"Индукционная полихимиотерапия по схеме FLOT с последующей химиолучевой терапией и радикальным хирургическим вмешательством у больных местно-распространенным раком желудка" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Миронова Диана Юрьевна

• Миронова Диана Юрьевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Миронова Диана Юрьевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Статистические и эпидемиологические аспекты, основные методы лечения рака желудка

1.2. Хирургическое лечение рака желудка

1.3. Лекарственная терапия в комбинированном лечении местно-распространенного рака желудка

1.3.1. Цитостатическая терапия в периоперационном периоде у больных раком

желудка

1.3.2. Периоперационная молекулярно-таргетная терапия у больных местно-распространенным раком желудка

1.3.3. Иммунотерапия в лечении местно-распространенного рака желудка

1.4. Химиолучевая терапия в лечении рака желудка и пищеводно-желудочного

перехода

1.4.1. Адъювантная химиолучевая терапия рака желудка и пищеводно-желудочного перехода

1.4.2. Неоадъювантная химиолучевая терапия в лечении рака желудка и пищеводно-желудочного перехода

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Критерии включения/невключения/исключения больных

2.2. Характеристика включенных в исследование больных

2.3. Характеристика методов обследования

2.4. Характеристика методов лечения

2.5. Методика выполнения лучевой терапии

2.6. Техника выполнения хирургического этапа лечения

2.7. Динамическое наблюдение после окончания лечения

2.8. Методы статистики. Классификации и шкалы

Глава 3. Непосредственные результаты лечения (безопасность и завершенность неоадьювантной терапии; токсические реакции; послеоперационные осложнения; безопасность и завершенность адьювантной химиотерапии в контрольной группе)

3.1. Анализ частоты развития и степени тяжести нежелательных явлений на неоадъювантном этапе лечения

3.1.1. Гематологическая токсичность неоадъювантного компонента лечения

3.1.2. Гастроинтестинальная и печеночная токсичность на неоадъювантном этапе

лечения

3.1.3. Другие нежелательные явления неоадъювантного компонента лечения

в исследуемой группе

3.2. Особенности выполнения хирургических вмешательств после неоадьювантной терапии, частота послеоперационных осложнений

Глава 4. Оценка непосредственной эффективности неоадъювантного компонента лечения (лечебный патоморфоз, феномен снижения стадии)

4.1. Оценка степени лечебного патоморфоза после проведения неоадьювантной терапии

4.2. Снижение стадии опухоли желудка (первичной опухоли, регионарных лимфатических узлов) после неоадьювантной терапии

Глава 5. Отдаленные результаты лечения

5.1. Отдаленные результаты лечения в исследуемой группе

5.2. Отдаленные результаты лечения в контрольной группе

5.3. Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения в исследуемой и контрольной

группах

Глава 6. Обсуждение полученных результатов. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Индукционная полихимиотерапия по схеме FLOT с последующей химиолучевой терапией и радикальным хирургическим вмешательством у больных местно-распространенным раком желудка"»

Актуальность темы исследования.

Рак желудка является одной из наиболее важных проблем современной онкологии [27]. В структуре онкологической заболеваемости населения России, он занимает 6 место, а в структуре онкологической смертности - 2 место [4]. Летальность на первом году с момента установления диагноза превышает 40%. Более половины впервые выявленных случаев рака желудка диагностируют на II-III стадии заболевания, что требует проведения комплексного лечения.

«Золотым стандартом» лечения местно-распространенного рака желудка является хирургический метод (гастрэктомия/субтотальная резекция с лимфодиссекцией D2) с периоперационной химиотерапией по схеме FLOT. Тем не менее, до настоящего времени результаты лечения нельзя признать удовлетворительными и воспроизводимыми для всех категорий больных. Не определена целесообразность проведения адьювантной химиотерапии у пациентов, у которых реализовано неоадьювантное лечение [3; 33; 60]. Одним из перспективных методов лечения пациентов с местно-распространенным раком желудка многие авторы считают неоадъювантную химиолучевую терапию, роль которой до настоящего времени окончательно не определена. В России имеются единичные публикации по применению неоадъювантной химиолучевой терапии, в том числе в составе периоперационной терапии. МРНЦ им. А.Ф. Цыба является лидером в данном направлении. В Центре последовательно проводятся клинические исследования в рамках различных фаз, в том числе многоцентровое рандомизированное исследование [14; 15; 16; 17]. В исследованиях ранних фаз, выполненных за рубежом, была продемонстрирована удовлетворительная переносимость неоадьювантной химиолучевой терапии, увеличение числа радикальных операций, улучшение непосредственных (лечебный патоморфоз) и отдаленных (общая и безрецидивная выживаемость) результатов лечения [37; 100]. По данным ряда авторов, в том числе в рамках метаанализов, эффективность неоадьювантной химиолучевой терапии выше, чем химиотерапии [75; 100; 118]. Полученные результаты нашли свое отражение в рекомендациях NCCN [19], предлагающих проведение неоадьювантной химиолучевой терапии в качестве одной из опций у пациентов с местно-распространенным раком желудка. В то же время, в многочисленных публикациях была показана неудовлетворительная переносимость адъювантного этапа периоперационной химиотерапии и

