Физико-химические свойства разноразмерных наночастиц сложного оксида железа и оценка возможности их применения для МРТ и магнитной гипертермии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Акопджанов Артур Геннадьевич

• Акопджанов Артур Геннадьевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Акопджанов Артур Геннадьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Физические свойства сложного оксида железа - магнетита

1.2. Химический метод синтеза разноразмерных наночастиц магнетита

1.3. Основные возможные применения наночастиц в фармакологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Используемые материалы и реактивы

2.2. Методики синтеза разноразмерных наночастиц сложного оксида железа и растворов на их основе

2.2.1. Основные принципы метода химического синтеза биологически совместимых наночастиц сложного оксида железа

2.2.2. Методика химического синтеза сверхмалых наночастиц магнетита VSPЮ

2.2.3. Методика химического синтеза ультрамалых наночастиц магнетита

ШРЮ

2.3 Методы аттестации основных физических свойств наночастиц

2.4. Методы исследования магнитных свойств разноразмерных наночастиц сложного оксида железа и коллоидных систем на их основе

2.4.1. Метод Мессбауэровской спектроскопии

2.4.2. Метод Электронного Парамагнитного Резонанса

2.4.3. Методы исследования магнитно-резонансных свойств наночастиц магнетита

2.5. Методы исследования цитотоксической активности разноразмерных наночастиц

2.6. Методики исследований на лабораторных животных

ГЛАВА 3. ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Аттестация полученных растворов наночастиц, определение основных параметров нанообъектов

3.2. Магнитные свойства разноразмерных наночастиц сложного оксида железа и коллоидных систем на их основе

3.2.1. Магнитно-фазовый состав

3.2.2. Исследование парамагнитных свойств разноразмерных наночастиц сложного оксида железа с помощью ЭПР метода

3.3.3. Дозовые кривые влияние полученных растворов разноразмерных наночастиц сложного оксида железа на времена релаксаций Т1 и Т2 водородосодержащей среды

3.3. Токсичность полученных наночастиц. Анализ факторов, определяющих цитотоксичность наночастиц

3.4. Исследования влияния полученных растворов разноразмерных наночастиц на времена релаксации тканей крыс

3.5. МРТ- исследования с применением суперпарамагнитных наночастиц магнетита на лабораторных животных

3.6. Гипертермическое воздействие на культуру опухолевых клеток с использованием ферримагнитных наночастиц магнетита

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

4.1. Перспективы дальнейшего развития темы

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физико-химические свойства разноразмерных наночастиц сложного оксида железа и оценка возможности их применения для МРТ и магнитной гипертермии»

Введение Актуальность темы исследования

Наночастицы магнетита - Fe3O4 (FeO х Fe2O3), а также системы, в которых магнитные наночастицы распределены в немагнитной среде, представляют огромный интерес, как основа для актуального магнитно-резонансного контрастного средства (МРКС) для МРТ исследований, средством для гипертермического воздействия на онкологические опухоли [31]. Возможности наночастиц магнетита эффективно влиять на релаксационные процессы тканей обусловлены соизмеримостью размера частицы и размера магнитного домена, способностью формировать суперпарамагнитные системы [22]. Магнитные свойства наночастиц определяются многими факторами, среди которых химический состав, тип и структура кристаллической решетки, размер и форма частиц, особенности взаимодействия частиц с окружающей матрицей и друг с другом. Выбором размера и структуры наночастицы, можно в определенных пределах управлять их магнитными, а следовательно, и контрастирующими свойствами.

Первым внедренным в клинику железосодержащим препаратом был тканеспецифический Резовист (Bayer Schering Pharma) на основе наночастиц магнетита размером 30-40 нм, стабилизированных декстраном [55]. Препарат предназначен для визуализации печени по временному параметру спин-спиновой релаксации - Т2. При введении в организм он активно поглощаются клетками ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) печени, селезенки и костного мозга [86]. Специфичность механизмов накопления Резовиста и его аналогов в тканях организма существенно ограничивает его клиническое применения. Ориентированный на Т2 - визуализацию Резовист не вписывается в большинство принятых стандартных клинических протоколов современной МРТ-диагностики, предполагающих использования Т1 режимов визуализации и в ряде случаев его применение требует существенной перенастройки оборудования. В связи с этим препараты данного класса не

получили широкого применения в клинической диагностике, а на Российском фармацевтическом рынке они не представлены вообще.

Описанные, в литературе, прототипы SH U 555 С (Bayer Schering Pharma AG) - размер частиц 21 нм, КДД - 40 мкМ/Fe/кг, r1=10 мМ-1* с-1 , r2=38 мМ-1* с-1 и Ferumoxytol Code 7228 (AMAG Pharm. Inc ) - размер частиц 25-30 нм, КДД - 74 мкМ^/кг, r1=15 мМ-1* с-1 , r2=89 мМ-1* с-1 при одинаковых химических составах и схожих размерах показали различные контрастные характеристики [29, 30]. В результате чего возникли вопросы повторяемости результатов при использовании наночастиц оксида железа в качестве основы для МРКС. Поэтому, исследования взаимосвязи размера и структуры наночастиц магнетита с их магнитными (контрастными) свойствами является актуальной задачей исследования.

На настоящие время, в литературе рассматриваются вопросы использования наночастиц магнетита, как субстанции для гипертермического воздействия на онкологические образования [43, 53]. Метод магнитной гипертермии предусматривает локальный нагрев клеток до температуры 42 — 46°С с помощью магнитных частиц, при внешнем облучение переменным магнитным полем. Выделение тепла при приложении внешнего переменного магнитного поля происходит в результате гистерезисных потерь. Величина гипертермии связана с поиском оптимальных размерных и структурных параметров наночастиц магнетита [14]. Актуальность метода в возможности его применения в тех случаях, когда традиционные методы терапии (химиотерапия, хирургическое вмешательство) не эффективны.

Важным фактором, определяющим практический интерес к наночастицам магнетита, является возможность применения химического синтеза для получения наночастиц. Метод позволяет, за счет выбора основных режимов, синтезировать наночастицы разных характерных размеров с узким распределением и использовать возможности стабилизации и модификации поверхности в зависимости от функциональных требований конкретного применения.

