Генетические и физиологические факторы репродуктивной дисфункции у населения Республики Адыгея тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Александрова, Анжела Аслановна

• Александрова, Анжела Аслановна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Александрова, Анжела Аслановна

Введение

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Популяционная характеристика населения Адыгеи

1.2. Генетические причины нарушения деятельности репродуктивной функции человека

1.3. Генетические аспекты гормональной регуляции репродуктивной функции человека

1.4.Гормональная регуляция физиологической и патологической беременности

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-генеалогический метод

2.2.2. Цитогенетический анализ

2.2.3. Иммуноферментный анализ

2.2.4. Статистические методы исследований

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Роль наследственности и внешней среды в становлении и развитии патологии репродуктивной функции.

3.1.1. Клинико-генеалогический анализ семей с мертворождениями и частыми спонтанными абортами.

3.1.2. Цитогенетический анализ супружеских пар с патологией репродуктивной функции.

3.2. Изучение медико-биологических показателей мертворожденных плодов.

3.2.1. Изучение структуры причин мертворождений, связанных с патологией плода.

3.2.2. Исследование антропометрических показателей мертворожденных плодов.

3.2.3. Анализ кариотипов мертворожденных плодов и абортусов.

3.2.4. Изучение частоты регистрации мертворожденных плодов в зависимости от пола.

3.3. Клинико-биологическая характеристика «материнских» причин мертворождаемости.

3.4. Исследование гормональной регуляции у женщин с фетоплацентарной недостаточностью.

3.5. Распределение национальностей женщин с мертворождениями.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические и физиологические факторы репродуктивной дисфункции у населения Республики Адыгея»

Изучение репродуктивных проблем, таких как бесплодие, невынашивание беременности, пре- и перинатальная смертность является приоритетным направлением, поскольку затрагивает широкий круг социальных последствий. Демографические процессы в России характеризуются тревожным ростом числа супружеских пар с дисфункциями репродуктивной системы. Это связано с огромным числом разнообразных причин, значимость которых рассматривается в многочисленных статьях и монографиях (Серов, 1989; Возианов, 1997; Курило, 1997; Кулаков и др., 1998, 2000; Прилепская, Абуд, 1998; Артифексова, 1999; Никольская, 1999; Савельева и др., 2000; Черных, Курило, Поляков, 2001; Рымашевский и др., 2001, 2002; Гусак и др., 2001, 2002; Серебрянникова и др., 2001, 2002; Ткаченко, 2002; Сидорова и др., 2004).

Все факторы, влияющие на функционирование репродуктивной системы условно разделяют на экзо- и эндогенные. Эндогенные причины нарушения репродуктивных функций регулируют генетические и физиологические предрасположенности к проявлению патологических процессов и состоянием родителей и плода. Среди физиологических факторов принято рассматривать «материнские» и «плодовые» причины. К генетическим факторам, приводящим к дисфункции репродуктивной системы, относят хромосомные аберрации, генные мутации и наследственную предрасположенность (Кулешов, 1979; Курило 1997; Бочков, 2001; Черных и др., 2001).

Цель исследования. Выявить доминирующие генетические и физиологические факторы нарушений репродуктивной системы у жительниц республики Адыгея, приводящие к мертворождениям. Задачи исследования: 1. Провести клинико-генеалогический и цитогенетический анализ, с целью определения роли наследственности в нарушении репродуктивной функции у жителей Адыгеи.

2. Исследовать клинико-биологические характеристики материнских причин мертворождаемости у женщин - жительниц республики Адыгея, в том числе в зависимости от этнической принадлежности женщин.

3. Изучить физиологические и морфологические причины мертворождаемости, связанные с патологией плода.

4. Изучить содержание гормонов фетоплацентарного комплекса в сыворотке крови жительниц Адыгеи с физиологической и патологической беременностью.

Научная новизна результатов исследования.

Впервые проведено комплексное исследование физиологических и генетических факторов мертворождаемости в Республике Адыгея.

Дана оценка гормонального статуса фетоплацентарного комплекса в генезе мертворождений.

Созданы региональные нормативы распределения антропометрических показателей плодов в зависимости от срока гестации при физиологически протекающей беременности и мертворождениях.

Показано преобладание плодов мужского пола среди погибших в интранатальный период и их корреляция с возрастом матери.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Количество мертворождений в адыгской популяции по сравнению с русской, проживающей на территории Республики Адыгея, связано с ее большей отягощенностью аутосомно-рецессивными заболеваниями.

