Фторхинолоны, их аза- и тиааналоги: синтез и свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Лаева, Анастасия Анатольевна

• Лаева, Анастасия Анатольевна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Лаева, Анастасия Анатольевна

Введение.

Глава 1. Фторарены в синтезе бензоаннелированных азагетероциклов (литературный обзор).

1.1. Фторсодержащие анилины и нитрофенолы.

1.2. Производные фторсодержащих бензойных кислот.

1.3. Фторсодержащие ацетофеноны.

1.4. Ф i орсодержащие бензальдегиды и бензофеноны.

1.5. Фторсодержащие фенолы и тиофенолы.

1.6. Фторсодержащие арены, содержащие другие заместители.

Глава 2. Синтез фторсодержащих [я]-аннелированных хинолонов.

Глава 3. Синтез фторсодержащих хиназолин-4-оиов.

3.1. \а\- и [0]-Аннелированные хиназолин-4-оны.

3.2. Бициклические хиназолин-4-оны. содержащие различное количество атомов фтора в бензольном кольце.

Глава 4. Синтез фторсодержащих 1,3-бензотиазин-4-оиов.

Глава 5. Экспериментальная часть.

Глава 6. Результаты биологических испытаний.

Выводы.

Список литерат)ры.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фторхинолоны, их аза- и тиааналоги: синтез и свойства»

В последние два десятилетия химия органических соединений фтора, в том числе фторсодержащих гетероциклов, бурно развивается [1-8]. Интерес к созданию новых фто-роргаиических соединений обусловлен их уникальными физико-химическими и биологическими свойствами. Введение атомов фтора в органические молекулы, особенно в те их фрагменты, которые ответственны за биологическую активность, становится важным аспектом фармацевтических исследований, что в свою очередь стимулирует работы, направленные на поиск новых методологий синтеза самых разнообразных фторсодержащих соединений.

По величине занимаемого объема атом фтора близок к водороду, и при его замене атомом фтора первичный метаболизм фторсодержащих органических веществ, как правило, не меняется, поскольку ферменты в биологических системах часто не различают эти соединения (эффект мимикрии). Однако, вследствие более высокой прочности С-Р связей (по сравнению с С-П) эти связи не разрушаются, и дальнейший метаболизм идет аномаль

Хорошо известным примером ингибиторов ферментов нуклеинового обмена является 5-фторурадил, вошедший в онкологическую практику. Препарат является ангимета-болитом урацила, конкурирует с ним за тимидилат-синтетазу и нарушает образование ДНК. Недавно получен препарат флударабин, ипгнбирующип ДНК-иолимеразу и применяемый при лечении хронического лнмфолейкоза и лимфомы [10]. Данное соединение является аналогом адепозина, в котором остаток рибозы заменен на арабинозный остаток, а в положении 2 пуринового цикла находится атом фтора.

Важнейшим классом антибактериальных препаратов являются фторхинолоны -производные 6-фтор-4-хннолон-3-карбоповой кислоты [11-16]. Они ингибируют топоизо-меразу Н (ДНК-гиразу), что приводит к блокированию синтеза РНК на матрице ДНК и. как следствие, гибели клеток [17]. Специфическое действие фторхинолонов па бактерии заключается в гом, что они ингибируют ДНК-гиразу бактерий, но не связываются с ДНКно [2, 9]. мм О

ОН флударабин фторхинолоны топоизомеразами клеток хозяина. Ведущие фармацевтические фирмы уже создали и ввели в медицинскую практику большую групп)' препаратов этого класса, таких как пефлокса-цип. ципрофлоксацин. левофлоксацип, грепаф таксации. моксифлоксацнн и др. [18].

Огромное количество на\чных публикаций посвящено структурным модификациям бензольного кольца фторхинолонов в плане поиска более эффективных ингибиторов ДНК-гиразы [11-18]. Среди направлений модификации фторхинолонов. активно развиваемых в последние годы, важным является аннелировапне циклов к аЪ- или с-граням пиридинового кольца. Другой перспективный подход заключав! ся в модификации гетероциклического фрагмеп I л, при этом в качестве стр\ ктурных аналогов хинолонов могут выступать хиназолипопы и бепзотиазиноны. Известно, что в ряду пефторировапных производных хиназолина и бензотнлзина найдены соединения, способные воздействовать на генетический аппарат кле1ки. В эюй связи синтез производных фторсодержащих хинолонов, хиназолинонов и бензошазинонов, обладающих повышенной способностью проникать в клетку и связываться с ДНК, представляется исключительно перспективным направлением поиска биологически активных веществ.

Целью работы* является разработка новых синтетических подходов к фторсодер-жагцим хинолонам. их аза- и тиааналогам на основе производных фюрбензойной и фю-рашраниловой кислот; изучение конкурентных направлений и особенностей циклокон-депсации о/>/?ю-фторбепзоилхлоридов с амнноазинами и амипоазолами; исследование реакционной способности оршофторбспзоилизотиоцианатов, ранее не применявшихся для построения конденсированных фторсодержащих гетероциклов; изучение биологической акшвносш полненных соединений

Новизна и научное значение. Впервые синтезированы фторсодержащие производные имидазо[а]- и пиридо[я]хинолонов, ангулярно (пиразол о [а]-) и линеарно (пиразол о [/>]-) аннетированных хиназолинонов и других конденсированных систем, в которых хипазолиноновый остов имеет [а]-сочленение с имндазольным, тиазотьным, гриазольным и пиридиновым циклами. Значительно расширены синтетические возможности такого метода построения гетероциклических систем, как циклоконденсация орто-фторзамещённых бензоилхлоридов с бифункциональными нуклеофилами, что позволило осуществить синтез 4(ЗД)-хиназолин-4-онов и их разнообразных производных.