Метод магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением в настоящее время ведущий метод визуализации патологий внутренних органов. Ранняя и качественная диагностика часто является залогом успешного лечения. Применение сверхмалых наночастиц сложного оксида железа может позволить существенно повысить качество визуализации патологических очагов с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). МРТ-контрасты активно применяются для диагностики первичных и вторичных онкологических опухолей, заболеваний сердечно-сосудистой системы и сахарного диабета [30]. По данным ВОЗ смертность от онкологических заболеваний достигает 30 % (2019) и постоянно растет, а смертность, связанная с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, достигает 50 %. Применяемые в современной клинической практике линейные гадолинейсодержащие препараты не безопасны и в ряде случае вызывают тяжелое осложнение - нефрогенный системный фиброз, и кроме того, они имеют высокую себестоимость [1, 2, 21]. Данный класс препаратов позволяет диагностировать патологи за счет прямого накопления в режиме Т1 визуализации.

Поэтому разработка современного не гадолиниевого Т1-визуализирующего МРКС является актуальной проблемой современной медицины. Препарат должен обладать следующими свойствами: эффективно влиять на основные (прежде всего Т1) релаксационные процессы тканей, визуализировать патологические изменения и быть хорошо переносимым. Для решения этих задач необходимо исследовать специфическую фармакологическую активность и фармакокинетику предлагаемых наночастиц, обосновать их безопасность, определить оптимальные физико-химические и диагностические параметры. По данным реестра лекарственных средств, отечественных контрастных средств для МРТ не выпускается, а анализ научных публикаций показал, что работы по разработке зарубежного аналога железосодержащего контрастного вещества ведутся многими фармацевтическими компаниями [22, 99].

Каждое из предлагаемых применений характеризуется индивидуальным набором требований к применяемым наночастицам магнетита. Необходимо отметить, что основные свойства нанообъектов существенно отличаются от свойств аналогичного материала в массивном состоянии, в том числе и при рассмотрении вопросов безопасности их применения [17].

Таким образом, изучение роли размера наночастиц магнетита на релаксационные свойства протонов биологических жидкостей и тканей, а также при использовании в магнитной гипертермии является актуальной задачей современной биологии и медицины.

Степень разработанности темы исследования

МРТ- визуализация внутренних органов и тканей формируется с помощью временных параметров спин-решеточной (Т1-режим) или спин-решеточной спин-спиновой (Т2-режим) релаксации системы протонов в каждой точке организма путём преобразования Фурье. Контрастирующий эффект (фармакологическая активность МРКС) определяется их способностью влиять на величины Т1 или Т2 и в различных режимах различается. Большинство клинических протоколов МРТ основано на Т1 режиме. Основное преимущество МРКС на основе гадолиния - высокая эффективность в режиме Т1.

Несмотря на то, что имеются данные о контрастирующем эффекте магнитных наночастиц в качестве МРКС для МРТ диагностики опухолевых образований [31], нет сведений о взаимосвязи размера и структуры наночастиц магнетита с их магнитными свойствами и фармакологической активностью в качестве контрастного средства. Нет однозначных представлений о токсических свойствах разноразмерных наночастиц и механизмов распределения и выведения их из организма. Первым внедренным в клинику железосодержащим МРКС был тканеспецифический ферокарботран (Резовист, Bayer Schering Pharma) на основе наночастиц оксида железа размером 30-40 нм стабилизированных декстраном [31]. Такой размер переопределил возможность получения только Т2-взвешенных изображений

печени и селезенки, что ограничивает его применение. Поэтому указанный препарат не получил широкого применения, и на фармацевтическом рынке РФ он не представлен. В настоящее время в клинике вынуждены применять гепатотропный гадолинийсодержащший препарат гадоксетовой кислоты (примовист), позволяющий получать Т1-взвешенные изображения.

Разрабатываемый препарат для МРТ диагностики должен обладать следующими свойствами: эффективно влиять на Т1 релаксационные процессы, визуализировать патологические изменения и быть хорошо переносимым. Наночастицы для магнитной гипертермии должны эффективно нагреваться при воздействии сверхвысокочастотного (СВЧ) излучения. Для решения этих задач необходимо исследовать специфическую фармакологическую активность, фармакокинетику и биосовместимость наночастиц различных размеров, определить их оптимальные физико-химические и диагностические параметры.

Цель исследования

Изучить влияние разноразмерных биосовместимых наночастиц сложного оксида железа на релаксационные свойства тканей во внешнем магнитном поле и определить их оптимальные возможности для МРТ исследований и магнитной гипертермии.

Задачи исследования

1. Отработать режимы химического синтеза разноразмерных биосовместимых наночастиц магнетита, аттестовать полученные образцы.

2. Исследовать токсичность полученных наночастиц, выявить факторы, определяющие цитотоксичность наночастиц и определить допустимые дозы.

3. Исследовать генотропные свойства полученных разноразмерных наночастиц.

4. Исследовать концентрационные зависимости влияния разноразмерных наночастиц на релаксационные процессы на моделях водородосодержащих сред, определить оптимальные параметры и

возможности применения полученных наночастиц в качестве магнитно-резонансного контрастного вещества.

5. Определить специфическую диагностическую активность разноразмерных наночастиц магнетита в организме лабораторных животных.

6. Оценить способность полученных наночастиц магнетита влиять на МРТ-визуализацию внутренних органов и тканей лабораторных животных.

7. Исследовать возможность применения синтезированных наночастиц для гипертермического воздействия на культуре опухолевых клеток.

Научная новизна

Полученные наночастицы 8 нм, обладают способностью эффективно влиять на релаксационный параметр Т1 протонов тканей, накапливаясь в зоне интереса. Показана возможность контрастирования наночастицами размером 8 нм опухолевого образования у лабораторных крыс.

Выбраны режимы химического синтеза - соотношение начальных концентраций солей двух- и трехвалентного железа, кинетика протекания реакции и режимы введения стабилизаторов для разноразмерных наночастиц с учетом требований конкретного фармакологического применения. Получены патенты РФ RU 2419454 С1 2011 и RU 2497546 С1 2013 на способ получения предлагаемых наночастиц.

Показано изменение магнитно-фазового состава наночастиц при росте их размера, определяющего их контрастные свойства. Установлено, что наночастицы с характерным размером 8 нм и однородным фазовым составом образуют суперпарамагнитные системы на основе ферримагнитных наночастиц. Полученные наночастицы с размером 37 нм характеризуются неоднородным фазовым составом и ферримагнитным состоянием.

Впервые экспериментально определено влияние размера и магнитно-фазового состава наночастиц на их релаксационные свойства и цитотоксичность. Показано, что наночастицы размером 8 нм способны эффективно влиять на Т1 релаксацию тканей, а наночастицы 37 - 40 нм

преимущественно влияют на Т2 релаксацию. Определены оптимальные параметры наносистем для МРТ контрастного средства и магнитной гипертермии.