2. Среди цитогенетических факторов, приводящих к гибели плода, ведущим является наличие реципрокной транслокации у одного из родителей.

3. Среди многообразных факторов основной «материнской» причиной гибели плода является гормональная дисфункция фетоплацентарного комплекса.

Теоретическая и практическая значимость работы. Установлен ряд новых фактов, дополняющих ранее имеющиеся представления о гормональном импринтинге в системе мать-плод в норме и при патологии. Полученные результаты можно использовать как обоснование для фармакологической коррекции выявленных дисфункций.

Региональные нормативные таблицы антропометрических показателей новорожденных, разработанные в процессе исследований, определяют среднестатистическую норму и могут быть широко использованы в акушерско-гинекологических учреждениях Адыгеи.

Полученные результаты могут лечь в основу государственной политики формирования здоровой нации республики Адыгея.

Полученные результаты являются вкладом в общую физиологию и генетику, открывают новые перспективы их практического применения в медицине и медико-генетическом консультировании. Полученные в работе новые экспериментальные данные могут быть использованы в курсах лекций «Физиология человека», «Возрастная физиология», «Генетика человека», «Медицинская генетика».

Апробация работы. Результаты настоящего исследования были представлены и обсуждены на Всероссийской конференции «Проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей» (Москва, 1998), на межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке. Медико-социальные причины ухудшения здоровья детей, подростков и молодежи» (г.Майкоп, 2000), на III международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», (Москва, 2002) на научно-практической конференции «Медицина будущего» (Сочи, 2002). Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований АРКПЦ (г.Майкоп) и апробирована на заседании Ростовского-на -Дону общества ВОГиС и на ученом Совете НИИ биологии РГУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, общим объемом 2,662 п.л., личный вклад автора 60,4%.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав обзора литературы, описания материала и методов исследования, пяти разделов результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка цитированной литературы, включающего 171 источника, из них 107 зарубежных. Работа изложена на 150 страницах печатного текста, иллюстрирована 24 рисунками и 26 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Александрова, Анжела Аслановна

выводы

1. У жительниц Адыгеи в 20,5% случаев пренатальная смертность и мертворождаемость обусловлены генетическими причинами. Частота регистрации мертворождений на территории РА в русской популяции 7,8*10" 4, в адыгской — 11,4*10"4. Количество мертворождений в адыгской популяции по сравнению с русской, проживающей на территории Республики Адыгея, связано с ее большей отягощенностью аутосомно-рецессивными заболеваниями.

2. В интранатальный период достоверно чаще гибнут плоды мужского пола (59,3:40,7%$). У жительниц РА увеличена частота гибели мужских плодов среди первобеременных и первородящих женщин после 35 лет.

3. Основной «материнской» причиной при антенатальной и интранатальной гибели плодов в РА является фетоплацентарная недостаточность (81,3%). Основными причинами мертворождений, связанными с патологией плода в РА являются: внутриматочная гипоксия и асфиксия (61,9%), врожденные пороки развития (13,9), внутриутробное инфицирование (13,6%).

4. Основными заболеваниями жительниц РА с мертворождениями независимо от времени гибели плодов во время беременности были: острая респираторная вирусная инфекция (15,1%), болезни почек и мочевыводящих путей (11,9%>), болезни сердечно-сосудистой системы (11,1%), эндокринные заболевания (9,1%). Основными осложнениями беременности независимо от времени гибели плодов у жительниц Адыгеи были: хроническая внутриутробная гипоксия плода (87,9%), гипотрофия плода (30,0%), гестоз (27,8%).

5. У жительниц РА существует зависимость времени гибели плода от возраста матери независимо от паритета беременности и родов: до 19 лет в 2,4 раза увеличена интранатальная мертворождаемость, 25-29 лет - в 2,1 раза выше антенатальная мертворождаемость.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Александрова, Анжела Аслановна, 2005 год

1. Айламазян Э.К. Акушерство: Учебник для мед. вузов. 2-изд., испр. -СПб.: СпецЛит, 1999. -494с.

2. Алексеев В.П. Происхождение народов Кавказа. Краниологическое исследование. М.: Наука, 1974.

3. Алексеева М.Л. АФП: Использование в онкологии и перинатологии (обзор литературы). // Проблемы репродукции, 2000; №4.

