Генетическая гетерогенность и фенотипическое разнообразие наследственной дистрофии сетчатки и хориоидеи у старообрядцев, проживающих на территории Республики Бурятия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Аверьянова Светлана Викторовна

• Аверьянова Светлана Викторовна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Аверьянова Светлана Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛИНИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ДИСТРОФИЙ СЕТЧАТКИ И ХОРИОИДЕИ

1.1. Эпидемиологическая характеристика наследственных дистрофий сетчатки

1.2. История формирования закрытых сообществ в Республике Бурятия

1.3. Классификация наследственных дистрофий сетчатки и пигментного ретинита

1.4. Патофизиологические механизмы развития пигментного ретинита

1.5. Клинические симптомы заболевания при различных геноспецифических подтипах пигментного ретинита

1.6. Структурно-функциональные изменения органа зрения при пигментном ретините и методы их диагностики

1.7. Разнообразие изолированных форм пигментного ретинита

1.7.1. Аутосомно-рецессивная форма пигментного ретинита

1.7.2. Аутосомно-доминантная форма пигментного ретинита

1.7.3. Х-сцепленная форма пигментного ретинита

1.8. Разнообразие синдромальных форм пигментного ретинита

1.8.1. Синдром Ашера

1.9. Хороидеремия. Этиопатогенез, особенности наследования и клинического течения

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы и методы исследования

2.1.1. Экспедиционное исследование старообрядцев, проживающих на территории Республики Бурятия

2.1.2. Формирование групп исследования

2.1.3. Офтальмологические методы исследования

2.1.4. Дополнительные клинико-инструментальные методы исследования

2.1.5. Молекулярно-генетические методы исследования

2.1.6. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАСЛЕДСТВЕННОЙ ДИСТРОФИИ СЕТЧАТКИ И ХОРИОИДЕИ У СТАРООБРЯДЦЕВ, ПРОЖИВАЮЩИХ НА ТЕРРИТОРИИ РЕСПУБЛИКИ БУРЯТИЯ

3.1. Оценка частоты встречаемости наследственной дистрофии сетчатки у старообрядцев, проживающих на территории Республики Бурятия

3.2. Характеристика типов наследственной дистрофии сетчатки и хориоидеи у старообрядцев, проживающих на территории Республики Бурятия

3.3. Характеристика результатов скринингового обследования пациентов в условиях выездной диагностики

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ДИСТРОФИИ СЕТЧАТКИ И ХОРИОИДЕИ У СТАРООБРЯДЦЕВ, ПРОЖИВАЮЩИХ НА ТЕРРИТОРИИ РЕСПУБЛИКИ БУРЯТИЯ

4.1 Сравнительная характеристика результатов биомикроскопии, биометрии и тонометрии у пациентов с наследственной дистрофией сетчатки и хориоидеи

4.2. Сравнительная характеристика структурных и функциональных изменений органа зрения у пациентов с наследственной дистрофией сетчатки и хориоидеи

80

4.2.1. Сравнительный анализ показателей центрального и периферического зрения

4.2.2. Оценка результатов электрофизиологических исследований

4.3. Оценка структурных изменений сетчатки, хориоидеи и ретинальной перфузии по данным оптической когерентной томографии и оптической когерентной томографии с ангиографией

4.3.1. Характеристика структурных изменений сетчатки по данным оптической когерентной томографии

4.3.2. Сравнительный анализ изменения ретинальной перфузии

4.4. Оценка сурдологических показателей

4.5. Генетические характеристики наследственной дистрофии сетчатки и хориоидеи и их взаимосвязь с характером офтальмологических изменений

4.6. Описательная характеристика структурно-функциональных показателей зрительной системы у пациентов с наследственными дистрофиями сетчатки и хориоидеи детского возраста и пациентов старше 45 лет

4.7. Характеристика структурных и функциональных изменений зрительной системы у кровных родственников больных наследственной дистрофией сетчатки и хориоидеи

4.7.1. Сравнительный анализ показателей центрального и периферического зрения

4.7.2. Оценка результатов электрофизиологических исследований

4.7.3. Оценка структурных изменений сетчатки, хориоидеи и ретинальной перфузии по данным оптической когерентной томографии и оптической

когерентной томографии с ангиографией

4.8. Математическое обоснование дискриминации групп исследования. Разработка алгоритма диагностики

АНАЛИЗ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Наследственные дистрофии сетчатки (НДС) и хориоидеи представляют собой тяжёлую, инвалидизирующую патологию глаза с неблагоприятным прогнозом и высоким уровнем распространённости во всем мире, которая в среднем составляет 1:3000 человек. Суммарная распространённость наследственной патологии глаз в европейской части России по данным Кадышева В.В. (2023) так же высока и достигает 1:1066 человек.

Причиной необратимой потери зрения при этом являются генетические мутации, которые вызывают световое повреждение и биохимическую дисфункцию клеток сетчатки, апоптоз, нарушение цилиарного транспорта, которые обусловливают гибель фоторецепторов. Поражение всегда двустороннее с высокой степенью симметрии, как в отношении тяжести, так и характера потери поля зрения и изменений глазного дна (Yang Y.J. et al., 2018; Huang Z.Y. et al., 2022; Оренбуркина О.И. и др., 2024; Бойко Э.В. и др., 2024; Зиязетдинова Р.Ю. и др., 2024).

Наиболее распространённой формой НДС и одной из наиболее частых причин слепоты, от которой страдают более 1,5 млн человек во всем мире (Verbakel S.K. et al., 2018; Maltese P.E. et al., 2022), является пигментный ретинит (ПР). Впервые заболевание было описано в 1853 г., а сам термин «пигментный ретинит» применён в 1857 г. Распространённость ПР в мире по данным разных авторов составляет 1:4000-5000, а количество носителей генов, ассоциированных с ПР, -1:1000 человек (Verbakel S.K. et al., 2018; Bruninx R. et al., 2020; O'Neal T.B. et al., 2021). Суммарная распространенность ПР по данным Кадышева В.В. (2023) в европейской части России достигает 1:10980 (9,108/10000).

От 70 до 80% случаев ПР приходится на его несиндромальную форму, которая проявляется только поражением органа зрения. К наиболее распространённой форме синдромального ПР, которая характеризуется сочетанием пигментной абиотрофии сетчатки, нейросенсорной тугоухости и иногда

вестибулярной дисфункции, относят синдром Ашера (Wolfrum U. et al., 2018; O'Neal T.B. et al., 2021; Nisenbaum E. et al., 2021; Delmaghani, S. et al., 2022).

Еще одним наследственным заболеванием глаза является достаточно редкая патология - хороидеремия, которая относится к дегенерациям хориоидеи, но в то же время сопровождается изменениями пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и наружных слоёв сетчатки, которые сложно дифференцировать с ПР, не используя молекулярно-генетические методы исследования.

В настоящее время с наследственными дистрофиями сетчатки ассоциировано 300 генов, описано более 100 генетических локусов, которые вызывают множественные модели наследования и экспрессии данного заболевания (Menghini M. et al., 2020; О'№й et al., 2021; RetNet et al., 2022; Rucli M. et al. 2022; Hanany M., et al., 2023).

Только полноценное генетическое тестирование и знание семейного анамнеза позволяют определить геноспецифичный подтип НДС и хориоидеи, каждому из которых соответствует определенный возраст манифестации патологического процесса, скорость его прогрессирования, а также показания к таргетной генной терапии. Возможности таргетной терапии расширяются с каждым днём и на современном этапе развития генетики и офтальмологии позволяют провести лечение ПР и амавроза Лебера, вызванных биаллельными мутациями в гене RPE65, а в ближайшем будущем - синдрома Ашера и хороидеремии (MacLaren R.E. et al., 2014; Dinculescu A. et al., 2021).

Накопление определённых вариантов патогенных аллелей отмечается, как правило, в закрытых изолятах. К таким этногеографическим и конфессиональным сообществам лиц с компактным проживанием можно отнести потомков старообрядцев (семейских), большое количество которых осело в районах Сибири и Дальнего Востока с XVIII века. Их жизнь была связана с определёнными ограничениями, диктуемыми, так называемым, культом духовной и физической

чистоты, запретами на общение с мирскими (инаковерующими) «в ядении, питии и любви» (Батудаева Д., 2014).

По результатам Всероссийской переписи населения 2020 г. количество человек, указавших в Тарбагатайском, Мухоршибирском и Бичурском районах Республики Бурятия национальную принадлежность как русские, составило 56 119 человек (Росстат, 2020 г.). При этом практически все из них относят себя к потомкам старообрядцев. Жизненные устои ограничивают их в выборе партнеров, а образ жизни и традиции препятствуют изучению наследственной патологии с применением генных технологий.

Было сформулировано предположение, что в конфессиональных сообществах с высоким коэффициентом инбридинга может наблюдаться накопление определённых вариантов патогенных аллелей. При этом частота специфического доминантного или рецессивного патогенных вариантов будет общей в конкретной популяции в результате эффекта основателя или может изменяться из-за генетического дрейфа (Fahim AT et al., 2017; Гинтер Е.К. и др., 2022; Кадышев В.В. и др., 2022, 2023).

В связи с этим комплексная идентификация клинических проявлений и рисков формирования наследственных заболеваний у лиц, проживающих в закрытых сообществах, должна способствовать расширению известного спектра причинных мутаций, ассоциированных с наследственными заболеваниями органа зрения, а это, в свою очередь, может помочь в разработке и повышении эффективности стратегий консультирования и лечения пациентов.

На момент начала этого исследования в Республике Бурятия по данным медико-социальной экспертизы 137 человек были признаны инвалидами по зрению вследствие единого диагноза - дегенерация макулы и заднего полюса, обусловленные ПР. В связи с указанными выше особенностями проживания старообрядцев на территории Республики Бурятия полноценные

эпидемиологические, клинические и генетические исследования этой категории пациентов не проводились.

