Молекулярно-генетическая характеристика изолированных аутосомно-рецессивных заболеваний сетчатки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Огородова Наталья Юрьевна

• Огородова Наталья Юрьевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Огородова Наталья Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи, решаемые в ходе исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы диссертационного исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Наследственные заболевания сетчатки

1.1.1 Общие сведения, классификация

1.1.2 Эпидемиология

1.1.3 Молекулярные механизмы патогенеза НЗС

1.1.3.1 Белки, участвующие в процессе фототрансдукции

1.1.3.2 Белки, участвующие во внутрижгутиковом транспорте и морфогенезе дисков внешних сегментов фоторецепторов

1.1.3.3 Белки, участвующие в зрительном цикле

1.1.3.4 Белки, ответственные за регенерацию внешних сегментов фоторецепторов и функционирование ПЭС

1.1.3.5 Белки, ответственные за развитие фоторецепторов и поддержания архитектуры сетчатки

1.2 Клинико-генетическая характеристика распространенных аутосомно-рецессивных заболеваний сетчатки

1.2.1 Мировой спектр генов, связанных с аутосомно-рецессивными заболеваниями сетчатки

1.2.2 Макулярная дистрофия сетчатки, связанная с геном ЛБСЛ4

1.2.3 Колбочковые дистрофии сетчатки

1.2.4 Пигментная дегенерация сетчатки

1.2.4.1 Пигментная дегенерация сетчатки, связанная с геном и8И2Л

1.2.4.2 Пигментная дегенерация сетчатки, связанная с геном ЕУ8

1.2.5 Амавроз Лебера

1.2.5.1 Молекулярная характеристика амаврозов Лебера, связанных с генами СЕР290, СКБ1, ОиСУ2Б и КРЕ65

1.3 Молекулярно-генетическое исследование генов, ответственных за наследственные заболеваний сетчатки

1.4 Генотерапевтические стратегии лечения НЗС

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объекты исследования

2.2 Методы

2.2.1 Выделение геномной ДНК из венозной крови

2.2.2 Высокопроизводительное таргетное (панельное) секвенирование

2.2.3 Полногеномное секвенирование

2.2.4 Биоинформатический анализ

2.2.5 Полимеразная цепная реакция

2.2.6 Прямое автоматическое секвенирование по Сенгеру

2.2.7 Мультиплексная лигазозависимая амплификации проб

2.2.8 Электрофорез в полиакриламидном геле (ПААГ)

2.2.9 Исследование гаплотипов хромосом с повторяющимися вариантами в генах ЕРЕ65 и СШ1

2.2.10 Анализ неравновесия по сцеплению и расчет возраста мутаций в гене ЕРЕ65

2.2.11 Расчет минимальных частот аутосомно-рецессивных заболеваний сетчатки в РФ

2.2.12 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Характеристика спектра генов и вариантов на основе данных панельного секвенирования всей когорты пациентов с подозрением на НЗС

3.1.1 Сравнительный анализ спектра генов и патогенных/вероятно патогенных вариантов, ответственных за АР-НЗС

3.1.2 Характеристика ранее не описанных вариантов в частых генах, связанных с аутосомно-рецессивными заболеваниями сетчатки, у российских пациентов

3.2 Характеристика генетического спектра на основе полногеномного секвенирования

3.2.1 Оценка диагностической значимости полногеномного секвенирования для поиска молекулярных причин наследственных заболеваний сетчатки

3.3 Причины распространенности повторяющихся патогенных вариантов на территории России

3.3.1 Анализ гаплотипов гена КРЕ65 на хромосомах с патогенными вариантами c.304G>T/p.(Glu102*) и ^370^^.^124*)

3.3.2 Анализ происхождения вариантов c.2480G>T/p.(Gly827Val) и c.2843G>A/p.(Cys948Tyr) в гене СКВ1

3.4 Расчетная частота аутосомно-рецессивных заболеваний сетчатки у жителей РФ

3.5 Разработка тест-систем для регистрации наиболее распространенных патогенных вариантов в генах, связанных с АР-НЗС

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Список статей, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АД - аутосомно-доминантный

ВАЛ - врожденный амавроз Лебера

АР - аутосомно-рецессивный

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

БШ - болезнь Штаргардта

ВЖТ - внутрижгутиковый транспорт

ВПС - высокопроизводительное секвенирование

ВСНС - врождённая стационарная ночная слепота

ДЗН - диск зрительного нерва

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КД - колбочковая дистрофия

КПД - колбочко-палочковая дистрофия

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

НЗС - наследственные заболевания сетчатки

НСД - нуклеотид-связывающий домен

ОКТ - оптическая когерентная томография

ПААГ - полиакриламидный гель

ПГС - полногеномное секвенирование

ПДАФ - полиморфизм длин амплификационных фрагментов

ПДС - пигментная дегенерация сетчатки

ПР - пигментный ретинит

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭС - пигментный эпителий сетчатки

п.н. - пар нуклеотидов

РФ - Российская Федерация

ТМ - трансмембранный домен

ФДЭ - фосфодиэстераза

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЭРГ - электроретинография

ЭЦД - экстрацеллюлярный (внеклеточный) домен

ACMG - American College of Medical Genetics and Genomics; Американский колледж медицинской генетики и геномики

ClinVar - база данных о вариантах нуклеотидной последовательности человека и ассоциированных фенотипах

CNG-канал - Cyclic Nucleotide-Gated channel; ионный канал, управляемый циклическими нуклеотидами

CNV - Copy Number Variation; вариация числа копий

EGF-like domain - Epidermal Growth Factor-like domain; домен, подобный эпидермальному фактору роста

EOSRD - early-onset severe retinal dystrophy; ранняя тяжелая дистрофия сетчатки DR - Disease Rate; частота заболевания

gnomAD - The Genome Aggregation Database; популяционная база данных по агрегации геномов HGMD - Human Gene Mutation Database; база данных опубликованных вариантов нуклеотидной последовательности человека

LINE - Long Interspersed Nuclear Elements, длинные диспергированные повторы LoF - loss-of-function; потеря функции

LOVD - The Leiden Open Variation Database; Лейденская база данных генетических вариантов LTR - Long Terminal Repeat; длинные концевые повторы MAF - Minor Allele Frequency; частота минорного аллеля

MLPA - Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification; мультиплексная лигазозависимая амплификации проб

NGS - Next Generation Sequencing; секвенирование следующего поколения NHEJ - Non-Homologous End-Joining; негомологичное соединение концов NMD - Nonsense-Mediated Decay; нонсенс-опосредованный распад

OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man; база данных менделирующих заболеваний человека RuExAc - российская популяционная база вариантов нуклеотидных последовательностей SVs - Structural Variants; структурные вариации

VUS - Variant of Uncertain Significance; вариант неопределенного значения WES - Whole Exome Sequencing, полноэкзомное секвенирование WGS - Whole Genome Sequencing, полногеномное секвенирование

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Наследственные заболевания сетчатки (НЗС) - клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний органа зрения, которая является основной причиной потери зрения у детей и взрослых трудоспособного возраста вследствие дегенеративных изменений, затрагивающих фоторецепторные клетки и клетки пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). Средняя распространенность НЗС в мире составляет 1 на 3500 человек [1], однако эта цифра варьирует в разных странах, поскольку существуют популяционные различия.

На сегодняшний день известно более 300 генов, варианты в которых могут приводить к различным формам НЗС (https://sph.uth.edu/Retnet/). Эти гены ответственны за важные физиологические процессы, необходимые для реализации зрительной функций, ключевыми из которых являются каскад фототрансдукции и зрительный цикл [2]. Ввиду такого большого количества генов наиболее распространенным и широко применяемым методом молекулярно-генетической диагностики во всем мире является высокопроизводительное секвенирование (ВПС). Панельное (таргетное) секвенирование является первым методом выбора в диагностике НЗС благодаря оптимальному сочетанию экономичности, глубокого покрытия целевых генов, простоты интерпретации и хранения данных. Информативность диагностики при панельном секвенировании в среднем по литературным данным составляет от 40% до 76% [3-5]. Использование полноэкзомного метода секвенирования (WES) позволяет исследовать «новые» гены-кандидаты, которые могут быть потенциально связаны с дистрофиями сетчатки. Однако значимость WES с точки зрения диагностики НЗС практически не отличается от секвенирования кастомных панелей. Поэтому в настоящее время активно используется полногеномное секвенирование (WGS), одним из преимуществ которого является детекция изменения числа копий (CNV), вариантов в глубоко интронных областях генома и структурных перестроек [6, 7].

На аутосомно-рецессивные заболевания сетчатки (АР-НЗС) приходится от 50 до 80% всех выявленных случаев по данным различных зарубежных исследований [8-10]. Среди аутосомно-рецессивной патологии сетчатки наиболее распространенными являются дистрофии сетчатки, связанные с генами ABCA4 (30% от всех случаев НЗС), USH2A (12%) и EYS (8%) [11]. Однако спектр генов, а также частоты отдельных генетических вариантов в разных странах варьируют. Так, в Западной Европе самой частой причиной НЗС являются биаллельные варианты в гене ABCA4 (11-26%) [12]. Среди европейцев значительно выделяются финны, у которых чаще регистрируются патогенные варианты в гене CERKL (36%), связанном с пигментной

дегенерацией сетчатки (ПДС). В странах Восточной Азии, в частности в Кореи и Японии, наиболее распространенным геном является EYS, тогда как в Китае вторым частым геном после USИ2Л является CYP4V2 (15%), приводящий к развитию корнеоретинальной дистрофии Биетти [13]. По данным отечественных исследований наибольшее число молекулярно-подтвержденных случаев АР-НЗС приходится на гены ЛБСЛ4 (50%) и СЫОБЗ (5,8%) [14]. Такое популяционное разнообразие в генах можно объяснить наличием распространенных вариантов, закрепившихся в той или иной этнической группе.

Учитывая высокую долю аутосомно-рецессивной патологии сетчатки, детальное изучение генетического спектра позволит оценить частоту носительства патогенных вариантов, что является ключевой информацией в планировании деторождении, поскольку известно, что в среднем 1 из 3 -4 человек является носителем хотя бы одного патогенного варианта в генах, связанных с АР-НЗС [11]. Кроме того, установление точной генетической причины НЗС является обязательным условием для отбора групп пациентов, для которых может быть разработан и применим тот или иной вид таргетной (генной) терапии [15].

Степень разработанности темы

В России давно проводится изучение генетической структуры отдельных нозологических форм НЗС. Так, биаллельные патогенны варианты в гене ЛБСЛ4 являются наиболее частой причиной болезни Штаргардта 1 типа как в России, так и в странах Европы. Спектр частых вариантов в гене был неоднократно представлен в опубликованной отечественной литературе, при этом для распространенных вариантов p.([Leu541Pro;Ala1038Val]) и р.^1у196Ш1и) были установлены гено-фенотипические корреляции [16-20]. Учитывая доступность генной терапии, спектр вариантов в гене ЕРЕ65 был охарактеризован в работе Степановой А.А. с соавт. (2023) на выборке из 29 человек, страдающих амаврозом Лебера 2 типа [21]. Для гена ^И2Л были определены распространенные варианты, встречающие у российских пациентов с синдромом Ашера 2 типа [22, 23], однако биаллельные варианты в этом гене также описаны у пациентов с изолированной ПДС, что обуславливает необходимость изучения спектров генетических вариантов в данных группах. В диссертационной работе Кадышева В.В. (2023) был проведен клинико-генетический анализ изолированных наследственных заболеваний заднего сегмента глаза, где были установлены мажорные по количеству пациентов формы, включая макулярные дистрофии сетчатки (32,8% случаев), пигментные ретиниты (20%), заболевания фоторецепторного аппарата сетчатки (15,6%), амаврозы Лебера (10%) [14].

Несмотря на прогресс в молекулярно-генетической диагностике НЗС с использованием методов ВПС, значительная доля пациентов (~25-40%) остается без молекулярно-генетического

диагноза [24]. Это объясняется следующим: 1) целевое секвенирование не позволяет выявлять протяженные делеции/инсерции (CNV), структурные перестройки и глубоко интронные варианты; 2) варианты могут находится в регионах, которые трудно секвенировать, вследствие наличия протяженных повторяющихся последовательностей; 3) причина заболевания может быть связана с генами, которые не были ранее протестированы; 4) методы не позволяют определять цис-/транс-положение выявленных вариантов или статус de novo, что затрудняет интерпретацию генетических вариантов; 5) множество вариантов неопределенного клинического значения (VUS) требуют дополнительных подтверждающих методов, например, функционального анализа; 6) недостаточно представлены клинический и генеалогический анамнезы пробанда при направлении пациентов на молекулярно-генетическую диагностику. Проблемы с поиском каузативных вариантов могут быть решены с помощью WGS. Было показано, что WGS может повысить выявляемость случаев НЗС на 2-18% [12, 25] за счет значимого вклада CNV (~70%) и глубоко интронных вариантов (~25%) [11]. В России отсутствуют исследования по генетической диагностике НЗС с использованием технологии полногеномного секвенирования, охватывающие большие когорты пациентов, что определяет актуальность проведения подобных исследований для расширения знаний об аллельной и локусной гетерогенности НЗС с аутосомно-рецессивным типом наследования и совершенствования стратегии молекулярно-генетической диагностики.

Цель исследования

Изучение молекулярной этиологии изолированных заболеваний сетчатки с аутосомно-рецессивным типом наследования у жителей РФ.

Задачи, решаемые в ходе исследования

1. Оценить спектр аутосомно-рецессивных изолированных заболеваний сетчатки на основе данных высокопроизводительного секвенирования российской когорты пациентов с подозрением на наследственную патологию заднего сегмента глаз.

2. Определить значение полногеномного секвенирования в диагностике наследственных заболеваний сетчатки.

3. Выявить повторяющиеся патогенные варианты в генах, связанных с аутосомно-рецессивным наследованием заболеваний, в российской когорте пациентов с подозрением на наследственную патологию заднего сегмента глаз и установить причины их распространенности.

4. Определить минимальные расчетные частоты отдельных генетических форм аутосомно-рецессивных заболеваний сетчатки и их суммарную частоту в РФ.

5. Разработать систему детекции частых патогенных вариантов аутосомно-рецессивных заболеваний сетчатки и оценить её информативность.

Научная новизна

Впервые в России проведена оценка спектра патогенных/вероятно патогенных вариантов различных типов, включая глубоко интронные варианты и вариации числа копий в генах, связанных с АР-НЗС, с использованием панельного и полногеномного секвенирований на большой выборке пациентов, направленных на диагностику для установления клинико-генетической формы наследственной патологии сетчатки. Определены частые гены (ЛБСЛ4, СЫОБЗ, ШИ2Л, СКБ1, КРЕ65, EYS, СЕР290, СЫОЛЗ, КБИ12, GUCY2D), вклад которых в общую структуру АР-НЗС составил 78%. Кроме того, впервые проведен расчет ожидаемых частот встречаемости распространенных форм АР-НЗС у жителей РФ на основании носительства частых вариантов в генах с использованием популяционных данных.

Впервые была рассчитана информативность использования полногеномного секвенирования у пациентов с подозрением на НЗС, которая составила 13%.

Впервые разработаны и внедрены в диагностическую практику MLPA-системы детекции частых вариантов в генах, связанных с аутосомно-рецессивными заболеваниями сетчатки. Была показана эффективность разработанных систем: вероятность найти оба причинных варианта у пациентов с аутосомно-рецессивными изолированными патологиями заднего отрезка глаз составила 24%.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определение спектра генов, связанных с АР-НЗС, у российских пациентов позволило расширить научные знания о генетической гетерогенности наследственных болезней. Полученные данные о частотах носительства распространенных патогенных вариантов могут служить опорной информацией при генотипировании пациентов и консультировании семей с целью планирования деторождения.

В ходе исследования была разработана и внедрена в практику ФГБНУ «МГНЦ» MLPA-система детекции 17 частых патогенных вариантов в 8 генах, ответственных за частые формы АР-НЗС, которая может быть использована на первичном этапе обследования пациентов при подозрении на болезнь Штаргардта, ахроматопсию/колбочковую дистрофию или амавроз

Лебера. Преимуществом использования системы являются дешевизна и относительно короткие сроки проведения анализа, не сопоставимые с массовым параллельным секвенированием.

Результаты работы показывают эффективность использования полногеномного секвенирования в офтальмологической практике. У пациентов, у которых не удается выявить почину заболевания, используя стандартный и широко применяемый подход молекулярно-генетической диагностики - панельное секвенирование, секвенирование полного генома позволит детектировать глубоко интронные варианты, СКУ, структурные перестройки и другие точковые экзонные изменения в генах (включая редкие, не вошедшие в тестирование кастомных панелей), тем самым разнообразить спектр генетических вариантов и увеличить процент выявляемости на 13%.

Установленные особенности спектра и частот патогенных вариантов в генах, связанных с АР-НЗС, в российской популяции являются фундаментом для разработки и внедрения персонализированных подходов к генной терапии данной группы заболевания.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической и теоретической основой диссертационного исследования явились научные работы отечественных и зарубежных исследователей в области наследственных заболеваний сетчатки, молекулярно-генетических подходов к их диагностике, популяционных исследований. В работе использованы следующие методы, включая молекулярно-генетические: метод полимеразной цепной реакции, мультиплексная лигазозависимая амплификация проб (МЪРА), электрофорез в полиакриламидном геле, метод прямого автоматического секвенирование по Сенгеру, высокопроизводительное секвенирование с использованием панели генов, полногеномное секвенирование, метод анализа полиморфизма длин амплификационных фрагментов (ПДАФ), оценка неравновесия по сцеплению, методы статистической обработки данных и биоинформатического анализа данных высокопроизводительного секвенирования.

Положения, выносимые на защиту

1. При ретроспективном анализе данных панельного секвенирования 1538 неродственных пациентов с направительными диагнозами изолированных наследственных заболеваний сетчатки у 711 (46%) пациентов были обнаружены патогенные/вероятно патогенные варианты, наиболее вероятно объясняющие фенотип заболевания. У 507 (71%) пациентов были обнаружены генетические варианты в 45 генах, связанных с аутосомно-рецессивным наследованием, наиболее распространенными из которых были ABCA4 (38,5%), CNGB3 (10,3%),

USH2A (6,1%), CRB1 (4,7%), RPE65 (4,5%), CEP290 (3,2%), RDH12 (3,2%), CNGA3 (3,0%), EYS (2,6%) и GUCY2D (2,0%).

2. Установлено, что полногеномное секвенирование позволит увеличить информативность молекулярно-генетической диагностики на 13% по сравнению с панельным секвенированием в исследуемой когорте пациентов (n=1538). Среди выявленных генетических вариантов у пациентов с единственным патогенным/вероятно патогенным вариантом в генах, связанных с аутосомно-рецессивными заболеваниями сетчатки (n=106), вторые варианты были представлены протяженными делециями/дупликациями (40%), структурными перестройками (14%), глубоко интронными вариантами (9%) и точковыми вариантами в редких генах (не вошедших ранее в кастомную панель) (37%).

3. Показано, что целесообразность поиска второго причинного варианта у пациента с единственным патогенным/вероятно патогенным вариантом в генах, связанных с аутосомно-рецессивными заболеваниями сетчатки, определяется популяционными частотами носительства варианта, архитектурой конкретного гена и спектром вариантов в нем. В протяжённых генах EYS и USH2A, обогащенных повторяющимися элементами (Alu-повторами, LINE, LTR), с помощью полногеномного секвенирования второй вариант был выявлен в 42% (8 из 19 пациентов с единственным вариантом) и 32% (7/22) случаев соответственно. У пациентов, которые несли одиночные патогенные варианты в генах CNGA3, RPE65, GUCY2D, вторые варианты не были обнаружены, что объясняется характерным для этих генов спектром вариантов с высокой долей точковых экзонных изменений.