Найдены удобные подходы к построению 5-фторхиназолин-4-онов, основанные на циклокондепсации амида 6-фторантраниловой кислоты с хлорангидридами (ангпдрида Автор выражает благодарность доценту, к.х.н Носовой Эмилии Владимировне за постоянное внимание, консультации и ценные советы при выполнении данной работы ми), либо ароматическими (гетероциклическими) альдегидами. Для получения фторсо-держащих 2,3-дизамещенных хиназолин-4-онов использован новый синтон - 3,4,5-трифторантраниловая кислота.

Впервые получены ордао-фторбензоилизотиоцианаты и измены возможности их участия в реакциях с циклоалкилиминами, аминоазолами и аминоазинами, а также СН-активными бензимидазолами и 2-цианометилпиридипом, что позволило получить широкий ряд 2-замещенных фторсодержащих 1,3-бензотиазин-4-онов.

Практическое значение. Разработаны методы синтеза ранее неизвестных фторсодержащих производных беизазннов: хинолонов. хиназолинонов. бензотиазинонов и других. Предложены новые фторе о держащие синтоны, открывающие широкие возможности для построения азиновых систем. Полученные соединения прошли биологические испытания в ГНЦ ВБ «Вектор» (г. Новосибирск) и Институте фтизиопульмонологии (г. Екатеринбург). Выявлен ряд веществ, обладающих противовирусной и туберкулостатичеекой активностью.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Лаева, Анастасия Анатольевна

158 ВЫВОДЫ

1. Определены новые пути синтеза фторсодержащих бензазинов - хинолонов. хиназолинонов и бензотиазинонов, основанные на конденсации о/здго-фторбензоил-хлоридов с C,N-, N, N и Л .S - б и фу нкц и о 11 ал ь н ым и нуклеофилами. Установлено, что направление конкурентных циклизаций определяется природой динуклеофила. Найдены условия получения фторсодержащих производных имидазо[а]- и пиридо[а]-аннелированных хинолонов, имидазо[я]-, тиазоло[д]-, триазоло[а]- и пиридо[а]хнназолинонов. а также ангулярно [а]- и линеарно [èj-сочленненных пиразолохиназолинонов.

2. Тандемные Sn-Sm реакции ор/ио-фторбензоилхлоридов с 5-алкилизотномоче-винами являются общим методом синтеза 4(3//}-хиназолинонов с различным количеством атомов фтора. Осуществлена модификация полученных соединений с использованием реакций нуклеофильного замещения фгора F-7 и группы —SAlk, а также путем N-алкилирования и аннелирования циклов к хиназолиновому остову.

3. Показаны перспективы использования фторсодержащих антраниловых кислот, их нитрилов и амидов для построения широкого ряда фторхиназолин-4-онов.

4. Впервые в синтезе фторсодержащих гетероциклов применены орно-фтор-бепзоплизотиоциапагы. Показано, чго присоединение N- и С-нуклеофилов к орто-фторбензоилизотиоцианагам с последующей циклизацией образующихся тиомочевин является новым методом синтеза производных 1,3-бензотиазин-4-она. Изучены конкурентные направления циклизаций фторсодержащих тиомочевин, образованных в результате присоединения гетерилгидразинов к тетрафторбензоилизотиоцианату.

5. Выявлены соединения, обладающие значительной активностью в отношении микобактерий туберкулеза, а также вещества с противовирусной активностью.

159

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Лаева, Анастасия Анатольевна, 2008 год

1. Соединения фгора. Синтез и применение, ред. Н. Исикава. Перевод с яп. М. В. Поспелова; под ред. А. В. Фокина. М.: Мир, 1990, 152 с.

2. Фурин Г. Г. Фторсодержащие гетероциклические соединения: синтез и применение. Новосибирск: Паука, 2001, 340 с.

3. Салоутин В. И., Бургарт Я. В., Чупахин О. Н. Фторсодержащие трикарбонильные соединения. Екатеринбург: УрО РАН, 2002, 142 с.

4. Nosova Е. V., Mochul'skaya N. N., Kotovskava S. К., Lipunova G. N. Charushin V. N. Fluorinated benzazoles and benzazines. Heteroatom Chemistry, 2006,17(6). 579-594.

5. Brooke G. M. The preparation and properties of polyfluoro aromatic and heteroaromatic compounds. J. Fluorine Chem., 1997, 86, 1-76.

6. Pace A., Buscemi S., Vi\ona N. The synthesis of fluorinated heteroaromatic compounds. Part 1. Five-membered rings with more than two heteroatoms. A review. Organic preparations and procedures int., 2005, 37(1), 447-502.

7. Pace A., Buscemi S., Vivona N. The synthesis of fluorinated heteroaromatic compounds. Part 2. Five-membered rings with two heteroatoms. A review. Organic preparations and procedures int., 2007, 39(1), 1-70.

8. Taylor S. D., Kotoris С. C., Hum G. Recent advances in electrophilic fluorination. Tetrahedron, 1999, 55, 12431-12477.

9. Транше В. Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга, 2001, 243 с.

10. Мокрутиип В. С., Вавилов Г. А., Основы химии и технологии биоорганических и синтетических лекарственных веществ. Екатеринбург: ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, 2004, 482 с.

11. Shen L. L. Quinolone Antibacterial Agents. Washington: American Society for Microbiology, 1993, 89 p.

12. The Quinolones, ed. Т. V. Andriole. New York: Academic Press, 1988, 110 p.

13. Bouzard D. Recent Progress in the chemical synthesis of antibiotics. Berlin: SpringerVerlag, 1990, 249 p.

14. Quinolone Antibacterial Agents, ed. Wolfson J. S. Hooper D. C. Washington: American Society for Microbiology, 1989, 97 p.