Исследована цитотоксичность наночастиц, определены факторы, влияющие на их безопасность. Показано, что цитотоксичность наночастиц зависит от размера и стабилизатора поверхности. Увеличение толщины защитного слоя поверхности наночастицы, достигаемое повышением концентрации стабилизатора, позволяет снизить цитотоксичность наночастиц. Выбрана оптимальная концентрация стабилизатора - цитрата натрия - 60 г/л, что допустимо, так как его доза при введении в составе наночастиц (120 мг) с целью диагностики намного ниже терапевтической дозы цитрата (10 г в сутки, Госреестр лекарственных средств 2022 г).

Теоретическая и практическая значимость Показана возможность полученных сверхмалых наночастиц сложного оксида железа с размером 8 нм эффективно изменять времена релаксации Т1 и тем самым, получать изображения тканей и органов в Т1-режиме. Такие наночастицы способны достаточно длительно циркулировать в кровотоке и накапливаться в участках изменения сосудистой проницаемости. Наночастицы магнетита с ферримагнитными свойствами размером 37 нм позволяют усилить МРТ-контрастирование в Т2 - режиме и могут применяться при магнитной гипертермии из-за оптимального значения температуры Кюри Тк = 42-460 С. По результатам работы получено два патента RU 2419454 С1 2011 и RU 2497546 С1 2013.

Методология и методы исследования Междисциплинарный подход к изучению проблемы и применение современных методов позволили обеспечить достижение поставленных задач. В работе применены: метод химического синтеза наночастиц, просвечивающая электронная микроскопия, рентгено-флуоресцентный анализ, метод протонной релаксометрии и магнитно-резонансной томографии, электронного парамагнитного резонанса и Мессбауэровской спектроскопии,

методы анализа генотоксических поражений и острой токсичности, а также методы статистической обработки. Дизайн экспериментов позволял оценить дозовую зависимость эффекта влияния предлагаемых наночастиц на параметры МРТ исследований.

Положения, выносимые на защиту

1. Определены режимы химического синтеза биосовместимых наночастиц сложного оксида железа, с характерными размерами 8 и 37 нм. Концентрация наночастиц в растворах (по железу) составила 30 г/л. Наночастицы 8 нм образуют суперпарамагнитные системы, а наночастицы 37 нм проявляют ферримагнитные свойства.

2. При уменьшении размера цитотоксичность наночастиц возрастает. Значения концентрации (ТС50), для культуры клеток HeLa, составило 0,011±0,002 М для наночастиц 8 нм и 0,039±0,006 М для наночастиц 37 нм. Повышение концентрации натриевой соли лимонной кислоты с 11 г/л до 60 г/л приводило к снижению цитотоксичности наночастиц в 1,5 раза.

3. Суперпарамагнитные наночастицы размером 8 нм, при внутривенном введении в дозе 1,5 мг Fe/кг (3 мг/кг цитрата натрия) массы тела крысы, эффективно влияют на Т1 релаксацию тканей и способны повысить качество МР-изображений. Многодоменные ферримагнитные наночастицы размером 37 нм эффективно влияют на Т2-релаксацию тканей и способны повышать гибель опухолевых клеток Hela при СВЧ-облучении частотой 42,19 ГГц.

Личный вклад автора

Все экспериментальные работы по получению режимов химического синтеза наночастиц, аттестации и исследованию магнитных свойств методами Мессбауэровской спектроскопии и ЭПР, релаксационной активности полученных наночастиц, исследования токсичности растворов наночастиц на клеточных культурах и лабораторных животных, исследование способности полученных наночастиц влиять на МРТ - визуализацию внутренних органов

и тканей лабораторных животных, определение специфической диагностической активности разноразмерных наночастиц, методом протонной релаксометрии, формулировка основных теоретических положений и практических рекомендаций, статистическая обработка экспериментальных данных, а также подготовка научных публикаций проводилась автором лично, или при непосредственном участии автора. Формулировка основных задач и выводов проводилась совместно с руководителем - член-корр. РАН, д.м.н, проф. Шимановским Н. Л.

Достоверность полученных результатов Достоверность полученных результатов обусловлена комплексной аттестацией полученных растворов наночастиц современными комплементарными методами и применением сертифицированного современного оборудования, использования актуальных методов статистического анализа полученных эксперементальных данных. Публикации материалов работы в высокорейтинговых рецензируемых международных научных журналах и докладами на многочисленных конференциях, свидетельствуют о достоверности и качестве полученных результатов.

Грантовая поддержка работы

Работа выполнена при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (проекты № 05-03-32753 и № 08-04-00632).

Апробация работы По результатам проведенных исследований были представлены доклады на следующих международных и российских конференциях: Всероссийском конгрессе фармакологов, Москва 2024, Всероссийском конгрессе радиологов, Санкт - Питербург 2024, 3 Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2010», III Всероссийской научной конференции « Наноонкология», Саратов 5-7 сентября 2011 г, 4 съезде фармакологов России, Казань, сентябрь 2012, 6-ой, XIV международной научно-практической конференции «Будущее атомной энергетики -

AtomFuture 2017», Обнинск, 2017 г., Всероссийской научной конференции молодых ученых, посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.А. Никулина «Достижения фармакологической науки», Рязань, 2018 г., международной конференции «Наноматериалы и живые системы» Казань 2018, Научные сессии НИЯУ МИФИ-2010, 2011 и 2021, 7-ой и 9-ой международной Пироговской медицинской конференции студентов и молодых ученых 2011, 2012 и 2014 г.

Апробация работы проведена на заседании кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П.В. Сергеева ФГАОУ ВО РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздрава России, протокол № 9 от "25" сентября 2024 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 статей, из них 12 - в рецензируемых журналах из перечня ВАК Минобрнауки России, 7 статей индексированы в международных базах Scopus или Web of Science, получены два патента на изобретение Российской Федерации.

Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 136 страницах, включают 16

таблиц, 51 рисунок. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, заключения, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 102 ссылки.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Физические свойства сложного оксида железа - магнетита

Оксид железа FeзO4 ^еО х Fe2Oз) относят к веществам, называемым ферритами, ионы кислорода которого составляют кубическую гранецентрированную решетку, где на каждый двухвалентный ион железа приходятся два трехвалентных [79, 98]. Структура кристаллической решетки магнетита представлено на Рисунке 1.