низкий процент ее завершенности (37-60%), что не может не оказывать негативного влияния на эффективность данного лечения. Таким образом, в настоящее время актуальным является интенсификация предоперационного этапа с целью повышения комплаентности лечения. Весьма актуальным является сочетание на неоадьювантном этапе лечения системных (лекарственная терапия) и локо-регионарных (лучевая терапия) методов противоопухолевого воздействия. Это нашло свое отражение в проведении в настоящее время трех крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях (TOPGEAR, РЯЕЛСТ, CRITICS-2), осуществляемых в Европейских странах, Юго-восточной Азии, Австралии и Океании.

Степень разработанности темы исследования

В исследовании III фазы TOPGEAR [54] было запланировано включение 752 больных местно-распространенным раком желудка и аденокарциномой кардиоэзофагеального перехода IB-IIIC стадии (согласно с 7-ому изданию AJCC). Разработчики исследования опирались на результаты рандомизированного исследования MAGIC, показавшего эффективность периоперационной химиотерапии ECF. Авторы считали, что неоадъювантная лучевая терапия в сочетании со стандартной периоперационной химиотерапией по схеме ECF приведет к увеличению показателя общей выживаемости. В 2023 г. авторы опубликовали статью, в которой убедительно показали, что в крупном многоцентровом исследовании программа гарантий качества лучевой терапии (RTQA) выполнима и эффективна для разработки высококачественных планов лечения [62]. В сентябре 2024 были опубликованы отдаленные результаты исследования TOPGEAR. По сообщению авторов, набор пациентов происходил медленнее ожидаемого и занял почти 12 лет (сентябрь 2009 - май 2021 гг.). Проведение НХЛТ сопровождалось значительно более выраженным ответом опухоли по данным морфологического исследования. Так, полный лечебный патоморфоз опухоли (pCR, 1а степень по K.Becker) был выявлен в группах НХЛТ и НХТ в 17 и 8% случаев, а выраженный ответ (1a + 1b степени по K.Becker) - в 50 и 29% случаев, соответственно (все различия статистически значимы, p<0,0001). При медиане наблюдения 67 мес., умерли 304 из 574 (53%) включенных в исследование пациентов. Авторы сообщили об отсутствии статистически значимых различий в показателях общей выживаемости между группами сравнения. В плане критики следует отметить, что в процессе исследования было уменьшено количество включенных пациентов (с запланированных 752 до 574); скорректированы конечные точки и статистические аспекты, изменена схема химиотерапии

(если изначально химиотерапевтический компонент был обозначен, как режимы ECF или ECX, то с 2017 г. в исследование были включены больные, получавшие периоперационную химиотерапию по схеме FLOT); не были четко обозначены хирургические аспекты лечения. Подобные изменения в процессе проведения рандомизированного исследования не могут быть признаны допустимыми.

В 2019 году было начато рандомизированное исследование III фазы у пациентов с местно-распространенным раком желудка и кардиоэзофагеального перехода (PREACT), в котором сравнивалась эффективность периоперационной химиотерапии (6 циклов химиотерапии по схеме SOX) с неоадъювантным химиолучевым лечением (СОД 45 Гр / 25 фракций на фоне приема препарата S-1 и 3 адъювантными циклами химиотерапии по схеме SOX) [58]. Выбор режима химиотерапии авторы объяснили тем, что схема SOX является достаточно хорошо переносимой, эффективной и стала стандартом лечения данной патологии в ряде стран Азии. Первичной конечной целью этого исследования являлся показатель 3-летней безрецидивной выживаемости. Авторы заявили планируемое исследование, как первое, в котором будет проведено прямое сравнение эффективности неоадъювантной химиотерапии и химиолучевой терапии, и которое может привести к изменению стандартов лечения рака желудка и пищеводно-желудочного перехода. В плане критики следует отметить, что это исследование в плане схем химиотерапии ориентировано исключительно на страны Азии, его результаты напрямую не могут быть транслированы в практическую деятельность онкологов Европы и Америки.

