T. et al. Prognostic significance of blood pressure and heart rate variabilities. Hypertension. 2000-S.36, P.901-906.

132. Lengyel C.S., Vdrkonyi T., Boda K., Fazekas T.A. QT-szakasz-diszperzio novekedese cukorbetegsegben. Orv Hetil 1997-S.138, P.337-341.

133. Lithner F: Venlafaxine in treatment of severe painful peripheral diabetic neuropathy. Diabetes Care 2000- P.1710-1711.

134. Loew D. Pharmacofcinefics of thiamine derivatives especially of benfotiamine//Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996- Feb., P. 47-50.

135. Low P.A., Nickander K.K., Tritschler H.J.: the roles of oxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy. Diabetes 46, 1997- S.2, P.38-42.

136. Malik R.A., Williamson S., Carrington A.L., Boulton A.J.M. Effect of angiotensinconvertingenzume (ACE) inhibitor trandolapril on human diabetic neuropathy: randomized doubleblind controlled trial. Lancet 1998- S. 352, P. 19781981.

137. Massin P.G. Intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic diffuse macular edema // Program and abstracts of the American Academy of Ophthalmology 2002-0ctober, P.20-23.

138. Masuo K., Mikami H., Ogihara T., Tuck M.L. Sympathetic nerve hyperactivity precedes hyperinsulinaemia and blood pressure elevation in a young, nonobese Japanese population Am J. Hypertens 1997- S.10, P.77-83.

139. Max M.B., Lynch S.A., Muir J. et al. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N. Engl. J. Med. 1992-P. 1250-1256.

140. Max M.B., Culnane M., Schafer S.C. et al. Amitnptyime relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood Neurology. 1987- v. 37, P.589-596.

141. Mayer-Davis E.J., Bell R.A., Reboussin B.A., Rushing J., Marshall J.A., Hamman R.F. Antioxydant nutritient intake and diabetic retinopathy. The San Luis Valley Diabetes Study // Ophthalmology. 1998-v. 105, P. 2264-2270.

142. Mogensen G.E. Diabetic complications and early treatment using ACE-inhibitors: concluding remarks // Journal of Diabetes and its Complications. -1996-v.10, № 3, P. 151-153.

143. Monteagudo P.T., Moisés V.A., Kohlman O.J., Ribeiro A.B., Lima V.C., Zanella M.T. Influence of autonomic neuropathy upon left ventricular dysfunction in insulin-dependent diabetic patients. Clin Cardiol 2000-23 P.371-375.

144. Nagamatsu M., Nickander K. K., Schmelzer J. D. et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy Diabetes Care, 1995- v. 18, P. 1160-1167

145. Nelson K. A., Park K. M., Robinovitz E. et al. High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia Neurology, 199-v. 48, P.1212-1218 .

146. Packer L., Rosen P., Tritshler H., King G. Antioxidants in diabetes Management., A Azzi. 2000- P. 77-119.

147. Palatini P., Julius S. Heart rate and the cardiovascular risk. J. Hypertens 1997-№ 15, P.3-7.

148. Patel V., Rassam S.M.B., Chen H.S. et al. Effect of of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril and beta-blockade with atenolol on retinal blood flow in hypertensive diabetic subjects // Metabolism. 1998- v. 47, P. 28-33.

149. Pearson P.A. Fluocinolone acetonide intravitreal implant in patients with diabetic macular edema // Program and abstracts of the American Academy of Ophthalmology. 2002- October P.20-23.

150. Pirart J: Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4400 patients observed between 1947 and 1973: Part 1. Diabetes Care 1978-P.168-178.

151. Poulsen J.D. Diabetes and anterior pituitary deficiency // Diabetes. 1953- v. 2, P. 7-12.

152. PROGRESS Collaborative group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet.- 2001- v. 35, P. 1033-1041.

153. Raskin J., Smith T.R., Wong K. et al. Duloxetine versus routine care in the long-term management of diabetic peripheral neuropathic pain.2003-P.35-39.

154. Report and Recommendationis of the San Antonio Conference on Diabetic Neuropathy//Diabetes. 1988-№1000, P.l 147-1149.

155. Rogers D.G., White N.H., Santiago J.V., Miller J.P., Weldon V.V., Kilo C., Williamson J.R. Diabetes Care 1986- v. 9, №5, P. 453-459.

156. Rosak C., Hoffgen P., Batles W., et al. Untersuchungen zur Bioverfugbarkeit von alph-Liponsare by Typ -I und Typ-II Diabetikern mit Diabetischer Neuropathie. Diabetes Schtoffwechsel 1996-S. 5, P. 23-26.

157. Rosen P., Nawroth P.P., King G, et al. The role of oxidative stress in the onset and progression of diabetes and complications. Diabetes Metab Res Rev. 2001- S.17, P.189-212.

158. Rtossing P., Breum L., Major-Peder sen A., Sato A., Winding H et al. Prolonged QTc interval predicts mortality in patients with type 1 diabetes mellitus. Dibetic Med 2001- S.18, P. 199-205.