В современной научной литературе подразделяют три типа наночастиц Магнетита в зависимости от размера и способа модификации поверхности. Общая структура наночастиц подразумевает наличие магнитного ядра, размером около 8-40 нм, которые делят на три группы: маленькие наночастицы сложного оксида железа ^РЮ) - частицы с диаметром гидродинамической оболочки 50-180 нм, ультрамаленькие наночастицы сложного оксида железа (УБРЮ) - 10-50 нм и очень маленькие наночастицы сложного оксида железа (УБРЮ) - менее 10 нм [14, 18]. Необходимо заметить, что данная классификация весьма условна. Размерная классификация указывает на отличия в фармакокинетическом профиле частиц и их разных областях применения [1, 2, 98]. Установлено, что наночастицы с размером 3050 нм поглощаются системой мононуклеарных фагоцитов и препараты на их основе применяются для визуализации онкологических заболеваний и метастазов печени и лимфоузлов [59, 58].

Уменьшение размера частиц связано с увелечением относительной доли поверхностных атомов с некомпенсированными связями, что может объяснить их повышенную химическую активность и, возможно размерную токсичность. Препараты на основе наночастиц, являются неравновесными системами и для их клинического и практического применения необходимо разработать методы стабилизации субстанций с учетом достижения необходимых функциональных свойств. Поверхностные эффекты наночастиц и связанная с ними так называемая «размерная токсичность», является одной

из основных и актуальных проблем при разработке оригинальных лекарственных преператов на основе наноматериалов. Изучению механизмов и закономерностей токсичности наночастиц, поискам возможностей её снижения, посвящено достаточное количество современных исследований [49, 71].

Магнитные свойства сложного оксида железа непосредственно связаны с его кристаллической структурой. Структура молекулы характеризуется двумя магнитными подрешетками, одну из которых составляет половина трехвалентных ионов железа, а вторую - другая половина его трехвалентных и двухвалентных ионов. Подрешетки имеют магнитные моменты направленные антипараллельно, поэтому моменты трехвалентных ионов компенсируются, а моменты двухвалентных образуют спонтанную намагниченность. Материалы с некомпенсированным антиферромагнетизмом относят к классу ферримагнетиков. Магнетит характеризуется доменной структурой, каждый домен, как правило, состоит из 8 элементарных молекул, а магнитный момент равен суммарному моменту отдельных ионов. При комнатной температуре объемный магнетит является магнитным материалом с коэрцитивной силой Не ~ 200-400 Э и намагниченностью насыщения 92 Ам2/кг [45] и обладает относительно высокой температурой Кюри - 850 К, а также характеризуется фазовым переходом Вервея (переход металл-изолятор) при температуре 123 К, связанным с изменением в кристаллической структуры [79, 83].

Рисунок 1 - Кристаллическая структура FeзO4 [79] А. Кристаллическая структура узла А. Красные шары - атомы кислорода, фиолетовый - Fe2+. Б. Кристаллическая структура узла Б, зеленые шары - Fe3+, красные -кислорода. В. Элементарную ячейку кристалла магнетита формируются из четырех узлов каждого типа

Вследствие электрических и магнитных взаимодействий между носителями магнетизма, у магнетита, возникает положительная обменная энергия и становится выгодным параллельное расположение магнитных моментов, поэтому формируется вектор намагниченности у каждого отдельного домена. При многодоменной структуре материала, по причине разнонаправленности отдельных доменов, вектора намагниченности компенсируются, и в отсутствии внешнего магнитного поля материал обладает нулевой суммарной намагниченностью. В случае сверхмалого размера, соизмеримого с размером магнитного домена 5-12 нм, получаем однородно намагниченную однодоменную частицу.

Согласно литературным источникам, при размере наночастиц магнетита менее некоторого критического значения, от 5 до 100 нм, физические свойства наночастиц, в том числе и магнитные, существенно различаются в зависимости от размера, особенностей кристаллической структуры и фазового состава, а также состояния поверхности [28, 64]. При изучении свойств систем сверхмалых нанообъектов необходимо учитывать дипольное взаимодействия - при наличии сильных взаимодействий между отдельными частицами

температура блокировки и намагниченность насыщения для сверхмалых наночастиц меняются в сравнении с масивным или меннее дисперсным аналогом [51].

Уменьшение размера наночастиц традиционных ферримагнитных материалов приводит к существенной эволюции магнитных свойств, возможно достижения суперпарамагнитного состояния (Рисунок 2). Суперпарамагнетизм - квазипарамагнитное состояние системы во внешнем магнитном поле, составленной из сверхмалых ферро- или ферримагнитных наночастиц, слабо влияющих друг на друга, поведение которых во внешнем магнитном поле аналогично поведению отдельных атомов [28]. Необходимое условие суперпарамагнетизма - размер частиц соизмерим или менее размера магнитного домена (3-10 нм). Магнитный гестерезис, в таких системах не наблюдается (Рисунок 3).

Рисунок 2 - Качественная зависимость коэрцитивной силы от характерного размера частицы [28]

Практический интерес представляют суперпарамагнитные системы, образованные на водной основе [5]. Такие системы во внешнем магнитном поле ведут себя отлично от парамагнетиков и ферромагнетиков. Существуют публикации, свидетельствующие, что намагниченность таких систем

вследствие отсутствия энергетических потерь на междоменное взаимодействие, может существенно отличаться от массивного аналога. Исследования намагниченности наночастиц сложного оксида железа, размером 30-50 нм, показали рост намагниченности при уменьшении размера [83]. Основные направления медицинского применения наночастиц сложного оксида железа, а также систем на его основе непосредственно вытекают из его магнитных свойств [83].

В случае суперпарамагнитного состояния, магнитный момент системы наночастиц, при насыщении магнитным полем и его последующим снятии, будет релаксировать до нуля по закону [42]:

М = Mse-t/т, где т - время релаксации

Исследования показали, что значение т, величина порядка 10-10-10-12 сек, сильно зависит от размера магнитных частиц [25]. Эксперементальные зависимости времени релаксации остаточной намагниченности от температуры можно использовать для анализа дисперсного состава наночастиц [25].