Таким образом, всестороннее обследование пациентов с нарушениями зрения, проживающих в конфессиональных сообществах (предрасполагающих к накоплению патогенных мутаций), должно способствовать расширению известного спектра причинных мутаций генов, ассоциированных с НДС и хориоидеи, а это, в свою очередь, может помочь в разработке и повышении эффективности диагностических, терапевтических и генетических стратегий консультирования пациентов, что определило актуальность и цель исследования.

Цель исследования

Выявить молекулярно-генетические и фенотипические характеристики наследственной дистрофии сетчатки и хориоидеи у старообрядцев, проживающих на территории Республики Бурятия, и на этой основе повысить эффективность раннего выявления данной группы заболеваний.

Задачи исследования

1. Оценить распространённость наследственных дистрофий сетчатки и хориоидеи среди старообрядцев, проживающих на территории Тарбагатайского, Бичурского, Мухоршибирского районов Республики Бурятия, на основании скринингового обследования и данных генеалогического анамнеза сформировать основную выборку для исследования.

2. Оценить зрительные функции, структурные изменения сетчатки, диска зрительного нерва и ретинальную перфузию у пациентов с наследственными дистрофиями сетчатки и хориоидеи по данным периметрических и электрофизиологических исследований, а также по результатам оптической когерентной томографии.

3. Определить каузативные гены, мутации в которых приводят к дебюту наследственных дистрофий сетчатки и хориоидеи, исследовать взаимосвязь между генетическими изменениями и фенотипическими проявлениями заболевания.

4. Провести сравнительный анализ структурно-функциональных изменений зрительной системы у кровных родственников пробандов, являющихся носителями патогенных аллелей, и условно-здоровых добровольцев для выявления ранних диагностических признаков наследственных дистрофий сетчатки и хориоидеи.

5. Сформировать клинико-генетическую базу данных старообрядцев с наследственными дистрофиями сетчатки и хориоидеи, проживающих на территории Тарбагатайского, Бичурского, Мухоршибирского районов Республики Бурятия, и на этой основе оптимизировать алгоритмы диагностического обследования данной когорты пациентов.

Научная новизна результатов исследования

1. Впервые на основании экспедиционного исследования, включающего анкетирование и скрининговое обследование жителей Тарбагатайского, Бичурского, Мухоршибирского районов Республики Бурятия, проведена оценка распространённости наследственных дистрофий сетчатки и хориоидеи, которая составила 14,2 человек на 10 000 населения, что превышает среднероссийские показатели в 1,5 раза.

2. Впервые установлено, что важным звеном патогенеза и диагностическим маркером изучаемых форм наследственных дистрофий сетчатки и хориоидеи, помимо генетически детерминированной дегенерации фоторецепторов и клеток пигментного эпителия, является наличие ретинальной ишемии, которая уже на ранних стадиях заболевания сопровождается уменьшением плотности глубокого капиллярного сплетения и расширением фовеолярной аваскулярной зоны сетчатки.

3. Установлены основные молекулярно-генетические причины развития наследственных дистрофий сетчатки и хориоидеи у старообрядцев, проживающих

в Республике Бурятия: мутации в гене USH2A (52,9%), CHM (23,5%), SNRNP200 (17,6%), GUCY2D (11,8%), NR2E3 (11,8%), TULP1 (11,8%), CEP290 (11,8%).

4. Впервые установлены клинически значимые изменения сетчатки у пациентов с наличием ранее не описанных патогенных вариантов нуклеотидной последовательности в экзоне 10 гена CHM, приводящие к появлению сайта преждевременной терминации трансляции в 445 кодоне NP_000381.1:p.(Ser445*), в гемизиготном состоянии; в интроне 40 гена SNRNP200 (chr2:96943471T>C, NM_014014.5: с.5755-18A>G), находящиеся в области акцепторного сайта сплайсинга, в гетерозиготном состоянии, определяющие наследование хороидеремии и пигментного ретинита, соответственно.

5. Важными являются данные о том, что нарушения функциональной активности сетчатки и нейропроведения, а также локальные дегенеративные изменения ретинальной ткани наблюдаются не только у больных с аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной формами наследственных дистрофий сетчатки и хориоидеи, но и у носителей гетерозиготных мутаций, и в большей степени выражены при хороидеремии, синдроме Ашера 2А типа и пигментном ретините 39 типа.

6. Сформирована база данных пациентов с наследственными дистрофиями сетчатки и хориоидеи, проживающих в Тарбагатайском, Бичурском, Мухоршибирском районах Республики Бурятия с учётом впервые выявленных патогенных вариантов нуклеотидной последовательности, ранее не зарегистрированных в контрольных выборках gnomAD (The Genome Aggregation Database).

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Результаты, полученные в ходе диссертационного исследовании, могут послужить основой для дальнейшего фенотипирования генетически детерминированной патологии органа зрения в закрытых популяциях.

2. Результаты исследовательской части диссертационной работы позволяют внести актуальные коррективы в диагностические и лечебно-профилактические мероприятия в Республике Бурятия с учётом геномных технологий.

3. Материалы представленного диссертационного исследования внедрены в учебные программы Иркутского государственного медицинского университета по офтальмологии и медицинской генетике.

4. Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены в практику медико-генетического консультирования в Республике Бурятия.

5. Установленное превалирование наследственной дистрофии сетчатки с аутосомно-рецессивным типом наследования (83,7%), клинического полиморфизма генетически гетерогенной группы заболеваний среди старообрядцев, проживающих на территории Республики Бурятия, обуславливают необходимость персонализированного подхода в диагностике пациентов, офтальмологического и медико-генетического консультирования, направленного на раннее выявление заболевания, определение нозологической формы и оценки риска возникновения данного заболевания у родственников, имеющих генетически-отягощенный анамнез.

Положения, выносимые на защиту

1. В районах Республики Бурятия с компактным проживанием старообрядцев установлен высокий уровень распространённости наследственных дистрофий сетчатки и хориоидеи (14,2:10 000) и значительный полиморфизм выявленных симптомов нарушения зрения и слуха, определяющий формирование изолированных форм в 83,8%, синдромальных в 16,2% случаев с преимущественно аутосомно-рецессивным типом наследования.

2. Проживание на условно изолированных территориях и ведение старообрядческого образа жизни приводит к ограничению генетической свободы,

увеличению доли гомозиготности по патологическому варианту и, как следствие, нарастанию числа наследственных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования: синдрома Ашера 2А и пигментного ретинита 39 типа (каузативный ген - иБИ2Л); пигментного ретинита 33 типа, обусловленного не описанным ранее как патогенный вариантом нуклеотидной последовательности в интроне 40 гена 8ЫКЫР200 (сЫ-2:96943471Т>С, КМ_014014.5: с.5755-18А>0), находящемся в области акцепторного сайта сплайсинга, в гетерозиготном состоянии; Х-сцепленной хороидеремии, вызванной ранее не описанным как патогенный вариантом нуклеотидной последовательности в экзоне 10 гена СИМ, приводящей к появлению сайта преждевременной терминации трансляции в 445 кодоне №_000381.1:р.^ег445*), в гемизиготном состоянии и других типов пигментного ретинита (GUCY2D, NR2E3, ТШР1, АВСА4, СЕР290, GRK1, ЫУ07А, PDE6A, КР^1, ТТС21В).

3. Ранними диагностическими критериями формирования дистрофических изменений сетчатки у пробандов и гетерозиготных носителей одного патологического аллеля при синдроме Ашера 2А, пигментном ретините 39 типа и хороидеремии, можно считать нарушение рефлективности эллипсоидной зоны, изменение фагосомной зоны пигментного эпителия и появление гиперрефлективных фокусов во внутренних слоях сетчатки, а также снижение скотопического ответа и повышение индекса ретинального ишемии по данным электроретинографии, обусловленные генетически детерминированной дегенерацией фоторецепторов, сосудистой дисрегуляцией и блокадой синаптической передачи.

4. У лиц, проживающих на изолированных территориях Республики Бурятия, установлена значительная вариативность клинических проявлений, дебюта и темпов прогрессирования заболевания в зависимости от типа наследования и нозологических форм наследственных дистрофий сетчатки и

хориоидеи, что обусловливает необходимость своевременного генетического тестирования и оценки структурно-функциональных изменений органа зрения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетическая гетерогенность и фенотипическое разнообразие наследственной дистрофии сетчатки и хориоидеи у старообрядцев, проживающих на территории Республики Бурятия»

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на российских конференциях: «Наследственные заболевания сетчатки» (Санкт-Петербург, 2020); V Российский конгресс с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное», посвященный 80-летию со дня рождения профессора Евгения Иосифовича Шварца (Санкт-Петербург, 2021); VIII Байкальские офтальмологические чтения (Иркутск, 2021); Всероссийская конференция с международным участием «Дни молекулярной офтальмологии» (Санкт-Петербург, 2021); научно-практическая конференция, посвященная 5-летнему юбилею Офтальмологического дневного стационара «Вижу мир» ГП №6 (Улан-Удэ, 2023); Северо-Кавказский офтальмологический саммит (Махачкала, 2023); форум экспертов «Алгоритм принятия решений при наследственных дистрофиях сетчатки на клиническом этапе врача-офтальмолога» (Москва, 2023); круглый стол на тему «Как заподозрить пациента с НДС?» (Улан-Удэ, 2024); научно-практическая региональная школа Ассоциации медицинских генетиков «Орфанный десант» (Улан-Удэ, 2024); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Генетика глазных болезней - 2025» (Санкт-Петербург, 2025).