4. В частых генах (ABCA4, CNGB3, USH2A, RPE65, CRB1, CNGA3, CEP290, RDH12, GUCY2D, PDE6H), связанных с аутосомно-рецессивными заболеваниями сетчатки, было выявлено 20 повторившихся более трех раз патогенных вариантов нуклеотидной последовательности. Для вариантов в генах CRB1 и RPE65 был проведен анализ причин их распространенности. Установлено, что распространенность вариантов p.(Cys948Tyr) и p.(Gly827Val) в гене CRB1 и c.370C>T/p.(Arg124*) в гене RPE65 связана с эффектом основателя, тогда как для варианта c.304G>T/p.(Glu102*) в гене RPE65 показано множественное независимое происхождение.

5. По данным полногеномного секвенирования (13893 россиян без клинических проявлений наследственных заболеваний) была определена суммарная минимальная расчетная частота всей изолированной аутосомно-рецессивной патологии сетчатки, которая составила 1 на 4084 человек. Основной вклад в эту группу заболеваний вносят ABCA4-связанная патология сетчатки - 1 на 13352 человек, USH2A-связанная патология сетчатки - 1 на 20716 и EYS-связанная патология сетчатки - 1 на 24077. Частота CNGB3-связанной патологии сетчатки составила 1 на 127987 человек, CNGA3-связанной патологии сетчатки - 1 на 696073. Расчетная частота

заболевания, связанная с геном CEP290, составила 1 на 155569 человек, с геном CRB1 - 1 на 596809, с геном RPE65 - 1 на 1143856 и геном GUCY2D - 1 на

6. На основании спектра вариантов, выявленных у российских пациентов, разработаны две MLPA-системы детекции 17 частых патогенных вариантов в 8 генах (ABCA4, CNGB3, RPE65, CRB1, CNGA3, CEP290, GUCY2D, PDE6H). Информативность использования систем у пациентов с аутосомно-рецессивными изолированными заболеваниями сетчатки составила 24%. Вероятность найти оба причинных варианта в генах CNGB3, CNGA3, PDE6H составит 63%, в гене ABCA4 - 32%, в генах RPE65, CEP290, CRB1, GUCY2D - 27%.

Степень достоверности результатов

Результаты получены при исследовании репрезентативной выборки из 1 538 неродственных пациентов с направительными диагнозами изолированных наследственных заболеваний сетчатки. Исследование проведено с использованием всего спектра современных молекулярно-генетических методов диагностики, методов статистического анализа и обработки данных. Для теоретического обоснования и сравнительного анализа было использовано большое количество как отечественных, так и зарубежных источников литературы. Результаты, полученные в ходе исследования, наглядно представлены автором в виде таблиц и рисунков, что подтверждает выполнение поставленных задач. Выводы и заключения основаны на убедительных экспериментальных данных и в полной мере отражают результаты проведенного исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическая характеристика изолированных аутосомно-рецессивных заболеваний сетчатки»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 8 международных и всероссийских конференциях, среди которых V Научно-практическая онлайн конференция РОМГ «Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней» 05.04.2023, г. Москва; VI Научно-практическая онлайн конференция РОМГ «Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней» 18.10.2023, г. Москва; Международная научно-практическая конференция «Молекулярная диагностика 2023» 15.11.2023, г. Москва; MGNGS'24 - «NGS в медицинской генетике» 24-26.04.2024, г. Суздаль; VI Всероссийский научно-практический конгресс с международным участием «Орфанные болезни» 20-21.06.2024, г. Москва; European Human Genetics Conference 2025, Milan (Italy); XI Съезд РОМГ с международным участием 1215.05.2025, г. Санкт-Петербург; I Научно-практическая конференция с международным участием «Генетика глазных болезней» 14.05.2025, г. Санкт-Петербург.

Работа одобрена этическим комитетом и прошла экспертную комиссию, рекомендована к защите на заседании Диссертационного совета 24.1.168.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (ФГБНУ «МГНЦ»).

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор данной работы принимал непосредственное участие в определении целей и задач исследования, поиске и анализе литературных данных по теме настоящего исследования, в теоретическом анализе и разработке стратегии исследования. Автором была исследована геномная ДНК пациентов с применением всех использованных в работе молекулярно-генетических методов, были проанализированы и обработаны полученные данные, сформулированы результаты и выводы, написана рукопись. Результаты проведенной работы опубликованы в рецензируемых журналах, а также представлены на российских и зарубежных научных конференциях.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с областями исследования специальности 1.5.7. - Генетика (биологические науки) - п. 1 «Молекулярные и цитологические основы наследственности», п. 5 «Мутационная изменчивость», п. 19 «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Молекулярно-генетическая/биохимическая диагностика заболеваний человека. Генетическая терапия», - работа включает в себя обсуждение генетики человека, медицинской генетики, моногенных наследственных заболеваний, спектров патогенных/вероятно патогенных вариантов в генах и методов молекулярно-генетической диагностики.

Публикации

Материалы диссертационной работы представлены в 4 печатных работах соискателя в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для соискателей ученой степени кандидата биологических наук (в том числе 3 статьи опубликованы в журналах, индексируемых статей в журналах Web of Science и/или Scopus, К1 - 2, К2 - 1). Основные результаты диссертации, а также её положения и выводы полностью представлены в опубликованных научных работах.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, 44 рисунка, 2 приложения. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов, методов, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 272 источников, из них 262 - зарубежные, 10 - российские.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Наследственные заболевания сетчатки 1.1.1 Общие сведения, классификация

Наследственные заболевания сетчатки (НЗС) представляют собой фенотипически и генетически гетерогенную группу заболеваний, характеризующиеся дегенеративными изменениям в сетчатке, затрагивающими, в основном, фоторецепторные клетки и клетки пигментного эпителия сетчатки.

НЗС разнообразны с точки зрения этиологии, клинических проявлений и патогенетических механизмов развития. В настоящее время нет единой классификации данной группы заболеваний, предложены различные подходы к созданию единой терминологической системы для оптимизации консультирования и ведения пациентов с нарушением зрения [26, 27]. Данную группу заболеваний можно условно разделить по следующим критериям, основанным на анатомических и функциональных признаках, а также генетических характеристиках:

1. изменение конкретных морфологических структур сетчатки, первично задействованных в патогенезе заболевания: фоторецепторные клетки - палочки и/или колбочки, пигментный эпителий сетчатки, сосуды хороидеи, мембрана Бруха;

2. анатомической локализации поражения сетчатки: центральные, периферические и диффузные дистрофии сетчатки;

3. сочетания глазного фенотипа с патологиями других органов/систем: синдромальные (синдром Барде-Бидля, синдром Ашера, синдром Альстрема и др.) и несиндромальные (изолированные) формы.

4. прогрессированием или стационарностью болезни с течением времени;

5. возраста манифестации заболевания: врожденный, ювенильный или взрослый;

6. типа наследования заболевания: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный, митохондриальный.

Клинические симптомы НЗС различаются в зависимости от типа пораженных клеток сетчатки, которые первоначально были задействованы в патогенезе заболевания, а также от типа наследования заболевания. Как правило, аутосомно-доминантные формы манифестируют чаще в подростковом и более позднем возрасте, по сравнению с аутосомно-рецессивными и Х-сцепленными формами, которые могут проявляются в первые месяцы жизни или раннем детстве [28, 29]. Например, при пигментной дегенерации сетчатки (ПДС) первые симптомы, обычно

начинающиеся в подростковом или взрослом возрасте, проявляются ночной слепотой (никталопией), вызванной поражением фоторецепторных клеток - палочек, за которой следует прогрессирующая потеря периферического зрения. С другой стороны, при макулярных дистрофиях дегенерация клеток в макуле, богатой колбочками, вызывает резкое изменение центральной остроты зрения. Пациенты с колбочковыми и колбочково-палочковыми дистрофиями, как правило, страдают светобоязнью и потерей центрального зрения со снижением цветовой и контрастной чувствительностью. В первые 6 месяцев жизни симптомы ранней потери зрения могут быть характерны для детей с амаврозом Лебера (ВАЛ). Такая вариабельность фенотипических проявлений требует от врачей-офтальмологов пристального внимания, поскольку при подозрении на ту или иную форму НЗС тактика молекулярно-генетической диагностики и ведения пациентов будет различаться.

С момента идентификации первых двух генов в 1990 году - RHO [30] и CHM [31], ответственных за развитие аутосомно-доминантной пигментной дегенерации сетчатки и Х-сцепленной хороидеремии соответственно, в среднем каждый год в период с 1990 по 2021 год выявлялось десять новых генов-кандидатов, вызывающих НЗС [32]. На сегодняшний день идентифицировано более 300 причинных генов, ответственных за различные формы НЗС (https://retnet.org/). Мутации в данных генах могут приводить к нарушению синтеза различных белков, которые участвуют в развитии фоторецепторных клеток, каскаде зрительного цикла и фототрансдукции, а также в клеточном дыхании и гомеостазе сетчатки [33].

НЗС демонстрируют генетическую и фенотипическую гетерогенность. Как видно из диаграммы Венна (Рисунок 1), перекрывающиеся области указывают на то, что один и тот же ген может быть ответственен за различные генетические формы НЗС. Например, некоторые гены, ответственные за пигментную дегенерацию сетчатки (RPE65, CRB1 и др.) также связаны с амаврозом Лебера (АЛ), при этом клинические проявления и возраст манифестации заболеваний разнятся. К такой генетической изменчивости следует добавить и тот факт, что патогенные варианты в одном и том же гене могут вызывать различные клинические фенотипы [34].

Рисунок 1 - Генетическая гетерогенность наследственных заболеваний сетчатки [35]

1.1.2 Эпидемиология

Средняя распространенность НЗС в мире составляет 1 на 3500 человек [1]. Эта цифра может сильно различаться как среди стран, так и внутри одной страны ввиду этнической принадлежности населения, географических факторов (городское/сельское население, размера территории) и культурных привычек. Кровное родство является социальным фактором, который коррелирует с более высокой частотой ПДС в большинстве стран Северной Африки и Ближнего Востока, а также Южной Индии. Так, распространенность ПДС на юге Индии среди сельских жителей составила 1:375, среди городских - 1:930 [36], у пациентов из Египта НЗС были распространены с частотой 1:500 человек [37], что намного превышает показатели Норвегии -1:3856 [38] и Дании - 1:3454 человек [39]. Другие эпидемиологические исследования показывают, что распространенность генерализованной дистрофии сетчатки среди израильского населения составила 1 на 1043 человек [40], среди жителей Северной Франции - 1:1490 [41], Португалии - 1:9561 [42], Исландии - 1:2600 [43] и среди итальянцев - 1:3000 [44]. В России распространенность всей изолированной наследственной офтальмопатологии составляет в среднем 1:2196 человек, при этом суммарная распространенность всех пигментных ретинитов по эпидемиологическим данным составила 1:10980 [14].

Значительную долю случаев составляют аутосомно-рецессивные формы НЗС, на которые приходится более 50% всей выявляемой наследственной патологии сетчатки в разных странах

[8-10] (Рисунок 2). Отсюда, минимальная расчетная частота аутосомно-рецессивных НЗС во всем мире составила 1 на 1380 человек, при этом около 36% здорового населения являются носителями патогенных вариантов в генах, ответственных за АР-НЗС [11]. Частыми заболеваниями являются пигментная дегенерация сетчатки (пигментный ретинит) с распространенностью 1 на 4500 человек, далее следует болезнь Штаргардта - 1:17000, синдромальная форма ПДС - Синдром Ашера - 1:25000 и амавроз Лебера -1:42000 [1].

■ АР-НЗС "АД-ЮС ■ Хсц-НЗС

Рисунок 2 - Распределение по типам наследования НЗС в различных популяционных исследованиях. Сокращения: АР — аутосомно-рецессивный, АД — аутосомно-доминантный, Хсц

-Х-сцепленный [5, 12, 13, 42, 45-48]

Наиболее распространенными генами, связанными с АР-НЗС, во всем мире являются ABCA4 (30% всех случаев НЗС), USH2A (12%) и EYS (8%) [11]. Аутосомно-доминантная ПДС составляет приблизительно 15-22% всех ПДС, где наиболее распространенными причинными генами являются RHO, обнаруживаемый в 20-30% случаев, затем PRPF31 и RP1 (по 8-10%) [49]. Среди Х-сцепленных НЗС частыми являются ювенильный ретиношизис, вызванный мутациями в гене RS1 (93%), за которым следует ген CHM (2%), ответственный за хороидеремию. Однако наиболее распространенными генами, связанными с Х-сцепленными ПДС, являются RPGR (7080%) и RP2 (10-20%) [50]. Стоит отметить, что женщины, являющиеся гетерозиготными носительницами патогенных вариантов в этих генах, также могут иметь клинические симптомы нарушения зрения [51]. Известно, что некоторые гены (например, BEST1, CRX, NR2E3, NRL, RHO) демонстрируют двойной тип наследования, то есть различные патогенные варианты в одном и том же гене приводят либо к аутосомно-рецессивной, либо к аутосомно-доминантной форме НЗС [52].

1.1.3 Молекулярные механизмы патогенеза НЗС

Сетчатка представляет собой многослойную структуру с большим разнообразием клеток, участвующих в преобразовании светового раздражения в нервное возбуждение и первичной обработке зрительного сигнала (Рисунок 3). Важная роль в нейрональном каскаде приходится на фоторецепторные клетки - палочки и колбочки, где палочки обладают высокой чувствительностью к свету и отвечают за зрение в сумерках, тогда как колбочки обеспечивают яркое цветовое зрение высокой остроты. Основными функционально значимыми структурными элементами палочек и колбочек являются: внешний сегмент, соединительная ресничка, внутренний сегмент, ядро и синаптическое тело (Рисунок 4). Внешний сегмент (outer segment) фоторецептора представляет собой органеллу из сотни мембранных дисков, образованных инвагинацией клеточной мембраной, чья основная функция заключается в размещении компонентов каскада фототрансдукции, ответственных за преобразование фотонов в электрический импульс. Соединительная ресничка (connecting cilium) участвует в транспорте белков между внутренним и наружным сегментами фоторецептора (внутрижгутиковый транспорт). Во внутреннем сегменте (inner segment) синтезируются различные фоторецепторные белки, данная область богата митохондриями.

Рисунок 3 - Структура сетчатки [53]

Гены, ответственные за развитие НЗС, кодируют спектр белков, включая структурные и трансмембранные белки, белки фототрансдукции и регуляторные белки, участвующие в зрительном цикле. Молекулярные механизмы развития НЗС очень сложны и неоднородны (Рисунок 4). Они включают дефект развития фоторецепторных клеток (гены CRX, NR2E3, NRL, OTX2), дефекты внутрижгутикового транспорта и функции ресничек (BBSs, CEP290, MYO7A,

ROM1, RPGR, USH2A), нарушения процессов фототрансдукции (RHO, CNGAs, CNGBs, GNATs, AIPL1, GRK1, PDE6s, SAG) и синаптической передачи (CACNA1F, CACNA2D4, UNC119, RIMS1), а также дефекты целостности и функции ПЭС (LRAT, MERTK, RPE65, RLBP1) [54].

Зрительный цикл

RPE65, LRAT, RBP3, RGR, АВСА4, RLBP1 Фагоцитоз

MERTK, TULP1, CERKL, RAB28 Фототрансдукция

RHO, PDE6Ä, PDE6B, PDE6G, CNGA1, AIPL1, CNGB1, SAG, RGS9, GNAT1, GNAT2, GUCY2D Морфогенез дисков

PRPH2, ROM-1, FSCN2, PRCD, PROM1, PCARE

Внутрижгутиковый транспорт и морфогенез реснички

BBSs, СЕР290, USH2A, МАК, WHRN, ADGRV1, FAM161A, TOPORS

Развитие фоторецепторов

ОТХ2, CRX, NEUROD1, NRL, NR2E3, THRB Транскрипционные факторы

PRPFs, SNRNP200, DHX38, CWC27

Межклеточные взаимодействия

CRB1, CDHR1, CDH3, C1QTNF5

Рисунок 4 - Известная локализация белков относительно сегментов фоторецептора (палочка) и пигментного эпителия, их роль в функционировании сетчатки

1.1.3.1 Белки, участвующие в процессе фототрансдукции

Каскад фототрансдукции - физиологический процесс, заключающийся в преобразовании фотонов в электрический импульс, который затем посредством нейрональной передачи обрабатывается корой головного мозга. Палочки и колбочки играют решающую роль в этом процессе. В наружных сегментах фоторецепторов содержатся специализированные белки -опсины, сопряженные с G-белком, которые при ковалентном связывании со своим лигандом 11-цис-ретиналем способны поглощать видимый свет [55]. В зависимости от типа фоторецепторов белки опсины будут различаться. Так, в палочках во внешних сегментах имеется родопсин, обеспечивающий зрение при низких уровнях освещенности. Колбочковые опсины можно разделить на три подгруппы в зависимости от спектра поглощения: длинноволновые (красные), коротковолновые (синие) и средневолновые (зеленые).

После связывания с лигандом происходит активация опсинов путем изомеризации 11 -цис-ретиналя в полностью транс-ретиналь. Активированные опсины связываются с гетеротримерным G-белком трансдуцином (G-transducin, Gt), что приводит к обмену ГДФ/ГТФ на а-субъединице Gt (Gtа). Gta диссоциирует от оставшихся в- и у-субъединиц и активирует фосфодиэстеразу 6 (ФДЭ6). ФДЭ6 является ферментом, который гидролизует циклический

гуанозинмонофосфат (цГМФ) до ГМФ, что приводит к закрытию нуклеотид-связывающих каналов - CNG-каналов (cyclic nucleotide-gated channel), снижению ионных токов Na+ и Ca2+ и последующей гиперполяризации фоторецептора. Затем происходит замедление высвобождения глутамата в синапсе и распространение сигнала к биполярным клеткам для последующей передачи в кору головного мозга [56].

После закрытия CNG-каналов и уменьшения ионов Ca2+ в цитоплазме в палочках белок родопсинкиназа фосфорилирует родопсин на его карбоксильном конце, что является сигналом для белка аррестина, чтобы закрыть сайт активации Gt родопсина. Во время отключения родопсина Gt активно гидролизует ГТФ до ГДФ посредством ГТФазы. Также при снижении уровня Са2+ происходит активация гуанилатциклаз сетчатки, которые затем восстанавливают уровни цГМФ, снова открывая CNG-каналы. В конечном итоге полностью транс--ретиналь высвобождается из молекулы опсина и заменяется другой молекулой 11-^ис-ретиналем, что приводит к подавлению сигнала родопсина и позволяет аррестину отсоединиться и удалить фосфаты с карбоксильного конца.

Белки каскада фототрансдукции в палочках и в колбочках кодируются своими генами, мутации в которых могут приводить к различным НЗС с разными типами наследования (Рисунок 5). Ген RHO кодирует один из самых важных белков каскада - родопсин, который является наиболее частым геном, вызывающем аутосомно-доминантную пигментную дегенерацию сетчатки (около 30% всех случаев АД-ПДС) [57]. Неспособность этого белка нормально функционировать вызывает дегенерацию палочек посредством множества механизмов, включая неправильное сворачивание и агрегацию белка, неправильную локализацию рецептора. Гены OPN1LW и OPN1MW на Х-хромосоме кодируют красные и зеленые опсины колбочек соответственно, что приводит к нарушение цветового восприятия зрения [58]. Гены GNAT1 и GNAT2, кодирующие а-субъединицу трансдуцина в палочках и колбочках соответственно, необходимы для распространения преобразованных сигналов с последующей активацией фосфодиэстеразы 6 [59, 60]. ФДЭ6 необходима для гидролиза внутриклеточного цГМФ, поэтому при нарушении ее функции происходит повышение уровня цГМФ, который является токсичным для клетки. ФДЭ6 палочек состоит из а-, в- и двух у-субъединиц, кодируемые генами PDE6A, PDE6B, PDE6G соответственно, тогда как ФДЭ6 колбочек - из а - и у -субъединиц (PDE6C и PDE6H). Отсюда, мутации в генах PDE6A и PDE6B приводят к прогрессирующей дегенерации палочек и типичной картине палочко-колбочковой дистрофии, тогда как мутации в генах PDE6C и PDE6H приводят к потере функции колбочек и вызывают аутосомно-рецессивную ахроматопсию [61].