Суперпарамагнитное состояние наночастиц характерезуется величиной активационного барьера ДЕ, определяемого магнитокристаллической анизотропией наночастиц и прямо пропорционального их размеру [56]. Суперпарамагнетизм - термически зависимое состояние, переориентация магнитного момента частицы возможна, только в случае соизмеримости барьера ДЕ с тепловой энергией квТ в диапозоне комнатных температур. Кроме температуры, важным фактором, при эксперементальном исследование суперпарамагнитных систем, является тт время измерения эксперимента. При т <<тт, смена орентации магнитного момента отдельных наночастиц происходит очень быстро, и в системе наночастиц наблюдаются парамагнитное состояние. При т>> тт, смена орентации магнитного момента отдельных наночастиц мала, относительно продолжительности измерения, наблюдается «блокированное» состояние системы [56].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Акопджанов Артур Геннадьевич, 2025 год

Библиографический список

1. Gadolinium-based contrast agent accelerates the migration of astrocyte via integrin av^3 signaling pathway / W. Ariyani, W. Miyazaki, Y. Tsushima, N. Koibuchi // Scientific Reports. - 2022. - Vol. 12. - №7- P. 5850-5859.

2. Nephrogenic systemic fibrosis: A frivolous entity. / V. Bhargava, K. Singh, P. Meena, R. Sanyal // World J Nephrol. - 2021. - Vol. 10. - N 3. - P. 2936.

3. Synthesis and characterization of amino acid-functionalized calcium phosphate nanoparticles for siRNA delivery. / F. Bakan, G. Kara, M. C. Cakmak, M. Cokol // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2017. - Vol. 158. - P. 175181.

4. Mitochondrial transfer between cells: Methodological constraints in cell culture and animal models. / M. V. Berridge, P.M. Herst, M.R. Rowe et al. // Analytical Biochemistry. - 2018. - Vol. 552. - P. 75-80.

5. Coelho, A. Nanofertilizers for enhancing food production: A case study on microgreens enrichment using superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs). / A. Coelho, A. A. Cavalari, P. Haddad // Food Chemistry. - 2024. - Vol. 463. - N 3. - P. 141364

6. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles for MR imaging of pancreatic cancer: Potential for early diagnosis through targeted strategies. / Z. Chongjie, Y. Yan, Q. Zou et al. // Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 12. - N 1. - P. 13-21.

7. Bita, B. Nanoformulations in Pharmaceutical and Biomedical Applications: Green Perspectives. /B. Bita, S. Petrovic, M. Barbinta-Patrascu // Int. J. Mol. Sci. - 2024. - Vol. 25. - №11. - P.5842

8. Chuev, M.A. Excitation spectrum and magnetic dynamics of antiferromagnetic nanoparticles in Mossbauer spectroscopy // JETP Lett. - 2014. -Vol. 99. - № 5. - P. 278-282.

9. Corot, C. Scientific and industrial challenges of developing nanoparticle-based theranostics and multiple-modality contrast agents for clinical application./ C. Corot, Y. Wang, J. Idee//Nanoscale. - 2015. - Vol. 7. - № 39. -P.16146-50.

10. Electron Paramagnetic Resonance as an Effective Method for a Characterization of Functionalized Iron Oxide. / B. Dobosz, R. Krzyminiewski, G. Schroeder, J. Kurczewska //Journal of Physics and Chemistry of Solids. . - 2014. -Vol. 75. - № 5. - P.594-598.

11. Fortin-Ripoche J.P. Magnetic Targeting of magnetoliposomes to Solid Tumors with MR imaging monitoring in Mice: Feasibility. / J.P. Fortin-Ripoche, M. Martina, F. Gazeau // Radiology. - 2006. - Vol. 239. - № 5. - P.415-424.

12. Facile synthesis of novel hydrophilic and carboxyl-amine functionalized superparamagnetic iron oxide nanoparticles for biomedical applications. / K. Ganeshlenin, S. Surendran, A. Chakrabarty, S. N. Kale // RSC Adv. - 2006. - Vol. 6. - P.102.

13. Gary Liney. MRI from A to Z. A definitive Guide for Medical Profesionals. / Springer - 2010 P.11-18.

14. Magnetic hyperthermia and oxidative damage to DNA on human hepatocarcinoma cells / F. Cellai, A. Munnia, J. Viti et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2017. - Vol. 18. - № 5. - P.939-947.

15. Extra- and intracellular accumulation of ultrasmall superparamagnetic iron oxides (USPIO) in experimentally induced abscesses of the peripheral soft tissues and their effects on magnetic resonance imaging. / J. Gellissen, Axmann Ch., Prescher A. et al. //Magn Reson Imaging. - 2009. - Vol. 17. - № 4. - P.557-567.

16. Influence of the separation procedure on the properties of magnetic nanoparticles: Gaining in vitro stability and T1-T2 magnetic resonance imaging performance. / N. Guldris, B. Argibay, Y. V. Kolen'ko et al //J Colloid Interface Sci. - 2016. - Vol. 472. - P.229-236.

17. Graczyk, H. Physicochemical characterization of nebulized superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs). / L. Bryan, N. Lewinski // J Aerosol Med Pulm Drug - 2015. - Vol. 28. - P.43-51.

18. Hadjipanayis, C. Convection-enhanced delivery of cetuximab conjugated iron-oxide nanoparticles for treatment of spontaneous canine intracranial gliomas. / C. Hadjipanayis, M. Kaluzova // J Neurooncol. - 2018. -Vol. 137. - P.653-663.

19. The treatment value of IL-10 monoclonal antibody under the targeting location of alpha-methyl-L-tryptophan and superparamagnetic iron oxide nanoparticles in an acute temporal lobe epilepsy model. / X. Hu, Y. Wanq, R. Sun et al. // J Transl Med. - 2018. - Vol. 16. - № 1. - P.337-346.

20. Preparation and evaluation of MRI detectable poly (acrylic acid) microspheres loaded with superparamagnetic iron oxide nanoparticles for transcatheter arterial embolization. / Huan Wang, Xiao-Ya Qin, Zi-Yuan Li et all // International Journal of Pharmaceutics. - 2016. - Vol. 511. - № 1. - P. 831-839.

21. The role of gadolinium chelates in the mechanism of nephrogenic systemic fibrosis: A critical update. / J.M. Idee, N. Fretellier, C. Robic, C. Corot // Crit Rev Toxicol. - 2014. - Vol. 44. - № 10. - P.895-913.

22. Medical application of functionalized magnetic nanoparticles. / A. Ito, M. Shinicai, H. Honda, T. Kobayashi // Journal of bioscience and bioengineering. -2015. - Vol. 100. - P.1-11.

23. Comparisonof the Iron Oxide-Based Blood-Pool Contrast MediumVSOP-C184With Gadopentetate Dimeglumine for First-Pass Magnetic Resonance Angiographyofthe Aortaand Renal Arteriesin Pigs. / J. Schnorr, S. Wagner, C. Abramjuk et al // Investigative Radiology. - 2014. - Vol. 39. - P.546-553.