15. Quinolone Antibacterial Agents, ed. Hooper D. C., Wolfson J. S. Second Edition. Washington: American Society for Microbiology, 1993, 112 p.

16. Падейская E. H., Яковлев В. П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995, 153 с.

17. Фадеева Н. И, Шульгина М. В, Глушков Г. Г. Молекулярно-биологические особенности антибактериального действия производных 4-хинолон-З-карбоновой кислоты (обзор). Хим.-фарм. журн., 1993, 27(5), 4-19.

18. Падейская Е. Н. Последние достижения в химии фторхинолонов. Антибиотики и химиотерапия. 1998, 43(11), 38-42.

19. Пат. 19456. США. Process for the preparation of flnorinated heterocyclic compounds. / Chambers R, Sandford G. Опубл. 27.01.1996; Chem. Abstr., 1996,125, 114513z.

20. Chambers R, Holling D, Sandford G, Batsanov A. S, Howard S. A. Elemental fluorine. Part 15. Selective direct fluorination of quinoline derivatives. J. Fluorine Chem., 2004, 125(5), 661-667.

21. Chambers R, Holling D., Sandford G, Puschmann H, Howard J. A. FC. Selective direct fluorination of quinoline derivatives./. Fluorine Chem., 2002,117(2), 99-101.

22. Пат. 06135856. Япония. Preparation of heterocyclic and aromatic fluorocompounds. / Kikukawa Y. Опубл. 17.03.1994; Chem. Abstr., 1995,122, 81142k.

23. Пат. 7460. США. Process for producing 2,3,6-trialkyl-8-fIuoro-4-quinoline derivatives. / Nishizuka T, Kurihara H, Yamamoto К. Опубл. 22.01.2004; Chem. Abstr. 2004, 140, 128288b.

24. Neill P. M, Storr R. C, Park В. K. Synthesis of the 8-aminoqumoline antimalarial 5-fluoroprimaquine. Tetrahedron, 1998, 54(18), 4615-4622.

25. Sloop J. S, Beemgardner С. L, Loehle W. D. Synthesis of fluorinated heterocycles. J. Fluorine Chem., 2002, 118. 135-140.

26. Du W, Curran D. P. Synthesis of carbocyclic and heterocyclic fused quinolines by cascade radical annulations of unsaturated -V-Aryl thiocarbamates, thioamides, and thioureas. Organic Lett., 2003, 5(10), 1765-1768.

27. Пат. 55376. Япония. Preparation of 1 -methyl-1.4-dihydi"o-9//-pyt-azolo4.3-/».quinolin-9-one derivatives as protein kinase С inhibitors. / Kawamura K.„ Mihara S. Nakii S, Uchida I. Опубл. 26.02.2003; Chem. Abstr., 2003,138, 20505lg.

28. Richardson Т. О., Shanbhag V. P., Adairk S.: Smith S. J. Synthesis of 7-benzoxazol-2-\ 1 and 7-benzothiazol-2-yl-6-fluoroquinolones. J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 1301-1304.

29. Vingkar S. L., Bohade A. S„ Khadse B. G. Preparation of 3-thiazolyleinnolines by condensation of anilines w ith acetylacetate. Indian Drugs, 2001, 38(7), 347-350.

30. Vingkar S. L., Bohade A. S., Khadse B. G. Synthesis and biological activity of some 3-heterylcinnolines. Indian Drugs, 2001, 38(11), 573-582.

31. Pattan S. R., Ali M. S., Pattan Y. S., Reddy V. V. K. Fluorinated cinnolin-4(ltf)-ones, imidazo2,l-£.thiazolylcinnolines and pyrazolo[4,3-c]cinnolines as antibacterial agents. Ind. J Heterocycl Chem., 2004.14(2), 157-165.

32. Нефедов О. M., Иоффе А. И., Менчииов JI. Г. Химия карбенов. М.: Химия, 1990. 256 с.

33. Jones G., in: Comprehensive heterocyclic chemistry II, eds. Katritsky A. R., Rees C. W„ Scriven E. V. vol. 5. Oxford: Pergamon, 1996, 167-243.

34. Мокрушина Г. А., Алексеев С. Г., Чарушин В. Н., Чупахин О. Н. Направленный синтез фторхиналонкарбоновых кислот (обзор).ЖВХО им. Д. П. Менделеева, 1991, ХХХТЦ4), 447-468.

35. Krishnan R., Lang S. A., Siegel М. М. Synthesis of aminoquinolone derivatives. ,/. Heterocycl. Chem, 1986. 23, 1801-1804.

36. Айзикович А. Я., Чарушин В. H., Чупахин О. Н. Синтез производных 2-фторалкил-6,7-дифторчинолон-З-карбоновых кислот, Хим.-фарм. журнси, 1996. 30(8). 43-41.

37. Vysokov V. I., Charushin V. N., Afanasyeva G. A., Chupaldiin O. N. The synthesis of fluorinated 4#-l,4-benzotliiazine-2-carboxilic acid 1,1-dioxidesthionated analogues of pefloxacin. Mend. Com тип., 1993, 159-163.

38. Высоков В. И., Чарушин В. Н., Чупахин О. Н., Пашкевич Т. К. Фторсодержащие гетсроциклы I. Новые 1.4-бензотиазины и 1,2.4-бензотиадиазины. ЖОрХ, 1998, 34(3), 455-460.

39. Brooke G. М., Rutherford R. J. D. The facile synthesis of perfluoroindole. J. Chem. Soc. (C), 1967. 7, 1189-1190.

40. Колесников И. В., Рябичев А. Г., Петрова Т. Д. Платонов В. Е. Синтез галогенсодержащих аза- и диазадиеновых производных полифторароматических соединении. Изв. АН СССР, сер. хим., 1988, 7, 1651-1654.