Рисунок 5 - Каскад фототрансдукции и связанные с ним гены. Гены, экспрессируемые в палочках, окрашены в синий цвет, в колбочках - в оранжевый, в палочках и колбочках - в

серый [54]

Нарушение работы CNG-каналов также связано с мутациями в генах, кодирующих его субъединицы а и в, которые образуют пору для обмена ионов Са2+. Было замечено, что мутации в генах CNGA3 и CNGB3 (кодирующие субъединицы а и в колбочек соответственно), вызывают ахроматопсию/колбочковую дистрофию, характеризующейся утратой цветового восприятия зрения [62]. С другой стороны, мутации в генах CNGA1 и CNGB1, кодирующие субъединицы а и в СКО-канала в палочках, были связаны с палочко-колбочковой дистрофией сетчатки [63]. Патогенные варианты в гене GUCY2D, кодирующем гуанилатциклазу, приводят к низкой продукции цГМФ из ГТФ и, следовательно, удлиняют процесс каскада фототрансдукции, вызывая дегенерацию фоторецепторных клеток [64].

Таким образом, фототрансдукция - сложный и строго регулируемый процесс, где на каждом этапе задействованы специализированные белки, необходимые для реализации зрительной информации. Понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе этого процесса, дает представление о функционировании зрительной системы и о гетерогенности наследственных заболеваний сетчатки, обусловленными мутациями в различных генах.

1.1.3.2 Белки, участвующие во внутрижгутиковом транспорте и морфогенезе дисков

внешних сегментов фоторецепторов

Соединительная ресничка (СР) является единственным внутриклеточным связующим звеном между внутренним и внешним сегментами фоторецепторной клетки и представляет собой неподвижную (первичную) ресничку. СР фоторецепторов состоит из 9 дублетов микротрубочек, образуя аксонему, которая закреплена через базальное тельце на цилиарном конце внутреннего сегмента [65] (Рисунок 6). Основная ее функция заключается в доставке ферментов и субстратов каскада зрительной фототрансдукции во внешний сегмент, так называемый внутрижгутиковый транспорт (ВЖТ). Одним из примеров молекулярного транспорта является поток Gt во внутренний сегмент и родопсина во внешний сегмент во время фототрансдукции. Система ВЖТ обеспечивается работой моторных белков - кинезином-2 (антероградный транспорт) и динеином-2 (ретроградный транспорт), которые по аксонеме как «поезда» доставляют различные белки. Отсюда, мутации в генах, кодирующие моторные белки (KIF3B, DYNC2I2) и внутрижгутиковые транспортные белки (IFT172, IFT144, IFT74, IFT43), приводят к нарушению развития внешних сегментов фоторецепторов и, соответственно, к дегенеративным клеточным изменениям [66].

Нарушение функции первичных ресничек и связанных с ними белков было идентифицировано как причина многочисленных различных состояний, известных как цилиопатии. Данная группа заболеваний включает широкий спектр фенотипически перекрывающихся расстройств, которые могут быть связаны с дегенерацией сетчатки, кистозной болезнью почек, ожирением, дисфункцией печени, деформациями скелета, врожденными пороками сердца и другими нарушениями [67]. Поэтому мутации в генах, кодирующие основные белки цилиогенеза и ВЖТ, как правило, проявляются системными патологиями.

Рисунок 6 - Структурная организация соединительной реснички и наружных сегментов фоторецепторов: А) схематическое изображение белков реснички; Б) белки, участвующие в формирования цилиарного и дискового звеньев [68]

Молекулярный транспорт внутри реснички обеспечивается комплексом BBSome, который действует как адаптер между мембранными и транспортными белками. BBSome - это октамерный белковый комплекс, который кодируется группой одноименных генов (BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS8, BBS9 и BBS18) [69]. Мутации в генах BBSs приводят к нарушению формирования ресничек и/или неправильной локализации белков во внешнем сегменте фоторецептора. Поскольку первичные реснички присутствуют во многих тканях организма, дистрофия сетчатки, как правило, сочетается с другими системными проявлениями. Классической синдромальной цилиопатией является синдром Барде-Бидля (Bardet-Biedl syndrome, BBS).

Одним из ключевых белков, участвующем в цилиогенезе, является центросомальный белок CEP290 (centrosomal protein 290), который ответственен за формирование тубулина и сборку микротрубочек. Мутации в гене CEP290 могут проводить либо к изолированной патологии сетчатки (АЛ, ПДС), либо к системным заболеваниям, таким как синдром Бардэ-Бидля, синдром Меккеля, поскольку ген экспрессируется в сетчатке, почках, легких, щитовидной железе и центральной нервной системе. Другой ген RPGR, кодирующий регулятор ГТФазы, ответственен за наиболее частую форму Х-сцепленной ПДС (более 70% случаев) [70]. Взаимодействуя с другими белками (RPGRIP1, PDE6D, CEP290), данный белок играет ключевую роль в морфогенезе дисков и в цилиарном транспорте опсинов во внешний сегмент.

Для поддержания структуры перицилиарной мембраны необходима совместная работа белков USH2A (usherin), ADGRV1 (adhesion G protein-coupled receptor V1) и WHRN (whirlin), которые стабилизируют связь реснички с основанием наружного сегмента. Этот комплекс также необходим для поддержания стереоцилий волосковых клеток во внутреннем ухе. Поэтому патогенные варианта в этих генах также могут вызывать синдромальную форму ПДС с патологией слуха - синдром Ашера [71].

Диски во внешнем сегменте являются существенно важным компонентом каскада фототрансдукции, поскольку они представляют собой место прикрепления рецепторов, вторичных посредников и ферментов, необходимых для запуска процесса. Колбочковые и палочковые фоторецепторы различаются по морфологии своих дисков, где палочки обладают «закрытыми» дисками, отделенными от плазматической мембраны, в то время как колбочки обладают «открытыми» дисками, образованными инвагинацией плазматической мембраны.

Основными генами, связанными с морфогенезом диска, являются PRPH2 (peripherin 2) и ROM-1 (retinal outer segment membrane protein 1), которые кодируют периферин и мембранный белок 1 соответственно. Оба белка ответственны за уплощение пузырьков, формирующих диски, и их прикрепление к плазматической мембране. Без правильно функционирующего ROM-1 периферин перемещался бы в другое место, и диски не могли бы сформироваться. Патогенные варианты в гене PRPH2 были описаны у пациентов с широким спектром клинических фенотипов: АЛ, ПДС, дистрофией хороидеи и вителлиформной макулярной дистрофией [72].

Для регулирования длины и количества ресничек фоторецепторов важны белки MAK и OFD1. Ген MAK кодирует киназу, ассоциированную с мужскими зародышевыми клетками, регулирует длину первичной реснички в различных типах клеток. Название белка отражает его экспрессию в мужских половых клетках на ранних стадиях сперматогенеза [73]. В фоторецепторах дефицит белка MAK приводит к удлинению ресничек и нарушению работы ферментных и транспортных систем. Однако потеря функции MAK не влияет на фертильность мужчин, поскольку у большинства пациентов с ПДС, связанными с MAK, не было выявлено нарушений и со стороны репродуктивной системы.

За правильную ориентацию дисков ответственны белки RP1 и RP1L1. Белок пигментного ретинита 1 (RP1) (ген RP1, retinitis pigmentosa 1) и белок подобный пигментному ретиниту 1 (RP1L1) (ген RP1L1, retinitis pigmentosa 1 -like 1 protein) локализуются в ресничной аксонеме внешних сегментов, где синергически отвечают за горизонтальную ориентации дисков из СР. Мутации в этих генах приводят к отсутствию формирования внешних сегментов и первичной гибели палочковых фоторецепторов [74].

Таким образом, правильная работа фоторецепторов зависит от высокоспециализированной соединительной реснички, которая является связующим звеном

между внутренним и внешним сегментами. Внутрижгутиковый транспорт особенно важен в доставке ключевых белков, участвующих в процессах фототрансдукции и зрительном цикле. Патогенные варианты в генах, кодирующих белки морфогенеза ресничек, могут приводить не только к изолированным проявления дегенерации сетчатки, но и к системным нарушениям, включая патологию слуха, неврологическую симптоматику, почечные и скелетные нарушения, что требует тщательного сбора анамнеза и комплексного подхода в диагностике заболеваний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Огородова Наталья Юрьевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Hanany M. Comparison of Worldwide Disease Prevalence and Genetic Prevalence of Inherited Retinal Diseases and Variant Interpretation Considerations / Hanany M., Shalom S., Ben-Yosef T., Sharon D. // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine - 2024. - Т. 14 - № 2 - C.a041277.

2. Rattner A. A Photoreceptor-Specific Cadherin Is Essential for the Structural Integrity of the Outer Segment and for Photoreceptor Survival / Rattner A., Smallwood P.M., Williams J., Cooke C., Savchenko A., Lyubarsky A., Pugh E.N., Nathans J. // Neuron - 2001. - Т. 32 - № 5 - С.775-786.

3. Dockery A. Target 5000: Target Capture Sequencing for Inherited Retinal Degenerations / Dockery A., Stephenson K., Keegan D., Wynne N., Silvestri G., Humphries P., Kenna P.F., Carrigan M., Farrar G.J. // Genes - 2017. - Т. 8 - № 11 - С.304.

4. Goetz K.E. Genetic testing for inherited eye conditions in over 6,000 individuals through the EYEGENE network / Goetz K.E., Reeves M.J., Gagadam S., Blain D., Bender C., Lwin C., Naik A., Tumminia S.J., Hufnagel R.B. // American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics - 2020. - Т. 184 - № 3 - С.828-837.

5. Weisschuh N. Genetic architecture of inherited retinal degeneration in Germany: A large cohort study from a single diagnostic center over a 9-year period / Weisschuh N., Obermaier C.D., Battke F., Bernd A., Kuehlewein L., Nasser F., Zobor D., Zrenner E., Weber E., Wissinger B., Biskup S., Stingl K., Kohl

5. // Human Mutation - 2020. - Т. 41 - № 9 - С.1514-1527.

6. Liu X. Whole genome sequencing enables new genetic diagnosis for inherited retinal diseases by identifying pathogenic variants / Liu X., Hu F., Zhang D., Li Z., He J., Zhang S., Wang Z., Zhao Y., Wu J., Liu C., Li C., Li X., Wu J. // npj Genomic Medicine - 2024. - Т. 9 - № 1 - С.6.

7. Hussain H.M.J. Novel Pathogenic Mutations Identified from Whole-Genome Sequencing in Unsolved Cases of Patients Affected with Inherited Retinal Diseases / Hussain H.M.J., Wang M., Huang A., Schmidt R., Qian X., Yang P., Marra M., Li Y., Pennesi M.E., Chen R. // Genes - 2023. - Т. 14 - № 2 - С.447.

8. Shah M. Next generation sequencing using phenotype-based panels for genetic testing in inherited retinal diseases / Shah M., Shanks M., Packham E., Williams J., Haysmoore J., MacLaren R.E., Nemeth A.H., Clouston P., Downes S.M. // Ophthalmic Genetics - 2020. - Т. 41 - № 4 - С.331-337.

9. Khan K.N. Advanced diagnostic genetic testing in inherited retinal disease: experience from a single tertiary referral centre in the UK National Health Service / Khan K.N., Chana R., Ali N., Wright G., Webster A.R., Moore A.T., Michaelides M. // Clinical Genetics - 2017. - Т. 91 - № 1 - С.38-45.

10. Gocuk S. Genetic Testing of Inherited Retinal Disease in Australian Private Tertiary Ophthalmology Practice / Gocuk S., Jiao Y., Britten-Jones A.C., Kerr N.M., Lim L., Skalicky S., Stawell R., Ayton L.N., Mack H.G. // Clinical Ophthalmology - 2022. - Т. Volume 16 - С.1127-1138.

11. Hanany M. Worldwide carrier frequency and genetic prevalence of autosomal recessive inherited retinal diseases / Hanany M., Rivolta C., Sharon D. // Proceedings of the National Academy of Sciences

- 2020. - Т. 117 - № 5 - С.2710-2716.

12. Carss K.J. Comprehensive Rare Variant Analysis via Whole-Genome Sequencing to Determine the Molecular Pathology of Inherited Retinal Disease / Carss K.J., Arno G., Erwood M., Yu P. // The American Journal of Human Genetics - 2017. - Т. 100 - № 1 - С.75-90.

13. Kim Y.-J. Diverse Genetic Landscape of Suspected Retinitis Pigmentosa in a Large Korean Cohort / Kim Y.-J., Kim Y.-N., Yoon Y.-H., Seo E.-J., Seo G.-H., Keum C., Lee B.-H., Lee J.-Y. // Genes -2021. - Т. 12 - № 5 - С.675.

14. Кадышев В.В. Наследственные заболевания глаз: эпидемиология, генетическая гетерогенность, клинический полиморфизм: дис. ... д-ра. мед. наук / Кадышев В. В. - Москва, -2023. - 391.

15. Russell S. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65 -mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial / Russell S., Bennett J., Wellman J.A., Chung D.C., Yu Z.-F., Tillman A., Wittes J., Pappas J., Elci O., McCague S., Cross D., Marshall K.A., Walshire J., Kehoe T.L., Reichert H., Davis M., Raffini L., George L.A., Hudson F.P., Dingfield L., Zhu X., Haller J.A., Sohn E.H., Mahajan V.B., Pfeifer W., Weckmann M., Johnson C., Gewaily D., Drack A., Stone E., Wachtel K., Simonelli F., Leroy B.P., Wright J.F., High K.A., Maguire A.M. // The Lancet - 2017. - Т. 390 - № 10097 - С.849-860.

16. Шеремет Н.Л. Клинические и генетические аспекты ABCA4-ассоциированных наследственных заболеваний сетчатки / Шеремет Н.Л., Стрельников В.В. // Вестник офтальмологии - 2021. - Т. 137 - № 5 - С.367.

17. Шеремет Н.Л. Клинико-генетические корреляции у пациентов с наследственными заболеваниями сетчатки при мутации p.G1961E в гене АВСА4 / Н.Л. Шеремет, И.Г. Грушкэ, Н.В. Жоржоладзе, И.А. Ронзина, А.А. Микаелян, В.В. Кадышев, А.С. Танас, К.И. Аношкини, В.В. Стрельников. // Вестник офтальмологии - 2019. - Т. 135 - № 4 - С.10.

18. Zolnikova I.V. Stargardt disease-associated mutation spectrum of a Russian Federation cohort / Zolnikova I.V., Strelnikov V.V., Skvortsova N.A., Tanas A.S., Barh D., Rogatina E.V., Egorova I.V., Levina D.V., Demenkova O.N., Prikaziuk E.G., Ivanova M.E. // European Journal of Medical Genetics

- 2017. - Т. 60 - № 2 - С.140-147.

19. Деменкова О.Н. Макулярная электроретинография и методы визуализации сетчатки в диагностике болезни Штаргардта, верифицированной молекулярно-генетическими методами /

О.Н. Деменкова, И.В. Зольникова, В.Л. Ижевская, М.Е. Иванова, Д.И. Рябцев, Е.В. Рогатина, И.В. Егорова, С.Ю. Рогова, В.В. Стрельников, А. С. Танас // Вестник новых мед. технологий. eJournal

- 2014. - Т. 8 - № 1 - С.1-8.

20. Зольникова И.В. Клинико-генетические корреляции при наследственных заболеваниях сетчатки с мутациями в гене ABCA4 у пациентов российской популяции // И.В. Зольникова, В.В. Кадышев, А.В. Марахонов, А.Б. Черняк, С.В. Милаш, Ю.А. Бобровская, Н.А. Уракова, Н.Ш. Кокоева, С.И. Куцев, Р.А. Зинченко // Офтальмология - 2021. - Т. 18 - № 4 - С.897-907.

21. Stepanova A. A Molecular Genetic Analysis of RPE65-Associated Forms of Inherited Retinal Degenerations in the Russian Federation / Stepanova A., Ogorodova N., Kadyshev V., Shchagina O., Kutsev S., Polyakov A. // Genes - 2023. - Т. 14 - № 11 - С.2056.

22. Иванова М.Е. Изучение интерактома при синдроме Ашера в российской популяции для выбора приоритетных патогенетически ориентированных терапевтических подходов / М.Е. Иванова, Д.С. Атарщиков, А.М. Демчинский, В.В. Стрельников, Д. Бар, Г.В. Порядин, Л.М. Балашова, Ж.М. Салмаси. // Клиническая офтальмология - 2019. - Т. 19 - С.180-188.

23. Ivanova M.E. Genetic screening of Russian Usher syndrome patients toward selection for gene therapy / Ivanova M.E., Trubilin V.N., Atarshchikov D.S., Demchinsky A.M., Strelnikov V.V., Tanas A.S., Orlova O.M., Machalov A.S., Overchenko K.V., Markova T.V., Golenkova D.M., Anoshkin K.I., Volodin I.V., Zaletaev D.V., Pulin A.A., Nadelyaeva I.I., Kalinkin A.I., Barh D. // Ophthalmic Genetics

- 2018. - Т. 39 - № 6 - С.706-713.

24. Stone E.M. Clinically Focused Molecular Investigation of 1000 Consecutive Families with Inherited Retinal Disease / Stone E.M., Andorf J.L., Whitmore S.S., DeLuca A.P., Giacalone J.C., Streb L.M., Braun T.A., Mullins R.F., Scheetz T.E., Sheffield V.C., Tucker B.A. // Ophthalmology - 2017. - Т. 124

- № 9 - С.1314-1331.

25. Maggi J. Limited Added Diagnostic Value of Whole Genome Sequencing in Genetic Testing of Inherited Retinal Diseases in a Swiss Patient Cohort / Maggi J., Koller S., Feil S., Bachmann-Gagescu R., Gerth-Kahlert C., Berger W. // International Journal of Molecular Sciences - 2024. - Т. 25 - № 12

- С.6540.

26. Sabbaghi H. A health terminological system for inherited retinal diseases: Content coverage evaluation and a proposed classification / Sabbaghi H., Madani S., Ahmadieh H., Daftarian N., Suri F., Khorrami F., Saviz P., Shahriari M.H., Motevasseli T., Fekri S., Nourinia R., Moradian S., Sheikhtaheri A. // PLOS ONE - 2023. - Т. 18 - № 8 - Ce0281858.

27. Sergouniotis P.I. An ontological foundation for ocular phenotypes and rare eye diseases / for the ERN-EYE Ontology Study Group, Sergouniotis P.I., Maxime E., Leroux D., Olry A., Thompson R., Rath A., Robinson P.N., Dollfus H. // Orphanet Journal of Rare Diseases - 2019. - Т. 14 - № 1 - С.8.

28. Chacon-Camacho O.F. The clinical implications of molecular monitoring and analyses of inherited retinal diseases / Chacon-Camacho O.F., Garcia-Montano L.A., Zenteno J.C. // Expert Review of Molecular Diagnostics - 2017. - T. 17 - № 11 - C.1009-1021.