24. Mandel, K. Modified Superparamagnetic Nanocomposite Microparticles for Highly Selective HgII and CuII Separation and Recovery from Aqueous Solutions. / K. Mandel, F. Hutter, C. Gellermann // ACS Applied Materials and Interfaces. - 2012. - Vol. 4. - P. 5633-5642.

25. Kandasam, G. Recent advances in superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) for in vitro and in vivo cancer nanotheranostics. / G. Kandasamy, D. Maity //International Journal of Pharmaceutics. - 2015. - Vol. 496.

- P.191-218.

26. Polyethyleneimine-based core-shell nanogels: a promising siRNA carrier for argininosuccinate synthetase mRNA knockdown in HeLa cells. / M. H. Kin, Y.S. Siu, A. Wu, P. Li //Control Release. - 2012. - Vol. 159. - P.123-130.

27. Antitumor immunity by magnetic nanoparticle-mediated hyperthermia. / T. Kobayashi, K. Kakimi, E. Nakayama, K. Jimbow // Nanomedicine (Lond). 2014. - Vol. 11. - P.1715-1726.

28. Nanomagnetism and spin electronics: materials, microstructure and novel properties. / K. M. Krishnan, A. B. Pakhomov, Y. Bao et all. // J. Mater. Sci.

- 2016. - Vol. 41. - P. 793 - 815.

29. Structural and dielectric properties of superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) stabilized by sugar solutions / D. Kumar, K. Chandra B. Naidu at all. //Materials Science-Poland. -2018. -Vol. 36. - P. 123 - 133.

30. Iron oxide-gold core-shell nano-theranostic for magnetically targeted photothermal therapy under magnetic resonance imaging guidance. / S. Laurent, Z. Abed, N Eslahi et all // Cancer Res Clin Oncol. - 2019. -Vol. 145. - № 5. - P.1213-1219.

31. Dendron based antifouling, MRI and magnetic hyperthermia properties of different shaped iron oxide nanoparticles. / G. Cotin, C. Blanco-Andujar, D-V. Nguyen et all //Nanotechnology. - 2019. -Vol. 30. - № 37. - P.1361-6528.

32. Specific targeting of breast tumor by octreotide-conjugated ultrasmall superparamagnetic iron oxide particles using a clinical 3.0-Tesla magnetic resonance scanner. / X. Li, X. Du, T. Huo et all // Acta Radiol. - 2019. -Vol. 50. -№ 6. - P.583-594.

33. Dispersibility, Shape and Magnetic Properties of Nano-Fe3O4 Particles. / X. Liang, H. Shi, X. Jia et all //Chemistry & Materials Science. - 2011. -Vol. 2. - № 11. - P.1644-1653.

34. Reiser, M. Magnetic Resonance Tomography. / M. Reiser, W. Semmler, H. Hricak. // Springer. - 2008. - P. 92.

35. Magnetic resonance imaging of ultrasmall superparamagnetic iron oxide-labeled exosomes from stem cells: a new method to obtain labeled exosomes. / P. Marzola, R Mariotti, D. Benati et all // International Journal of Nanomedicine.

- 2016. -Vol. 11.- P.2481-2490.

36. Massart, R. Preparation of aqueous magnetic liquids in alkaline and acidic media. / IEEE Trans. Magn. - 1981. - Vol. 17. - P.1247-1248.

37. Meyers, R.A. Photon Correlation Spectroscopy in Particle Sizing / Encyclopedia of Analytical Chemistry. - 2011. - P. 5469-5485.

38. Mosivand, S. Influence of Growth Conditions on Magnetite Nanoparticles Electro-Crystallized in the Presence of Organic Molecules./ S. Mosivand, L. Monzon, I. Kazeminezhad M. Coey //Int. J. Mol. - 2013. - Vol. 14.

- P.10383-10396 .

39. Domains in the low-temperature phase of magnetite from synchrotronradiation x-ray topographs. / C. Medrano, M. Schlenker, J. Baruchel et all. // Phys. Rev. - 1999. - Vol. 59. - P.1185 - 1195.

40. Meldrum, F.C. Preparation of Particulate Mono- and Multilayers from Surfactant-Stabilized, Nanosized Magnetite Cristallites. / F. C. Meldrum, N. A. Kotov, J.H. Feodler // American Chemical Society. - 1994. - Vol.98. - P. 45064510.

41. Increased transverse relaxivity in ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles used as MRI contrast agent for biomedical imaging. / S. K. Mishra, B S Kumar, S. Khushu et al. //Contrast Media Mol Imaging. - 2016. - Vol 11. - P. 350-361.

42. Kronmuller, H. Handbook of Magnetism and Advanced Magnetic Materials. / John Wiley & Sons. - 2007.

43. Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles in Cancer Theranostics. / M. Norouzi, S. Derakhshanfar, M. Kazemian, R. Fran5a // Adv Material Sci Engg.

- 2018. - Vol 2. - P.1-6.

44. Nawara, K. Adsorption of doxorubicin onto citrate-stabilized magneticnanoparticles. / J. Romiszewski, K. Kijewska // J. Phys. Chem. C. - 2012.

- Vol. 116. - P. 5598-5609.

45. O'Grady, K. Particle size analysis in ferrofluids. /Bradbury A. // J. Magn. Magn. Mater. - 1983. - Vol. 39. - P. 91-94.

46. Diagnostic accuracy of whole-body MRI versus standard imaging pathways for metastatic disease in newly diagnosed colorectal cancer: the prospective Streamline C trial. / S. Taylor, S. Mallett, S. Beare et all//Lancet Gastroenterol Hepatol. - 2019. - Vol. 4. - №7. - P.529-537.

47. Pang, S.C. Redox Equilibria of iron oxides in aqueous-based magnetite dispersions: Effect of the pH and redox potential. / S. C. Pang, S. F. Chin, M. Anderson // J. Colloid and Interface. - 2007. - Vol. 311. - P. 94-101.

48. Cisplatin, Cetuximab, and Radiation in Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Cancer: A Retrospective Review. / P. Peddi R. Shi, B. Nair et all. // Clinical Medicine insights: Oncology 2015.

49. Distribution and immunotoxicity by intravenous injection of iron nanoparticles in a murine model. / E. Park, S. Y. Oh, Y. Kim et all. // Appl Toxicol.

- 2016. - Vol. 36. - №3 - P. 414-423.