41. Hudson A. G.„ Pedler А. Е., Tatlou J. С. The electrochemical oxidation of polyfluoroaromatic amines. II. The synthesis of substituted polyfluorophenazines. Tetrahedron Lett., 1968, 17, 2143-2148.

42. Elliott A. J. Gibson V. S. The synthesis of fluorinated 4#-1.3,4-benzothiadiazines. Can. J. Chem., 1975. 53. 1484-1488.

43. Жумабаева Г. А., Котовская С. К., Перова Н. М., Чарушин В. Н., Чупахии О. П. Реакции Sn" 3-фторнигроаренов с хлорметилсульфоиом как метод построения 3-сульфонил-6-фториндолов. Изв. АН, сер. хим., 2007,10, 1980-1984.

44. Пат. 4876314. США. Catalysts for h) drogenation of unsaturated nitrile copolymers. / Hoxmeier R. J. Slaugh L. H. Опубл. 24.10.1989; Chem. Abstr., 1990. 112, 99565d.

45. Чупахин О. H., Котовская С. К. Перова II. М., Баскакова 3. М., Чарушин В. Н. Сишез новых производных фторсодержащих хиноксалин-1,4-диоксидов и конденсированных систем на их основе. ХГС, 1999, 4, 520-525.

46. Котовская С. К., Чарушин В. Н., Чупахин О. Н., Кожевникова Е.О. Фюрсодержащие i етероциклы. II. Синтез хиноксалин-1,4-диокспдов. ЖОрХ, 1998. 34(3), 399-403.

47. Kotovskaya S. К., Perova N. М., Charushin V. N. Chupakhin О. N. Synthesis of fluorinated furo- and pyrrolo3.4-6.quinoxoaline-4,9-dioxides. Mend Commxm., 1999, 2, 76-78.

48. Котовская С. К., Романова С. А., Чарушин В. Н., Чупахин О. Н. Фторсодержащие бензазолы: синтез и трансформации. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Казань. 2003, 454.

49. Котовская С. К. Романова С. А. Чарушин В. Н., Кодесс М. И. Фторированные гетероциклы. X. Несимметричные 5(6)-фтор-6(5)^-бензофуроксаны: синтез, таутомерия и трансформации. ЖОрХ, 2004, 40(8), 1214-1218.

50. Abdel-Jalil R. J., Aldocum Н. М. Ayoub М. Т. Synthesis and antitumor activity of 2-aryl-7-iluoro-6-(4-methyl-1 -piperazim l)-4(3if)-quinazolinones. Hetcrocycles, 2005, 65(9), 2061-2070.

51. Чарушин В. H., Мокрушина Г. А., Шевелин А. М., Часовских О. М., Щербаков А. А., Алуксандров Г. Г., Чупахин О. Н. Фюрированные хиноксалины: синтез и кватернизация. ЖОрХ, 1998, 34(1), 123.

52. Charushin V. N. Romanova S. A., Kotovskaya S. К., Chupakhin О. N. l-Amino-5,6-dilluorobenzotriazole in the synthesis of fluorinated arenes and hetarenes. Symposium

53. Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry (ASCMC) ", Moscow, 2004,41.

54. Котовская С. К., Баскакова 3. М., Перова Н. М., Романова С. А., Чарушин В. Н., Чунахин О. Н. Синтез биологически активных соединений в ряду фторе о держащих бензимидазолов. Азотистые гетероциклы и апкалоиды. М.: ИРИДИУМ-Пресс, 2001,2, 162.

55. Котовская С. К., Перова Н. М., Баскакова 3. М., Романова С. А., Чупахин О. Н., Чар\шин В. Н. Фторсодержащие гетероциклы. IV. Синтез производных бензимндазола. ЖОрХ, 2001, 37(4), 598-603.

56. Charushin V. N., Mokrushina G. A., Petrova G. M., Alexandrov G. G., Chupakhin O. N. One-step route to fluorinated furo2,3-6.quinoxalines. Mend. Commun., 1998. 4, 133138.

57. Mokrushina G. A., Petrova G. M., Chasovskikh О. M. Charushin V. N., Chupakhin O. N. Quaternary salts of fluorinated quinoxalines: synthesis and cyclizations with 1,3-dinucleophils. International Memorial I. Postovsky Conference, 1998, Ekaterinburg, 97.

58. Patel M., McIIugh R. J., Cordova B. C„, Klabe R. M., Erichson-Viilanen S„ Trainor G. L., Rodgers J. D. Synthesis and evaluation of quinoxalinones as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000,10, 1729-1731.

59. Dudash J., Zhang Y., Moore J. В., Look R., Liang Y„ Beavers M. P., Conway B. R., Rybczynski P. J., Demarest К. T. Synthesis and evaluation of 3-anilino-quinoxalinones as glycogen phosphorylase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 4790-4793.

60. Li X., Wang D., Wu J., Xu W. A new approach to 3-methyl-l//-quinaxolin-2-one. Synth. Commun., 2005, 35. 2553-2557.

61. Воловенко Ю. M., Немазаный А. Г., Рябоконь И. Г., Бабичев Ф. С. Конденсированные хинолоны с узловым атомом азота. Укр. хим. окури., 1988, 54, 295-300.

62. Vales М., Lokshin V., Рере G., Samat A., Guglielmetti R. The direct synthesis of 2-methylquinolones from o-fluorobenzoylchlorides. Synthesis, 2001,16, 2419-2425.