29. Yahya S. Late-Onset Autosomal Dominant Macular Degeneration Caused by Deletion of the CRX Gene / Yahya S., Smith C.E.L., Poulter J.A., Wood S.M. // Ophthalmology - 2023. - T. 130 - № 1 -C.68-76.

30. Dryja T.P. Mutations within the Rhodopsin Gene in Patients with Autosomal Dominant Retinitis Pigmentosa / Dryja T.P., McGee T.L., Hahn L.B., Cowley G.S., Olsson J.E., Reichel E., Sandberg M.A., Berson E.L. // New England Journal of Medicine - 1990. - T. 323 - № 19 - C.1302-1307.

31. Cremers F.P.M. Cloning of a gene that is rearranged in patients with choroideraemia / Cremers F.P.M., Van De Pol D.J.R., Van Kerkhoff L.P.M., Wieringa B., Ropers H.-H. // Nature - 1990. - T. 347

- № 6294 - C.674-677.

32. Broadgate S. Unravelling the genetics of inherited retinal dystrophies: Past, present and future / Broadgate S., Yu J., Downes S.M., Halford S. // Progress in Retinal and Eye Research - 2017. - T. 59

- C.53-96.

33. Streeten B.W. Development of the Human Retinal Pigment Epithelium and the Posterior Segment / Streeten B.W. // Archives of Ophthalmology - 1969. - T. 81 - № 3 - C.383-394.

34. Schneider N. Inherited retinal diseases: Linking genes, disease-causing variants, and relevant therapeutic modalities / Schneider N., Sundaresan Y., Gopalakrishnan P., Beryozkin A., Hanany M., Levanon E.Y., Banin E., Ben-Aroya S., Sharon D. // Progress in Retinal and Eye Research - 2022. - T. 89 - C.101029.

35. Hyeong-Gon Yu. Inherited Retinal Disease // edited by H.-G. Yu. - Singapore: Springer Nature Singapore, 2022.

36. Sen P. Prevalence of Retinitis Pigmentosa in South Indian Population Aged Above 40 Years / Sen P., Bhargava A., George R., Ramesh S.V., Hemamalini A., Prema R., Kumaramanickavel G., Vijaya L. // Ophthalmic Epidemiology - 2008. - T. 15 - № 4 - C.279-281.

37. Tawfik C.A. Prevalence of inherited retinal diseases in a large Egyptian cohort / Tawfik C.A., Roshdy M.M., Morris N.M. // BMC Ophthalmology - 2023. - T. 23 - № 1 - C.422.

38. Holtan J.P. Inherited retinal disease in Norway - a characterization of current clinical and genetic knowledge / Holtan J.P., Selmer K.K., Heimdal K.R., Bragadottir R. // Acta Ophthalmologica - 2020. -T. 98 - № 3 - C.286-295.

39. Bertelsen M. Prevalence of Generalized Retinal Dystrophy in Denmark / Bertelsen M., Jensen H., Bregnh0j J.F., Rosenberg T. // Ophthalmic Epidemiology - 2014. - T. 21 - № 4 - C.217-223.

40. Shalom S. Nationwide Prevalence of Inherited Retinal Diseases in the Israeli Population / Shalom S., Ben-Yosef T., Sher I., Zag A., Rotenstreich Y., Poleg T., Birk O.S., Gradstein L., Ehrenberg M.,

Deitch I., Mezer E., Hecht I., Pras E., Ramon D., Khateb S., Zur D., Newman H., Kharouba R., Goldenberg-Cohen N., Leibu R., Soudry S., Perlman I., Banin E., Sharon D. // JAMA Ophthalmology - 2024. - T. 142 - № 7 - C.609.

41. Puech B. [Epidemiology and prevalence of hereditary retinal dystrophies in the Northern France] / Puech B., Kostrubiec B., Hache J.C., François P. // Journal Francais D'ophtalmologie - 1991. - T. 14 -№ 3 - C.153-164.

42. Marta A. The socioeconomic epidemiology of inherited retinal diseases in Portugal / Marta A., Marques J.P., Santos C., Coutinho-Santos L., Vaz-Pereira S., Costa J., Arede P., Félix R., Geada S., Gouveia N., Silva R., Baptista M., Lume M., Parreira R., Azevedo Soares C., Menéres M.J., Lemos C., Melo Beiräo J. // Orphanet Journal of Rare Diseases - 2024. - T. 19 - № 1 - C.151.

43. Thorsteinsson D.A. Molecular genetics of inherited retinal degenerations in Icelandic patients / Thorsteinsson D.A., Stefansdottir V., Eysteinsson T., Thorisdottir S., Jonsson J.J. // Clinical Genetics -2021. - T. 100 - № 2 - C.156-167.

44. Karali M. Genetic epidemiology of inherited retinal diseases in a large patient cohort followed at a single center in Italy / Karali M., Testa F., Di Iorio V., Torella A., Zeuli R., Scarpato M., Romano F., Onore M.E., Pizzo M., Melillo P., Brunetti-Pierri R., Passerini I., Pelo E., Cremers F.P.M., Esposito G., Nigro V., Simonelli F., Banfi S. // Scientific Reports - 2022. - T. 12 - № 1 - C.20815.

45. Colombo L. Molecular Epidemiology in 591 Italian Probands With Nonsyndromic Retinitis Pigmentosa and Usher Syndrome / Colombo L., Maltese P.E., Castori M., El Shamieh S., Zeitz C., Audo I., Zulian A., Marinelli C., Benedetti S., Costantini A., Bressan S., Percio M., Ferri P., Abeshi A., Bertelli M., Rossetti L. // Investigative Opthalmology & Visual Science - 2021. - T. 62 - № 2 - C.13.

46. Gao F.-J. Genetic and Clinical Findings in a Large Cohort of Chinese Patients with Suspected Retinitis Pigmentosa / Gao F.-J., Li J.-K., Chen H., Hu F.-Y., Zhang S.-H., Qi Y.-H., Xu P., Wang DD., Wang L.-S., Chang Q., Zhang Y.-J., Liu W., Li W., Wang M., Chen F., Xu G.-Z., Wu J.-H. // Ophthalmology - 2019. - T. 126 - № 11 - C.1549-1556.

47. Oishi M. Comprehensive Molecular Diagnosis of a Large Cohort of Japanese Retinitis Pigmentosa and Usher Syndrome Patients by Next-Generation Sequencing / Oishi M., Oishi A., Gotoh N., Ogino K., Higasa K., Iida K., Makiyama Y., Morooka S., Matsuda F., Yoshimura N. // Investigative Opthalmology & Visual Science - 2014. - T. 55 - № 11 - C.7369.

48. Heutinck P.A.T. Frequency and Genetic Spectrum of Inherited Retinal Dystrophies in a Large Dutch Pediatric Cohort: The RD5000 Consortium / Heutinck P.A.T., Van Den Born L.I., Vermeer M., Iglesias Gonzales A.I., Hoyng C.B., Pott J.W.R., Kroes H.Y., Van Schooneveld M.J., Boon C.J.F., Van Genderen M.M., Plomp A.S., De Jong-Hesse Y., Van Egmond-Ebbeling M.B., Hoefsloot L.H., A. Bergen A., Klaver C.C.W., Meester-Smoor M.A., Thiadens A.A.H.J., Verhoeven V.J.M. // Investigative Ophthalmology & Visual Science - 2024. - T. 65 - № 10 - C.40.

49. Daich Varela M. Genetic treatment for autosomal dominant inherited retinal dystrophies: approaches, challenges and targeted genotypes / Daich Varela M., Georgiadis A., Michaelides M. // British Journal of Ophthalmology - 2023. - T. 107 - № 9 - C.1223-1230.

50. Gocuk S.A. Female carriers of X-linked inherited retinal diseases - Genetics, diagnosis, and potential therapies / Gocuk S.A., Jolly J.K., Edwards T.L., Ayton L.N. // Progress in Retinal and Eye Research -2023. - T. 96 - C.101190.

51. Syed R. High-Resolution Images of Retinal Structure in Patients with Choroideremia / Syed R., Sundquist S.M., Ratnam K., Zayit-Soudry S., Zhang Y., Crawford J.B., MacDonald I.M., Godara P., Rha J., Carroll J., Roorda A., Stepien K.E., Duncan J.L. // Investigative Opthalmology & Visual Science - 2013. - T. 54 - № 2 - C.950.

52. Holtes L.K. Dual inheritance patterns: A spectrum of non-syndromic inherited retinal disease phenotypes with varying molecular mechanisms / Holtes L.K., De Bruijn S.E., Cremers F.P.M., Roosing S. // Progress in Retinal and Eye Research - 2025. - T. 104 - C.101308.

53. Yang S. Functions and Diseases of the Retinal Pigment Epithelium / Yang S., Zhou J., Li D. // Frontiers in Pharmacology - 2021. - T. 12 - C.727870.

54. Dias M.F. Molecular genetics and emerging therapies for retinitis pigmentosa: Basic research and clinical perspectives / Dias M.F., Joo K., Kemp J.A., Fialho S.L., Da Silva Cunha A., Woo S.J., Kwon Y.J. // Progress in Retinal and Eye Research - 2018. - T. 63 - C.107-131.

55. Lamb T.D. Evolution of Vertebrate Phototransduction: Cascade Activation / Lamb T.D., Patel H., Chuah A., Natoli R.C., Davies W.I.L., Hart N.S., Collin S.P., Hunt D M. // Molecular Biology and Evolution - 2016. - T. 33 - № 8 - C.2064-2087.

56. Lamb T.D. Evolution of the vertebrate phototransduction cascade activation steps / Lamb T.D., Hunt D M. // Developmental Biology - 2017. - T. 431 - № 1 - C.77-92.

57. Athanasiou D. The molecular and cellular basis of rhodopsin retinitis pigmentosa reveals potential strategies for therapy / Athanasiou D., Aguila M., Bellingham J., Li W., McCulley C., Reeves P.J., Cheetham M.E. // Progress in Retinal and Eye Research - 2018. - T. 62 - C.1-23.

58. Cornish E.E. The role of opsin expression and apoptosis in determination of cone types in human retina / Cornish E.E., Xiao M., Yang Z., Provis J.M., Hendrickson A.E. // Experimental Eye Research -2004. - T. 78 - № 6 - C.1143-1154.

59. Georgiou M. Photoreceptor Structure in GNAT2 -Associated Achromatopsia / Georgiou M., Singh N., Kane T., Robson A.G., Kalitzeos A., Hirji N., Webster A.R., Dubra A., Carroll J., Michaelides M. // Investigative Opthalmology & Visual Science - 2020. - T. 61 - № 3 - C.40.

60. Naeem M.A. GNAT1 Associated with Autosomal Recessive Congenital Stationary Night Blindness / Naeem M.A., Chavali V.R.M., Ali S., Iqbal M., Riazuddin S., Khan S.N., Husnain T., Sieving P.A.,

Ayyagari R., Riazuddin S., Hejtmancik J.F., Riazuddin S.A. // Investigative Opthalmology & Visual Science - 2012. - T. 53 - № 3 - C.1353.

61. Cote R.H. Photoreceptor phosphodiesterase (PDE6): activation and inactivation mechanisms during visual transduction in rods and cones / Cote R.H. // Pflügers Archiv - European Journal of Physiology -2021. - T. 473 - № 9 - C.1377-1391.

62. Kohl S. CNGB3 mutations account for 50% of all cases with autosomal recessive achromatopsia / Kohl S., Varsanyi B., Antunes G.A., Baumann B., Hoyng C.B., Jägle H., Rosenberg T., Kellner U., Lorenz B., Salati R., Jurklies B., Farkas A., Andreasson S., Weleber R.G., Jacobson S.G., Rudolph G., Castellan C., Dollfus H., Legius E., Anastasi M., Bitoun P., Lev D., Sieving P.A., Munier F.L., Zrenner E., Sharpe L.T., Cremers F.P.M., Wissinger B. // European Journal of Human Genetics - 2005. - T. 13

- № 3 - C.302-308.

63. Gerhardt M.J. CNG channel-related retinitis pigmentosa / Gerhardt M.J., Petersen-Jones S.M., Michalakis S. // Vision Research - 2023. - T. 208 - C.108232.

64. Sharon D. Genotype-functional-phenotype correlations in photoreceptor guanylate cyclase (GC-E) encoded by GUCY2D / Sharon D., Wimberg H., Kinarty Y., Koch K.-W. // Progress in Retinal and Eye Research - 2018. - T. 63 - C.69-91.

65. Molday R.S. Photoreceptors at a glance / Molday R.S., Moritz O L. // Journal of Cell Science - 2015.

- T. 128 - № 22 - C.4039-4045.

66. Jimeno D. Kinesin-2 and photoreceptor cell death: Requirement of motor subunits / Jimeno D., Lillo C., Roberts E.A., Goldstein L.S.B., Williams D.S. // Experimental Eye Research - 2006. - T. 82 - № 2

- C.351-353.

67. Spasic M. Primary cilia: Cell and molecular mechanosensors directing whole tissue function / Spasic M., Jacobs C.R. // Seminars in Cell & Developmental Biology - 2017. - T. 71 - C.42-52.

68. Goldberg A.F.X. Molecular basis for photoreceptor outer segment architecture / Goldberg A.F.X., Moritz O L., Williams D.S. // Progress in Retinal and Eye Research - 2016. - T. 55 - C.52-81.

69. Tian X. Organization, functions, and mechanisms of the BBSome in development, ciliopathies, and beyond / Tian X., Zhao H., Zhou J. // eLife - 2023. - T. 12 - C.e87623.

70. Awadh Hashem S. RPGR -Related Retinopathy: Clinical Features, Molecular Genetics, and Gene Replacement Therapy / Awadh Hashem S., Georgiou M., Ali R.R., Michaelides M. // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine - 2023. - T. 13 - № 11 - C.a041280.

71. Sorusch N. Characterization of the ternary Usher syndrome SANS/ush2a/whirlin protein complex / Sorusch N., Bauß K., Plutniok J., Samanta A., Knapp B., Nagel-Wolfrum K., Wolfrum U. // Human Molecular Genetics - 2017. - C.ddx027.

72. Antonelli G. Multimodal Study of PRPH2 Gene-Related Retinal Phenotypes / Antonelli G., Parravano M., Barbano L., Costanzo E., Bertelli M., Medori M.C., Parisi V., Ziccardi L. // Diagnostics

- 2022. - T. 12 - № 8 - C.1851.

73. Matsushime H. A Novel Mammalian Protein Kinase Gene ( mak ) Is Highly Expressed in Testicular Germ Cells at and after Meiosis / Matsushime H., Jinno A., Takagi N., Shibuya M. // Molecular and Cellular Biology - 1990. - T. 10 - № 5 - C.2261-2268.

74. Yamashita T. Essential and Synergistic Roles of RP1 and RP1L1 in Rod Photoreceptor Axoneme and Retinitis Pigmentosa / Yamashita T., Liu J., Gao J., LeNoue S., Wang C., Kaminoh J., Bowne S.J., Sullivan L.S., Daiger S.P., Zhang K., Fitzgerald M.E.C., Kefalov V.J., Zuo J. // The Journal of Neuroscience - 2009. - T. 29 - № 31 - C.9748-9760.

75. Manley A. Cellular and Molecular Mechanisms of Pathogenesis Underlying Inherited Retinal Dystrophies / Manley A., Meshkat B.I., Jablonski M.M., Hollingsworth T.J. // Biomolecules - 2023. -T. 13 - № 2 - C.271.

76. Lamb T.D. Dark adaptation and the retinoid cycle of vision / Lamb T.D., Pugh E.N. // Progress in Retinal and Eye Research - 2004. - T. 23 - № 3 - C.307-380.

77. Sajovic J. The Role of Vitamin A in Retinal Diseases / Sajovic J., Meglic A., Glavac D., Markelj S., Hawlina M., Fakin A. // International Journal of Molecular Sciences - 2022. - T. 23 - № 3 - C.1014.

78. Matsumoto B. Membrane turnover in rod photoreceptors: ensheathment and phagocytosis of outer segment distal tips by pseudopodia of the retinal pigment epithelium / Matsumoto B., Defoe D.M., Besharse J.C. // Proceedings of the Royal Society of London. Series B. Biological Sciences - 1987. - T. 230 - № 1260 - C.339-354.

79. Jacobson S.G. TULP1 Mutations Causing Early-Onset Retinal Degeneration: Preserved but Insensitive Macular Cones / Jacobson S.G., Cideciyan A.V., Huang W.C., Sumaroka A., Roman A.J., Schwartz S.B., Luo X., Sheplock R., Dauber J.M., Swider M., Stone E.M. // Investigative Opthalmology & Visual Science - 2014. - T. 55 - № 8 - C.5354.

80. Audo I. MERTK mutation update in inherited retinal diseases / Audo I., Mohand-Said S., Boulanger-Scemama E., Zanlonghi X., Condroyer C., Démontant V., Boyard F., Antonio A., Méjécase C., El Shamieh S., Sahel J.-A., Zeitz C. // Human Mutation - 2018. - T. 39 - № 7 - C.887-913.

81. Johnson A.A. Bestrophin 1 and retinal disease / Johnson A.A., Guziewicz K.E., Lee C.J., Kalathur R.C., Pulido J.S., Marmorstein L.Y., Marmorstein A.D. // Progress in Retinal and Eye Research - 2017.

- T. 58 - C.45-69.

82. Sun C. Disease-causing mutations in genes encoding transcription factors critical for photoreceptor development / Sun C., Chen S. // Frontiers in Molecular Neuroscience - 2023. - T. 16 - C.1134839.

83. Chassaing N. OTX2 mutations contribute to the otocephaly-dysgnathia complex / Chassaing N., Sorrentino S., Davis E.E., Martin-Coignard D., Iacovelli A., Paznekas W., Webb B.D., Faye-Petersen

O., Encha-Razavi F., Lequeux L., Vigouroux A., Yesilyurt A., Boyadjiev S.A., Kayserili H., Loget P., Carles D., Sergi C., Puvabanditsin S., Chen C.-P., Etchevers H.C., Katsanis N., Mercer C.L., Calvas P., Jabs E.W. // Journal of Medical Genetics - 2012. - T. 49 - № 6 - C.373-379.

84. Liu M.M. Alternative splicing and retinal degeneration: Alternative splicing and retinal degeneration / Liu M.M., Zack D J. // Clinical Genetics - 2013. - T. 84 - № 2 - C.142-149.

85. Tanackovic G. PRPF mutations are associated with generalized defects in spliceosome formation and pre-mRNA splicing in patients with retinitis pigmentosa / Tanackovic G., Ransijn A., Thibault P., Abou Elela S., Klinck R., Berson E.L., Chabot B., Rivolta C. // Human Molecular Genetics - 2011. - T. 20 - № 11 - C.2116-2130.

86. Van De Pavert S.A. Crumbs homologue 1 is required for maintenance of photoreceptor cell polarization and adhesion during light exposure / Van De Pavert S.A., Kantardzhieva A., Malysheva A., Meuleman J., Versteeg I., Levelt C., Klooster J., Geiger S., Seeliger M.W., Rashbass P., Le Bivic A., Wijnholds J. // Journal of Cell Science - 2004. - T. 117 - № 18 - C.4169-4177.

87. Bodenbender J.-P. Biallelic Variants in TULP1 Are Associated with Heterogeneous Phenotypes of Retinal Dystrophy / Bodenbender J.-P., Marino V., Bethge L., Stingl K., Haack T.B., Biskup S., Kohl S., Kühlewein L., Dell'Orco D., Weisschuh N. // International Journal of Molecular Sciences - 2023. -T. 24 - № 3 - C.2709.