4. Артифексова A.A. Патогенетические аспекты мужской субфертильности как причины репродуктивных потерь. // Проблемы репродукции, 1999; №6.

5. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Балановский О.П., Почешхова Э.А., Боровинских A.A., Гинтер Е.К. Геногеографический анализ подразделенной популяции. Генофонд адыгов в системе Кавказских генофондов. // Генетика. 1999. Т.35. №6. С.818-830.

6. Бочков Н. П. Клиническая генетика. М.: Медицина. 1997. 288с.

7. Бочков Н. П. Клиническая генетика. М.: Гэотар-Мед. 2001. 448с.

8. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика. М.: Медицина, 1984,368с.

9. Владимирский Б.М. Математические методы в биологии. Ростов на Дону: Ростовский университет. 1983. 304с.

10. П.Ворсанова С.Г., Казанцева Л.З., Демидова И. А., Юров Ю.Б. Использование методов молекулярно-цитогенетической диагностики в практике генетического консультирования. Информационное письмо, 1990.

11. Ворсанова С.Г. Хромосомные аномалии у детей с недифференцированной олигофренией и супружеских пар с отягощенным акушерским анамнезом по данным молекулярно-цитогенетических исследований: Автореф. дисс. док. биол. наук. Киев 1991;52.

12. И.Ворсанова С.Г., Казанцева JI.3., Юров Ю.Б. и др. Использование молекулярно-цитогенетических методов диагностики в генетической клинике. // Вопросы охраны материнства и детства. 1991;11:71 — 76.

13. И.Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Дерягин Г.В. и др. Идентификация хромосом X в интерфазных ядрах с помощью гибридизации нуклеиновых кислот in situ для выявления анеуплоидий. // Бюлл экспер биол мед 1991; 10:72 — 77.

14. Гусак Ю.К., Чикин В.Г., Новикова A.B. Антенатальная гибель плода. Анализ, Перспективы. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Сб. научных материалов Российской ассоциации акушеров-гинекологов. Том 1. Выпуск 1. Номер 1. 2001-2002 гг.

15. Гуськов Е.П., Шкурат Т.П., Вардуни Т.В. Тополь как объект для мониторинга мутагенов в окружающей среде // Цитология и генетика.-1993.-Т.27.-№ 1 .-С.52-57.

16. Гинтер Е.К. Медико-генетическое описание населения Адыгеи. Майкоп, 1997, 225с.

17. Головачев Г.Д. Соотношение полов у человека и отбор, связанный с полом при рождении. // Генетика. 1978. Т.14.-№11. С.2043-2045.

18. Головачев Г.Д. Наследственность человека и внутриутробная гибель, АМН СССР. -М.: Медицина, 1983, 152 с.

19. Дарлингтон С.Д., Jla Кур Л.Ф. Хромосомы. Методы работы. -М.: Атомиздат, 1980, 216 с.

20. Демикова Н.С. Мониторинг врожденных пороков развития и его значение в изучении их эпидемиологии. // Российский вестник перинатологии и педиатрии 2003 .№4. С. 13-17.

21. Коптева A.B., Дзенис И.Г., Бахарев В.А. Генетические нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции репродуктивной системы (обзор литературы) // Проблемы репродукции.2000. № 3.

22. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Туманова В.А., Зароченцева Н.В., Мельник Т.Н., Липовенко Л.Н., Позднякова Т.И. Влияние инфекций на репродуктивную систему женщин. // Российский вестник акушера-гинеколога.2004. №5.

23. Кулаков В.И и соавт. Состояние репродуктивной системы супружеских пар, включенных в программу ЭКО. // Проблемы репродукции, 1998; 3: 55-59.

24. Кулаков В.И Акушерско-гинекологическая помощь. М.: Медпресс, 2000.

25. Курило Л.Ф. Возможности цитогенетического исследования мейоза при мужском бесплодии. // Цитология и генетика, 1989;23:2:63 — 70.

26. Курило Л.Ф. Генетически обусловленные нарушения мужской репродуктивной системы. Сб. Сексология и андрология. Киев 1996;28 — 46.

27. Курило Л.Ф., Шилейко Л.В., Мхитарова Е.В. и др. Структура наследственной патологии половой системы при обследовании пациентов с нарушением репродукции. // Тез. конф."Инвалидиз. наследственные заболевания", МГНЦ РАМН, Москва, XI 1997.