50. Synthesis and characterization of superparamagnetic iron oxide nanoparticles as calcium-responsive MRI contrast agents. / P. Xua, Z. Shenb, J. Wang, R. Wu // Applied Surface Science. - 2016. - Vol. 389. - P.560-566.

51. Large Magnetocaloric Effect, Moment, and Coercivity Enhancement after Coating Ni Nanoparticles with Ag. / S. Srinath, P. Poddar, R. Das et all. //Chemphyschem. - 2018. - Vol. 15. - №12 - P. 1547

52. Screening and Preventive Diagnosis with Radiological Imaging (Medical Radiology Diagnostic Imaging). / M. Reiser, G. Kaick, C. Fink et all. // Springer-Verlag Berlin Heidelberg. - 2008. - P.376

53. Multifunctional Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles for Combined Chemotherapy and Hyperthermia Cancer Treatment. / C. A. Quinto, P. Mohindra, S. Tongb, G. Bao //The Royal Society of Chemistry - 2015. - P.3-9.

54. Diffusion-weighted imaging of the dentate nucleus after repeated application of gadolinium-based contrast agents in multiple sclerosis. / P Eisele, K Szabo, A Ebert et all. //Magn Reson Imaging. - 2019. - Vol. 58. - P.1-5.

55. Reimer, P. Ferucarbotran (Resovist): a new clinically approved RES -specific contrast agent for contrast-enhanced MRI of the liver: properties, clinical development, and applications. / T. Balzer //Eur Radiol. 2003. - Vol. 6. - P1266-1276.

56. Sadeh, B. Dependence of the Curie temperature on the Diameter of Fe304 Ultra-fine Particles. / M. Doi, T. Shimizu, M. Matsui. // J. Magn. soc. 2000.

- Vol. 24. - P.511-514.

57. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles for in vivo molecular and cellular imaging. / S. Sharifi, H. Seyednejad, S. Laurent et all. // Contrast Media Mol Imaging. - 2015. - Vol.10. - P. 329-355.

58. Shevtsov, M. A. Detection of experimental myocardium infarction in rats by MRI using heat shock protein 70 conjugated superparamagnetic iron oxide nanoparticle. / M.A. Shevtsov, B.P Nikolaev, L.Y. Yakovleva //Nanomedicine. -2016. - Vol.3. - P. 611-621.

59. Magnetic resonance lymphography of sentinel lymph nodes in patients with breast cancer using superparamagnetic iron oxide: a feasibility study. / M. Shiozawa, S. Kobayashi, Y. Sato, H. Maeshima // Breast Cancer. - 2014. - Vol.21.

- P. 394-401.

60. Sen, T. A recent trend of drug-nanoparticles in suspension for the application in drug delivery. / T. Sen, G. Suri, A. Kaur // Nanomedicine. - 2016. -Vol.11. - P.2861-2876.

61. Skumiel, A. The effect of temperature on the electric conductivity of poly (dimethyl siloxane) ferromagnetic gel. / A. Skumiel, L. Kubisz L / /J Phys Condens Matter. - 2018. - Vol.20. - P. 204118.

62. Smolkova I.S. Correlation between coprecipitation reaction course and magneto-structural properties of iron oxidenanoparticles. / I. S. Smolkova, N.E. Kazantseva, H. Parmar // Mat. Chem. Phys. - 2015. - Vol.155. - P.178-190.

63. Potential toxicity of superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION). / N. Singh, G. Jenkins, R. Asadi, S. Doak //Nano Reviews. - 2010. - Vol 1. - P.1-15.

64. Phase I Clinical Evaluation of Citrate-coated Monocrystalline Very Small Superparamagnetic Iron Oxide Particles as a New Contrast Medium for Magnetic Resonance Imaging. / M. Taupitz, S. Wagner, J. Schnorr et all. // Investigative Radiology. - 2004. - Vol 39. - P.394-405.

65. Breast Tumor Targetable Fe3O4 Embedded Thermo-Responsive Nanoparticles for Radiofrequency Assisted Drug Delivery. / N. Rejinold, R. Thomas, M. Muthiah et all. // Biomed Nanotechnol. - 2016. - Vol 12. - P.43-55.

66. Wentao, W. Controllable 5-sulfosalicylic acid assisted solvothermal synthesis of monodispersed superparamagnetic Fe3O4 nanoclusters with tunable size. / W. Wentao, B. Tanga, S. Wua // J. Magn. Magn. Mater. - 2017. - Vol 423. -P.111-117.

67. Experimental Investigation of the Coprecipitation Method: An Approach to Obtain Magnetite and Maghemite Nanoparticles with Improved Properties. / V. M. Fuentes, M. L. Fascineli, J. R. da Silva et all. // Journal of Nanomaterials. - 2014. - Vol 2014. - P. 1-10.

68. Red blood cell membrane camouflaged magnetic nanoclusters for imaging-guided photothermal therapy. /Rui Zheng, Xiaoling Fang, Xiaofei Wang, Xiaoyan Zhang // Biomaterials. - 2016. - Vol 92. - P. 13-18.

69. SPION@Cu2-xS nanoclusters for highly sensitive MRI and targeted photothermal therapy of hepatocellular carcinoma. / X. Liu, X. Lin, M. Wu et all. // J. Mater. Chem. - 2016. - Vol 4. - P. 23-28.

70. Yagodkin, Yu. D. Application of electron microscopy and x-ray structural analysis for the determination of sizes of structural elements in nanocrystalline materials. / Yu.D. Yagodkin, S.V. Dobatkin // Inorganic Materials. - 2011. - Vol. 44. - No. 14. - P. 1520-1530.

71. Iron overload by Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles is a High Risk Factor in Cirrhosis by a Systems Toxicology Assessment. / Mengzhu Zhao, Fang Yang, Yang Mao et all. // Scientific Reports. - 2016, - Vol. 6, - P. 291-10.

72. Synthesis of sub-100 nm biocompatible superparamagnetic Fe3O4colloidal nanocrystal clusters as contrast agents for magnetic resonance imaging. / Ying Liu, Wei Li, Yuan Xie at all. // RSC Adv. - 2016, - Vol. 6, - P. 6778.

73. Paramagnetic and Superparamagnetic Inorganic Nanoparticles for T1-Weighted Magnetic Resonance Imaging. / L. Zeng, D. Wu, R. Zou et all. // Curr Med Chem. - 2018. - Vol. 25. - No. 25. - P.2970-2986.

74. One-pot facile synthesis of PEGylated superparamagnetic iron oxide nanoparticles for MRI contrast enhancement. / L. Dai, Y. Liu, Z. Wang et all. // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2014. - Vol. 41.- P.161-167.