63. Deetz M. J., Malerich J. P. Beatty A. M„ Smith B. D. One-step synthesis of 4(3/7)-quinazolinones. Tetrahedron Lett., 2001. 42, 1851-1859.

64. Липунова Г. H. Носова Э. В., Мокрушипа Г. А. Оглоблина Е. Г., Александров Г. Г., Чарушин В. Н. Фторсодержащие гетероциклы. IX. Производные имидазо2,1-b\[ 1,3.бензгиазина. ЖОрХ, 2003, 39(2). 270-278.

65. Фоменко Т. В. Герасимова Т. Н., Фокин Е. П. Синтез производных 1,2,3,4-тетрафторфенантрцдина. Изв. СО АН СССР, сер. хим., 1977, 1(2). 99-102.

66. Tran Т. P. Ellsworth E. L, Watson В. M, Sanchez J. P, Hollis S. H. D, Rubin J. R. Stier M. A, Yip Y, Nguyen D. Q, Bird P. Singh R. A facile synthesis of substituted 3-amino-l//-quiuazolin-2,4-diones. J. Heterocycl. Chem., 2005, 42, 669-674.

67. Pathak A, Panos С. H, Океке С. C. Direct Synthesis of 2,4-Diamiiioquinazolines from 2-Fluorobenzonitriles. J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 1173-1177.

68. Hynes J. B, Tomazie A, Parrish C. A, Fetzer O. S. Further studies on the synthesis of quinazolines from 2-fluorobenzonitriles. J. Heterocycl. Chem., 1991, 28, 1357-1363.

69. Roth G. A. Tai J. J. A new synthesis of aryl substituted quinazolin-4( 1 //bones. J. Heterocycl. Chem., 1996. 33, 2051-2053.

70. Пат. 46590. США. Process for preparation of benzimidazolyl quinolones by reaction of aminobenzonitrilcs with benzimidazolyl acetates. / Harwood E, Rvekman D, Shang X, Zhu S. Mackajewski T. D. Опубл. 26.05.2005; Chem. Abstr., 2005, 143, 7732b.

71. Пат. 47244. США. Preparation of benzimidazole quinolinones for inhibiting FG FR3 and treating multiple myeloma. / Cai S, Chou J, Harwood E, Heise C, Mackajewski T. D, Ryckman D, Shang X. Опубл. 26.05.2005; Chem. Abstr. 2005, 143. 7710m.

72. Пат. 261307. США. New benzimidazole quinolinones for inhibiting FG FR3 and treating multiple myeloma. / Heise C, Chou J, Plarwood E„ Ryckman D, Shang X. Опубл. 26.05.2005; Chem. Abstr. 2005,143, 4779691.

73. Мокрушина Г. A, FlocoBa Э. В, Ляпунова Г. H., Чарушин В. Н. Поли циклические фторхииолоны (обзор). ЖОрХ, 1999, 35(10), 1447-1462.

74. Прудченко А. Т. Щеголева Г. С., Бархапг В. А, Ворожцов FI. Н. Некоторые реакции пентафторбензонлуксусного эфира. ЖОХ, 1967, 37(11), 2487-2493.

75. Coates W. J. in Comprehensi\ e heterocyclic chemistry II, eds. Katritsky A. R. Rees C. W, ScrivenE. V, vol. 6, Oxford: Pergamon. 1996, 1-26.

76. Щеголева Г. С, Петров А. К, Бархаш В. А, Ворожцов Н. Н. Синтез и конденсация океима пентафторбензоилуксусной кислоты. ХГС, 1970, 2, 278-280.

77. Lipunova G. N, Nosova Е. V, Charushin V. N, Sidorova L. P, Chasovskikh О. M. l,3,4-Oxa(thia)diazino/,/'.-annelated quinazoline: a new type of key intermediate in the synthesis of tricyclic fluoroquinalones. Mend. Commun., 1998. 1, 131-133.

78. Ляпунова Г. H, Сидорова Л. П. Носова Э. В, Перова FI. М, Чарушин В. Н, Александров Г. Г. Фторсо держащие гетероциклы. III. Производные тиадиазино6,5,4-/j.xHполипа — новой гетероциклической системы. ЖОрХ. 1999, 35(11), 1729-1735.

79. Ляпунова Г. Ы., Носова Э. В., Мочульская Н. Н., Андрейко А. А. Часовских О. М., Чарушин В. Н. 1,2,4-Триазино5.6,1-/,/)хинолоны новый тип трициклических аналогов фторхинолонов. Изв. АН, сер. хим., 2002, 4, 613-616.

80. Липунова Г. Н., Носова Э. В., Чарушин В. Н„ Часовских О. М. Синтез фторированных производных 1.3,4-оксадиазино6,5,4-/,/.хинолона. ХГС, 2001, 10, 1396-1406.

81. Носова Э. В., Сидорова Л. П. Липунова Г. Н, Мочульская Н. Н., Часовских О. М., Чарушин В. Н. Синтез новых фторированных производных хинолинкарбоновых кислот. ХГС, 2002, б1, 1060-1066.

82. Lipunova G. N. Mokrushina G. A., Granovskaya Е. V. Chasovskikh О. М., Charushin V. N. Benzimidazol,2-flJpyrazolo[l,5-c.quinazoline: a novel heterocyclic system. Mend. Commim., 1996,1, 15-17.

83. Lipunova G. N., Mokrushina G. A., Nosova E. V., Rusinova L. I., Charushin V. N. Novel pentacyclic fluoroquinolones. Mend. Commun., 1997,3. 109-111.

84. Носова Э. В., Липунова Г. Н. Мокрушина Г. А., Часовских О. М., Русинова Л. И. Чарушин В. Н., Александров Г. Г. Синтез новых пентациклических фторхинолонов. }КОрХ, 1998, 34(3), 436-440.