Личный вклад автора в проведение исследования

Автором проанализированы актуальные данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, сформированы группы исследования. Автор лично принимал участие в планировании и проведении экспедиционной работы. Автором самостоятельно осуществлён подворовый осмотр пациентов в районах согласно современным требованиям диагностики. Автором лично проведено

большинство клинико-инструментальных обследований и сбор биологического материала для молекулярно-генетической диагностики пациентов, включенных в исследование. Автором лично разработан диагностический алгоритм для пациентов с наследственными дистрофиями сетчатки и хориоидеи с учётом этногеографических особенностей Республики Бурятия. Автором лично проведено обобщение материалов эмпирического исследования, их статистическая обработка, практическая апробация, подготовка научных выступлений и публикаций, написание и оформление рукописи диссертационного исследования.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 5 статей в рецензируемых научных журналах, включённых Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации в список изданий, рекомендованных для публикации основных научных результатов диссертационных работ.

Патент

Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2023622747 (дата регистрации 14.08.2023) «База данных параметров клинико-генетических особенностей наследственной пигментной дистрофии сетчатки глаза». Автор: Аверьянова С.В.

Структура и объём диссертации

Диссертационное исследование изложено на 180 страницах машинописного текста в монографическом стиле и включает введение, описание материалов и методов, три главы результатов собственных исследований, анализ и обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы. Материалы диссертационного исследования, полученные выводы и

представленные рекомендации проиллюстрированы 27 таблицами и 56 рисунками. Библиографический список включает в себя 159 литературных источников, в том числе 21 источник представлен на русском языке, и 138 - на иностранном языке.

Работа выполнена в Иркутском филиале ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. Молекулярно-генетическая часть исследовательской работы выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова». Теоретические исследования (расчёты и математический анализ) проведены совместно с кафедрой педагогических и информационных технологий Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования - филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации (заведующий кафедрой, к. г.-м. н., доцент Михалевич И.М.).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛИНИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ДИСТРОФИЙ СЕТЧАТКИ И

ХОРИОИДЕИ

1.1. Эпидемиологическая характеристика наследственных дистрофий

сетчатки

НДС — это группа генетически детерминированных заболеваний глаза, которые вызывают прогрессирующую потерю зрения из-за дегенерации клеток сетчатки. Симптомы и скорость потери зрения могут значительно различаться в зависимости от конкретного типа дистрофии и вовлечённых генов.

Наиболее распространённой формой НДС, от которой страдают более 1,5 млн человек во всем мире, является ПР, при котором в первую очередь поражаются фоторецепторы и ПЭС [89, 146].

В более ранних публикациях данные о распространенности ПР варьируют от 1:3 000 до 1:7 000 человек или 14-33:100 000. В США распространенность составляла 1:3 500, в Европе - 1:4 000 человек. Эпидемиологическое исследование Нат М. (2002) показало, что в Дании пожизненный риск развития ПР составляет 1:2 500 [69].

В настоящее время распространенность ПР в мире по данным разных авторов составляет 1:4 000-5 000, а количество носителей генов, ассоциированных с ПР -1:1 000 человек [109, 146].

По данным многонационального исследования азиатского населения Тео СХ. et а1. (2021) ПР страдают 6 человек на каждые 10 тысяч населения в возрасте старше 40 лет [137]. Распространённость ПР в Индии составляет 1:750 человек [103], в Корее - 1:9 000 для всех возрастов и 1:6 000 для лиц старше 40 лет. Кроме того, отмечается более высокая смертность больных ПР в сравнении с общей популяцией, что связано с высоким уровнем суицидов у мужчин трудоспособного возраста [102].

В России основателями исследований, направленных на генетико-эпидемиологическое выявление наследственных патологий, являются академик РАМН, доктор биологических наук, профессор Гинтер Е.К. и академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Бочков Н.П. В настоящее время данные исследования продолжаются доктором медицинских наук, профессором, член-корреспондентом РАН Зинченко Р.А. и доктором медицинских наук, доцентом Кадышевым В.В. [10].

В европейской части России по данным Кадышева В.В. (2023) суммарная распространённость наследственной патологии глаз составляет 1:1 066 человек: синдромальных форм - 1:2 076, из них синдром Ашера - 1: 81 924; изолированных форм - 1:2196 человек. По типам наследования отмечено следующее распределение: аутосомно-рецессивное (АР) наследование ПР - 1:23 153, аутосомно-доминантное (АД) 1:22 188, Х-сцепленное (ХС) рецессивное - 1:177 503 мужчин. Распространенность ПР в РФ составила 1:10980 (9,108/10000) [15].

От 70 до 80% случаев ПР приходится на его несиндромальную форму, которая проявляется только потерей зрения. В случае сочетания ПР с системным заболеванием его называют «синдромальным» [109, 151].

Синдром Ашера (СА) (ОМ1М 276 900) относится к наиболее распространенной форме синдромального ПР, которая характеризуется сочетанием пигментной абиотрофии сетчатки, нейросенсорной тугоухости и, при некоторых формах патологии - вестибулярной дисфункцией. В 1858 г. Альбрехт фон Грефе впервые описал СА, а шотландский офтальмолог Чарльз Ушер (Ашер) обосновал его наследственную природу [33, 38, 45, 61, 92, 105, 109].

СА имеет АР тип наследования и встречается с частотой 1,8-6,2 случаев на 100 тыс. человек [60, 82, 98, 109, 116]. Впервые Кадышевым В.В. изучено и определено, что одним из основных синдромов с поражением глаз в Российской Федерации (РФ) является СА 2А типа, а также определён его наиболее частый каузативный ген иБИ2Л [15].

У мужчин ПР описан несколько чаще, чем у женщин из-за возможного ХС типа наследования. Средний возраст появления симптомов зависит от типа наследования. Так, симптомы АР формы проявляются в раннем подростковом возрасте, а АД - после 20 лет. Более 75% людей с ПР будут иметь симптомы заболевания к 30 годам [43, 107, 109, 111].

В исследовании Colombo L. et al. (2021) среди 591 пробанда средний возраст начала заболевания составил при АД и АР типе наследования - 19,3±12,6 лет и 23,2±16,6 лет, соответственно, при ХС типе наследования - 13,9±9,9 лет, при СА -18,9±9,5 лет [43].

Накопление определённых вариантов патогенных аллелей отмечается, как правило, в закрытых изолятах с высоким коэффициентом инбридинга (кровнородственные браки), при которых частота доминантного или рецессивного варианта патогенной мутации может быть общей в конкретной популяции в результате эффекта основателя или может изменяться из-за генетического дрейфа [10, 14, 15, 53, 133].

1.2. История формирования закрытых сообществ в Республике Бурятия

Республика Бурятия - субъект РФ, расположен на юго-востоке страны на границе с Монголией. Входит в состав Дальневосточного федерального округа. Население республики составляет 971 922 человек (данные Росстата на 2024 г.), из них по национальному составу 581 764 человека относят себя к русским, 299 589 человек - к бурятам [18].

Большую группу населения Бурятии составляют потомки старообрядцев, высланных из западной части Российской империи, так называемые «семейские».

На территории Бурятии основная масса «семейских» оказалась в XVIII веке. Так, в 60-е годы XVIII века правительство Екатерины II переселило в Сибирь старообрядцев с территории Речи Посполитой. Самую большую часть отправили за Байкал-море, а другую часть старообрядцев поселили на Алтае, где они

получили название «поляки»; там они были поселены большими семьями, в связи с чем за ними закрепился этноним «семейские» (Рисунок 1).

Рисунок 1 - Группы староверов России (источник: https: //cont.ws/@konors/1592203)

Расселялись «семейские» крупными группами, образовав сёла и деревни преимущественно на территории современных Бичурского, Мухоршибирского, Тарбагатайского районов республики. Большую роль в сохранении «семейскими» Забайкалья определённых традиций сыграли притеснения со стороны правительства и православной церкви, а именно изолированность, обособленность вероисповедания, а также ограничения свободы общения и переезда.

В общекультурном развитии «семейские» на протяжении веков были ярыми приверженцами старины и своих традиционных устоев. В селах и деревнях Тарбагатайского, Бичурского, Мухоршибирского районов Бурятии до настоящего

времени отмечается консервация традиционной русской культуры ХУ1-ХУП вв.

[3].

В Республике Бурятия по данным Всероссийской переписи населения 2020 года количество человек, указавших национальную принадлежность как русские, составило в Тарбагатайском районе 19 607, в Мухоршибирском - 17 773, в Бичурском - 18 739 [8]. При этом практически все население данных районов, указавших национальную принадлежность как русские, относятся к потомкам старообрядцев.

Под влиянием процессов урбанизации, атеизации, интернационализации населения в советский период культура «семейских» претерпела незначительные изменения, сохранив при этом достаточно строгие традиционные устои в настоящее время.

На сегодняшний день ключевыми особенностями «семейских» являются: почтительное отношение к хозяйственно-трудовой деятельности, ориентация на традиционные моральные нормы на уровне семьи, наличие этноконфессионального самосознания, компактное расселение преимущественно в сельской местности [3].

Старообрядцев, достаточно изолированно проживающих в сёлах и деревнях Тарбагатайского, Бичурского, Мухоршибирского районов Бурятии, можно выделить в группу риска высокой распространённости наследственных заболеваний, что присуще так называемым закрытым сообществам людей, проживающим на одной территории и объединённым по конфессиональным признакам и традициям. Они сохранили свою культурную и религиозную идентичность, не растеряли традиции и обычаи, в числе которых были многодетность семей, а также нежелательность заключения браков с людьми из других этнических конфессий.

Случаи ПР в этой группе населения уже были зарегистрированы ранее, но предполагаемое количество латентных форм заболевания в таком закрытом

сообществе достаточно высоко по причине необращаемости в медицинские учреждения, что наводит на мысль о необходимости выявления случаев ПР, так как в указанных условиях вероятность генетических заболеваний вследствие инбридинга достаточна велика.