88. Li A. Bietti Crystalline Corneoretinal Dystrophy Is Caused by Mutations in the Novel Gene CYP4V2 / Li A., Jiao X., Munier F.L., Schorderet D.F., Yao W., Iwata F., Hayakawa M., Kanai A., Shy Chen M., Alan Lewis R., Heckenlively J., Weleber R.G., Traboulsi E.I., Zhang Q., Xiao X., Kaiser-Kupfer M., Sergeev Y.V., Hejtmancik J.F. // The American Journal of Human Genetics - 2004. - T. 74 - № 5 -C.817-826.

89. Henderson R.H. Phenotypic variability in patients with retinal dystrophies due to mutations in CRB1 / Henderson R.H., Mackay D.S., Li Z., Moradi P., Sergouniotis P., Russell-Eggitt I., Thompson D.A., Robson A G., Holder G.E., Webster A.R., Moore A T. // British Journal of Ophthalmology - 2011. - T. 95 - № 6 - C.811-817.

90. Haer-Wigman L. Diagnostic exome sequencing in 266 Dutch patients with visual impairment / Haer-Wigman L., Van Zelst-Stams W.A., Pfundt R., Van Den Born L.I., Klaver C.C., Verheij J.B., Hoyng C.B., Breuning M.H., Boon C.J., Kievit A.J., Verhoeven V.J., Pott J.W., Sallevelt S.C., Van Hagen J.M., Plomp A.S., Kroes H.Y., Lelieveld S.H., Hehir-Kwa J.Y., Castelein S., Nelen M., Scheffer H., Lugtenberg D., Cremers F.P., Hoefsloot L., Yntema H.G. // European Journal of Human Genetics -2017. - T. 25 - № 5 - C.591-599.

91. Conti G.M. Genetics of retinitis pigmentosa and other hereditary retinal disorders in Western Switzerland / Conti G.M., Vaclavik V., Rivolta C., Escher P., Schorderet D.F., Munier F.L., Tran H.V. // Ophthalmic Research - 2023.

92. Kim M.S. Genetic Mutation Profiles in Korean Patients with Inherited Retinal Diseases / Kim M.S., Joo K., Seong M.-W., Kim M.J., Park K.H., Park S.S., Woo S.J. // Journal of Korean Medical Science - 2019. - T. 34 - № 21 - C.e161.

93. Avela K. A founder mutation in CERKL is a major cause of retinal dystrophy in Finland / Avela K., Sankila E., Seitsonen S., Kuuluvainen L., Barton S., Gillies S., Aittomäki K. // Acta Ophthalmologica -2018. - T. 96 - № 2 - C.183-191.

94. Matczynska E. Optimised, Broad NGS Panel for Inherited Eye Diseases to Diagnose 1000 Patients in Poland / Matczynska E., Bec-Gajowniczek M., Sivitskaya L., Gregorczyk E., Lyszkiewicz P., Szymanczak R., J^drzejowska M., Wyl^gala E., Krawczynski M.R., Teper S., Boguszewska-Chachulska A. // Biomedicines - 2024. - T. 12 - № 6 - C.1355.

95. Marta A. Clinical and genetic landscape of IRD in Portugal: pooled data from the nationwide IRD-PT registry / Marta A., Marques-Couto P., Vaz-Pereira S., Costa J., Cabral D., Estrela-Silva S., Franca M., Marques J.H., Meneres M.J., Lemos C., Melo Beirao J., Soares C.A., Carvalho A.L., Marques J.P. // npj Genomic Medicine - 2025. - T. 10 - № 1 - C.11.

96. Martin-Merida I. Genomic Landscape of Sporadic Retinitis Pigmentosa / Martin-Merida I., Avila-Fernandez A., Del Pozo-Valero M., Blanco-Kelly F., Zurita O., Perez-Carro R., Aguilera-Garcia D., Riveiro-Alvarez R., Arteche A., Trujillo-Tiebas M.J., Tahsin-Swafiri S., Rodriguez-Pinilla E., Lorda-Sanchez I., Garcia-Sandoval B., Corton M., Ayuso C. // Ophthalmology - 2019. - T. 126 - № 8 -C.1181-1188.

97. Sharon D. A nationwide genetic analysis of inherited retinal diseases in Israel as assessed by the Israeli inherited retinal disease consortium (IIRDC) / Sharon D., Ben-Yosef T., Goldenberg-Cohen N., Pras E., Gradstein L., Soudry S., Mezer E., Zur D., Abbasi A.H., Zeitz C., Cremers F.P.M., Khan M.I., Levy J., Rotenstreich Y., Birk O.S., Ehrenberg M., Leibu R., Newman H., Shomron N., Banin E., Perlman I. // Human Mutation - 2020. - T. 41 - № 1 - C.140-149.

98. Jaffal L. The genetic landscape of inherited retinal dystrophies in Arabs / Jaffal L., Joumaa H., Noureldine J., Banjak M., Ibrahim M., Mrad Z., Salami A., Shamieh S.E. // BMC Medical Genomics -2023. - T. 16 - № 1 - C.89.

99. Gopinath C. Inherited retinal disorders: a genotype-phenotype correlation in an Indian cohort and the importance of genetic testing and genetic counselling / Gopinath C., Rompicherla R., Mathias G.P., Patil R., Poornachandra B., Vinekar A., Mochi T.B., Braganza S., Shetty K.B., Kumaramanickavel G., Ghosh A. // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology - 2023. - T. 261 - № 7 -C.2003-2017.

100. Munir A. A systematic review of inherited retinal dystrophies in Pakistan: updates from 1999 to April 2023 / Munir A., Afsar S., Rehman A.U. // BMC Ophthalmology - 2024. - T. 24 - № 1 - C.55.

101. Villanueva-Mendoza C. The Genetic Landscape of Inherited Retinal Diseases in a Mexican Cohort: Genes, Mutations and Phenotypes / Villanueva-Mendoza C., Tuson M., Apam-Garduño D., De Castro-Miró M., Tonda R., Trotta J.R., Marfany G., Valero R., Cortés-González V., González-Duarte R. // Genes - 2021. - Т. 12 - № 11 - С.1824.

102. Schlottmann P.G. Nationwide genetic analysis of more than 600 families with inherited eye diseases in Argentina / Schlottmann P.G., Luna J.D., Labat N., Yadarola M.B., Bainttein S., Esposito E., Ibañez A., Barbaro E.I., Álvarez Mendiara A., Picotti C.P., Chirino Misisian A., Andreussi L., Gras J., Capalbo L., Visotto M., Dipierri J.E., Alcoba E., Fernández Gabrielli L., Ávila S., Aucar M.E., Martin D.M., Ormaechea G.J., Inga M.E., Francone A.A., Charles M., Zompa T., Pérez P.J., Lotersztein V., Nuova P.J., Canonero I.B., Mahroo O.A., Michaelides M., Arno G., Daich Varela M. // npj Genomic Medicine

- 2023. - Т. 8 - № 1 - С.8.

103. Tracewska A.M. Genetic Spectrum of ABCA4-Associated Retinal Degeneration in Poland / Tracewska A.M., Kocyla-Karczmarewicz B., Rafalska A., Murawska J., Jakubaszko-Jablonska J., Rydzanicz M., Stawinski P., Ciara E., Khan M.I., Henkes A., Hoischen A., Gilissen C., Van De Vorst M., Cremers F.P.M., Ploski R., Chrzanowska K.H. // Genes - 2019. - Т. 10 - № 12 - С.959.

104. Wu Y. Correlation between the interactions of ABCA4 polymorphisms and smoking with the susceptibility to age-related macular degeneration / Wu Y., Tian L., Huang Y. // International Journal of Clinical and Experimental Pathology - 2015. - Т. 8 - № 6 - С.7403-7408.

105. Burke T.R. Allelic and phenotypic heterogeneity in ABCA4 mutations / Burke T.R., Tsang S.H. // Ophthalmic Genetics - 2011. - Т. 32 - № 3 - С.165-174.

106. Tanna P. Stargardt disease: clinical features, molecular genetics, animal models and therapeutic options / Tanna P., Strauss R.W., Fujinami K., Michaelides M. // British Journal of Ophthalmology -2017. - Т. 101 - № 1 - С.25-30.

107. Ahn J. Functional Interaction between the Two Halves of the Photoreceptor-specific ATP Binding Cassette Protein ABCR (ABCA4) / Ahn J., Beharry S., Molday L.L., Molday R.S. // Journal of Biological Chemistry - 2003. - Т. 278 - № 41 - С.39600-39608.

108. Huang D. Stargardt disease and progress in therapeutic strategies / Huang D., Heath Jeffery R.C., Aung-Htut M.T., McLenachan S., Fletcher S., Wilton S.D., Chen F.K. // Ophthalmic Genetics - 2022.

- Т. 43 - № 1 - С.1-26.

109. Tsybovsky Y. The ATP-Binding Cassette Transporter ABCA4: Structural and Functional Properties and Role in Retinal Disease Advances in Experimental Medicine and Biology / / под ред. J.D. Lambris, A.P. Adamis. New York, NY: Springer New York, 2010. - 105-125с.

110. Cornelis S.S. In Silico Functional Meta-Analysis of 5,962 ABCA4 Variants in 3,928 Retinal Dystrophy Cases: HUMAN MUTATION / Cornelis S.S., Bax N.M., Zernant J., Allikmets R., Fritsche

L G., Den Dunnen J.T., Ajmal M., Hoyng C.B., Cremers F.P.M. // Human Mutation - 2017. - T. 38 -№ 4 - C.400-408.

111. Bungert S. Membrane Topology of the ATP Binding Cassette Transporter ABCR and Its Relationship to ABC1 and Related ABCA Transporters / Bungert S., Molday L.L., Molday R.S. // Journal of Biological Chemistry - 2001. - T. 276 - № 26 - C.23539-23546.

112. Sangermano R. ABCA4 midigenes reveal the full splice spectrum of all reported noncanonical splice site variants in Stargardt disease / Sangermano R., Khan M., Cornelis S.S., Richelle V., Albert S., Garanto A., Elmelik D., Qamar R., Lugtenberg D., Van Den Born L.I., Collin R.W.J., Cremers F.P.M. // Genome Research - 2018. - T. 28 - № 1 - C.100-110.

113. Sun H. Biochemical defects in ABCR protein variants associated with human retinopathies / Sun H., Smallwood P.M., Nathans J. // Nature Genetics - 2000. - T. 26 - № 2 - C.242-246.

114. Suarez T. Biochemical Defects in Retina-specific Human ATP Binding Cassette Transporter Nucleotide Binding Domain 1 Mutants Associated with Macular Degeneration / Suarez T., Biswas S.B., Biswas E E. // Journal of Biological Chemistry - 2002. - T. 277 - № 24 - C.21759-21767.

115. Zhong M. Role of the C Terminus of the Photoreceptor ABCA4 Transporter in Protein Folding, Function, and Retinal Degenerative Diseases / Zhong M., Molday L.L., Molday R.S. // Journal of Biological Chemistry - 2009. - T. 284 - № 6 - C.3640-3649.

116. Zhang N. Protein misfolding and the pathogenesis of ABCA4-associated retinal degenerations / Zhang N., Tsybovsky Y., Kolesnikov A.V., Rozanowska M., Swider M., Schwartz S.B., Stone E.M., Palczewska G., Maeda A., Kefalov V.J., Jacobson S.G., Cideciyan A.V., Palczewski K. // Human Molecular Genetics - 2015. - T. 24 - № 11 - C.3220-3237.

117. Garces F. Correlating the Expression and Functional Activity of ABCA4 Disease Variants With the Phenotype of Patients With Stargardt Disease / Garces F., Jiang K., Molday L.L., Stöhr H., Weber B.H., Lyons C.J., Maberley D., Molday R.S. // Investigative Opthalmology & Visual Science - 2018. -T. 59 - № 6 - C.2305.

118. Curtis S.B. Functional analysis and classification of homozygous and hypomorphic ABCA4 variants associated with Stargardt macular degeneration / Curtis S.B., Molday L.L., Garces F.A., Molday R.S. // Human Mutation - 2020. - T. 41 - № 11 - C.1944-1956.

119. Al-Khuzaei S. An Overview of the Genetics of ABCA4 Retinopathies, an Evolving Story / Al-Khuzaei S., Broadgate S., Foster C.R., Shah M., Yu J., Downes S.M., Halford S. // Genes - 2021. - T. 12 - № 8 - C.1241.

120. Zernant J. Frequent hypomorphic alleles account for a significant fraction of ABCA4 disease and distinguish it from age-related macular degeneration / Zernant J., Lee W., Collison F.T., Fishman G.A., Sergeev Y.V., Schuerch K., Sparrow J.R., Tsang S.H., Allikmets R. // Journal of Medical Genetics -2017. - T. 54 - № 6 - C.404-412.

121. Passerini I. Novel mutations in of the ABCR gene in italian patients with Stargardt disease / Passerini I., Sodi A., Giambene B., Mariottini A., Menchini U., Torricelli F. // Eye - 2010. - Т. 24 - № 1 - С.158-164.

122. Шеремет Н.Л. Наследственные заболевания сетчатки при мутациях гена ABCA4 / Inherited retinal diseases in patients with ABCA4 gene mutations / Шеремет Н.Л., Грушкэ И.Г., Жоржоладзе Н.В., Танас А.С., Стрельников В.В. // Вестник офтальмологии - 2018. - Т. 134 - № 4 - С.68.

123. Bock G. Retinal Dystrophies: Functional Genomics to Gene Therapy: Novartis Foundation Symposium 255 // edited by G. Bock, G. Chader, J. Goode. - Wiley, 2003. - 255 p.

124. Rivera A. A Comprehensive Survey of Sequence Variation in the ABCA4 (ABCR) Gene in Stargardt Disease and Age-Related Macular Degeneration / Rivera A., White K., Stohr H., Steiner K., Hemmrich N., Grimm T., Jurklies B., Lorenz B., Scholl H.P.N., Apfelstedt-Sylla E., Weber B.H.F. // The American Journal of Human Genetics - 2000. - Т. 67 - № 4 - С.800-813.

125. Valverde D. Microarray-based mutation analysis of the ABCA4 gene in Spanish patients with Stargardt disease: evidence of a prevalent mutated allele / Valverde D., Riveiro-Alvarez R., Bernal S., Jaakson K., Baiget M., Navarro R., Ayuso C. // Molecular Vision - 2006. - Т. 12 - С.902-908.

126. Shroyer N.F. Cosegregation and functional analysis of mutant ABCR (ABCA4) alleles in families that manifest both Stargardt disease and age-related macular degeneration / Shroyer N.F. // Human Molecular Genetics - 2001. - Т. 10 - № 23 - С.2671-2678.

127. Audere M. Presentation of Complex Homozygous Allele in ABCA4 Gene in a Patient with Retinitis Pigmentosa / Audere M., Rutka K., Sepetiene S., Lace B. // Case Reports in Ophthalmological Medicine

- 2015. - Т. 2015 - С.1-3.

128. Sciezynska A. Next-generation sequencing of ABCA4: High frequency of complex alleles and novel mutations in patients with retinal dystrophies from Central Europe / Sciezynska A., Ozi^blo D., Ambroziak A.M., Korwin M., Szulborski K., Krawczynski M., Stawinski P., Szaflik J., Szaflik J.P., Ploski R., Oldak M. // Experimental Eye Research - 2016. - Т. 145 - С.93-99.

129. Michaelides M. Progressive Cone and Cone-Rod Dystrophies: Phenotypes and Underlying Molecular Genetic Basis / Michaelides M., Hardcastle A.J., Hunt D.M., Moore A.T. // Survey of Ophthalmology - 2006. - Т. 51 - № 3 - С.232-258.

130. Brunetti-Pierri R. Clinical and Molecular Characterization of Achromatopsia Patients: A Longitudinal Study / Brunetti-Pierri R., Karali M., Melillo P., Di Iorio V., De Benedictis A., Iaccarino G., Testa F., Banfi S., Simonelli F. // International Journal of Molecular Sciences - 2021. - Т. 22 - № 4

- С.1681.

131. Sundaram V. Retinal Structure and Function in Achromatopsia / Sundaram V., Wilde C., Aboshiha J., Cowing J., Han C., Langlo C.S., Chana R., Davidson A.E., Sergouniotis P.I., Bainbridge J.W., Ali

RR., Dubra A., Rubin G., Webster A.R., Moore A.T., Nardini M., Carroll J., Michaelides M. // Ophthalmology - 2014. - T. 121 - № 1 - C.234-245.

132. Michalakis S. Achromatopsia: Genetics and Gene Therapy / Michalakis S., Gerhardt M., Rudolph G., Priglinger S., Priglinger C. // Molecular Diagnosis & Therapy - 2022. - T. 26 - № 1 - C.51-59.

133. Michalakis S. Impaired Opsin Targeting and Cone Photoreceptor Migration in the Retina of Mice Lacking the Cyclic Nucleotide-Gated Channel CNGA3 / Michalakis S., Geiger H., Haverkamp S., Hofmann F., Gerstner A., Biel M. // Investigative Opthalmology & Visual Science - 2005. - T. 46 - № 4 - C.1516.

134. Thiadens A.A.H.J. Genetic Etiology and Clinical Consequences of Complete and Incomplete Achromatopsia / Thiadens A.A.H.J., Slingerland N.W.R., Roosing S., Van Schooneveld M.J., Van Lith-Verhoeven J.J.C., Van Moll-Ramirez N., Van Den Born L.I., Hoyng C.B., Cremers F.P.M., Klaver C.C.W. // Ophthalmology - 2009. - T. 116 - № 10 - C.1984- 1989.e1.

135. Gerhardt M.J. Biology, Pathobiology and Gene Therapy of CNG Channel-Related Retinopathies / Gerhardt M.J., Priglinger S.G., Biel M., Michalakis S. // Biomedicines - 2023. - T. 11 - № 2 - C.269.

136. Zelinger L. Genetics and Disease Expression in the CNGA3 Form of Achromatopsia / Zelinger L., Cideciyan A.V., Kohl S., Schwartz S.B., Rosenmann A., Eli D., Sumaroka A., Roman A.J., Luo X., Brown C., Rosin B., Blumenfeld A., Wissinger B., Jacobson S.G., Banin E., Sharon D. // Ophthalmology - 2015. - T. 122 - № 5 - C.997-1007.

137. Sun W. Genotypes and phenotypes of genes associated with achromatopsia: A reference for clinical genetic testing / Sun W., Li S., Xiao X., Wang P., Zhang Q. // Molecular Vision - 2020. - T. 26 - C.588-602.

138. Solaki M. Comprehensive variant spectrum of the CNGA3 gene in patients affected by achromatopsia / Solaki M., Baumann B., Reuter P., Kohl S. // Human Mutation - 2022. - T. 43 - № 7 -C.832-858.

139. Mayer A.K. CNGB3 mutation spectrum including copy number variations in 552 achromatopsia patients / Mayer A.K., Cauwenbergh C., Rother C., Baumann B., Reuter P., Baere E., Wissinger B., Kohl S., ACHM Study Group // Human Mutation - 2017. - T. 38 - № 11 - C.1579-1591.

140. Hamel C. Retinitis pigmentosa / Hamel C. // Orphanet Journal of Rare Diseases - 2006. - T. 1 - № 1 - C.40.

141. Perea-Romero I. Author Correction: Genetic landscape of 6089 inherited retinal dystrophies affected cases in Spain and their therapeutic and extended epidemiological implications / Perea-Romero I., Gordo G., Iancu I.F., Ayuso C. // Scientific Reports - 2021. - T. 11 - № 1 - C.10340.

142. Jouret G. Genetics of Usher Syndrome: New Insights From a Meta-analysis / Jouret G., Poirsier C., Spodenkiewicz M., Jaquin C., Gouy E., Arndt C., Labrousse M., Gaillard D., Doco-Fenzy M., Lebre A.-S. // Otology & Neurotology - 2019. - T. 40 - № 1 - C.121-129.