85. Липунова Г. Н., Носова Э. В., Кодесс М. И., Чарушин В. Н., Розин Ю. А., Часовских О. М. Фторсодержащие гетероциклы. V. Циклизации З-азолиламино-2-полифторбензоилакрилагов. ЖОрХ., 2001, 37(4), 604-610.

86. Miao Н., Ceccetti V., Tabarrini О., Fravolini A. New 1,8-peri-anneleted tricyclic quinolone antibacterials. J. Heterocycl. Chem., 2000, 37(3), 297-301.

87. Hu G. Q., Zhang Z. Q., Huang W. L., Zhang H. В. Huang S. T. Synthesis and antibacterial activity of new tetracyclic triazolothiadiazino fluoroquinolones. Chinese Chem. Lett., 2004, 15(1), 23-25.

88. Undheim Т., Benneche T. in: Comprehensive heterocyclic chemistry II, eds. Katritsky A. R., Recs C. \V„ Scriven E. V., vol. 6, Oxford: Pergamon, 1996, 93-231.

89. Пат. 99818. США. Preoaration (guanidine)quinazolinones as MC4-R agonists for treatment of obesity and type II diabetes. / Boyce R. S., Aurrecoechea N., Chu D., Smith А. Опубл. 04.12.2003; Chem. Ahstr., 2004.140, 16739П

90. Zaika L. L., Joullie M. M. 1,2,3-Benzotriazines. I. The synthesis of some benzimidazol,2-c.[l ,2,3]ben?-otriazines and naphtha[l \2':4,5]imidazo[l ,2-c][l,2,3]benzotriazines. J. Heterocycl. Chem., 1966, 3. 289-298.

91. Zhou Y., Murphy D. E., Sun Z„ Gregor V. E. Novel parallel synthesis of N-(4-oxo-2-substituted -4/7-quinazolin-3-yl)-substituted sulfonamides. Tetrahedron Lett., 2004, ¥5(43), 8049-8051.

92. Ivachenko A. V., Kovalenko S. M., Drush-Lyak O. G. Synthesis of substituted 4-oxo-2-thiooxo-l,2,3,4-tetrahydroquinazolines and 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-2-thiols. J. Combinatorial Chem., 2003, 5(6), 775-788.

93. Заявка РФ 1121983/04 (2001); 7C07D265/24. Производные 2-амино-4#-3,1-бензоксазин-4-она для лечения ожирения. / Ходсон Г. Ф., Даунхэм Р., Митчелл Т. Дж., Кар Б. Дж., Данк К. Р., Палмер Р. Заявл. 06.01.2000; БИ, 2003. 32, 159.

94. Орлова Н. А. Дмитриева JI. JI., Герасимова Т. Н., Фокин Е. П. Синтез и некоторые превращения 1,2,3,4-тетрафтор-9-хлоракридина. Изв. СО АН СССР, сер. хим., 1976, 5(7), 109-114.

95. Ji Y. F., Pan X. D., Wei X. Y. The synthesis of new quinaxolines from 6-nitro-2,3,4,5-tetrafluorobenzoie acid. Synlett. 2004. 9, 1607-1611.

96. Jung J. C., Oh S., Kim W. K., Park W. K., Kong J. Y. Park O.S. Synthesis and biological properties of 4-substituted quinolin-2( 1 Я)-опс analogues. J. Heterocycl. Chem., 2003, 40,617-623.

97. Fink D. M., Strupczewski J. T. Preparation of 6-fluorobenzisothiazoles via a regioselective nucleophilic aromatic substitution reaction. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 6525-6528.

98. Герасимова Т. H., Голумбовская JI. JI., Батурина И. И., Фокин Е. П. Синтез некоторых 1,2,3,4-тетрафтор-9-метилакридииов. Изв. СО АН СССР, сер. хим., 1973, 2(4). 88-95.

99. Василевская Т. Н., Батурина И. П. Коллегова М. И., Герасимова Т. Н., Бархаш В. А. Взаимодействие полифторзамещенных ароматических кетонов с анилином. ЖОрХ, 1971. 7(6), 1230-1239.

100. Saloutin V. I., Burgart Y. V., Kappe С. O., Chupakhin O. N. Pcrfluorinated acyl(aroyl)pvruvates as building blocks for the synthesis of heterocycles. Heterocycles, 2000,52(3), 1411-1434.

101. Перевалов С. Г., Скрябина 3. Э., Салоушн В. И. Реауция внутримолекулярного нуклеофильного замещения З-иентафторбензоилметилен-2//-1,4-бензоксазин-2-она.ЖОрХ. 1997, 35(9). 1418-1420.

102. Салоутин В. И., Базиль И. Т., Скрябина 3. Е., Шуров С. Н., Перевалов С. Г. Реакции 5,6.7,8-тетрафтор-2-этоксикарбонил(карбокси)хромонов с гидразинами и о-фепилендиамином. ЖОрХ, 1995. 5/(5), 718-725.

103. Burgart Y. V., Foldn A. S„ Kuzueva О. G, Chupakhin O. N„ Saloutin V. I. Synthesis of fluorinated 2(3)-arylhydrazones of l,2,3-tri(l,2,3,4-tetra)carbonyl compounds and their heterocyclization reactions. J. Fluorine Chem., 1998, 92. 101-108.

104. Фокин А. С., Бургарт Я. В., Салоутин В. И. Взаимодействие этнл-3-арил-гидразо-пентафторбензоилпирувата с этилендиамином и диэтилентриамином. V Молодежная научная школа-конференция по органической химии, 2002. 461.