Целью исследования являлось улучшение результатов лечения больных местно-распространенным раком желудка за счет применения неоадъювантной индукционной химиотерапии по схеме FLOT с последующей химиолучевой терапией и радикальным хирургическим вмешательством.

Задачи исследования

1. Изучить безопасность проведения индукционной химиотерапии по схеме FLOT с последующей химиолучевой терапией в неоадъювантном режиме по критериям: частота и степень тяжести токсических реакций; завершенность неоадьювантной терапии; количество пациентов, которым был проведен хирургический компонент лечения.

2. Провести сравнительный анализ безопасности хирургического этапа лечения (по критерию количества и степени тяжести послеоперационных осложнений) и количества радикальных (R0) операций после разработанной методики неоадьювантной терапии и стандартной периоперационной химиотерапии по схеме FLOT.

3. Провести сравнительный анализ частоты возникновения и степени выраженности лечебного патоморфоза, а также снижения патоморфологических (ур) категорий Т, N и стадии в обеих группах.

4. Изучить в сравнительном аспекте отдаленные результаты лечения: общую выживаемость и медиану выживаемости в зависимости от различных клнических и морфологических факторов.

Материал и методы исследования

Для решения поставленных задач были изучены данные обследования и результаты лечения 94 больных с морфологически верифицированным местно-распространенным раком желудка (сТ2Ш-3М0; ^3-4N0-3M0). Исследуемая группа (47 пациентов) была сформирована в рамках проспективного клинического исследования на основании протокола, утвержденного Ученым Советом ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ. Больным исследуемой группы проводилось лечение в составе: два индукционных цикла полихимиотерапии по схеме FLOT с последующей конформной лучевой терапией (СОД = 46 Гр / 23 фракции) на фоне химиотерапии препаратами капецитабин и оксалиплатин. После перерыва 6-8 недель и последующего контрольного обследования, при отсутствии данных за прогрессирование опухоли, был запланирован хирургический этап лечения в объеме гастрэктомии, субтотальной дистальной или проксимальной резекциии желудка с лимфодиссекцией D2. Проведение адьювантной химиотерапии у пациентов исследуемой группы не планировалось.

Контрольная группа (47 пациентов) была сформирована методом псевдорандомизации из 82 больных, не отличавшихся по критериям включения/исключения, и получивших периоперационную полихимиотерапию по схеме FLOT (по 4 цикла в неоадьювантном и адьювантном режиме).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, и списка литературы. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 38 рисунками, приведены 2 клинических наблюдения. Список использованной литературы включает 118 источников, из них 18 отечественных, 100 зарубежных авторов.

Научная новизна

Разработана и апробирована методика неоадьювантной терапии в комбинированном лечении больных местно-распространенным раком желудка (Патент на изобретение № 2725079 от 29.06.2020 г.) в составе двух индукционных циклов полихимиотерапии по схеме FLOT с последующей химиолучевой терапией и хирургическим этапом лечения. В рамках второй фазы проспективного клинического исследования изучена безопасность и эффективность ее применения в сравнительном аспекте со стандартным методом лечения (периоперационной полихимиотерапией по схеме FLOT). Впервые представлены данные относительно прогностической значимости морфологического ответа опухоли в зависимости от метода неоадьювантного воздействия.

Теоретическая и практическая значимость

Представлены в сравнительном аспекте непосредственные и отдаленные результаты применения оригинальной методики неоадьювантной терапии и периоперационной химиотерапии FLOT в отечественной популяции пациентов. Проведение неоадъювантной конформной химиолучевой терапии не увеличивает частоту развития нежелательных явлений Grade 3 и выше, сопровождается высоким процентом завершенности, не приводит к увеличению частоты развития послеоперационных осложнений, и может рассматриваться вариантом лечения пациентов с общесоматическим статусом ECOG 0-1 и высоким риском выполнения нерадикальной операции по причине местного массивного распространения опухолевого процесса и/или множественного метастического поражения регионарных лимфатичсеких узлов.

Включение неоадъювантной ХЛТ в клинические рекомендации может быть рассмотрено после получения результатов многоцентровых рандомизированных клинических исследований III фазы и мета-анализов.