1.3. Классификация наследственных дистрофий сетчатки и пигментного ретинита

Единой утверждённой классификации НДС не существует, однако проводится разделение патологий по локализации процесса, типу наследования, патогенетическим механизмам, лежащим в основе дегенеративных процессов в сетчатке. По классификатору МКБ-10 формы наследственных ретинальных дистрофий зарегистрированы под единым кодом - Н35.5 [15].

Для ПР установлены АД, АР и ХС типы наследования. НДС можно разделить на синдромальные и изолированные. Случаи, которые не могут быть классифицированными, не имеют семейного анамнеза заболевания относят к спорадическим формам обсуждаемой патологии [21, 109, 116].

В мире около 20% случаев ПР являются АР, 10-20% приходится на АД. ХС тип наследования ПР встречается в 10% случаев. В остальных случаях семейный анамнез или известная молекулярная основа ПР бывают не обнаружены [109].

В Швейцарии и Великобритании АД форма ПР встречается от 9 до 39% больных, АР - от 9 до 15% больных. От 1 до 15% больных в Швейцарии, России и Великобритании относят к ХС форме ПР. Изолированные случаи встречаются с частотой 1:3 700, а в некоторых этнических группах - 1:1 800 человек [1].

Martm-Merida I. et а1. (2019) исследовали изолированные случаи ПР у 877 испанцев, не имеющих родственных связей и без отягощённого по ПР семейному анамнезу. АР тип наследования был выявлен в 84,5% случаев, АД и ХС - в 7,6% и 7,9% случаях соответственно [91].

При изучении родословных 591 пробанда в Италии Colombo L. et al. (2021) определили АР тип наследования в 17,4% случаях, АД - в 11,3%, ХС - в 6,3% случаях. На долю изолированных форм приходилось 46,7% случаев ПР. Кроме того, у 18,3% пациентов был диагностирован СА [43].

Nwosu S.N.N. et al. (2020) установили преобладание АД типа наследования заболевания (40,6%) в Нигерии среди пациентов с ПР. На АР тип наследования приходилось 10,8%, ХС вариант и изолированный - по 24,3% случаев. Указанные данные отличаются от общей популяции, что, вероятно, связано с немногочисленной выборкой [107].

Bravo-Gil N. et al. (2017) исследовали типы наследования среди изолированных форм ПР. Использование настроенной панели целевых генов позволило авторам уточнить диагноз и определить генетическую основу изолированного ПР в 30,3% случаев, среди которых на АР тип наследования приходилось 62,1% случаев, на АД и ХС тип наследования - 24,2% и 13,6% случаев, соответственно. Определение типа наследования среди спорадических форм, в свою очередь, является важным фактом для дальнейшего консультирования и наблюдения пациентов и их семей [35].

Описаны формы митохондриального типа наследования ПР, которые могут проявляться в виде изолированного заболевания или как часть более сложных, мультисистемных синдромов. К основным генетическим аномалиям митохондриальной ДНК относят мутации, связанные с нейрогенной мышечной гипотонией, атаксией и ПР, например, NARP-синдром [19, 20, 158]. Единичные крупномасштабные делеции отмечаются при синдроме Кернса-Сейра [7, 158].

ПР может иметь моногенный (вызванный дефектами в одном гене) или дигенный (вызванный дефектами в двух генах) типы наследования [78, 116]. Описаны редкие случаи однородительской дисомии [29, 57, 122, 135].

СА классифицируют в зависимости от возраста начала заболевания, тяжести и прогрессирования симптомов, а также наличия или отсутствия вестибулярной

дисфункции. Выделяют 3 разных подтипа: СА 1-го типа (USH1), СА 2-го типа (USH2) и СА 3-го типа (USH3). Некоторые пациенты не подходят под критерии данных подтипов и классифицируются как атипичные формы СА. Наиболее частым подтипом является USH2, самой редкой формой - USH3, а наиболее тяжелой - USH1 [60, 77, 141].

В 2008 году Жуковой С.И. была разработана классификация ПР, основанная на данных оптической когерентной томографии (ОКТ). Согласно данной классификации, латентная стадия ПР характеризуется уменьшением толщины слоя фоторецепторов, снижением его прозрачности и увеличением толщины слоя ПЭС. В стадии первых клинических признаков продолжается снижение прозрачности слоя фоторецепторов, появляется неравномерность ПЭС и его единичные дефекты. Стадия манифестации - это отсутствие дифференциации слоёв сетчатки, фоторецепторов в местах скопления пигмента, кистозный макулярный отёк в каждом третьем случае. При тотальной деструкции хориоретинального комплекса может быть установлена стадия угнетения зрительных функций [12].

В 2016 году китайские исследователи во главе с Lu B.W. создали классификацию, основанную на данных гистологического исследования [84]. Они выделили начальную стадию заболевания (дегенерация палочек), раннюю стадию (окислительный стресс, активация микроглии, повреждение глубокого капиллярного сплетения (ГКС), синаптические повреждения), промежуточную стадию (миграция микроглии, ишемия сетчатки, разрушение ГКС и колбочек, выработка воспалительных факторов), дегенеративную стадию (дегенерация сетчатки, повреждение мембраны Бруха, что приводит к миграции внутриретинального пигмента).

1.4. Патофизиологические механизмы развития пигментного ретинита

Свет, проникнув сквозь прозрачные среды глазного яблока, такие как роговица, хрусталик, стекловидное тело и внутренние слои сетчатки, достигает

фоторецепторов (палочек и колбочек) и запускает конформационное изменение в уникальном белке опсине, стимулирует G-белок, известный как трансдуцин, который впоследствии активирует белок, известный как фосфодиэстераза (ФДЭ). Основная цель ФДЭ - преобразовать циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в 5-ГМФ, инактивированную форму цГМФ. Зависимая от цГМФ клетка может быть рассмотрена в качестве терапевтической мишени при лечении наследственных дегенераций фоторецепторов.

При воздействии света происходит снижение количества цГМФ, закрытие ионных каналов, что препятствует проникновению положительных ионов, контролирующих деполяризацию. Передача электрического сигнала от сетчатки к центру обработки, расположенному в затылочной доле коры головного мозга, меняет потенциал фоторецепторных клеток.

Важнейшие процессы дифференцировки фоторецепторов регулируют факторы транскрипции. Фактор транскрипции ОТХ2 экспрессируется на конечной стадии митоза, а также в ранней фазе клеток-предшественников сетчатки и регулирует продукцию фоторецепторных клеток. (ретина-специфический лейциновый белок-молния) превращает незрелые колбочки в зрелые палочки. Взаимодействие между и СЯХ (белок колбочко-палочкового гомеобокса) вместе с другими факторами транскрипции индуцирует экспрессию специфичных для палочек генов, что способствует появлению недифференцированных палочек. Исследования показали, что МК2Е3 ингибирует дифференцировку клеток-предшественников сетчатки в колбочки во время митоза, в то же время взаимодействие КЕЬ/КК2Е3 связано с дифференцировкой и поддержанием палочек на протяжении всего жизненного цикла клетки, что и является терапевтической мишенью для лечения ПР [34].

Наружные слои сетчатки включают клетки (ПЭС) и фоторецепторные клетки. Несмотря на различия в морфологической архитектуре, фоторецепторы -палочки и колбочки - имеют одинаковую апикальную организацию:

соединительная ресничка с аксонемой соединяет светочувствительный наружный сегмент, состоящий из мембранных дисков, с внутренним, содержащим органеллы, необходимые для выработки энергии и синтеза белка [44, 45].

Одним из ключевых свойств фоторецепторных клеток является ежедневное обновление мембранных дисков в светочувствительном наружном сегменте за счет непрерывного синтеза белков фототрансдукции во внутреннем (метаболическом) сегменте. Новые диски формируются в основании наружного сегмента, а старые диски захватываются клетками ПЭС путём фагоцитоза. Каждую минуту около 2000 молекул опсина проходят через соединительную ресничку [45].

Генетические мутации, ответственные за ПР, вызывают биохимическую дисфункцию, приводящую к гибели фоторецепторов палочек в сетчатке. Поскольку палочки отвечают за зрение при слабом освещении, постоянно увеличивающаяся потеря этих клеток вызывает никталопию и постепенное снижение периферического зрения. При разрушении большого количества палочек поражается ПЭС и колбочки, может развиться дисхроматопсия [109, 155].

Существует множество генетически обусловленных механизмов прогрессирования ПР: апоптоз, световое повреждение, дисфункция цилиарного транспорта, стресс эндоплазматического ретикулума. Апоптоз является физиологически запрограммированной гибелью клеток, однако может быть вызван и генетической мутацией [109, 153].

Фототоксические механизмы, такие как метаболизм ретинола и ускорение потребления кислорода, могут усиливать дегенерацию палочек и колбочек [41, 109]. Высвобождение свободных радикалов, с последующей стимуляцией гипоперфузии сетчатки и повреждением эндотелиальных клеток сосудов, вызывает стресс в эндоплазматическом ретикулуме [109].

Важным для транспорта питательных веществ в сетчатке является цилиарная функция, которая может страдать и вызывать разрушение клеток, при некоторых генетических мутациях, включающих мутации при СА [27,109].

1.5. Клинические симптомы заболевания при различных геноспецифических подтипах пигментного ретинита

ПР может проявляться и прогрессировать с различными клиническими симптомами, первым из которых является никталопия с постепенным сужением полей зрения. В зависимости от тяжести и скорости прогрессирования заболевания результатом ПР может стать туннельное зрение или полная его потеря. По мере прогрессирования заболевания пациенты с ПР испытывают светобоязнь и дисхроматопсию. Даже при поздней стадии ПР большинство больных сохраняют некоторое светоощущение из-за длительного функционирования макулы [70, 109, 146].

В результате внутреннего ремоделирования сетчатки, отсутствия афферентных нервных импульсов в ответ на дегенерацию фоторецепторов или спонтанную самосигнальную активность могут появляться фотопсии (ощущение вспышек света) вплоть до зрительных галлюцинаций, развитие которых может быть отнесено к одному из тревожных поздних осложнений ПР [109, 146].