105. Pabba С., Wang H.-J., Mulligan S. R., Chen Z. J. Stark Т. M. Microwave-assisted synthesis of l-aryl-l#-inda?oles via one-pot two-step Cu-catalyzed intramolecular N-arylalion of arylhydrazones. Tetrahedron Lett. 2005, 46(44). 7553-7557.

106. Abramov M. A., Ceulemans E., Jackers C., Van der Auweraer M., Dehaen W. Reactions of 5-amino-l,2-azoles with aromatic and hetericyclic aldehydes. Tetrahedron Lett., 2001, 5^(44), 9123-°129.

107. Jiang J. В., Roberts J. The reaction of enaminones with pentafluorobenzaldehyde, a novel route to substituted quinolines. J. Heterocycl. Chem., 1985, 22. 159-160.

108. Хиля О. В., Воловенко Т. А., Туров А. В., Воловенко Ю. М. 4-Оксо-3,4-дигидрохннлзолин- и бензимидазолил ацетонитрилы в реакциях аннелпрования галогенхинолпнового цикла. ХГС, 2004. 8, 1226-1232.

109. Shaiiee A., Parang К., Khazan М., Ghasemian F. Nitroimidazoles X. Syntheses of Substituted 2-(l -Methyl-5-nitro-2-imidazo!yi)quinolines.J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 1859-1861.

110. Alimohammadi F., Abedilard S., Shaiiee A. Syntheses of Substituted 2-(l-Methyl-5-nitro-2-benzimida?'olyl)qumolines. J. Heterocycl. Chem., 1994, 31, 1037-1040.

111. Yaraaguchi S, Tsuzuki K, Sannomiya Y, Oh-hira Y, Kawase Y. The Synthesis of benzofuroquinolines. V. Some benzoiuro3,2-/>jquinoline derivatives. J. Heterocycl. Chem., 1989. 26, 285-287.

112. Герасимова Т. H. Дмитриева Jl. Л. Фокин Е. П. Синтез 6.7,8-триф1ор1.бензопирапо2,3,4-/г,/.акридина. Изв. СО АН СССР, сер. хим., 1976,3(7), 106-108.

113. Колчина Е. Ф, Герасимова Т. П. Исследование превращений 4-Х-2,3,5.6-тетрафтор-2-аминозамещенных эфиров в ДМФА. Изв. АН, сер. хим., 1993, б, 11011104.

114. Петров В. П. Бархаш В. А. Получение и циклизация 1-пептафторфенил-2-гидразиыоэтанола. ХГС. 1970, 3, 381-384.

115. Dolbier W. R., Burkliolder G., Abboud К. A. S> nthesis of new tetrafluoro heteroaromatic compounds. J. Org. Chem., 1994, 59(25), 7688-7694.

116. Buscemi S., Pace A. Piccionello A. P., Pibiri I., VivonaN. A photochemical approach to a synthesis of fluorinated quinazolin-4-ones. Heterocycles, 2004, 6(7), 1619-1628.

117. Пат. 51302. США. Preparation of nitrogen-containing bicyclic derivatives as MEK inhibitors. / Wallace E. Yang H. M. Blake J. Опубл. 09.06.2005; Chem. Abstr., 2005, 143, 43893g.

118. Chu D. Т. W., Fernandes Р. В., Pemet A. G. Synthesis and biological activity of benzo(hiazolo3,2-6'.quinolone antibacterials./. Med. Chem., 1986, 29. 1531-1534.

119. Бабичев Ф. С., Патратий В. К., Воловенко Ю. М., Проданчук II. Г., Синченко В. Г. Немазаный А. Г., Силаева Т. А. Противомикробная активность производных бензимидазоло1,2-я.хинолинов. Хим.-фарм. оюурн., 1989. 23, 834-836.

120. Мокрушина Г. А. Чарушин В. П., Чупахин О. II. Взаимосвязь структуры и антнбак1ериалыюй активности в ряду фторхинолонов. Хим.-фарм. жури., 1995, 9. 5-19.

121. Charushin V. N., Nosova Е. V. Lipunova G. L., Kodess M. I. Fused fluoroquinolones: synthesis and !H and 19F NMR studies. J. Fluorine Chem. 2001,110, 25-30.

122. Bartroli J., Turmo E., Alguero M., Boncompte E., Vericat M. L., Conte L., Ramis J., Merlos M., Rafanell J. G., Forn J. New azole antifungals. 3. Synthesis and fungal activity of 3-substituted-4(37i)-quinazolinones. J. Med. Chem. 1998. 41, 1869-1882.

123. Wolfe J. F., Rathman T. L., Sleevi M. C., Campbell J. A., Greenwood T. D. Synthesis and anticonvulsant activity of some new 2-substituted 3-aryl-4(377)-quinazolinones, ./. Med. Chem., 1990, 33. 161-166.

124. Yu M. J., McCowan J. R„ Mason N. R., Deeter J. В., Mendelsohn L. G. Synthesis and x-ray crystallographic analysis of quinazolinone cholecystokinin/gastrin receptor ligands. J. Med. Chem., 1992, 35, 2534-2542.

125. Deady L. W., Mackay M. F,, Werden D. M. Reactions of some Quinazoline Compounds with Ethoxymethylenemalonic Acid Derivatives. J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 161168.

126. Kim D. H. Synthesis of 5/7-benzothazoloL3.2-i3.quinazolin-5-oncs. J. Heterocycl. Chem. 1981.18. 801-802.

127. Kim D. H. Synthesis of 5//-benzoxa7olo3,2-a.qiunazolin-5-ones. J. Heterocycl. Chem. 1981, 18, 287-291.

128. Charushin V. N., Mokrushina G. A., Tkachev A. V. Nucleophilic substitution in 6,7-difluoroquinoxalines. J. Fluorine Chem., 2000, 107, 71-78.