143. Yan D. Mutation analysis in the long isoform of USH2A in American patients with Usher Syndrome type II / Yan D., Ouyang X., Patterson D.M., Du L.L., Jacobson S.G., Liu X.-Z. // Journal of Human Genetics - 2009. - T. 54 - № 12 - C.732-738.

144. Su B.-N. Global spectrum of USH2A mutation in inherited retinal dystrophies: Prompt message for development of base editing therapy / Su B.-N., Shen R.-J., Liu Z.-L., Li Y., Jin Z.-B. // Frontiers in Aging Neuroscience - 2022. - T. 14 - C.948279.

145. Dreyer B. Identification of novel USH2A mutations: implications for the structure of USH2A protein / Dreyer B., Tranebj^rg L., Rosenberg T., Weston M.D., Kimberling W.J., Nilssen 0. // European Journal of Human Genetics - 2000. - T. 8 - № 7 - C.500-506.

146. Lenassi E. A detailed clinical and molecular survey of subjects with nonsyndromic USH2A retinopathy reveals an allelic hierarchy of disease-causing variants / Lenassi E., Vincent A., Li Z., Saihan Z., Coffey A.J., Steele-Stallard H.B., Moore A.T., Steel K.P., Luxon L.M., Heon E., Bitner-Glindzicz M., Webster A.R. // European Journal of Human Genetics - 2015. - T. 23 - № 10 - C.1318-1327.

147. Dad S. Usher syndrome in Denmark: mutation spectrum and some clinical observations / Dad S., Rendtorff N.D., Tranebjaerg L., Granskov K., Karstensen H.G., Brox V., Nilssen 0., Roux A.-F., Rosenberg T., Jensen H., M0ller L.B. // Molecular Genetics & Genomic Medicine - 2016. - T. 4 - № 5 - C.527-539.

148. Garcia-Garcia G. Mutational screening of the USH2A gene in Spanish USH patients reveals 23 novel pathogenic mutations / Garcia-Garcia G., Aparisi M.J., Jaijo T., Rodrigo R., Leon A.M., Avila-Fernandez A., Blanco-Kelly F., Bernal S., Navarro R., Diaz-Llopis M., Baiget M., Ayuso C., Millan J.M., Aller E. // Orphanet Journal of Rare Diseases - 2011. - T. 6 - № 1 - C.65.

149. Gao F.-J. Prevalence and genetic-phenotypic characteristics of patients with USH2A mutations in a large cohort of Chinese patients with inherited retinal disease / Gao F.-J., Wang D.-D., Chen F., Sun H.-X., Hu F.-Y., Xu P., Li J., Liu W., Qi Y.-H., Li W., Wang M., Zhang S., Xu G.-Z., Chang Q., Wu JH. // British Journal of Ophthalmology - 2021. - T. 105 - № 1 - C.87-92.

150. Austin-Tse C.A. Analysis of intragenic USH2A copy number variation unveils broad spectrum of unique and recurrent variants / Austin-Tse C.A., Mandelker D.L., Oza A.M., Mason-Suares H., Rehm H.L., Amr S.S. // European Journal of Medical Genetics - 2018. - T. 61 - № 10 - C.621-626.

151. Reurink J. Whole genome sequencing for USH2A-associated disease reveals several pathogenic deep-intronic variants that are amenable to splice correction / Reurink J., Weisschuh N., Garanto A., Dockery A., Van Den Born L.I., Fajardy I., Haer-Wigman L., Kohl S., Wissinger B., Farrar G.J., Ben-Yosef T., Pfiffner F.K., Berger W., Weener M.E., Dudakova L., Liskova P., Sharon D., Salameh M., Offenheim A., Heon E., Girotto G., Gasparini P., Morgan A., Bergen A.A., Ten Brink J.B., Klaver C.C.W., Tranebj^rg L., Rendtorff N.D., Vermeer S., Smits J.J., Pennings R.J.E., Aben M., Oostrik J., Astuti G.D.N., Corominas Galbany J., Kroes H.Y., Phan M., Van Zelst-Stams W.A.G., Thiadens

A.A.H.J., Verheij J.B.G.M., Van Schooneveld M.J., De Bruijn S.E., Li C.H.Z., Hoyng C.B., Gilissen C., Vissers L.E.L.M., Cremers F.P.M., Kremer H., Van Wijk E., Roosing S. // Human Genetics and Genomics Advances - 2023. - T. 4 - № 2 - C.100181.

152. Vaché C. Usher syndrome type 2 caused by activation of an USH2A pseudoexon: Implications for diagnosis and therapy / Vaché C., Besnard T., Le Berre P., Garcia-Garcia G., Baux D., Larrieu L., Abadie C., Blanchet C., Bolz H.J., Millan J., Hamel C., Malcolm S., Claustres M., Roux A.-F. // Human Mutation - 2012. - T. 33 - № 1 - C.104-108.

153. Numa S. EYS is a major gene involved in retinitis pigmentosa in Japan: genetic landscapes revealed by stepwise genetic screening / Numa S., Oishi A., Higasa K., Oishi M., Miyata M., Hasegawa T., Ikeda H.O., Otsuka Y., Matsuda F., Tsujikawa A. // Scientific Reports - 2020. - T. 10 - № 1 - C.20770.

154. Lo J.-E. Genotypes Influence Clinical Progression in EYS -Associated Retinitis Pigmentosa / Lo JE., Cheng C.-Y., Yang C.-H., Yang C.-M., Chen Y.-C., Huang Y.-S., Chen P.-L., Chen T.-C. // Translational Vision Science & Technology - 2022. - T. 11 - № 7 - C.6.

155. Collin R.W.J. Identification of a 2 Mb Human Ortholog of Drosophila eyes shut/spacemaker that Is Mutated in Patients with Retinitis Pigmentosa / Collin R.W.J., Littink K.W., Klevering B.J., Van Den Born L.I., Koenekoop R.K., Zonneveld M.N., Blokland E.A.W., Strom T.M., Hoyng C.B., Den Hollander A.I., Cremers F.P.M. // The American Journal of Human Genetics - 2008. - T. 83 - № 5 -C.594-603.

156. Hiraoka M. Copy number variant detection using next-generation sequencing in EYS-associated retinitis pigmentosa / Hiraoka M., Urakawa Y., Kawai K., Yoshida A., Hosakawa J., Takazawa M., Inaba A., Yokota S., Hirami Y., Takahashi M., Ohara O., Kurimoto Y., Maeda A. // PLOS ONE - 2024.

- T. 19 - № 6 - C.e0305812.

157. Iwanami M. Five major sequence variants and copy number variants in the EYS gene account for one-third of Japanese patients with autosomal recessive and simplex retinitis pigmentosa / Iwanami M., Oishi A., Ogino K., Seko Y., Nishida-Shimizu T., Yoshimura N., Kato S. // Molecular Vision - 2019. -T. 25 - C.766-779.

158. Iwanami M. High Prevalence of Mutations in the EYS Gene in Japanese Patients with Autosomal Recessive Retinitis Pigmentosa / Iwanami M., Oshikawa M., Nishida T., Nakadomari S., Kato S. // Investigative Opthalmology & Visual Science - 2012. - T. 53 - № 2 - C.1033.

159. Avela K. The genetic aetiology of retinal degeneration in children in Finland - new founder mutations identified / Avela K., Salonen-Kajander R., Laitinen A., Ramsden S., Barton S., Rudanko S. // Acta Ophthalmologica - 2019. - T. 97 - № 8 - C.805-814.

160. Huang C.-H. Leber's Congenital Amaurosis: Current Concepts of Genotype-Phenotype Correlations / Huang C.-H., Yang C.-M., Yang C.-H., Hou Y.-C., Chen T.-C. // Genes - 2021. - T. 12

- № 8 - C.1261.

161. Chacon-Camacho O.F. Review and update on the molecular basis of Leber congenital amaurosis / Chacon-Camacho O.F. // World Journal of Clinical Cases - 2015. - T. 3 - № 2 - C.112.

162. Den Hollander A.I. Leber congenital amaurosis: Genes, proteins and disease mechanisms / Den Hollander A.I., Roepman R., Koenekoop R.K., Cremers F.P.M. // Progress in Retinal and Eye Research - 2008. - T. 27 - № 4 - C.391-419.

163. Upadhyaya A. Leber congenital amaurosis: A clinical and genetic study from a tertiary eye care center / Upadhyaya A., Padhy S.K., Teja N., Chattannavar G., Dutta S., Pochaboina V., Balasubramanian J., Kannabiran C., Takkar B., Bhate M., Jalali S., Parameswarappa D.C. // Indian Journal of Ophthalmology - 2025. - T. 73 - № 5 - C.683-690.

164. Thompson J.A. The genetic profile of Leber congenital amaurosis in an Australian cohort / Thompson J.A., De Roach J.N., McLaren T.L., Montgomery H.E., Hoffmann L.H., Campbell I.R., Chen F.K., Mackey D.A., Lamey T.M. // Molecular Genetics & Genomic Medicine - 2017. - T. 5 - № 6 -C.652-667.

165. Hosono K. Molecular Diagnosis of 34 Japanese Families with Leber Congenital Amaurosis Using Targeted Next Generation Sequencing / Hosono K., Nishina S., Yokoi T., Katagiri S., Saitsu H., Kurata K., Miyamichi D., Hikoya A., Mizobuchi K., Nakano T., Minoshima S., Fukami M., Kondo H., Sato M., Hayashi T., Azuma N., Hotta Y. // Scientific Reports - 2018. - T. 8 - № 1 - C.8279.

166. Wang H. Comprehensive Molecular Diagnosis of a Large Chinese Leber Congenital Amaurosis Cohort / Wang H., Wang X., Zou X., Xu S., Li H., Soens Z.T., Wang K., Li Y., Dong F., Chen R., Sui R. // Investigative Opthalmology & Visual Science - 2015. - T. 56 - № 6 - C.3642.

167. Porto F. Molecular Screening of 43 Brazilian Families Diagnosed with Leber Congenital Amaurosis or Early-Onset Severe Retinal Dystrophy / Porto F., Jones E., Branch J., Soens Z., Maia I., Sena I., Sampaio S., Simöes R., Chen R. // Genes - 2017. - T. 8 - № 12 - C.355.

168. Astuti G.D.N. Comprehensive genotyping reveals RPE65 as the most frequently mutated gene in Leber congenital amaurosis in Denmark / Astuti G.D.N., Bertelsen M., Preising M.N., Ajmal M., Lorenz B., Faradz S.M.H., Qamar R., Collin R.W.J., Rosenberg T., Cremers F.P.M. // European Journal of Human Genetics - 2016. - T. 24 - № 7 - C.1071-1079.

169. Skorczyk-Werner A. Molecular background of Leber congenital amaurosis in a Polish cohort of patients—novel variants discovered by NGS / Skorczyk-Werner A., Sowinska-Seidler A., Wawrocka A., Walczak-Sztulpa J., Krawczynski M R. // Journal of Applied Genetics - 2023. - T. 64 - № 1 - C.89-104.

170. Zobor D. Genetic and Clinical Profile of Retinopathies Due to Disease-Causing Variants in Leber Congenital Amaurosis (LCA)-Associated Genes in a Large German Cohort / Zobor D., Brühwiler B., Zrenner E., Weisschuh N., Kohl S. // International Journal of Molecular Sciences - 2023. - T. 24 - № 10 - C.8915.

171. Di Iorio V. Clinical and Genetic Evaluation of a Cohort of Pediatric Patients with Severe Inherited Retinal Dystrophies / Di Iorio V., Karali M., Brunetti-Pierri R., Filippelli M., Di Fruscio G., Pizzo M., Mutarelli M., Nigro V., Testa F., Banfi S., Simonelli F. // Genes - 2017. - T. 8 - № 10 - C.280.

172. Corton M. High frequency of CRB1 mutations as cause of Early-Onset Retinal Dystrophies in the Spanish population / Corton M., Tatu S.D., Avila-Fernandez A., Vallespin E., Tapias I., Cantalapiedra D., Blanco-Kelly F., Riveiro-Alvarez R., Bernal S., Garcia-Sandoval B., Baiget M., Ayuso C. // Orphanet Journal of Rare Diseases - 2013. - T. 8 - № 1 - C.20.

173. Sohocki M.M. Mutations in a new photoreceptor-pineal gene on 17p cause Leber congenital amaurosis / Sohocki M.M., Bowne S.J., Sullivan L.S., Blackshaw S., Cepko C.L., Payne A.M., Bhattacharya S.S., Khaliq S., Qasim Mehdi S., Birch D.G., Harrison W.R., Elder F.F.B., Heckenlively J R., Daiger S.P. // Nature Genetics - 2000. - T. 24 - № 1 - C.79-83.

174. Drivas T.G. Disruption of CEP290 microtubule/membrane-binding domains causes retinal degeneration / Drivas T.G., Holzbaur E.L.F., Bennett J. // Journal of Clinical Investigation - 2013. - T. 123 - № 10 - C.4525-4539.

175. Drivas T.G. Basal exon skipping and genetic pleiotropy: A predictive model of disease pathogenesis / Drivas T.G., Wojno A.P., Tucker B.A., Stone E.M., Bennett J. // Science Translational Medicine -2015. - T. 7 - № 291.

176. Den Hollander A.I. Mutations in the CEP290 (NPHP6) Gene Are a Frequent Cause of Leber Congenital Amaurosis / Den Hollander A.I., Koenekoop R.K., Yzer S., Lopez I., Arends M.L., Voesenek K.E.J., Zonneveld M.N., Strom T.M., Meitinger T., Brunner H.G., Hoyng C.B., Van Den Born L.I., Rohrschneider K., Cremers F.P.M. // The American Journal of Human Genetics - 2006. - T. 79 - № 3 - C.556-561.

177. Vrabic N. Spectrum and frequencies of extraocular features reported in CEP290-associated ciliopathy - A systematic review / Vrabic N., Fakin A., Tekavcic Pompe M. // Journal Français d'Ophtalmologie - 2024. - T. 47 - № 8 - C.104232.

178. Van De Pavert S.A. Crb1 is a determinant of retinal apical Müller glia cell features / Van De Pavert S.A., Sanz A.S., Aartsen W.M., Vos R.M., Versteeg I., Beck S.C., Klooster J., Seeliger M.W., Wijnholds J. // Glia - 2007. - T. 55 - № 14 - C.1486-1497.

179. Jaffal L. Analysis of rod-cone dystrophy genes reveals unique mutational patterns / Jaffal L., Ibrahim M., El Shamieh S. // BMJ Open Science - 2022. - T. 6 - № 1.

180. Lazar C.H. Whole Exome Sequencing Reveals GUCY2D as a Major Gene Associated With Cone and Cone-Rod Dystrophy in Israel / Lazar C.H., Mutsuddi M., Kimchi A., Zelinger L., Mizrahi-Meissonnier L., Marks-Ohana D., Boleda A., Ratnapriya R., Sharon D., Swaroop A., Banin E. // Investigative Ophthalmology & Visual Science - 2015. - T. 56 - № 1 - C.420-430.

181. Redmond. T.M. Rpe65 is necessary for production of 11-cis-vitamin A in the retinal visual cycle / Redmond. T.M., Yu S., Lee E., Bok D., Hamasaki D., Chen N., Goletz P., Ma J.-X., Crouch R.K., Pfeifer K. // Nature Genetics - 1998. - Т. 20 - № 4 - С.344-351.

182. Kiser P.D. Crystal structure of native RPE65, the retinoid isomerase of the visual cycle / Kiser P.D., Golczak M., Lodowski D.T., Chance M.R., Palczewski K. // Proceedings of the National Academy of Sciences - 2009. - Т. 106 - № 41 - С.17325-17330.

183. Chen Y. Impacts of two point mutations of RPE65 from Leber's congenital amaurosis on the stability, subcellular localization and isomerohydrolase activity of RPE65 / Chen Y., Moiseyev G., Takahashi Y., Ma J. // FEBS Letters - 2006. - Т. 580 - № 17 - С.4200-4204.

184. Samardzija M. R91W mutation in Rpe65 leads to milder early-onset retinal dystrophy due to the generation of low levels of 11-cis-retinal / Samardzija M., Von Lintig J., Tanimoto N., Oberhauser V., Thiersch M., Reme C.E., Seeliger M., Grimm C., Wenzel A. // Human Molecular Genetics - 2007. - Т. 17 - № 2 - С.281-292.

185. Шеремет Н. Л. Молекулярно-генетическая диагностика болезни Штаргардта / Н.Л. Шеремет, Н.В. Жоржоладзе, И.А. Ронзина, И.Г. Грушкэ, С.А. Курбатов, А.Л. Чухрова, А.Н. Логинова, П.О. Щербакова, А.С. Танас, А.В. Полякова, В.В. Стрельников // Вестник офтальмологии - 2017. - Т. 133 - № 4 - С.4.

186. Hayman T. Whole exome sequencing of 491 individuals with inherited retinal diseases reveals a large spectrum of variants and identification of novel candidate genes / Hayman T., Millo T., Hendler K., Chowers I., Gross M., Banin E., Sharon D. // Journal of Medical Genetics - 2024. - Т. 61 - № 3 -С.224-231.

187. Yavas C. Revealing Molecular Diagnosis With Whole Exome Sequencing in Patients With Inherited Retinal Disorders / Yavas C., Arvas Y.E., Dogan M., Gezdirici A., Aslan E.S., Karapapak M., Baris S., Eroz R. // Clinical Genetics - 2025. - Т. 108 - № 1 - С.14-21.

188. Lee K. High Diagnostic Yield of Whole Exome Sequencing in Participants With Retinal Dystrophies in a Clinical Ophthalmology Setting / Lee K., Berg J.S., Milko L., Crooks K., Lu M., Bizon C., Owen P., Wilhelmsen K.C., Weck K.E., Evans J.P., Garg S. // American Journal of Ophthalmology

- 2015. - Т. 160 - № 2 - С.354- 363.e9.

189. Ordonez-Labastida V. Effectiveness of Whole-Exome Sequencing for the Identification of Causal Mutations in Patients with Suspected Inherited Ocular Diseases / Ordonez-Labastida V., Montes-Almanza L., Garcia-Martinez F., Zenteno J.C. // Revista de Investigación Clínica - 2022. - Т. 74 - № 4

- С.219-226.

190. Bryant L. Prescreening whole exome sequencing results from patients with retinal degeneration for variants in genes associated with retinal degeneration / Bryant L., Lozynska O., Maguire A., Aleman T., Bennett J. // Clinical Ophthalmology - 2017. - Т. Volume 12 - С.49-63.

191. Weisschuh N. Diagnostic genome sequencing improves diagnostic yield: a prospective single-centre study in 1000 patients with inherited eye diseases / Weisschuh N., Mazzola P., Zuleger T., Schaeferhoff K., Kühlewein L., Kortüm F., Witt D., Liebmann A., Falb R., Pohl L., Reith M., Stühn L G., Bertrand M., Müller A., Casadei N., Kelemen O., Kelbsch C., Kernstock C., Richter P., Sadler F., Demidov G., Schütz L., Admard J., Sturm M., Grasshoff U., Tonagel F., Heinrich T., Nasser F., Wissinger B., Ossowski S., Kohl S., Riess O., Stingl K., Haack T.B. // Journal of Medical Genetics -2024. - Т. 61 - № 2 - С.186-195.

192. Oh R. Whole genome sequencing for inherited retinal diseases in the Korean National Project of Bio Big Data / Oh R., Woo S.J., Joo K. // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology - 2024. - Т. 262 - № 4 - С.1351-1359.

193. Cheng S. Clinical trial landscape of gene therapy for retinal degenerative diseases: an analysis based on the Trialtrove database / Cheng S., Xing C., Chen Z., Zhang S., Chen W. // Stem Cell Research & Therapy - 2025. - Т. 16 - № 1 - С.257.