28. Лавров Л. И. Адыги в раннем средневековье. // Сборник статей по истории Кабарды. Нальчик, 1955. С. 45.

29. Лазюк Г.И. Тератология человека. М.: Медицина, 1991, 480с.

30. Кулешов Н.П. Частота возникновения и судьба хромосомных аномалий у чевека. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М 1979.

31. Маринчева Г.С., Гаврилов В.И. Умственная отсталость при наследственных болезнях. М. Медицина, 1988;255.

32. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэл В. Биохимия человека. В 2-томах. М., 1993. Т.2. 415с.

33. Милованов А. П., Радзинский В. Е., Болтовская М. Н., Серябряков С. Н., Назимова С. В., Маршицкая М. И., Мустафа Мухамед-Мухамед, Липовенко

34. Петров-Маслаков М.А., Головачев Г.Д. Летальные хромосомные аномалии антенатального и перинатального периодов развития человека.

35. Вестник АМН СССР. 1972. Т.27. №5. С.68-77.

36. Погосян B.C., Агаджанян Э.А., Хачатян Н.К. Некоторые нарушения в процессе мейоза у традесканции, индуцированные промышленными стоками // Извест. СО АН СССР, сер. Биол. Наук. 1990. Т.2. С.ЗЗ.

37. Погосян B.C., Симонян Е.Г., Джигарфиян Э.М., Арутюнян P.M. Оценка генотоксического действия антропогенных факторов на растения в городских условиях // Цитология и генетика. 1991. Т.25. С.23-29.

38. Прилепская В.Н., Абуд И.Ю. Урогенитальный микоплазмоз. // Русскиймедицинский журнал. 1998. Т.6, №5.

39. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Стрижанов А.Н. и др. Акушерство. М.: Медицина, 2000, 816 с.

40. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Практическое акушерство: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1989. - 512 с.

41. Сидорова И. С., Макаров И. О., Воеводин С. М. Диагностика и лечение внутриутробной инфекции в различные периоды беременности. // Акушерство и гинекология. 2004. №2. С.40-45.

42. Тикко О. В., Ежова JI. С., Гуменюк Е. Г. Состояние фетоплацентарной системы при хламидийной инфекции. // Акушерство и гинекология. 2004. №5 С.13-17.

43. Ткаченко JI.B. Современная концепция восстановления репродуктивной функции у женщин. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Сб. научных материалов Российской ассоциации акушеров-гинекологов. Том 1. Выпуск 1. Номер 1. 2001-2002 гг.

44. Тютюнник В. JI. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода при плацентарной недостаточности инфекционного генеза. // Акушерство и гинекология. 2004. №5 С. 13-17.

45. Фогель Ф, Мотульски А. Генетика человека: в 3-х т. Пер. с англ. М.: Мир. 1990.

46. Фомичева E.H., Зарубина E.H., Минаев В.И., Ильина Н.Д., Старцева Н.В. Состояние фетоплацентарного комплекса при хламидийной инфекции. // Акушерство и гинекология. 1998. №6. С.27-30.

47. Шеуджен А.Х., Галкин Г.А., Алешин Н.Е.и др. Земля Адыгов. Майкоп, 1996. 748с.

48. Шехтман М. Заболевания щитовидной железы у беременных. // Наука, 2001, №15.

49. Шмагель К.В. Клиническое значение определения концентрации а-фетопротеина в крови беременных в ситуациях, не связанных с наличием открытого дефекта нервной трубки плода. // Акушерство и гинекология, 1996, №1.

50. Штерн К. Основы генетики человека. М.: Медицина, 1965, 687с.

51. Achiron R., Seidmane D.S., Horowitz A. et al. Hyperechogenic fetal bowel and elevated serum alpha-fetoprotein: a poor fetal prognosis. Obstet Gynecol 1996; 88:3:368-371.

52. Aittomaki K., Luceno J.L.D., Pakarinen P. et al. Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditery hypergonadotropic ovarianfailure. Cell 1995; 82: 959-968.

53. Aittomaki K., Tapanainen J., Huntaniemi I. FSH and FSH receptor — new developments in molecular genetics. World Congress of Pediatr.Adolescent Gynecol. Helsinki 1998: WS76.

54. Affara N., Bishop C., Brown W. et al. Report of the international workshop on Y chromosome mapping 1995. Cytogenet Cell Genet 1996;73:33 — 76.