129. Aizikovich A. Y., Nikonov M. N. Kodess M. I., Korotaev V. Y. Charushin V. N. Novel 1-trifluoromethyl substituted 1,2-ethylenediamines and their use for the synthesis of fluoroquinolones. Tetrahedron. Lett., 2000, 56, 1923-1927.

130. Десенко С. M. Орлов В. Д., Шишкин О. В. Барыкин К. Э. Линдеман С. В., Стручков 10. Т. Имин-енаминттая таутомерия дигидроазолопиримидинов. ХГС, 1993. 10, 1357-1363.

131. Кофман Т. П., Уварова Т. А., Карцева Г. Ю., Успенская Т. Л. 6-Нитро- и 6-бромпроизводные 7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-тиразино 1,5-д.пиримндина. ЖОрХ, 1997. 33(12), 1867-1876.

132. Вартаян М. М. Соловьева Т. Ю. Елисеев О. Л., Панина М. Е. Реакция 1,1-диаце-тилциклопропана с 3-амино-1,2,4-триазолом как новый метод синтеза 6-функци-оналыю замещенных 1,2,4-триазоло1.5-а.пиримидинов. Изв. АН, сер. хим. 1993, 7, 1322-1329.

133. Connoly D. J., Cusack D., O'Sullivan Т. P., Cuiry P. J. Synthesis of quinazolinones and quinazolines. Tetrahedron. 2005. 61, 10153-10202.

134. Reddy P. S., Reddy P. P., Vasantha T. A review on 2-heteryl and heteroalkyl-4(3II)-quinazolinones. Heterocycles, 2003, 60(1), 183-226.

135. Поройков В. В. О XVIII Международном симпозиуме по медицинской химии. Хим.-фарм. жури. 2007, 41(10), 54-56.

136. Пат. 47278. США. Preparation of dihydroquinazolinones as antiviral agents. / Wunberg Т., Baumeister J., Jeske M., Nell P., Nicolic S. Опубл. 26.05.2005: Chem. Abstr., 2005, 143, 7722s.

137. Пат. 96778. США. Preparation of dihydriquinazolines as antiviral agents. / Wunberg Т., Baumeister J., Betz U., Jeske M., Lampe Т., Nicolic S., Reefschlaeger J., Schone-Loop R. Опубл. 11.11.2004; Chem. Absir., 2004. 141, 410947g.

138. Mhaske S. В., Argade N. P. Regioselective quinazolinonc-directed ortho lithiation of quinazolinoylquinoline. J. Org, Chem., 2004, 69, 4563-4566.

139. Abdel-Jalil R. J., Voeltcr W., Saeed M. A novel method for the synthesis of 4(3H)-quinazolinones. Tetrahedron Lett., 2004, 45, 3475-3476.

140. Rocco S. A., Barbarini J. E., Rittner R. Synthesis of some 4-anilinoquinazoline derivatives. Synthesis, 2004, 5. 429-435.

141. Белами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: Иностранная литература, 1963. 590 с.

142. Adonin N. Yu., Starichenico V. F. Regioselective ort/70-hydrodefluorination of pentafluorobenzoie acid by low-valent nickel complexes. J. Fluorine Chem., 2000, 101, 65-67.

143. Yang FI., Kim S. K., Rechc P. A. Antiviral chemotherapy facilitates control of poxvirus infections through inhibition of cellular signal transduction. ./. Clinical Investigation. 2005, 1 15. 379-387.

144. Пароникяп E. Г., Сиракоиян И. С., Новарян А. С. Синтез и биологическая активность некоторых 1,3.бензотиазин-4-онов. Хим.-фарм. журн1994, 2,20-25.

145. Пат. 02183 56. США. Preparation of benzothiazinone derivatives as heart muscular cell apoptosis inhibitors and remedies for heart diseases. / Kumura H. Tahida S., ICaneko T. Опубл. 07.03.2002; Chem. Abstr., 2002. 136, 232307k.

146. Пат. 020719. США. Preparation of 2-heterocyclyl-l .3-benzothiazinone derivatives as inhibitors of apoptosis or cyioproteciivc agents. / Kajino M., Kawada A., Nakayama Y. Опубл. 13.03.2003; Chem. Abstr., 2003, 138. 238199q.

147. ICoscik D., Kristian P., Gonda J., Dandarova E. New synthesis of 2-amino-4-oxopyrido3.2-e.-l,3-thiazines and l-alkyl(aryl)pyrido[3,2-e]-2-thiouracils. Collect. Czech. Chem. Commun. 1983, 48, 3320-3328.

148. Носова Э. В., Липунова Г. FI. Мочульская Н. Н. Чарушин В. FI. Взаимодействие полифторбензоилхлоридов с бензтиоамидом и производными фенилтиомочевнны. Достижения в органическом синтезе. Сборник статей. Екатеринбург: УрО РАН, 2003, 254-261.

149. Роюза А. В., Фурин Г. Г. Реакции вторичных аминов с 2-(имидазол-1-ил)перфтор-5,5-диметил-4-этилен-2-тиазолином. Изв. АН, сер. хим., 1997. 831-836.

150. Durant G. J. The reactions of benzylisothiacvanates with some alkyl- and benzvlhydra7ines. J. Chem. Soc., 1967, 92-94.

151. Baker R. O, Bray M, Huggins J. W. Potential antiviral therapeutics for smallpox, monkeypox and other orthopoxvirus infections. Antiviral Res., 2003. 57, 13-23.

152. Paragas J. Whitehouse C. A, Endy T. P. A simple assay for determining antiviral activity against Crimean-Congo hemorrhagic fever vims. Antiviral Res., 2004, 62, 21-25.