194. Michaelides M. Phase 1/2 AAV5-hRKp.RPGR (Botaretigene Sparoparvovec) Gene Therapy: Safety and Efficacy in RPGR-Associated X-Linked Retinitis Pigmentosa / Michaelides M., Besirli C.G., Yang Y., De Guimaraes T.A.C., Wong S.C., Huckfeldt R.M., Comander J.I., Sahel J.-A., Shah S.M., Tee J.J.L., Kumaran N., Georgiadis A., Minnick P., Zeldin R., Naylor S., Xu J., Clark M., Anglade E., Wong P., Fleck P R., Fung A., Peluso C., Kalitzeos A., Georgiou M., Ripamonti C., Smith A.J., Ali R R., Forbes A., Bainbridge J. // American Journal of Ophthalmology - 2024. - Т. 267 - С.122-134.

195. Pierce E.A. Gene Editing for CEP290 -Associated Retinal Degeneration / Pierce E.A., Aleman T.S., Jayasundera K.T., Ashimatey B.S., Kim K., Rashid A., Jaskolka M.C., Myers R.L., Lam B.L., Bailey S.T., Comander J.I., Lauer A.K., Maguire A.M., Pennesi M.E. // New England Journal of Medicine - 2024. - Т. 390 - № 21 - С.1972-1984.

196. Richards S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology / Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., Grody W.W., Hegde M., Lyon E., Spector E., Voelkerding K., Rehm H.L. // Genetics in Medicine - 2015. - Т. 17 -№ 5 - С.405-424.

197. Рыжкова О.П. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) / Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Ребриков Д.В., Савостьянов К.В., Глотов А.С., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. // Медицинская генетика - 2020. - № 2() - С.3-23.

198. Quinodoz M. AutoMap is a high performance homozygosity mapping tool using next-generation sequencing data / Quinodoz M., Peter V.G., Bedoni N., Royer Bertrand B., Cisarova K., Salmaninejad A., Sepahi N., Rodrigues R., Piran M., Mojarrad M., Pasdar A., Ghanbari Asad A., Sousa A.B., Coutinho Santos L., Superti-Furga A., Rivolta C. // Nature Communications - 2021. - T. 12 - № 1 - C.518.

199. Gandolfo L.C. Dating Rare Mutations from Small Samples with Dense Marker Data / Gandolfo L.C., Bahlo M., Speed T P. // Genetics - 2014. - T. 197 - № 4 - C.1315-1327.

200. Liu X. Molecular diagnosis based on comprehensive genetic testing in 800 Chinese families with non-syndromic inherited retinal dystrophies / Liu X., Tao T., Zhao L., Li G., Yang L. // Clinical & Experimental Ophthalmology - 2021. - T. 49 - № 1 - C.46-59.

201. Abu Elasal M. Genetic Analysis of 252 Index Cases with Inherited Retinal Diseases Using a Panel of 351 Retinal Genes / Abu Elasal M., Mousa S., Salameh M., Blumenfeld A., Khateb S., Banin E., Sharon D. // Genes - 2024. - T. 15 - № 7 - C.926.

202. Fujinami K. Detailed genetic characteristics of an international large cohort of patients with Stargardt disease: ProgStar study report 8 / Fujinami K., Strauss R.W., Chiang J. (Pei-W., Audo I.S., Bernstein P.S., Birch D.G., Bomotti S.M., Cideciyan A.V., Ervin A.-M., Marino M.J., Sahel J.-A., Mohand-Said S., Sunness J.S., Traboulsi E.I., West S., Wojciechowski R., Zrenner E., Michaelides M., Scholl H.P.N., ProgStar Study Group // British Journal of Ophthalmology - 2019. - T. 103 - № 3 -C.390-397.

203. Hargitai J. Correlation of Clinical and Genetic Findings in Hungarian Patients with Stargardt Disease / Hargitai J., Zernant J., Somfai G.M., Vamos R., Farkas A., Salacz G., Allikmets R. // Investigative Opthalmology & Visual Science - 2005. - T. 46 - № 12 - C.4402.

204. Smaragda K. Mutation Spectrum of the ABCA4 Gene in a Greek Cohort with Stargardt Disease: Identification of Novel Mutations and Evidence of Three Prevalent Mutated Alleles / Smaragda K., Vassiliki K., George K., Polixeni S., Christoforos G., Anastasios A., Minas A.I., Stavrenia K., Theoni P., Ioannis D., Miltiadis T.K. // Journal of Ophthalmology - 2018. - T. 2018 - C.1-10.

205. Schulz H.L. Mutation Spectrum of the ABCA4 Gene in 335 Stargardt Disease Patients From a Multicenter German Cohort—Impact of Selected Deep Intronic Variants and Common SNPs / Schulz H.L., Grassmann F., Kellner U., Spital G., Rüther K., Jägle H., Hufendiek K., Rating P., Huchzermeyer C., Baier M.J., Weber B.H.F., Stöhr H. // Investigative Opthalmology & Visual Science - 2017. - T. 58 - № 1 - C.394.

206. Del Pozo-Valero M. Genotype-Phenotype Correlations in a Spanish Cohort of 506 Families With Biallelic ABCA4 Pathogenic Variants / Del Pozo-Valero M., Riveiro-Alvarez R., Blanco-Kelly F., Aguirre-Lamban J., Martin-Merida I., Iancu I.-F., Swafiri S., Lorda-Sanchez I., Rodriguez-Pinilla E., Trujillo-Tiebas M.J., Jimenez-Rolando B., Carreno E., Mahillo-Fernandez I., Rivolta C., Corton M.,

Avila-Fernandez A., Garcia-Sandoval B., Ayuso C. // American Journal of Ophthalmology - 2020. - T. 219 - C.195-204.

207. Rosenberg T. N965S is a common ABCA4 variant in Stargardt-related retinopathies in the Danish population / Rosenberg T., Klie F., Garred P., Schwartz M. // Molecular Vision - 2007. - T. 13 - C.1962-1969.

208. September A.V. Mutation Spectrum and Founder Chromosomes for the ABCA4 Gene in South African Patients with Stargardt Disease / September A.V., Vorster A.A., Ramesar R.S., Greenberg L.J. // Investigative Opthalmology & Visual Science - 2004. - T. 45 - № 6 - C.1705.

209. Sun Z. Clinical and genetic analysis of the ABCA4 gene associated retinal dystrophy in a large Chinese cohort / Sun Z., Yang L., Li H., Zou X., Wang L., Wu S., Zhu T., Wei X., Zhong Y., Sui R. // Experimental Eye Research - 2021. - T. 202 - C.108389.

210. Wiszniewski W. Achromatopsia: the CNGB3 p.T383fsX mutation results from a founder effect and is responsible for the visual phenotype in the original report of uniparental disomy 14 / Wiszniewski W., Lewis RA., Lupski J.R. // Human Genetics - 2007. - T. 121 - № 3-4 - C.433-439.

211. Amaral R.A.S. Molecular and Clinical Characterization of CNGA3 and CNGB3 Genes in Brazilian Patients Affected with Achromatopsia / Amaral R.A.S., Motta F.L., Zin O.A., Da Palma M.M., Rodrigues G.D., Sallum J.M.F. // Genes - 2023. - T. 14 - № 6 - C.1296.

212. Wissinger B. CNGA3 Mutations in Hereditary Cone Photoreceptor Disorders / Wissinger B., Gamer D., Jägle H., Giorda R., Marx T., Mayer S., Tippmann S., Broghammer M., Jurklies B., Rosenberg T., Jacobson S.G., Sener E.C., Tatlipinar S., Hoyng C.B., Castellan C., Bitoun P., Andreasson S., Rudolph G., Kellner U., Lorenz B., Wolff G., Verellen-Dumoulin C., Schwartz M., Cremers F.P.M., Apfelstedt-Sylla E., Zrenner E., Salati R., Sharpe L.T., Kohl S. // The American Journal of Human Genetics - 2001. - T. 69 - № 4 - C.722-737.

213. Li S. Identification of CNGA3 Mutations in 46 Families: Common Cause of Achromatopsia and Cone-Rod Dystrophies in Chinese Patients / Li S., Huang L., Xiao X., Jia X., Guo X., Zhang Q. // JAMA Ophthalmology - 2014. - T. 132 - № 9 - C.1076.

214. Kohl S. A Nonsense Mutation in PDE6H Causes Autosomal-Recessive Incomplete Achromatopsia / Kohl S., Coppieters F., Meire F., Schaich S., Roosing S., Brennenstuhl C., Bolz S., van Genderen M.M., Riemslag F.C.C., Lukowski R., den Hollander A.I., Cremers F.P.M., De Baere E., Hoyng C.B., Wissinger B. // The American Journal of Human Genetics - 2012. - T. 91 - № 3 - C.527-532.

215. Neuhaus C. Next-generation sequencing reveals the mutational landscape of clinically diagnosed Usher syndrome: copy number variations, phenocopies, a predominant target for translational read-through, and PEX26 mutated in Heimler syndrome / Neuhaus C., Eisenberger T., Decker C., Nagl S., Blank C., Pfister M., Kennerknecht I., Müller-Hofstede C., Charbel Issa P., Heller R., Beck B., Rüther K., Mitter D., Rohrschneider K., Steinhauer U., Korbmacher H.M., Huhle D., Elsayed S.M., Taha H.M.,

Baig S.M., Stöhr H., Preising M., Markus S., Moeller F., Lorenz B., Nagel-Wolfrum K., Khan A.O., Bolz H J. // Molecular Genetics & Genomic Medicine - 2017. - T. 5 - № 5 - C.531-552.

216. McGee T.L. Novel mutations in the long isoform of the USH2A gene in patients with Usher syndrome type II or non-syndromic retinitis pigmentosa / McGee T.L., Seyedahmadi B.J., Sweeney M.O., Dryja T P., Berson E.L. // Journal of Medical Genetics - 2010. - T. 47 - № 7 - C.499-506.

217. Bonnet C. An innovative strategy for the molecular diagnosis of Usher syndrome identifies causal biallelic mutations in 93% of European patients / Bonnet C., Riahi Z., Chantot-Bastaraud S., Smagghe L., Letexier M., Marcaillou C., Lefevre G.M., Hardelin J.-P., El-Amraoui A., Singh-Estivalet A., Mohand-Sai'd S., Kohl S., Kurtenbach A., Sliesoraityte I., Zobor D., Gherbi S., Testa F., Simonelli F., Banfi S., Fakin A., Glavac D., Jarc-Vidmar M., Zupan A., Battelino S., Martorell Sampol L., Claveria M.A., Catala Mora J., Dad S., M0ller L.B., Rodriguez Jorge J., Hawlina M., Auricchio A., Sahel J.-A., Marlin S., Zrenner E., Audo I., Petit C. // European Journal of Human Genetics - 2016. - T. 24 - № 12

- C.1730-1738.

218. Zupan A. Clinical and Haplotypic Variability of Slovenian USH2A Patients Homozygous for the c. 11864G>A Nonsense Mutation / Zupan A., Fakin A., Battelino S., Jarc-Vidmar M., Hawlina M., Bonnet C., Petit C., Glavac D. // Genes - 2019. - T. 10 - № 12 - C.1015.

219. Lin S. Spectrum of Genetic Variants in the Most Common Genes Causing Inherited Retinal Disease in a Large Molecularly Characterized United Kingdom Cohort / Lin S., Vermeirsch S., Pontikos N., Martin-Gutierrez M.P., Daich Varela M., Malka S., Schiff E., Knight H., Wright G., Jurkute N., Simcoe M.J., Yu-Wai-Man P., Moosajee M., Michaelides M., Mahroo O.A., Webster A.R., Arno G. // Ophthalmology Retina - 2024. - T. 8 - № 7 - C.699-709.

220. Meunier A. Natural history of Usher type 2 with the c.2299delG mutation of USH2A in a large cohort / Meunier A., Zanlonghi X., Roux A.-F., Fils J.-F., Caspers L., Migeotte I., Abramowicz M., Meunier I. // Ophthalmic Genetics - 2022. - T. 43 - № 4 - C.470-475.

221. Ogorodova N. A Comparative Evaluation of the Genetic Variant Spectrum in the USH2A Gene in Russian Patients with Isolated and Syndromic Forms of Retinitis Pigmentosa / Ogorodova N., Stepanova A., Kadyshev V., Kuznetsova S., Ismagilova O., Chukhrova A., Polyakov A., Kutsev S., Shchagina O. // International Journal of Molecular Sciences - 2024. - T. 25 - № 22 - C.12169.

222. Molina-Ramirez L.P. Establishing Genotype-phenotype Correlation in USH2A-related Disorders to Personalize Audiological Surveillance and Rehabilitation / Molina-Ramirez L.P., Lenassi E., Ellingford J.M., Sergouniotis P.I., Ramsden S.C., Bruce I.A., Black G.C.M. // Otology & Neurotology

- 2020. - T. 41 - № 4 - C.431-437.

223. Abd El-Aziz M.M. Identification of Novel Mutations in the Ortholog of Drosophila Eyes Shut Gene ( EYS ) Causing Autosomal Recessive Retinitis Pigmentosa / Abd El-Aziz M.M., O'Driscoll C.A.,

Kaye R.S., Barragan I., El-Ashry M.F., Borrego S., Antinolo G., Pang C.P., Webster A.R., Bhattacharya S.S. // Investigative Opthalmology & Visual Science - 2010. - T. 51 - № 8 - C.4266.

224. Audo I. EYS is a major gene for rod-cone dystrophies in France / Audo I., Sahel J.-A., Mohand-Sai'd S., Lancelot M.-E., Antonio A., Moskova-Doumanova V., Nandrot E.F., Doumanov J., Barragan I., Antinolo G., Bhattacharya S.S., Zeitz C. // Human Mutation - 2010. - T. 31 - № 5 - C.E1406-E1435.

225. Arai Y. Retinitis Pigmentosa with EYS Mutations Is the Most Prevalent Inherited Retinal Dystrophy in Japanese Populations / Arai Y., Maeda A., Hirami Y., Ishigami C., Kosugi S., Mandai M., Kurimoto Y., Takahashi M. // Journal of Ophthalmology - 2015. - T. 2015 - C.1-10.

226. Westin I.M. EYS mutations and implementation of minigene assay for variant classification in EYS-associated retinitis pigmentosa in northern Sweden / Westin I.M., Jonsson F., Österman L., Holmberg M., Burstedt M., Golovleva I. // Scientific Reports - 2021. - T. 11 - № 1 - C.7696.

227. Balanovsky O. Two Sources of the Russian Patrilineal Heritage in Their Eurasian Context / Balanovsky O., Rootsi S., Pshenichnov A., Kivisild T., Churnosov M., Evseeva I., Pocheshkhova E., Boldyreva M., Yankovsky N., Balanovska E., Villems R. // The American Journal of Human Genetics - 2008. - T. 82 - № 1 - C.236-250.

228. Daher A. Genotype-phenotype associations in CRB1 bi-allelic patients: a novel mutation, a systematic review and meta-analysis / Daher A., Banjak M., Noureldine J., Nehme J., El Shamieh S. // BMC Ophthalmology - 2024. - T. 24 - № 1 - C.167.

229. Den Hollander A.I. CRB1 mutation spectrum in inherited retinal dystrophies / Den Hollander A.I., Davis J., Van Der Velde-Visser S.D., Zonneveld M.N., Pierrottet C.O., Koenekoop R.K., Kellner U., Van Den Born L.I., Heckenlively J.R., Hoyng C.B., Handford P.A., Roepman R., Cremers F.P.M. // Human Mutation - 2004. - T. 24 - № 5 - C.355-369.

230. Mairot K. CRB1 -Related Retinal Dystrophies in a Cohort of 50 Patients: A Reappraisal in the Light of Specific Müller Cell and Photoreceptor CRB1 Isoforms / Mairot K., Smirnov V., Bocquet B., Labesse G., Arndt C., Defoort-Dhellemmes S., Zanlonghi X., Hamroun D., Denis D., Picot M.-C., David T., Grunewald O., Pegart M., Huguet H., Roux A.-F., Kalatzis V., Dhaenens C.-M., Meunier I. // International Journal of Molecular Sciences - 2021. - T. 22 - № 23 - C.12642.

231. Motta F. Pathogenicity Reclassification of RPE65 Missense Variants Related to Leber Congenital Amaurosis and Early-Onset Retinal Dystrophy / Motta F., Martin R., Porto F., Wohler E., Resende R., Gomes C., Pesquero J., Sallum J. // Genes - 2019. - T. 11 - № 1 - C.24.

232. Thompson D.A. Retinal Dystrophy Due to Paternal Isodisomy for Chromosome 1 or Chromosome 2, with Homoallelism for Mutations in RPE65 or MERTK, Respectively / Thompson D.A., McHenry C.L., Li Y., Richards J.E., Othman M.I., Schwinger E., Vollrath D., Jacobson S.G., Gal A. // The American Journal of Human Genetics - 2002. - T. 70 - № 1 - C.224-229.

233. Lopez-Rodriguez R. RPE65-related retinal dystrophy: Mutational and phenotypic spectrum in 45 affected patients / Lopez-Rodriguez R., Lantero E., Blanco-Kelly F., Avila-Fernandez A., Martin Merida I., Del Pozo-Valero M., Perea-Romero I., Zurita O., Jiménez-Rolando B., Swafiri S.T., Riveiro-Alvarez R., Trujillo-Tiebas M.J., Carreño Salas E., García-Sandoval B., Corton M., Ayuso C. // Experimental Eye Research - 2021. - T. 212 - C.108761.

234. Vallespin E. Frequency of CEP290 c.2991_1655A>G mutation in 175 Spanish families affected with Leber congenital amaurosis and early-onset retinitis pigmentosa / Vallespin E., Lopez-Martinez M.-A., Cantalapiedra D., Riveiro-Alvarez R., Aguirre-Lamban J., Avila-Fernandez A., Villaverde C., Trujillo-Tiebas M.-J., Ayuso C. // Molecular Vision - 2007. - T. 13 - C.2160-2162.

235. Skorczyk-Werner A. Novel gene variants in Polish patients with Leber congenital amaurosis (LCA) / Skorczyk-Werner A., Niedziela Z., Stopa M., Krawczyñski M.R. // Orphanet Journal of Rare Diseases - 2020. - T. 15 - № 1 - C.345.

236. Simonelli F. Clinical and Molecular Genetics of Leber's Congenital Amaurosis: A Multicenter Study of Italian Patients / Simonelli F., Ziviello C., Testa F., Rossi S., Fazzi E., Bianchi P.E., Fossarello M., Signorini S., Bertone C., Galantuomo S., Brancati F., Valente E.M., Ciccodicola A., Rinaldi E., Auricchio A., Banfi S. // Investigative Opthalmology & Visual Science - 2007. - T. 48 - № 9 - C.4284.

237. Katagiri S. RPE65 Mutations in Two Japanese Families with Leber Congenital Amaurosis / Katagiri S., Hayashi T., Kondo M., Tsukitome H., Yoshitake K., Akahori M., Ikeo K., Tsuneoka H., Iwata T. // Ophthalmic Genetics - 2016. - T. 37 - № 2 - C.161-169.

238. Hanein S. Evidence of a founder effect for the RETGC1 (GUCY2D) 2943DelG mutation in Leber congenital amaurosis pedigrees of Finnish origin / Hanein S., Perrault I., Olsen P., Lopponen T., Hietala M., Gerber S., Jeanpierre M., Barbet F., Ducroq D., Hakiki S., Munnich A., Rozet J.-M., Kaplan J. // Human Mutation - 2002. - T. 20 - № 4 - C.322-323.