55. Allan, B. B., Brant R., Seidel J. E. & Jarrel J. F. Declining sex ratios in Canada. Canadian Medical Association Journal, 1997, 156:37-41.

56. Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE, Williams JR, Mitchell ML, Hermos RJ, Faix JD, Klein RZ. Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening. J Med Screen. 2000;7(3): 127-30.

57. Anger H., Merz E. Cleissenberger H., Doffmar F.W. Antenatal biochemical screening to predict low birth weight infants. Br J Obstet Gynec 1976; 90: 2: 129-131.

58. Barakat A.I., Seikaly M.G., Kaloustian V.M. Urogenital abnormalities ingenetic diseases. J of Urology 1986;136:4:778 — 785.

59. Bick D., Franco B., Sherins R.J. et al. Intragenic deletion of the KALIG-1 gene in Kallmann's syndrome. N Engl J Med 1992; 326: 1752-1755.

60. Biggar RJ, Wohlfahrt J, Westergaard T, Melbye M. Sex ratios, family size, and birth order. Am J Epidemiol. 1999 Nov l;150(9):957-62.

61. Borgaonkar D.S. Cromosomal variation in man. A catalog of chromosomal variants and anomalies. Alan R.Liss, Inc., NY, 5th edition, 1989.

62. Chard T. Does the fetus lose weight in utero following fetal death: a study inpreterm infants. BJOG 2001 Nov;108(l 1):1113-5.

63. Chen Y.T., Khoo D.H. Thyroid diseases in pregnancy. Ann Acad Med Singapore. 2002 May;31(3):296-302.

64. Chi L., Zhou W., Prikhozhan A. et al. Cloning and characterization of the human GnRH receptor. Mol Cell Endocrinol 1993;91:R1-R6.

65. Clow C.L., Fraser F.C., Laberge C. et al. On the application of knowledge to the patient with genetic disease. Progress in Med. Genet. Eds. Beam A., Steiberg A.N.Y.: Grime and Sttraton, 1973.

66. Cohen B., Graham H., Lorrin Lau H. Alpha-1 fetoprotein in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1973; 115: 7: 881-883.

67. Davis D. L., Gottlieb M. B. & Stampnitzky J. R. Reduced ratio of male to female births in several industrial countries. A sentinel health indicator? JAMA, 1998, 279:1018-1023.

68. De Roux N., Young J., Misrahi M. et al. A family with hypergonadotropic hypogonadism and mutations in the gonadotropin releasing hormone receptor. New EngJMed 1997;337:1597-1602.

69. Dufau M.L. The luteinezing hormone receptor. Ann Rev Physiol 1998;60:461-496.

70. Edeling C.I., Schioler V., Thisted I. Alpha-fetoprotein in cord serum correlated to gestationae age. Acta Obstet Gynecol Scand 1977; 56:1: 15-17.

71. Embleton N.D. Northern Region's Perinatal Mortality Survey. Fetal and neonatal death from maternally acquired infection. Paediatr Perinat Epidemiol. 2001 Jan;15(l):54-60.

72. Fan N.C., Jeung E.B., Peng C. et al. The human gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor gene: cloning, genomic organization and chromosomal assignment. Mol Cell Endocrinol 1994;103:R1-R6.

73. Fan N.C., Peng C., Krisinger J., Leung P.C.K. The human gonadotropin-releasing hormone receptor gene: complete structure including multiple promoters, transcription initiation sites, and polyadenylation signals. Mol Cell Endocrinol 1995; 107: R1-R8.

74. Fink G. In the physiology of reproduction.Ed. E.Knobil and J.D. Neill. New York 1998; 1349-1377.

75. Ghosh S., Bhargava S.K., Saxena H.M., Sagreiya K. Perinatal mortality-report of a hospital based study. Ann Trop Paediatr. 1983 Sep;3(3):l 15-9.

76. Glinoer D. Pregnancy and iodine. Thyroid. 2001 May;l 1(5):471-81. Review.

77. Goldenberg RL, Kirby R, Culhane JF. Stillbirth: a review. J Matern Fetal Neonatal Med. 2004 Aug;16(2):79-94.

78. Gromoll J., Pekel E., Nieschlag E. The structure and organization of the human follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) gene. Genomics 1996;15:308-311.

79. Handelin J.P., Levilliers J., del Castillo I. et al. X-chromosome-linked Kallmann syndrome: stop mutations validate the candidate gene. Proc Nat Acad Sci USA 1992; 89: 8190-8194.