75. The use of the core-shell structure of zero-valent iron nanoparticles (NZVI) for long-term removal of sulphide in sludge during anaerobic digestion. / L. Su, G. Zhen, L. Zhang et all. // Environ Sci Process Impacts. - 2015. - Vol. 17.-P.2013-2021.

76. SPIO-labeled Yttrium Microspheres for MR Imaging Quantification of Transcatheter Intrahepatic Delivery in a Rodent Model. / W. Li, Z. Zhang, A. Gordon, et all. //Radiology. - 2016. - Vol. 278.- P.405-412.

77. Исследование наночастиц магнетита, предназначенных для создания контрастно-диагностических средств, методом мессбауровской спектроскопии и протонной релаксометрии. / А.Г. Акопджанов, Н.Л. Шимановский, В.Ю. Науменко и др.// Химическая физика. - 2014. - Т. 33, № 7. - С. 1-7.

78. Получение, магнитно-резонансные и цитотоксические свойства конъюгата наночастиц магнетита и доксорубицина. / А.Г. Акопджанов, Н.Л. Шимановский, Т.А. Федотчева и др. // Биофизика. - 2016. -Т.61, №.6. -С.1073-1078.

79. Белов, К.Л. Электронные процессы в магнетите. / К.Л. Белов // Успехи физических наук. - 1993. - Т. 163, №5. - С.53-66.

80. Возможности применения наночастиц оксида железа в проведении гипертермии. / С.В. Безукладова, А.Г. Акопджанов, Н.Л. Шимановский, В.Ю. Науменко // Международный научно-исследовательский журнал. - 2013. - Т. 4, №1. - С.5-9.

81. Гервальд, В.И. Синтез суперпарамагнитных наночастиц магнетита. / В.И. Гервальд, Н.И. Прокопов, Ю.М. Ширякина // Вестник МИТХТ. - 2010. - т. 5, № 3. - С. 45-49.

82. Гольданский, В.И. Эффект Мессбауэра и его применение в химии. / В.И. Гольданский // М.: Атомиздат. - 1964. 187 с.

83. Магнитные наночастицы: методы получения, строение и свойства. / С.П. Губин, Ю.А. Кокшаров, Г.Б. Хомутов, Г.Ю. Юрков // Успехи химии. -2005. - № 74(6). - С. 539-574.

84. Гусев А.И., Нанокристаллические материалы. / А.А. Рампель // М. Физматгиз. -2000.

85. Дурнев А.Д. Оценка генотоксичности наночастиц при использовании в медицине. / А.Д. Дурнев // Гигиена и санитария. - 2014. - № 2. - С. 76-83.

86. Инструкция (информация для специалистов) по медицинскому применению лекарственного препарата Резовист, Производитель ScheringAGGermany, D-13342 Berlin, Mullerstrasse 178, 2003

87. Физико-химия наноструктурированных материалов. / Б.Н. Климов, С.Н Штыков, Д.А. Горин и др // МГУ. - 2008. - С. 110.

88. Коварский А.Л. Исследование магнитных жидкостей с помощью парамагнитного индикатора. / О.Н. Сорокина, В.Н. Горшенев, А.П. Тихонов // Журнал физической химии. - 2007. - Т. 81, №2. - С. 364-371.

89. Мишин Д.Д. Магнитные материалы. / Д.Д. Мишин // М.: Высш. Школа. -1981. - С.120.

90. Неронов Ю.И. Магнитный резонанс в томографии и в спектральных исследованиях тканей живого организма. / Ю.И. Неронов // ИТМО Санкт-Петербург. - 2007.

91. Поляев Ю.Ф. Применение контрастных средств в лучевой диагностике. / Ю.Ф. Поляев, А.Л. Юдин, Н.Л. Шимановский // «Бэст-принт». - 2010. - С.246.

92. Ролдугин В.И. Физикохимия поверхности. / В.И. Ролдугин // Долгопрудный: Издательский дом «Интеллект». - 2008. - С.568.

93. Суздалев И.П. Нанотехнология. Физико-химия нанокластеров, наноструктур и наноматериалов. / И.П. Суздалев // М, Комкнига. -2009. -С.592.

94. Федотчева Т.А. Цитостатические эффекты наночастич оксида железа. / Т.А. Федотчева, В.В. Теплова, А.Г. Акопджанов и др. // Вопросы биологической, меднцинской и фармацевтической химии. - 2013. - Т.11. -С.158-163.

95. Стабильность гадолинийсодержащих контрастных средств в присутствии ионов цинка и кальция в различных средах. / В. Г. Харламов, В. Н Кулаков, А. А Липенгольц, Н. Л. Шимановский //Вестник РГМУ. - 2016. -№1. - С. 73-78.

96. Чижик В.И. Ядерная магнитная релаксация. / В.И. Чижик // СПб., -2004. - С. 385.

97. Шабанова Н. А. Химия и технология нанодисперсных оксидов. / Н.А. Шабанова, В.В Попов, П.Д. Саркисов // Учеб. пособие для вузов. М.: ИКЦ «Академкнига». - 2006. - С.309.

98. Получение устойчивого коллойдного раствора на основе наночастиц сложного оксида железа для создания магнитно-резонансного контрастного средства. / А.Г. Акопджанов, Н.Л. Шимановский, В.Ю. Науменко и др. // Вестник РГМУ. - 2011. -№2. - С. 62-66.

99. Наночастицы сложного оксида железа, нагруженные цисплатином: цитостатические свойства при комбинации с рентгеновским

излучением. / А.Г. Акопджанов, Н.Л. Шимановский, А.И. Борисова и др.//Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017. - Т. 80, № 9. -С.58-61.

100. Фармакологические свойства наночастиц сложного оксида железа как субстанции магнитно-резонансного контрастного средства. / Акопджанов, Н.Л. Шимановский, В.Ю. Науменко и др.// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. -Т.73, №6. - С.23-28.

101. Шимановский Н.Л. Новые возможности улучшения дифференциальной диагностики инсульта и опухолей головного мозга с помощью МРТ с контрастным усилением ГАДОВИСТОМ. / Н.Л. Шимановский, Т.Н. Трофимова // Лучевая диагностика и терапия. - 2016. -№ 2. - С. 93-109.

102. Шпанченко Р.И. Рентгенофазовый анализ. /Р.И. Шпанченко, М.Г. Розова// Московский Государственный университет им. М. В. Ломоносова, Москва. - 1998. - С.25.