239. Bouzia Z. GUCY2D-Associated Leber Congenital Amaurosis: A Retrospective Natural History Study in Preparation for Trials of Novel Therapies / Bouzia Z., Georgiou M., Hull S., Robson A.G., Fujinami K., Rotsos T., Pontikos N., Arno G., Webster A.R., Hardcastle A.J., Fiorentino A., Michaelides M. // American Journal of Ophthalmology - 2020. - T. 210 - C.59-70.

240. Coppieters F. Genetic screening of LCA in Belgium: predominance of CEP290 and identification of potential modifier alleles in AHI1 of CEP290-related phenotypes / Coppieters F., Casteels I., Meire F., De Jaegere S., Hooghe S., Van Regemorter N., Van Esch H., Matuleviciene A., Nunes L., Meersschaut V., Walraedt S., Standaert L., Coucke P., Hoeben H., Kroes H.Y., Vande Walle J., De Ravel T., Leroy B.P., De Baere E. // Human Mutation - 2010. - T. 31 - № 10 - C.E1709-E1766.

241. Wei Z. Structural Basis for the Phosphorylation-regulated Interaction between the Cytoplasmic Tail of Cell Polarity Protein Crumbs and the Actin-binding Protein Moesin / Wei Z., Li Y., Ye F., Zhang M. // Journal of Biological Chemistry - 2015. - T. 290 - № 18 - C.11384-11392.

242. Papadopoulou Laiou C. Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei Patienten mit CRB1-Mutationen / Papadopoulou Laiou C., Preising M., Bolz H., Lorenz B. // Klinische Monatsblätter für Augenheilkunde

- 2017. - T. 234 - № 03 - C.289-302.

243. Huang X.-F. Genotype-phenotype correlation and mutation spectrum in a large cohort of patients with inherited retinal dystrophy revealed by next-generation sequencing / Huang X.-F., Huang F., Wu K.-C., Wu J., Chen J., Pang C.-P., Lu F., Qu J., Jin Z.-B. // Genetics in Medicine - 2015. - T. 17 - № 4

- C.271-278.

244. Wu J. Development of a novel prediction model based on protein structure for identifying RPE65-associated inherited retinal disease (IRDs) of missense variants / Wu J., Sun Z., Zhang D.W., Liu H.-L., Li T., Zhang S., Wu J. // PeerJ - 2023. - T. 11 - C.e15702.

245. Perez-Carro R. Correction: Corrigendum: Panel-based NGS Reveals Novel Pathogenic Mutations in Autosomal Recessive Retinitis Pigmentosa / Perez-Carro R., Corton M., Sánchez-Navarro I., Zurita O., Sanchez-Bolivar N., Sánchez-Alcudia R., Lelieveld S.H., Aller E., Lopez-Martinez M.A., López-Molina M.I., Fernandez-San Jose P., Blanco-Kelly F., Riveiro-Alvarez R., Gilissen C., Millan J.M., Avila-Fernandez A., Ayuso C. // Scientific Reports - 2016. - T. 6 - № 1 - C.24843.

246. Xu K. Genotype Profile of Global EYS-Associated Inherited Retinal Dystrophy and Clinical Findings in a Large Chinese Cohort / Xu K., Chen D.-F., Chang H., Shen R.-J., Gao H., Wang X.-F., Feng Z.-K., Zhang X., Xie Y., Li Y., Jin Z.-B. // Frontiers in Cell and Developmental Biology - 2021.

- T. 9 - C.634220.

247. Peter V.G. The first genetic landscape of inherited retinal dystrophies in Portuguese patients identifies recurrent homozygous mutations as a frequent cause of pathogenesis / Peter V.G., Kaminska K., Santos C., Quinodoz M., Cancellieri F., Cisarova K., Pescini Gobert R., Rodrigues R., Custódio S., Paris L P., Sousa A.B., Coutinho Santos L., Rivolta C. // PNAS Nexus - 2023. - T. 2 - № 3 - C.pgad043.

248. Van Schil K. Mapping the genomic landscape of inherited retinal disease genes prioritizes genes prone to coding and noncoding copy-number variations / Van Schil K., Naessens S., Van De Sompele S., Carron M., Aslanidis A., Van Cauwenbergh C., Mayer A.K., Van Heetvelde M., Bauwens M., Verdin H., Coppieters F., Greenberg M.E., Yang M.G., Karlstetter M., Langmann T., De Preter K., Kohl S., Cherry T.J., Leroy B.P., Lupski J.R., Carvalho C., Van Min M., Klous P., De Jaegere S., Hooghe S., De Baere E. // Genetics in Medicine - 2018. - T. 20 - № 2 - C.202-213.

249. Quinodoz M. Detection of elusive DNA copy-number variations in hereditary disease and cancer through the use of noncoding and off-target sequencing reads / Quinodoz M., Kaminska K., Cancellieri

F., Han J.H., Peter V.G., Celik E., Janeschitz-Kriegl L., Schärer N., Hauenstein D., György B., Calzetti

G., Hahaut V., Custódio S., Sousa A.C., Wada Y., Murakami Y., Fernández A.A., Hernández C.R., Minguez P., Ayuso C., Nishiguchi K.M., Santos C., Santos L.C., Tran V.H., Vaclavik V., Scholl H.P.N., Rivolta C. // The American Journal of Human Genetics - 2024. - T. 111 - № 4 - C.701-713.

250. Shatokhina O. Spectrum of Genes for Non-GJB2-Related Non-Syndromic Hearing Loss in the Russian Population Revealed by a Targeted Deafness Gene Panel / Shatokhina O., Galeeva N., Stepanova A., Markova T., Lalayants M., Alekseeva N., Tavarkiladze G., Markova T., Bessonova L., Petukhova M., Guseva D., Anisimova I., Polyakov A., Ryzhkova O., Bliznetz E. // International Journal of Molecular Sciences - 2022. - T. 23 - № 24 - C.15748.

251. Kamenarova K. Panel-based next-generation sequencing identifies novel mutations in Bulgarian patients with inherited retinal dystrophies / Kamenarova K., Mihova K., Veleva N., Mermeklieva E., Mihaylova B., Dimitrova G., Oscar A., Shandurkov I., Cherninkova S., Kaneva R. // Molecular Genetics & Genomic Medicine - 2022. - T. 10 - № 8 - C.e1997.

252. Maltese P.E. Genetics of Inherited Retinal Diseases in Understudied Ethnic Groups in Italian Hospitals / Maltese P.E., Colombo L., Martella S., Rossetti L., El Shamieh S., Sinibaldi L., Passarelli C., Coppe A.M., Buzzonetti L., Falsini B., Chiurazzi P., Placidi G., Tanzi B., Bertelli M., Iarossi G. // Frontiers in Genetics - 2022. - T. 13 - C.914345.

253. Bauwens M. ABCA4-associated disease as a model for missing heritability in autosomal recessive disorders: novel noncoding splice, cis-regulatory, structural, and recurrent hypomorphic variants / Bauwens M., Garanto A., Sangermano R., Naessens S., Weisschuh N., De Zaeytijd J., Khan M., Sadler F., Balikova I., Van Cauwenbergh C., Rosseel T., Bauwens J., De Leeneer K., De Jaegere S., Van Laethem T., De Vries M., Carss K., Arno G., Fakin A., Webster A.R., De Ravel De l'Argentiere T.J.L., Sznajer Y., Vuylsteke M., Kohl S., Wissinger B., Cherry T., Collin R.W.J., Cremers F.P.M., Leroy B.P., De Baere E. // Genetics in Medicine - 2019. - T. 21 - № 8 - C.1761-1771.

254. Nassisi M. Prevalence of ABCA4 Deep-Intronic Variants and Related Phenotype in An Unsolved "One-Hit" Cohort with Stargardt Disease / Nassisi M., Mohand-Sai'd S., Andrieu C., Antonio A., Condroyer C., Méjécase C., Varin J., Wohlschlegel J., Dhaenens C.-M., Sahel J.-A., Zeitz C., Audo I. // International Journal of Molecular Sciences - 2019. - T. 20 - № 20 - C.5053.

255. Smirnov V. Novel TTLL5 Variants Associated with Cone-Rod Dystrophy and Early-Onset Severe Retinal Dystrophy / Smirnov V., Grunewald O., Muller J., Zeitz C., Obermaier C.D., Devos A., Pelletier V., Bocquet B., Andrieu C., Bacquet J.-L., Lebredonchel E., Mohand-Sai'd S., Defoort-Dhellemmes S., Sahel J.-A., Dollfus H., Zanlonghi X., Audo I., Meunier I., Boulanger-Scemama E., Dhaenens C.-M. // International Journal of Molecular Sciences - 2021. - T. 22 - № 12 - C.6410.

256. Bertrand R.E. Cwc27, associated with retinal degeneration, functions as a splicing factor in vivo / Bertrand R.E., Wang J., Li Y., Cheng X., Wang K., Stoilov P., Chen R. // Human Molecular Genetics -2022. - T. 31 - № 8 - C.1278-1292.

257. García Bohórquez B. Updating the Genetic Landscape of Inherited Retinal Dystrophies / García Bohórquez B., Aller E., Rodríguez Muñoz A., Jaijo T., García García G., Millán J.M. // Frontiers in Cell and Developmental Biology - 2021. - T. 9 - C.645600.

258. McClinton B. Targeted nanopore sequencing enables complete characterisation of structural deletions initially identified using exon-based short-read sequencing strategies / McClinton B., Crinnion L.A., McKibbin M., Mukherjee R., Poulter J.A., Smith C.E.L., Ali M., Watson C.M., Inglehearn C.F., Toomes C. // Molecular Genetics & Genomic Medicine - 2023. - Т. 11 - № 6 - C.e2164.

259. Rio Frio T. Premature termination codons in PRPF31 cause retinitis pigmentosa via haploinsufficiency due to nonsense-mediated mRNA decay / Rio Frio T., Wade N.M., Ransijn A., Berson E.L., Beckmann J.S., Rivolta C. // Journal of Clinical Investigation - 2008. - Т. 118 - № 4 -С.1519-1531.

260. Comander J. Visual Function in Carriers of X-Linked Retinitis Pigmentosa / Comander J., Weigel-DiFranco C., Sandberg M.A., Berson E.L. // Ophthalmology - 2015. - Т. 122 - № 9 - С.1899-1906.

261. Fahim A.T. The Role of X-Chromosome Inactivation in Retinal Development and Disease Advances in Experimental Medicine and Biology / / под ред. C. Bowes Rickman, M.M. LaVail, R.E. Anderson, C. Grimm, J. Hollyfield, J. Ash. Cham: Springer International Publishing, 2016. - 325-331с.

262. Zhang L. A microdeletion in Xp11.3 accounts for co-segregation of retinitis pigmentosa and mental retardation in a large kindred / Zhang L., Wang T., Wright A.F., Suri M., Schwartz C.E., Stevenson R.E., Valle D. // American Journal of Medical Genetics Part A - 2006. - Т. 140A - № 4 - С.349-357.

263. Uittenbogaard M. Novel insights into the functional metabolic impact of an apparent de novo m.8993T>G variant in the MT-ATP6 gene associated with maternally inherited form of Leigh Syndrome / Uittenbogaard M., Brantner C.A., Fang Z., Wong L.-J.C., Gropman A., Chiaramello A. // Molecular Genetics and Metabolism - 2018. - Т. 124 - № 1 - С.71-81.

264. Filatova A.Y. Upstream ORF frameshift variants in the PAX6 5'UTR cause congenital aniridia / Filatova A.Y., Vasilyeva T.A., Marakhonov A.V., Sukhanova N.V., Voskresenskaya A.A., Zinchenko R.A., Skoblov M Y. // Human Mutation - 2021. - Т. 42 - № 8 - С.1053-1065.

265. Санчиров В.П. Монгольское завоевание Южной Сибири в начале XIII века и вхождение ойратов в состав государства Чингис-хана / Санчиров В.П. - 2004. - Т. 3(1) - С.179-192.

266. Den Hollander A.I. Lighting a candle in the dark: advances in genetics and gene therapy of recessive retinal dystrophies / Den Hollander A.I., Black A., Bennett J., Cremers F.P.M. // Journal of Clinical Investigation - 2010. - Т. 120 - № 9 - С.3042-3053.

267. Spiteri Cornish K. The Epidemiology of Stargardt Disease in the United Kingdom / Spiteri Cornish K., Ho J., Downes S., Scott N.W., Bainbridge J., Lois N. // Ophthalmology Retina - 2017. - Т. 1 - № 6 - С.508-513.

268. Runhart E.H. Stargardt disease: monitoring incidence and diagnostic trends in the Netherlands using a nationwide disease registry / Runhart E.H., Dhooge P., Meester-Smoor M., Pas J., Pott J.W.R., Van Leeuwen R., Kroes H.Y., Bergen A.A., De Jong-Hesse Y., Thiadens A.A., Van Schooneveld M.J.,

Van Genderen M., Boon C., Klaver C., Van Den Born L.I., Cremers F.P.M., Hoyng C.B. // Acta Ophthalmologica - 2022. - T. 100 - № 4 - C.395-402.

269. Spandau U.H. Prevalence and geographical distribution of Usher syndrome in Germany / Spandau U.H., Rohrschneider K. // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology - 2002. - T. 240 - № 6 - C.495-498.

270. Boughman J.A. Usher syndrome: Definition and estimate of prevalence from two high-risk populations / Boughman J.A., Vernon M., Shaver K.A. // Journal of Chronic Diseases - 1983. - T. 36 -№ 8 - C.595-603.

271. Stone E.M. Leber Congenital Amaurosis-A Model for Efficient Genetic Testing of Heterogeneous Disorders: LXIV Edward Jackson Memorial Lecture / Stone E.M. // American Journal of Ophthalmology - 2007. - T. 144 - № 6 - C.791- 811.e6.

272. Koenekoop R.K. An overview of leber congenital amaurosis: a model to understand human retinal development / Koenekoop R.K. // Survey of Ophthalmology - 2004. - T. 49 - № 4 - C.379-398.

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Список генов, входящих в панель «Ophtalmo» (212 генов)

ABCA4, ADAMTSL4, COL8A2, CRB1, EPHA2, FOXE3, GJA8, GNAT2, HMCN1, MYOC, NMNAT1, PLA2G5, PRPF3, RD3, RPE65, SEMA4A, UBIAD1, USH2A, ZNF644, ARMS2, CDHR1, HTRA1, OAT, OPTN, PAX2, PDE6C, PITX3, RAB18, RBP3, RBP4, RGR, SLC16A12, VIM, ZEB1, BEST1, CABP4, CAPN5, CEP164, CRYAB, FZD4, LRP5, MFRP, PAX6, ROM1, TEAD1, TMEM126A, ZNF408, CEP290, DCN, GDF3, KERA, KIF21A, KRT3, MIP, PDE6H, RDH5, GJA3, GRK1, RB1, LTBP2, NRL, OTX2, RDH12, SIX6, SMOC1, SPATA7, TTC8, VSX2, ALDH1A3, NR2E3, OCA2, POLG, SLC24A1, STRA6, TRPM1, ABCC6, ARL2BP, BBS2, CHST6, CLN3, CNGB1, HSF4, MAF, SLC38A8, TUBB3, AIPL1, CA4, CRYBA1, FSCN2, GPR179, GUCY2D, KRT12, PDE6G, PITPNM3, POLG2, PRCD, PRPF8, RGS9, UNC45B, RAX, TCF4, CRX, LIM2, NTF4, OPA3, PRPF31, RGS9BP, SIPA1L3, ABCB6, C2orf71, CERKL, CHN1, CNGA3, CNNM4, CRYBA2, CRYGC, CRYGD, CRYGB, CYP1B1, EFEMP1, FAM161A, IFT172, KCNJ13, MERTK, PIKFYVE, PRSS56, RAB3GAP1, SAG, SNRNP200, TTC21B, ZNF513, CHMP4B, IDH3B, PRPF6, SLC4A11, VSX1, CRYAA, LSS, CRYBA4, CRYBB1, CRYBB2, CRYBB3, TIMP3, ARL6, BFSP2, CLRN1, CRYGS, FYCO1, GNAT1, IMPG2, OPA1, RHO, SLC7A14, SOX2, CNGA1, CYP4V2, LRAT, LRIT3, PDE6B, PITX2, PROM1, RAB28, SLC25A4, TENM3, WFS1, GRM6, PDE6A, WDR36, COL11A2, ELOVL4, EYS, FOXC1, GCNT2, GUCA1A, IMPG1, LCA5, MAK, PRPH2, RIMS1, TULP1, AGK, IMPDH1, KLHL7, OPN1SW, RP9, SHH, TSPAN12, ADAM9, C8orf37, CNGB3, GDF6, HGSNAT, RP1, RP1L1, KCNV2, PRPF4, TDRD7, TOPORS, CACNA1F, CHM, CHRDL1, FRMD7, GPR143, NDP, NHS, OFD1, OPN1LW, OPN1MW, RP2, RPGR, RLBP1, RS1.

ППРИЛОЖЕНИЕ 2. Олигонуклеотидные последовательности, фланкирующие

кодирующие участки гена RPE65

Название Последовательность (5'—>3') Длина, п.н.

ЯРЕ65 1Б ОООЛЛОООСТСССАЛЛОСС 218

ЯРЕ65 1Я оссттстсттслоолоссс

КРЕ65 2Б СттталаСлтСллСлтаааСттС 194

ЯРЕ65 2Я алалалсталслтллллалаалтаас

ЯРЕ65 3Б сссллааслааалтллаллас 252

ЯРЕ65 3Я ааласслластлаассстлс

ЯРЕ65 4Б саалттастсстатстлтлстсттс 286

КРЕ65 5Я аттсслллттстлллттссталлслтс

ЯРЕ65 6Б аалслллаатлтллтатлтсттссттс 303

ЯРЕ65 6Я стттстслсллтлслатллстттстслс

ЯРЕ65 7Б 0тттстттасстатлтлластаттс 244

ЯРЕ65 7Я алттаатлтслллаатлааслллас

КРЕ65 стталаллтслассстттслттслс 477

ЯРЕ65 9Я слааллсллтааалаататсс

ЯРЕ65 10Б атасттлллллаасллаллтслтстс 285

ЯРЕ65 10Я слталааслаалаалсллттсс

ЯРЕ65 11Б ст0ттталлттстттсстастслс 621

КРЕ65 13Я слаллстаслатллаллалатлттс

ЯРЕ65 14Б атаатстслтасслаатаатлс 269

ЯРЕ65 14Я алласталттттстслаттттастлс

БЛАГОДАРНОСТИ

Хочу выразить искреннюю благодарность моему научному руководителю, д.м.н., доценту Щагиной Ольге Анатольевне за неоценимую помощь в написании диссертационной работы. Благодаря чуткости и профессионализму моего руководителя работа над диссертацией проходила в атмосфере полного взаимопонимания и общей устремленности к цели.

Выражаю благодарность д.б.н., профессору Полякову Александру Владимировичу, заведующему лабораторией ДНК-диагностики МГНЦ, за возможность быть частью научной команды, за ценные советы и экспертные замечания. Также выражаю благодарность всем сотрудникам лаборатории ДНК-диагностики и сотрудникам ЦКП «Геном» за дружественную атмосферу и обмен знаниями.

Выражаю благодарность рецензенту, к.б.н., доценту Марахонову Андрею Владимировичу за детальный анализ работы и ценные замечания, которые были с благодарностью приняты и учтены при доработке текста, а также д.м.н., доценту Кадышеву Виталию Викторовичу за профессиональные корректировки и содействие в грамотном представлении результатов исследования.

Особую признательность выражаю моим друзьям за то, что они мирились с моим затворничеством, верили в успех и согревали теплом в моменты сомнений и усталости.

Я бесконечно благодарна своей семье за поддержку и позитивный настрой, которые придавали мне сил. Я вас люблю!