80. Handelin J.P., Levilliers J., Young J. et al. Xp22.3 deletions in isolated familial Kallmann's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 827-831.

81. Hedrick P.W. Average inbreeding or equilibrium inbreeding? // Am. J. Hum. Genet. 1986. - V.38. №6. - P.965-970.

82. Huhtaniemi I. LH and LH receptor new developments in molecular genetics. World Congress of Pediatr. Adolescent Gynecology. Helsinki. 1998: WS.75.

83. International Human Genome Sequencing Consortium "Initial sequencing and analysis of the human genome". Nature 2001; 409: 745-964.

84. James W. H. The human sex ratio. Part 1: A review of the literature. Human Biology, 1987, 59:721-752.100James W. H. The human sex ratio. Part 2: A hypothesis and a program of research. Human Biology, 1987, 59:873-900.

85. Junzo Z., Kyoko K., Shizio S. Mutagenicity assay for nitroarenes of air pollutants held in levels of woody plants .- Mut. Res. 1992. 271.N 1. P/ 89-96.

86. Kakar S.S., Musgrove L.C., Devor D.C. et al. Cloning, sequencing, and expression of human releasing hormone (GnRH) receptor. Biochem Biophys Res Commun 1992;189:289-295.

87. Kelton C.A., Cheng S.V.Y., Nugent N.P. et al. The cloning of the human follicle stimulating hormone receptor and its expression in COS-7, CHO, and Y-l cells. Mol Cell Endocrinol 1992;89:141-151.

88. Khandakar MA, Ali MS, K'ahtun M. Thyroid status of normal pregnant ^ women in Dhaka City. Mymensingh Med J. 2002 Jan;l 1(1): 1-5.

89. Kirchengast S, Hartmann B. Impact of maternal age and maternal somatic characteristics on newborn size. Am J Hum Biol. 2003 Mar-Apr;15(2):220-8.

90. Kochhar HP, Peippo J, King WA. Sex related embryo development. Theriogenology. 2001 Jan 1;55(1):3-14.

91. Kohrle J. Transfer and metabolism of thyroid gland hormones in the placenta Acta Med Austriaca. 1997;24(4):138-43. German.

92. Krausz C., McElreavey K. Y chromosome and male infertility. Frontiers in Biosince 1999; 4: 1-8.

93. Kucheria K., Mc Elreavey K., Fellous M. The present status of our understanding of human sex determination. Cytogenet Cell Genet 1997;77:113.

94. Kurilo L., Mchitarova E., Schilejko L. et al.Chromosomal anomalies in patients with reproductive failures. Abst. ESMG— 28th An Meet IV-1996, London.

95. Lancaster P.A. & Day P.L. Declines in population sex ratios at birth. JAMA, 1998, 280:1139-1140.

96. Lauritsen J.G. Aetiology of spontaneous abortion. A cytogenetic and epidimiological study of 288 abortuses and their parants/ Acta Obstet. Gynec. Scand., 1976, suppl.52, p. 1-29.

97. Layman L.C., Cohen D.P., Jin M. et al. Mutations in gonadotropin releasing hormone receptor gene cause hypogonadotropic hypogonadism // Nature Genet. 1998. V.18. P.14-15.

98. Lieblich J.M., Rogol A.D., White B.J., Rosen S.W. Syndrome of anosmia with hypogonadotropic hypogonadism (Kallmann Syndrome). Am J Med 1982; 73: 506-519.

99. Lone FW, Qureshi RN, Emanuel F. Maternal anaemia and its impact on perinatal outcome. Trop Med Int Health. 2004 Apr;9(4):486-90.

100. Lubahn D.B., Joseph D.R., Sar M. et al. The human androgen receptor: complementary deoxyribonucleic acid cloning, sequence analysis and gene expression in prostate//Mol. Endocrinol. 1988. V.2. P. 1265-1275.

101. Lucas M. Translocation between both members of chromosomes pair number 15 Causing recurrent abortions. Ann. Hum. Gent., 1969, vol.32, № 4, p. 347-352.

102. Manning J. T., Anderton R. H. & Shutt M. Parental age gap skews child sex ratio. Nature, 1997, 389:344.

103. Marcus M., Kiely J., Xu F., McGeehin M., Jackson R. & Sinks T. Changing sex ratio in the United States, 1969-1995. Fertility and Sterility, 1998, 70:270-273.