Клинические проявления ПР сильно различаются из-за большого количества задействованных генов. «Классические» проявления ПР характеризуются снижением периферического зрения в молодом возрасте, возникновением никталопии - в подростковом. Ввиду высоких компенсаторных зрительных способностей у детей достаточно трудно определить точный возраст начала симптомов заболевания, из-за искусственно освещённой ночной среды трудности с темновой адаптацией могут остаться незамеченными [146].

С менделевским типом наследования заболевания коррелирует тяжесть патологического процесса. Тенденцию к более быстрому прогрессированию имеют формы ПР, которые проявляются в раннем возрасте. По сравнению с больными АР формой ПР у больных ХС ПР течение заболевания более тяжёлое. Пациенты с АД формой ПР длительное время сохраняют центральное зрение [70, 146].

Клиническая симптоматика СА зависит от его подтипа. Наиболее тяжелая форма ШН1, на которую приходится 25-44% всех случаев СА, характеризуется тяжёлой нейросенсорной тугоухостью, вестибулярной арефлексией и препубертатным началом ПР [45, 60, 61, 77, 92, 141].

Многие пациенты с ШН1 до 18 месяцев не начинают ходить из-за вестибулярной арефлексии, ответственной за задержку у них двигательного развития. Дети старшего возраста могут казаться «неуклюжими», часто получать травмы в результате несчастных случаев или испытывать трудности с действиями, требующими равновесия, такими как езда на велосипеде или занятия спортом. Пациенты компенсируют свою вестибулярную арефлексию за счёт зрения до развития ПР, однако испытывают трудности при выполнении действий, требующих равновесия [45, 81].

Потеря слуха при ШН1 является врождённой двусторонней нейросенсорной тугоухостью. Если больным не будут установлены кохлеарные имплантаты, то их речь не будет развиваться [60, 81].

ПР у больных ШН1 может начаться в младенчестве или детстве и представляет собой прогрессирующую двустороннюю симметричную дегенерацию фоторецепторов сетчатки, которая начинается на средней периферии. Палочки поражаются в первую очередь, вызывая никталопию и сужение полей зрения. Колбочки поражаются вторично, что приводит к центральной слепоте. По мере прогрессирования дегенерации сетчатки нарушается контрастная чувствительность, цветовое зрение [45, 80, 81, 144, 151]. Со временем постепенно сужаются поля зрения. Скорость прогрессирования и степень выраженности данного процесса демонстрируют внутри- и межсемейную изменчивость. Поле зрения в пределах 5-10° от точки фиксации характерно для пациента с ШН1 в возрасте 30-40 лет. С каждым годом зрение значительно ухудшается, и больные ШН1 могут полностью ослепнуть. Катаракта и/или кистозный макулярный отек,

являющиеся сопутствующей патологией, способствуют снижению центрального зрения [45, 80, 81].

Наиболее распространённой формой СА является ШН2, на которую приходится более половины всех случаев заболевания [33, 60, 77, 141, 142].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аверьянова Светлана Викторовна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисов, С.Э. Офтальмология / Под ред. С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Л.К. Мошетовой, В.В. Нероева, Х.П. Тахчиди. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2011. -944 с.

2. Азнабаев Б.М., Мухамадеев Т.Р., Дибаев Т.И. Оптическая когерентная томография + ангиография глаза. - М.: Август Борг, 2015. - С. 36-39.

3. Батудаева Д. Семейские в Бурятии, 2014. Ы^: /^оуо1. ш/а11/т1^у/476/

4. Бочков Н.П. Генетика человека, наследственность и патология / Н.П. Бочков. - М.: Медицина, 1978. - 328 с.

5. Бурлуцкая, А.В. Синдром Барде-Бидля с врожденной аномалией развития почек у девочки 14 лет / А.В. Бурлуцкая, Н.В. Савельева // Кубанский научный медицинский вестник. - 2019. - Т. 26. - № 3. - С. 129-134.

6. Винер М.Е., Атарщиков Д.С., Кадышев В.В., и др. Особенности патофизиологии зрительного цикла, каскада и метаболических путей при пигментном ретините / М.Е. Винер // Российский офтальмологический журнал. - 2021. - Т. 14. - № 1. - С. 80-88.

7. Власенко, С.В. Клинический случай синдрома Кернса-Сейра: диагностика, тактика лечения / С.В. Власенко, Е.Н. Пономаренко, Г.М. Кушнир и др. // Нервно-мышечные болезни. - 2018. - Т. 8. - № 3. - С. 51-57.

8. Гинтер, Е.К. Состояние и перспективы развития исследований по геногеографии наследственной патологии в СССР / Е.К. Гинтер // Вестник АМН СССР. - 1984. - № 7. - С. 26-31.

9. Гинтер, Е.К. Генетика в офтальмологии / Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5. - № 7. - С. 3-8.

10. Гинтер Е.К., Ельчинова Г.И., Петрин А.Н., Бессонова Л.А., Кадышев В.В., Гаврилина С.Г., Вафина З.И., Зинченко Р.А. Генетико-эпидемиологическое изучение моногенных наследственных болезней в Республике Татарстан: роль факторов популяционной динамики в дифференциации груза

наследственной патологии в пяти районах // Генетика. - 2012. - Т. 48. - № 9.

- С. 1105-1112.

11. Григорьева, В.Н. Синдром Шарля Бонне: клинический случай и обзор литературы. / В.Н. Григорьева, Т.Н. Семенова, Е.А. Егорова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2018. - Т. 10. - №2. - С. 83-87.

12. Жукова С.И. Пигментный ретинит / С.И. Жукова, А.Г. Щуко, В.В. Малышев.

- Новосибирск: Наука, 2008. - 66 с.

13. Иванова, М.Е. Характеристика спектра мутаций у российских пациентов с синдромом Ашера. / М.Е. Иванова, А.М. Демчинский, В.С. Каймонов и др. // Медицинская генетика. - 2020. - Т. 19. - № 8. - С. 38-39.

14. Кадышев В.В., Кириллова М.О., Халанская О.В., Суханова Н.В., Зинченко Р.А. Офтальмогентика - реальность и необходимость в клинической практике // Поликлиника. - 2022. - № 5-1. - С. 19-22.

15. Кадышев, В.В. Наследственные заболевания глаз: эпидемиология, генетическая гетерогенность, клинический полиморфизм. // Дисс. на соискание ученой степени доктора медицинских наук // Москва, 2023. - 391 с.

16. Коржавина, А.В. Новые тенденции в лечении и выявлении пигментного ретинита. Обзор / А.В. Коржавина // Фундаментальная и прикладная наука: состояние и тенденции развития: монография. - Петрозаводск: Международный центр научного партнерства «Новая Наука» (ИП Ивановская И.И.), 2022. - С. 264-281.

17. Потрохова, Е.А. Синдром Барде-Бидля / Е.А. Потрохова, М.Л. Бабаян, Л.С. Балева и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2020. - Т. 65. - № 6. - С. 76-83.

18. Росстат Республики Бурятия: [Электронный ресурс]. https://03.rosstat.gov.ru/stat о1:сИе1 (Дата обращения: 3.09.2020)

19. Хлебникова, О.В. Абиотрофия сетчатки при митохондриальной патологии. NARP-синдром (описание клинического случая) / О.В. Хлебникова, И.В. Шаркова // Российский офтальмологический журнал. - 2019. - Т. 12. - №2 1. -С. 97-101.

20. Шишкина, Е.В. Митохондриальное заболевание - NARP-синдром - в практике детского невролога / Е.В. Шишкина, М.В. Бархатов, Е.В. Борисова и др. // Русский журнал детской неврологии. - 2016. - Т. 11. - № 3. - С. 5761.

21. Шлепотина, Н.М. Генетические аспекты пигментного ретинита / Н.М. Шлепотина, М.В. Пешикова // Вестник Совета молодых учёных и специалистов Челябинской области. - 2019. - Т. 3. - № 26. - С. 48-52.

22. Abadie C, Blanchet C, Baux D, et al. Audiological findings in 100 USH2 patients // Clin Genet. - 2012. - V. 82(5). - P. 433-438.

23. Ahmed AN, Tahir R, Khan N, et al. USH2A gene variants cause Keratoconus and Usher syndrome phenotypes in Pakistani families. // BMC Ophthalmol. - 2021. -V. 21(1). - P. 191.

24. Arcous M, Putois O, Dalle-Nazébi S, et al. Psychosocial determinants associated with quality of life in people with usher syndrome. A scoping review. // Disabil Rehabil. - 2020. - V. 42(19). - P. 2809-2820.

25. Arroba AI, Campos-Caro A, Aguilar-Diosdado M, Valverde AM. IGF-1, Inflammation and Retinal Degeneration: A Close Network. // Front Aging Neurosci. - 2018. - V. 10. - P. 203.

26. Avesani A, Bielefeld L, Weisschuh N, et al. Molecular Properties of Human Guanylate Cyclase-Activating Protein 3 (GCAP3) and Its Possible Association with Retinitis Pigmentosa. // Int J Mol Sci. - 2022. - V. 23(6). - P. 3240.

27. Badano JL, Mitsuma N, Beales PL, Katsanis N. The ciliopathies: an emerging class of human genetic disorders. // Annu Rev Genomics Hum Genet. - 2006. - V. 7. -P. 125-148.

28. Battu R, Ratra D, Gopal L. Newer therapeutic options for inherited retinal diseases: Gene and cell replacement therapy. // Indian J Ophthalmol. - 2022. - V. 70(7). -P. 2316-2325.

29. Bedoukian EC, O'Neil EC, Aleman TS. RP1-associated recessive retinitis pigmentosa caused by paternal uniparental disomy. // Ophthalmic Genet. - 2022. -P. 1-6.