Положения, выносимые на защиту

1. Проведение неоадьювантной терапии в объеме двух циклов химиотерапии по схеме FLOT с последующей химиолучевой терапией (СОД=46 Гр за 23 фракции на фоне препаратов капецитабин и оксалиплатин) сопровождается удовлетворительным профилем безопасности; развившиеся нежелательные явления доступны коррекции, и не препятствуют выполнению хирургического вмешательства в запланированные сроки в радикальном объеме.

2. Химиолучевой компонент неоадьювантной терапии по сравнению с химиотерапией сопровождается равными показателями частоты выполнения радикальных (R0) операций; не приводит к росту числа послеоперационных осложнений (р=0,81) и послеоперационной летальности (р=1,0).

3. Интенсификация неоадьювантной терапии привела к достоверно более выраженному морфологическому ответу опухоли, что проявлялось увеличением числа случаев выраженного лечебного патоморфоза (р<0,001), и снижению патоморфологической стадии (р=0,023-0,001).

4. Патоморфологическая (посттерапевтическая) стадия опухоли и составляющие ее категории ypT и ypN являются статистически более значимыми факторами прогноза по сравнению с соответствующими клиническими показателями; в связи с этим, достижение максимального ответа опухоли является основной целью и основным критерием эффективности неоадьювантной терапии.

5. Несмотря на улучшение отдаленных результатов лечения в исследуемой группе, различия были статистически не значимы, что мы связываем с недостаточным размером выборки. Тем не менее, показано достоверное увеличение показателей общей трехлетней выживаемости в случае более выраженного патоморфологического ответа опухоли после неоадьювантной терапии (р=0,015-0,029).

Апробация диссертационного исследования

Основные положения и научные результаты диссертационной работы были доложены и получили положительную оценку на научно-практических конференциях и конгрессах: Будущее атомной энергетики - AtomFuture 2022; XVIII Международная научно-практическая конференция (Обнинск, 28-29 ноября 2022 г.); VIII Конференция молодых ученых, посвященная памяти академика А.Ф. Цыба (г. Обнинск, 2 декабря 2022 г.); форум онкологов ЦФО (г. Одинцово, 24-25 марта 2023 г.); ежегодная международная научно-практическая конференция памяти академика Г.В. Бондаря «Современные аспекты диагностики и лечения опухолей основных локализаций», посвященной 80-летию онкослужбы Донбасса (г. Донецк, 20-21 апреля 2023 г.); XII Съезд онкологов России (г. Самара, 18-20 мая 2023 г.); V Юбилейная научно-практическая конференция «Парадигмы лекарственной терапии онкологических больных» (г. Обнинск, 25-26 мая 2023 г.); IX Петербургский Международный онкологический форум «Белые Ночи 2023» (г. Санкт-Петербург, 3-8 июля 2023 г.); итоговая научно-практическая конференция «РАДИАЦИЯ И ОРГАНИЗМ» (г. Обнинск, 28 ноября 2023 г.); Конференция «Фундаментальная и клиническая онкология: достижения и перспективы развития», посвященная 45-летию НИИ онкологии Томского НМИЦ (г. Томск, 17-19 апреля 2024 г.); итоговая научно-практическая конференция «РАДИАЦИЯ И ОРГАНИЗМ» (г. Обнинск, 28 ноября 2024 г.).

Апробация диссертационной работы была проведена на совместном заседании клинического сектора МРНЦ им. А.Ф.Цыба и отдела торакоабдоминальной онкологии МНИОИ им. П.А.Герцена 10 февраля 2025 года.

Соискатель и представленные материалы диссертационной работы стали победителями и лауреатами следующих конкурсов:

1. Конкурс молодых ученых МРНЦ им. А.Ф.Цыба (г. Обнинск, 2023 год, 2024 год; лауреат).

2. Конкурс молодых ученых в рамках конференции «Фундаментальная и клиническая онкология: достижения и перспективы развития», посвященной 45летию НИИ онкологии Томского НМИЦ (г. Томск, 2024 год; диплом 2 степени).

3. XXII городской конкурс стипендий для студентов, аспирантов и молодых преподавателей имени А.А. Сотникова (г. Обнинск, 2024 год; победитель).

4. Калужский областной конкурс им. А.Л. Чижевского среди обучающихся в аспирантуре (г. Калуга, 2024 год; победитель).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 5 - в журналах, рецензируемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

1. Миронова Д.Ю., Скоропад В.Ю., Колобаев И.В., Иванов С.А., Каприн А.Д. Оценка безопасности и воспроизводимости неоадъювантного (2 цикла химиотерапии по схеме FLOT + химиолучевая терапия) и хирургического этапов лечения пациентов с местнораспространенным раком желудка. Сибирский онкологический журнал. 2024;23(1):45-52.