104. Matthews C.H., Borgato S., Beck-Peccoz P. et al. Primary amenorrhea and infertility due to a mutation in the beta-subunit of follicle-stimulating hormone. Nature Gen 1993;5:83-86.

105. Matthews C.H., Chatterjee V.K. Isolated deficiency of follicle-stimulating hormone re-revisited. N Engl J Med 1997; 337:642.

106. McElduff A. Measurement of free thyroxine (T4) levels in pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1999 May;39(2): 158-61.

107. McElreavey K.D., Vilain E, Abbas N. et al. A regulatory cascade hypotesis for mammalian sex determination:SRY represses a negative regulator of male development. Proc Natl Acad Sci USA, 1993;90:3368 — 3372.

108. McPhaul M.J., Marcelli M., Zoppi S. et al. Genetic basis of endocrine disease. 4. The spectrum of mutations in the androgen receptor gene that causes androgen resistance // Clin. Endocrinol. Metab. 1993. V.76. P. 17-23.

109. Meitinger T., Heye B., Petit C. et al. Definitive localization of X-linked

110. Kallman syndrome (hypogonadotropic hypogonadism and anosmia) to Xp22.3 closelinkage to the hypervariable repeatsequence CR1-S2.32. Am J Hum Genet 1990; 47: 664-669.

111. Melchor JC, Rodriguez-Alarcon J, Fernandez-LIebrez L, Benito JA, Linares A, Aranguren G. Delayed childbearing and pregnancy outcome//Zentralbl Gynakol. 1994;116(10):566-70 PMID: 7810244

112. Micic M., Nikolis J., Micic S., Diklic V. Y chromosome anomalies and male fertility. Hellenic Association of medical geneticists and university of Thessaloniki.1 st Balkan meeting on human genetics. Greece, 1994;91.

113. Minegishi T., Nakamura K., Takakura Y. et al. Cloning and sequencing of human LH/hCG receptor cDNA. Biochem Biophys Res Commun 1990; 172:10491054.

114. Minegishi T., Nakamura K., Takakura Y. et al. Cloning and sequencing of human FSH receptor cDNA. Biochem Biophys Res Commun 1991; 175:1125-1130.

115. Moller H. Change in male-female ratio among newborn infants in Denmark. Lancet, 1996, 348:828-829.

116. Moynihan J.B. & Breathnach C.S. Changes in male: Female ratio among newborn infants in Ireland. APMIS, 1999, 107:365-368.

117. Moorhead P.S., Nowell P.C., Mellman W.J., Battips D.M., Hungerford D.A. Chromosome preparations of leukocytes cultured from human peripheral blood. Exp Cell Res. 1960 Sep;20:613-6.

118. Nakayama Y., Wondisford F.E., Lash R.W. et al. Analysis of gonadotropin-releasing hormone gene structure in families with familial central precocious puberty and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 1233-1238.

119. Peterlin B., Kunej T., Zorn B. et al. Sterility associated with Y chromosome abnormalities. Cytogenet Cell Genet 1997;77:83.

120. Petit C., Levillers J., Rouyer F. et al. Isolation of Sequences from Xp22.3 and deletion mapping using sex chromosomes rearrangements from human X-Y interchange sex reversal. Genomics 1990;6:651 —658.

121. Rao P.S.S., Inharaj S.G. Inbreeding effect on fertility and sterility in Southern India // J. Med. Genet. 1979. -V. 16. - P.24-31.

122. Rao P.S.S., Inharaj S.G. Inbreeding effect on fetal growth and development // J. Med. Genet. 1980. -V. 17. - P.27-33.

123. Rothwell N.Y. Understanding genetics: sex chromosome anomalies in humans, 3rd edn. NY:Oxford university press,1983; 113 — 118.

124. Sachar R.K., Soni R.K. Perinatal mortality in rural Punjab—a population-based study. J Trop Pediatr. 2000 Feb;46(l):43-5.

125. Sawidis Т., Marnasidis A. A study of air pollution with as heavy metals in Thesselanniki city.- Greece using treees as bioligical indicators/ - Arcj. Environ. Ana Toxical. 1995. N. 1. C.l 14-116.

126. Schwartz S., Palmer C.G. Chromosomal findings in 164 couples with repeated spontaneous abortions: with special consideration to prior reproductive history. Hum Genet. 1983;63(l):28-34.