30. Birch DG, Locke KG, Wen Y, et al. Spectral-domain optical coherence tomography measures of outer segment layer progression in patients with X-linked retinitis pigmentosa. // JAMA Ophthalmol. - 2013. - V. 131(9). - P. 1143-1150.

31. Biswas P, Villanueva AL, Soto-Hermida A, et al. Deciphering the genetic architecture and ethnographic distribution of IRD in three ethnic populations by whole genome sequence analysis. // PLoS Genet. - 2021. - V. 17(10). - P. e1009848.

32. Blanco-Kelly F, Jaijo T, Aller E, et al. Clinical aspects of Usher syndrome and the USH2A gene in a cohort of433 patients. // JAMA Ophthalmol. - 2015. - V. 133(2).

- P. 157-164.

33. Bonnet C, El-Amraoui A. Usher syndrome (sensorineural deafness and retinitis pigmentosa): pathogenesis, molecular diagnosis and therapeutic approaches. // Curr Opin Neurol. - 2012. - V. 25. - P. 42-49.

34. Botto C, Dalkara D, El-Amraoui A. Progress in gene editing tools and their potential for correcting mutations underlying hearing and vision loss. // Front Gene.

- 2021. - Ed. 3. - P. 737632.

35. Bravo-Gil N, González-Del Pozo M, Martín-Sánchez M, et al. Unravelling the genetic basis of simplex Retinitis Pigmentosa cases. // Sci Rep. - 2017. - V. 7. -P. 41937.

36. Brodie KD, Moore AT, Slavotinek AM, et al. Genetic Testing Leading to Early Identification of Childhood Ocular Manifestations of Usher Syndrome. // Laryngoscope. - 2021. - V. 131(6). - P. 2053-2059.

37. Dinculescu A, Link BA, Saperstein DA. Retinal Gene Therapy for Usher Syndrome: Current Developments, Challenges, and Perspectives. Int Ophthalmol Clin. 2021 Oct 1;61(4):109-124. doi: 10.1097/110.0000000000000378. PMID: 34584048; PMCID: PMC8478317.

38. Castiglione A, Moller C. Usher syndrome. // Audiol Res. - 2022. - V. 12. - P. 4265.

39. Chebil A, Touati S, Maamouri R, et al. Spectral Domain optical coherence tomography findings in patients with retinitis pigmentosa. // Tunis Med. - 2016. -V. 94(4). - P. 265-271.

40. Chiu W, Lin TY, Chang YC, et al. An Update on Gene Therapy for Inherited Retinal Dystrophy: Experience in Leber Congenital Amaurosis Clinical Trials. // Int J Mol Sci. - 2021. - V. 22(9). - P. 4534.

41. Cideciyan AV, Jacobson SG, Aleman TS, et al. In vivo dynamics of retinal injury and repair in the rhodopsin mutant dog model of human retinitis pigmentosa. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - V. 102(14). - P. 5233-5238.

42. Collin GB, Gogna N, Chang B, et al. Mouse Models of Inherited Retinal Degeneration with Photoreceptor Cell Loss. // Cells. - 2020. - V. 9(4). - P. 931.

43. Colombo L, Maltese PE, Castori M, et al. Molecular Epidemiology in 591 Italian Probands With Nonsyndromic Retinitis Pigmentosa and Usher Syndrome. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2021. - V. 62(2). - P. 13.

44. Crane R, Conley SM, Al-Ubaidi MR, Naash MI. Gene therapy to the retina and the cochlea. // Front Neurosci. - 2021. - V. 15. - P. 652215.

45. Delmaghani S., El-Amraoui A. The genetic and phenotypic landscapes of Usher syndrome: from disease mechanisms to a new classification. // Hum Genet. - 2022. - V. 141. - P. 709-735.

46. DiCarlo JE, Mahajan VB, Tsang SH. Gene therapy and genome surgery in the retina. // J Clin Invest. - 2018. - 128(6). - P. 2177-2188.

47. Dinculescu A, Link BA, Saperstein DA. Retinal Gene Therapy for Usher Syndrome: Current Developments, Challenges, and Perspectives. // Int Ophthalmol Clin. - 2021. - V. 61(4). - P. 109-124.

48. Duke-Elder, S. Detachment and folding of the retina // System of ophthalmology.

- 1967. - № 10. - P. 816-822.

49. Dulon D, Papal S, Patni P, et al. Clarin-1 gene transfer rescues auditory synaptopathy in model of Usher syndrome. // J Clin Invest. - 2018. - V. 128(8). -P. 3382-3401.

50. Duncan JL, Bernstein PS, Birch DG, et al. Recommendations on clinical assessment of patients with inherited retinal degenerations - 2016. // American Academy of Ophthalmology, 2016.

51. Ebermann I, Phillips JB, Liebau MC, et al. PDZD7 is a modifier of retinal disease and a contributor to digenic Usher syndrome. // J Clin Invest. - 2010. - V. 120(6).

- P. 1812-1823.

52. El-Amraoui A, Petit C. The retinal phenotype of Usher syndrome: pathophysiological insights from animal models. // C R Biol. - 2014. - V. 337(3).

- P. 167-177.

53. Fahim AT, Daiger SP, Weleber RG. Nonsyndromic Retinitis Pigmentosa Overview. 2017. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington.

54. Falsini B, Galli-Resta L, Fadda A, et al. Long-term decline of central cone function in retinitis pigmentosa evaluated by focal electroretinogram. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2012. - V. 53(12). - P. 7701-7709.

55. Florea L, Caba L, Gorduza EV. Bardet-Biedl Syndrome-Multiple Kaleidoscope Images: Insight into Mechanisms of Genotype-Phenotype Correlations. // Genes (Basel). - 2021. - V. 12(9). - P. 1353.

56. Fu J, Cheng J, Zhou Q, et al. Novel compound heterozygous nonsense variants, p.L150* and p.Y3565*, of the USH2A gene in a Chinese pedigree are associated

with Usher syndrome type IIA. // Mol Med Rep. - 2020. - V. 22(4). - P. 34643472.

57. Fu J, Shen S, Cheng J, Lv H, Fu J. A case of Usher syndrome type IIA caused by a rare USH2A homozygous frameshift variant with maternal uniparental disomy (UPD) in a Chinese family. // J Cell Mol Med. - 2020. - 24(14). - P. 7743-7750.

58. Fujiwara K, Ikeda Y, Murakami Y, et al. Association Between Aqueous Flare and Epiretinal Membrane in Retinitis Pigmentosa. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2016.

- V. 57(10). - P. 4282-4286.

59. Fujiwara K, Ikeda Y, Murakami Y, et al. Risk Factors for Posterior Subcapsular Cataract in Retinitis Pigmentosa. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2017. - V. 58(5).

- P. 2534-2537.

60. Fuster-García C, García-Bohórquez B, Rodríguez-Muñoz A, Aller E, Jaijo T, Millán JM, García-García G. Usher Syndrome: Genetics of a Human Ciliopathy. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22(13). - P. 6723.

61. Geleoc GGS, El-Amraoui A. Disease mechanisms and gene therapy for Usher syndrome. // Hear Res. - 2020. - V. 394. P. 107932.

62. Gonzalez-Fernandez F. Evolution of the visual cycle: the role of retinoid-binding proteins. // J Endocrinol. - 2002. - V. 175(1). - P. 75-88.

63. Gorbatyuk MS, Knox T, LaVail MM, et al. Restoration of visual function in P23H rhodopsin transgenic rats by gene delivery of BiP/Grp78. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - Vol. 107(13). - P. 5961-5966.

64. Goyal S, Jäger M, Robinson PN, Vanita V. Confirmation of TTC8 as a disease gene for nonsyndromic autosomal recessive retinitis pigmentosa (RP51). // Clin Genet. - 2016. - V. 89(4). - P. 454-460.

65. Grotz S, Schäfer J, Wunderlich KA, et al. Early disruption of photoreceptor cell architecture and loss of vision in a humanized pig model of usher syndromes. // EMBO Mol Med. - 2022. - V. 14(4). - P. e14817.

66. Gurevich VV, Gurevich EV, Cleghom WM. Arrestins as multi-functional signaling adaptors. // Handb Exp Pharmacol. - 2008. - V. 186. - P. 15-37.

67. Haeseleer F, Sokal I, Li N, et al. Molecular characterization of a third member of the guanylyl cyclase-activating protein subfamily. // J Biol Chem. 1999. - V. 274(10). - P. 6526-6535.

68. Hafler BP, Comander J, Weigel DiFranco C, Place EM, Pierce EA. Course of Ocular Function in PRPF31 Retinitis Pigmentosa. // Semin Ophthalmol. - 2016. -V. 31(1-2). - P. 49-52.

69. Haim M. Epidemiology of retinitis pigmentosa in Denmark. // Acta Ophthalmol Scand Suppl. - 2002. - V. 233. - P. 1-34.

70. Hamel C. Retinitis pigmentosa. // Orphanet J Rare Dis. - 2006. - V. 1. - P. 40.

71. Hasegawa T, Oishi A, Ikeda HO, et al. Detection Sensitivity of Retinitis Pigmentosa Progression Using Static Perimetry and Optical Coherence Tomography. // Transl Vis Sci Technol. - 2021. - V. 10(8). - P. 31.

72. Hood DC, Lazow MA, Locke KG, Greenstein VC, Birch DG. The transition zone between healthy and diseased retina in patients with retinitis pigmentosa. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2011. - V. 52(1). - P. 101-108.

73. Hu ML, Edwards TL, O'Hare F, et al. Gene therapy for inherited retinal diseases: progress and possibilities. // Clin Exp Optom. - 2021. - V. 104(4). - P. 444-454.