159. Said G., Slama G., Selva J. Progressive centripetal degeneration of axons in small fibre type diabetic polyneuropathy. A clinical and pathological study. Brain 1983- S.106, P.791-807.

160. Said G. Diabetic neuropathy: an update. J. Neurology. 1996- S.243, P.431-440.

161. Santiago J. V., Sonksen P. H., Boulton A. J. M. et al. Withdrawal of the aldose reductase inhibitor tolrestat in patients with diabetic neuropathy effect on nerve function J. Diab Comp. 1993- № 7, P.170-178

162. Show J. E., Abbott C. A., Tindle K. et al. A randomised controlled trial of topical glycopyrrolate, the first specific treatment for diabetic gustatory sweating Diabetologia, 1997- v. 40, P. 299-301

163. Sima A.A.E. Does insulin play a role in cardiovascular autonomic regulation? Diabetes Care 2000- S.23, P.724-725.

164. Sima A: Metabolic alterations of peripheral nerve in diabetes. Semin Neurol 1996- S.16, P.129-137.

165. Sima A.A.E. Experimental diabetic neuropathy: an update. Diabetologia 1999- S.42, P.773-778.

166. Sindrup S.H., Gram L.F., Brosen K. et al. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain. 1990-S. 42, P.135-144.

167. Stieger H., Diehm C., Grom E., Martin M., Mori H., Rudofsky G., Vogelberg H. Placebokontrol-lierte, doppeiblinde Studie zur Wirksamkeit von i.v. Prostaglandin EI bei Diabetikern mil AVK im Stadium IV. In: VASA 1992-S.35, P.164-166.

168. Stracke H., Lmdermann A., Federlin K. A. Benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy Exp Clin Endocnnol Diabetes. 1996-V.104, P.311-316.

169. The DAMAD Study Group. Effect of aspirin alone and aspirin plus dipyridamole in early diabetic reinopathy. A multicentre randomized controlled clinical trial // Diabetes. 1989 v. 38, P. 491-498.

170. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group/ The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Intern Med 1995- S.122, P.561-568.

171. The Diabetic Retinopathy Candesartan Trials (DIRECT) programme // Diabetes & Metabolism. 2001-v. 27, P. 2-4.

172. The TIMAD Study Group. Ticlopidine treatment reduces the progression of nonproliferative diabetic retinopathy // Arch. Ophthalmol. 1990- v.108, P. 15771583.

173. Tesfaye S., Stevens L.K., Stephenson J.M. et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycemic control and potential risks factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia, 1996-S.39,P.1377-1384.

174. Toyry J.P., Niskanen L.K., Mantysaari M.J. et al. Occurrence predictors and clinical significance of autonomic neuropathy in NIDDM: Ten year follow-up from diagnosis. Diabetes 1996- S.45, P.308-315.

175. Tutuncu N.B., Bayraktar M., Varli K. Reversal of defective nerve conduction with-vitamin E supplementation in Type 2 diabetes. Diabetes care. 1998-S.21, P.1915-1918.

176. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood--glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) Lancet. 1998-S.352, P.837-853.

177. Valensi P., Sachs R.N., Harfouche B., Lormeau B., Paries J. et al. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia. Diabetes Care 2001-S.24, P.339-343.

178. Veglio M., Borra M., Stevens L.K., Fuller J.H., Perm P.C. The relation between QTc interval prolongation and diabetic complications. The EURODIAB IDDM Complication Study Group. Diabetologia 1999- S.42, P.68-75.

179. Whitsel E.A., Boyko E.J., Siscovick D.S. Reassessing the role of QTc in the diagnosis of autonomic failure among patients with diabetes: a metaanalysis. Diabetes Care 2000- S.23, P.241-247.

180. Vimk A. 1., Park T. S., Stansberry K. B. et al. Diabetic neuropathies Diabetologia, 2000- v. 43, P. 957-973

181. Vimk A. I. Treatment of diabetic polyneuropathy (DPN) with recombinant human growth factor (rhNGF) Diabetes, 1999- v. 48, S.l, P.54-55.

182. Young M.J., Breddy J.L., Veves A. et al. The prediction of diabetic foot ulceration using vibration perception thresholds. Diab Care. 1994- S.17, P.557-561.

183. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: Prognosis, diagnosis and treatment. Diabetes Metab Rev. 1994-S.10, P. 339-383.

184. Ziegler D. Diagnosis and Management of Diabetic Peripheral Neuropahty. Diabetic Medicine .1996-№13, P. 34-38.

185. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., et al. And the ALADIN Study group: treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant a-lipoid acid. Diabetologica. 1995- S.38, P. 1425-1433.

186. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H., et all. Alfa-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany current evidence front clinical trails. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999- S.107, P.421-430.

187. Ziegler D., Schatz H., Conrad F., Gries F.A., Ulrich H., Reichel G. the DEKAN Study Group. Effects of tratment with antioxidant (lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. Diabetes Care. 1997-№20, P.369-373.