127. Sims M.A., Collins K.A. Fetal death. A 10-year retrospective study. Am J Forensic Med Pathol. 2001 Sep;22(3):261-5.

128. Shirley G., Tierney S., Ushaho J. The edinburgh study of growth and development of children with sex chromosome abnormalities. Birth Defects: Original article series., 1982; 18:4:41 — 60.

129. Smith J.M. The evolution of sex. Cambridge, London, New York, Melbourne: Cambridge University Press, 1978. - 22lp.

130. Solomon G. Environment and health: 6. Endocrine disruption and potential human health implications. Canadian Medical Association Journal, 2000, 163:14711476.

131. Sprengel R., Braun Т., Nikolics K. et al. The testicular receptor for follicle-stimulating hormone: structure and functional expression of cloned cDNA. Mol Cell Endocrinol 1990;4:525-530.

132. Suganuma N., Furui K., Kikkawa F. et al. Effects of the mutations (Trp8-больше Arg and lie 15- больше Thr) in human luteinizing hormone (LH) beta-subunit on LH bioactivity in vitro and in vivo. Endocrinilogy 1996; 137: 831-838.

133. Sultan C., Lumbroso S. LH receptor defects. Elsevier Science B.V. All rights reserved. Fertility and Reproductive Medicine. Ed. R.D.Kempers, J.Cohen,

134. A.F.Haney and J.B.Younger. 1998: 769-782.

135. Surkan PJ, Stephansson O, Dickman PW, Cnattingius S. Previous preterm and small-for-gestational-age births and the subsequent risk of stillbirth. N Engl J Med. 2004 Feb 19;350(8):777-85.

136. Tettey Y., Wiredu E.K. Autopsy studies on still births in Korle Bu Teaching Hospital: pathological findings in still births and their placentae. West Afr J Med. 1997 Jan-Mar; 16(1): 12-9.

137. Tilford C.A., Kuroda-Kawaguchi T., Skaletsky H. et al. A physical map of the human Y chromosome. Nature 2001; 409: 745-964.

138. Tolockiene E, Morsing E, Hoist E, Herbst A, Ljungh A, Svenningsen N, Hagerstrand I, Nystrom L. Intrauterine infection may be a major cause of stillbirth in Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand. 2001 Jun;80(6):511-8.

139. Van Den Broek J.M. Change in male proportion among newborn infants. Lancet, 1997, 349:805.

140. Van Der Pal-De Bruin K.M., Verloove-Vanhorick S.P. & Roeleveld N. Change in male-female ratio among newborn babies in Netherlands. Lancet, 1997, 349:62.

141. Vangen S, Stoltenberg C, Skjaerven R, Magnus P, Harris JR, Stray-Pedersen

142. B. The heavier the better? Birthweight and perinatal mortality in different ethnic groups. Int J Epidemiol. 2002 Jun;31(3):654-60.

143. Vogel E., Motulsky A.G. Human Genetic. NY., Springer-Verlag, 1986.

144. Vogt P. Y chromosome function in spermatogenesis. In: Spermatogenesis-Fertilization-Contraception. Molecular, cellular and endocrine events in male reproduction. Springer Verlag, NY, 1992;4:226

145. Vogt P.H., Edelmann A., Kirsch S. et al. Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yqll. Hum Mol Genet 1996;5:933-943.

146. Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Soloviev I.V. et al. Molecular-cytogenetic diagnosis of chromosomal anomalies in genetic counseling. Cesko-Slovatska pediatric 1997;7:538-544.

147. Wapner R.J., Lewis D. Genetics and metabolic causes of stillbirth. Semin Perinatol. 2002 Feb;26(l):70-4.

148. Weiss J., Crowley W.F., Jameson J.L. Normal structure of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) gene in patients with GnRH deficiency and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocr Metab 1989;69:299-303.

149. Weiss J., Axelrod L., Whitcomb R.W. et al. Hypogonadism caused by a single amino acid substitution in the beta subunit of luteinizing hormone. N Engl J Med 1992; 326: 179-183.

150. Wieaker P., Breckwoldr M., Gal A. Testicular feminization: diagnosis and search closely linked restriction fragment length polymorphism // Dis. Markers. 1985. V.3. P.213-218.

151. Yang-Feng T.L., Seeburg P.H., Francke U. Human luteinizing hormon-releasing hormone gene (LHRH) is located on the short arm of chromosome 8 (region 8pl 1.2-p21) // Somat. Cell. Mol. Genet. 1986. V.12. P.95-100.