74. Huang ZY, Liang LN, Li YM, Xu K, Li XY. Genetic, environmental and other risk factors for progression of retinitis pigmentosa. // Int J Ophthalmol. - 2022. - V. 15(5). - P. 828-837.

75. Ivanova ME, Trubilin VN, Atarshchikov DS, et al. Genetic screening of Russian Usher syndrome patients toward selection for gene therapy. // Ophthalmic Genet. - 2018. - V. 39(6). - P. 706-713.

76. Jonsson H, Sulem P, Kehr B, et al. Parental influence on human germline de novo mutations in 1,548 trios from Iceland. // Nature. - 2017. - V. 549(7673). - P. 519522.

77. Jouret G, Poirsier C, Spodenkiewicz M, et al. Genetics of Usher Syndrome: New Insights From a Meta-analysis. // Otol Neurotol. - 2019. - V. 40(1). - P. 121-129.

78. Kariminejad A, Bozorgmehr B, Najafi A, et al. Retinitis pigmentosa, cutis laxa, and pseudoxanthoma elasticum-like skin manifestations associated with GGCX mutations. // J Invest Dermatol. - 2014. - V. 134(9). - P. 2331-2338.

79. Khan AO, Becirovic E, Betz C, et al. A deep intronic CLRN1 (USH3A) founder mutation generates an aberrant exon and underlies severe Usher syndrome on the Arabian Peninsula. // Sci Rep. - 2017. - V. 7(1). - P. 1411.

80. Khateb S, Mohand-Saïd S, Nassisi M, et al. Phenotypic characteristics of rod-cone dystrophy associated with MYO7A mutations in a large french cohort. // Retina (Philadelphia, Pa.). - 2020. - V. 40(8). - P. 1603-1615.

81. Koenekoop R, Arriaga M, Trzupek KM, et al. Usher Syndrome Type II. 2020. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington.

82. Koenekoop RK, Arriaga MA, Trzupek KM, et al. Usher Syndrome Type I. 2020. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington.

83. Koyanagi Y, Akiyama M, Nishiguchi KM, et al. Genetic characteristics of retinitis pigmentosa in 1204 Japanese patients. // J Med Genet. - 2019. - V. 56(10). - P. 662-670.

84. Lu BW, Chao GJ, Wu GP, et al. In depth understanding of retinitis pigmentosa through optical coherence tomography angiography analysis. // Int J Ophthalmol. - 2021. - V. 14(12). - P. 1979-1985. doi: 10.18240/ijo/ 2021.12.25

85. MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, et al. Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet. 2014. Mar 29;383(9923): 1129-1137. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62117-0

86. Magliulo G, Iannella G, Gagliardi S, et al. Usher's Syndrome Type II: A Comparative Study of Genetic Mutations and Vestibular System Evaluation. // Otolaryngol Head Neck Surg. - 2017. - V. 157(5). - P. 853-860.

87. Makiyama Y, Oishi A, Otani A, et al. Prevalence and spatial distribution of cystoid spaces in retinitis pigmentosa: investigation with spectral domain optical coherence tomography. // Retina. - 2014. - V. 34(5). - P. 981-988.

88. Malm E, Ponjavic V, Möller C, et al. Alteration of rod and cone function in children with Usher syndrome. // Eur J Ophthalmol. - 2011. - V. 21(1). - P. 30-38.

89. Maltese PE, Colombo L, Martella S, et al. Genetics of Inherited Retinal Diseases in Understudied Ethnic Groups in Italian Hospitals. // Front Genet. - 2022. - V. 13.

- P. 914345.

90. Marouf A, Johnson B, Alagramam KN. Usher syndrome IIIA: a review of the disorder and preclinical research advances in therapeutic approaches. // Hum Genet. - 2022. - V. 141(3-4). - P. 759-783.

91. Martin-Merida I, Avila-Fernandez A, Del Pozo-Valero M, et al. Genomic Landscape of Sporadic Retinitis Pigmentosa: Findings from 877 Spanish Cases. // Ophthalmology. - 2019. - V. 126(8). - P. 1181-1188.

92. Mathur P, Yang J. Usher syndrome: Hearing loss, retinal degeneration and associated abnormalities. // Biochim Biophys Acta. - 2015. - V. 1852. - P. 406420.

93. Mathur PD, Yang J. Usher syndrome and non-syndromic deafness: Functions of different whirlin isoforms in the cochlea, vestibular organs, and retina. // Hear Res.

- 2019. - V. 375. - P. 14-24.

94. Meng D, Ragi SD, Tsang SH. Therapy in Rhodopsin-Mediated Autosomal Dominant Retinitis Pigmentosa. Mol Ther. - 2022. - V. 28(10). - P. 2139-2149.

95. Menghini M, Cehajic-Kapetanovic J, MacLaren RE. Monitoring progression of retinitis pigmentosa: current recommendations and recent advances. // Expert Opin Orphan Drugs. - 2020. - V. 8(2-3). - P. 67-78.

96. Menghini M, Lujan BJ, Zayit-Soudry S, et al. Correlation of outer nuclear layer thickness with cone density values in patients with retinitis pigmentosa and healthy subjects. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2014. - V. 56(1). - P. 372-381.

97. Miles A, Blair C, Emili A, Tropepe V. Usher syndrome type 1-associated gene, pcdh15b, is required for photoreceptor structural integrity in zebrafish. // Dis Model Mech. - 2021. - V. 14(12). - P. 048965.

98. Millan JM, Aller E, Jaijo T, et al. An Update on the Genetics of Usher Syndrome. // J. Ophthalmol. - 2011. - V. 2011. - P. 1-8.

99. Moiseyev G, Chen Y, Takahashi Y, Wu BX, Ma JX. RPE65 is the isomerohydrolase in the retinoid visual cycle. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005.

- V. 102(35). - P. 12413-12418.

100. Mouräo A, Christensen ST, Lorentzen E. The intraflagellar transport machinery in ciliary signaling. // Curr Opin Struct Biol. - 2016. - V. 41. - P. 98-108.

101. Mustafic N, Ristoldo F, Nguyen V, et al. Biomarkers in Usher syndrome: ultra-widefield fundus autofluorescence and optical coherence tomography findings and their correlation with visual acuity and electrophysiology findings. // Doc Ophthalmol. - 2020. - V. 141(3). - P. 205-215.

102. Na KH, Kim HJ, Kim KH, et al. Prevalence, Age at Diagnosis, Mortality, and Cause of Death in Retinitis Pigmentosa in Korea-A Nationwide Population-based Study. // Am J Ophthalmol. - 2017. - V. 176. - P. 157-165.

103. Nangia V, Jonas JB, Khare A, Sinha A. Prevalence of retinitis pigmentosa in India: the Central India Eye and Medical Study. // Acta Ophthalmol. - 2012. - V. 90(8).

- P. e649-e650.

104. Ness SL, Ben-Yosef T, Bar-Lev A, et al. Genetic homogeneity and phenotypic variability among Ashkenazi Jews with Usher syndrome type III. // J Med Genet.

- 2003. - V. 40(10). - P. 767-772.

105. Nisenbaum E, Thielhelm TP, Nourbakhsh A, et al. Review of genotype-phenotype correlations in Usher syndrome. // Ear Hear. - 2021. - V. 43(1). - P. 1-8.

106. Nuzbrokh Y, Ragi SD, Tsang SH. Gene therapy for inherited retinal diseases. Ann Transl Med. - 2021. - V. 9(15). - P. 1278.

107. Nwosu SNN, Ndulue CU, Ndulue OI, Uba-Obiano CU. Retinitis Pigmentosa in Onitsha, Nigeria. // J West Afr Coll Surg. - 2020. - V. 10(2). - P. 30-35.

108. O'Hare F, Bentley SA, Wu Z, Guymer RH, Luu CD, Ayton LN. Charles Bonnet Syndrome in Advanced Retinitis Pigmentosa. // Ophthalmology. - 2015. - V. 122(9). - P. 1951-1953.

109. O'Neal TB, Luther EE. Retinitis Pigmentosa. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2021.

110. Pan G, Tan J, Guo Y. Modeling and simulation of phototransduction cascade in vertebrate rod photoreceptors. // BMC Ophthalmol. - 2019. - V. 19(1). - P. 55.

111. Parameswarappa DC, Das AV, Doctor MB, Natarajan R, Agarwal K, Jalali S. Retinitis pigmentosa in Usher syndrome in India: Electronic medical records driven big data analytics: Report III. // Indian J Ophthalmol. - 2022. - V. 70(7). - P. 25402545.

112. Parfitt DA, Aguila M, McCulley CH, et al. The heat-shock response co-inducer arimoclomol protects against retinal degeneration in rhodopsin retinitis pigmentosa. // Cell Death Dis. - 2014. - V. 5(5). - P. e1236.

113. Peeters MHCA, Khan M, Rooijakkers AAMB, et al. PRPH2 mutation update: In silico assessment of 245 reported and 7 novel variants in patients with retinal disease. // Hum Mutat. - 2021. - V. 42(12). - P. 1521-1547.

114. Pichi F, Abboud EB, Ghazi NG, Khan AO. Fundus autofluorescence imaging in hereditary retinal diseases. // Acta Ophthalmol. - 2018. - V. 96(5). - P. 549-561.

115. Pierrache LH, Hartel BP, van Wijk E, et al. Visual Prognosis in USH2A-Associated Retinitis Pigmentosa Is Worse for Patients with Usher Syndrome Type IIa Than for Those with Nonsyndromic Retinitis Pigmentosa. // Ophthalmology. - 2016. - V. 123(5). - P. 1151-1160.

116. Pierrottet CO, Zuntini M, Digiuni M, et al. Syndromic and non-syndromic forms of retinitis pigmentosa: a comprehensive Italian clinical and molecular study reveals new mutations. // Genet Mol Res. - 2014. - V. 13(4). - P. 8815-8833.

117. Piri N, Grodsky JD, Kaplan HJ. Gene therapy for retinitis pigmentosa. // Taiwan J Ophthalmol. - 2021. - V. 11(4). - P. 348-351.

118. Qu C, Park JY, Yun MW, et al. Scaffolding mechanism of arrestin-2 in the cRaf/MEK 1/ERK signaling cascade. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2021. - V. 118(37). - P. 2026491118.

119. Rangaswamy NV, Patel HM, Locke KG, Hood DC, Birch DG. A comparison of visual field sensitivity to photoreceptor thickness in retinitis pigmentosa. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2010. - V. 51(8). - P. 4213-4219.

120. Rattner A, Smallwood PM, Nathans J. Identification and characterization of all-trans-retinol dehydrogenase from photoreceptor outer segments, the visual cycle enzyme that reduces all-trans-retinal to all-trans-retinol. // J Biol Chem. - 2000. -V. 275(15). - P. 11034-11043.

121. Reiter JF, Leroux MR. Genes and molecular pathways underpinning ciliopathies. // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2017. - V. 18(9). - P. 533-547.

122. Rivolta C, Sharon D, DeAngelis MM, Dryja TP. Retinitis pigmentosa and allied diseases: numerous diseases, genes, and inheritance patterns. // Hum Mol Genet. -2002. - V. 11(10). - P. 1219-1227.

123. Roborel de Climens A, Tugaut B, Piscopo A, Arnould B, Buggage R, Brun-Strang C. Living with type I Usher syndrome: insights from patients and their parents. // Ophthalmic Genet. - 2020. - V. 41(3). - P. 240-251.

124. Sabbaghi H, Behbahani S, Daftarian N, Ahmadieh H. New criteria for evaluation of electroretinogram in patients with retinitis pigmentosa. // Doc Ophthalmol. -2021. - V. 143(3). - P. 271-281.

125. Sahly I, Dufour E, Schietroma C, et al. Localization of Usher 1 proteins to the photoreceptor calyceal processes, which are absent from mice. // J Cell Biol. -2012. - V. 199(2). - P. 381-399.

126. Sayo A, Ueno S, Kominami T, et al. Significant Relationship of Visual Field Sensitivity in Central 10° to Thickness of Retinal Layers in Retinitis Pigmentosa. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2018. - V. 59(8). - P. 3469-3475.

127. Schietroma C, Parain K, Estivalet A, et al. Usher syndrome type 1-associated cadherins shape the photoreceptor outer segment. // J Cell Biol. - 2017. - V. 216(6).

- P. 1849-1864.

128. Schwarz N, Lane A, Jovanovic K, et al. Arl3 and RP2 regulate the trafficking of ciliary tip kinesins. Hum Mol Genet. - 2017. - V. 26(13). - P. 2480-2492.

129. Sethna S, Zein WM, Riaz S, et al. Proposed therapy, developed in a Pcdh15-deficient mouse, for progressive loss of vision in human Usher syndrome. // Elife.

- 2021. - V. 10. - P. e67361.

130. Shevach E, Ali M, Mizrahi-Meissonnier L, et al. Association between missense mutations in the BBS2 gene and nonsyndromic retinitis pigmentosa. // JAMA Ophthalmol. - 2015. - V. 133(3). - P. 312-318.

131. Sodi A, Mariottini A, Passerini I, et al. MYO7A and USH2A gene sequence variants in Italian patients with Usher syndrome. // Mol Vis. - 2014. - V. 20. - P. 1717-1731.

132. Strong S, Liew G, Michaelides M. Retinitis pigmentosa-associated cystoid macular oedema: pathogenesis and avenues of intervention. Br J Ophthalmol. 2017;101(1):31-37. doi:10.1136/bjophthalmol-2016-309376

133. Sullivan LS, Bowne SJ, Birch DG, et al. Prevalence of disease-causing mutations in families with autosomal dominant retinitis pigmentosa: a screen of known genes in 200 families. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2006. - V. 47(7). - P. 3052-3064.

134. Suspitsin EN, Imyanitov EN. Bardet-Biedl Syndrome. // Mol Syndromol. - 2016.

- V. 7(2). - P. 62-71.

135. Tachibana N, Hosono K, Nomura S, et al. Maternal Uniparental Isodisomy of Chromosome 4 and 8 in Patients with Retinal Dystrophy: SRD5A3-Congenital Disorders of Glycosylation and RP1-Related Retinitis Pigmentosa. // Genes (Basel). - 2022. - V. 13(2). - P. 359.

136. Talib M, van Schooneveld MJ, van Genderen MM, et al. Genotypic and Phenotypic Characteristics of CRB1-Associated Retinal Dystrophies: A Long-Term Follow-up Study. // Ophthalmology. - 2017. - V. 124(6). - P. 884-895.

137. Teo CL, Cheung N, Poh S, et al. Prevalence of retinitis pigmentosa in Singapore: the Singapore Epidemiology of Eye Diseases Study. // Acta Ophthalmol. - 2021. -V. 99(1). - P. e134-e135.

138. Testa F, Melillo P, Rossi S, et al. Prevalence of macular abnormalities assessed by optical coherence tomography in patients with Usher syndrome. // Ophthalmic Genet. - 2018. - V. 39(1). - P. 17-21.

139. Testa F, Rossi S, Colucci R, et al. Macular abnormalities in Italian patients with retinitis pigmentosa. // Br J Ophthalmol. - 2014. - V. 98(7). - P. 946-950.

140. Tian G, Lee R, Ropelewski P, Imanishi Y. Impairment of Vision in a Mouse Model of Usher Syndrome Type III. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2016. - V. 57(3). -P. 866-875.

141. Toms M, Dubis AM, de Vrieze E, et al. Clinical and preclinical therapeutic outcome metrics for USH2A-related disease. // Hum Mol Genet. - 2020. - V. 29(11). - P. 1882-1899.

142. Toms M, Pagarkar W, Moosajee M. Usher syndrome: clinical features, molecular genetics and advancing therapeutics. // Ther Adv Ophthalmol. - 2020. - V. 12. -P. 2515841420952194.

143. Toualbi L, Toms M, Moosajee M. USH2A-retinopathy: From genetics to therapeutics. // Exp Eye Res. - 2020. - V. 201. - P. 108330.

144. Tsang SH, Aycinena ARP, Sharma T. Ciliopathy: Bardet-Biedl Syndrome. // Adv Exp Med Biol. - 2018. - V. 1085. - P. 171-174.

145. Tsang SH, Aycinena ARP, Sharma T. Ciliopathy: Usher Syndrome. // Adv Exp Med Biol. - 2018. - V. 1085. - P. 167-170.

146. Verbakel SK, van Huet RAC, Boon CJF, et al. Non-syndromic retinitis pigmentosa. // Prog Retin Eye Res. - 2018. - V. 66. - P. 157-186.

147. Verschueren A, Boucherit L, Ferrari U, et al. Planar polarity in primate cone photoreceptors: a potential role in Stiles Crawford effect phototropism. // Commun Biol. - 2022. - V. 5(1). - P. 89.

148. Wang H, Huo L, Wang Y, Sun W, Gu W. Usher syndrome type 2A complicated with glycogen storage disease type 3 due to paternal uniparental isodisomy of chromosome 1 in a sporadic patient. // Mol Genet Genomic Med. - 2021. - V. 9(10). - P. e1779.

149. Wheway G, Lord J, Baralle D. Splicing in the pathogenesis, diagnosis and treatment of ciliopathies. // Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech. - 2019. - V. 1862(11-12). - P. 194433.

150. Wingfield JL, Lechtreck KF, Lorentzen E. Trafficking of ciliary membrane proteins by the intraflagellar transport/BBSome machinery. // Essays Biochem. -2018. - V. 62(6). - P. 753-763. Published 2018 Dec 7.

151. Wolfrum U, Nagel-Wolfrum K. Das Usher-Syndrom, eine Ziliopathie des Menschen [The Usher Syndrome, a Human Ciliopathy]. // Klin Monbl Augenheilkd. - 2018. - V. 235(3). - P. 273-280.

152. Writing Group For Practice Guidelines For Diagnosis And Treatment Of Genetic Diseases Medical Genetics Branch Of Chinese Medical Association, Yang Z, Yang J, Zhang Q, Li Y. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2020. - V. 37(3). -P. 295-299.

153. Xu H, Chen M, Forrester JV. Para-inflammation in the aging retina. // Prog Retin Eye Res. - 2009. - V. 28(5). - P. 348-368.

154. Yang J, Liu X, Zhao Y, et al. Ablation of whirlin long isoform disrupts the USH2 protein complex and causes vision and hearing loss. // PLoS Genet. - 2010. - V. 6(5). - P. e1000955.

155. Yang YJ, Peng J, Ying D, Peng QH. A Brief Review on the Pathological Role of Decreased Blood Flow Affected in Retinitis Pigmentosa. // J Ophthalmol. - 2018.

- V. 2018. - P. 3249064.

156. Yoshimura H, Iwasaki S, Nishio SY, et al. Massively parallel DNA sequencing facilitates diagnosis of patients with Usher syndrome type 1. // PLoS One. - 2014.

- V. 9(3). - P. e90688.

157. Zada M, Cornish EE, Fraser CL, Jamieson RV, Grigg JR. Natural history and clinical biomarkers of progression in X-linked retinitis pigmentosa: a systematic review. // Acta Ophthalmol. - 2021. - V. 99(5). - P. 499-510.

158. Zeviani M, Carelli V. Mitochondrial Retinopathies. // Int J Mol Sci. - 2021. - V. 23(1). - P. 210.

159. Zhang L, Cheng J, Zhou Q, et al. Targeted Next-Generation Sequencing Identified Novel Compound Heterozygous Variants in the CDH23 Gene Causing Usher Syndrome Type ID in a Chinese Patient. // Front Genet. - 2020. - V. 11. - P. 422.