2. Скоропад В.Ю., Миронова Д.Ю., Колобаев И.В., Иванов С.А., Каприн А.Д. Анализ токсичности при проведении неоадъювантной индукционной химиотерапии и последующей химиолучевой терапии у больных местно-распространенным раком желудка. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(2):15-20.

3. Скоропад В.Ю., Миронова Д.Ю., Колобаев И.В., Агабабян Т.А., Жаворонкова Е.С., Гриневич В.И., Иванов С.А., Каприн А.Д. Выраженный клинико-морфологический ответ у больного местнораспространенным раком желудка после проведения неоадъювантной химиотерапии с последующей химиолучевой терапией (клиническое наблюдение). Сибирский онкологический журнал. 2023;22(3):153-161.

4. Миронова Д.Ю., Скоропад В.Ю., Силантьева Н.К., Агабабян Т.А., Жаворонкова Е.С., Иванов С.А., Каприн А.Д. Клиническое наблюдение полного клинико-рентгенологического и патоморфологического ответа у больного местно-распространенной аденокарциномой желудка после неоадъювантной терапии. Клинический разбор в общей медицине. 2024; 5 (7): 6-11.

5. Скоропад, В. Ю., Миронова, Д. Ю., Кудрявцев, Д. Д., Иванов, С. А., Каприн, А. Д. Закономерности развития патоморфологического регресса опухоли после проведения неоадъювантной химиотерапии и последующей химиолучевой терапии у пациентов с местно-распространенным раком желудка. Вопросы онкологии. 2024; 70(5), 948-956.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Статистические и эпидемиологические ашекты, основные методы лечения рака

желудка

В настоящее время рак желудка является одним из ведущих онкологических заболеваний в мире, о чем свидетельствуют высокие показатели заболеваемости и смертности. По данным GLOBOCAN, в 2022 г. рак желудка занял пятое место в структуре заболеваемости и смертности среди онкологических заболеваний, что соответствует 968 350 пациентов и 659 853 пациента, соответственно [27; 96].

Частота возникновения рака желудка выше в «центрально-азиатском поясе», включающем Россию, Каспийское побережье, центрально-азиатские республики, Японию, Корею, Монголию и северо-западный Китай, и существенно ниже в североамериканских, европейских и африканских странах [64; 66]. Эти региональные различия привели к разработке различных программ диагностики и лечения. В Азиатских странах лечение опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта, как правило, начинается с хирургического этапа лечения с последующей адъювантной химиотерапией; тогда как в странах Западной Европы и Северной Америки значительное внимание уделяется проведению неоадъювантной и периоперационной химиотерапии и химиолучевой терапии [19; 21; 24; 87].

В России, среди причин смертности населения от злокачественных новообразований, рак желудка находися на 2 месте (9,1%) после опухолей трахеи, бронхов, легкого (16,9%), однако, отмечается тенденция к снижению процента смертности на первом году после выявления РЖ с 49,8% в 2012 году до 41,9% в 2022 году, что отображено на Рисунке 1. [4]. РЖ принято считать болезнью пожилого возраста, у молодых лиц данная патология встречается существенно реже. Однако нельзя не отметить, что в последние годы рак желудка имеет тенденцию к омолаживанию и ежегодно процент заболеваемости и смертности лиц трудоспособного возраста постоянно растет, что делает данную проблему еще более социально-значимой и актуальной, и требует поиска новых эффективных методов воздействия на опухоль [4; 11; 87].

100 94.1 94.1 95 94.8 95.3 95.3 95.1

96

94.9

91.6 90.5

80

20

0

2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022

> Заболеваемость > Смертность

Рисунок 1 - Заболеваемость и смертность в течение первого года после постановки диагноза РЖ за последние 10 лет в Российской Федерации (на 100 тыс. населения) [4]

По данным ряда авторов, среди впервые установленных случаев РЖ, более 75% пациентов имеют поражение мышечного и более глубоких слоев стенки желудка (>Т2) и/или регионарных лимфатических узлов (№+) [4; 87]. При местно-распространенном РЖ стандартом лечения является проведение периоперационной (страны западного полушария, Россия) либо адъювантной химиотерапии (страны юго-восточной Азии) и хирургического вмешательства в объеме гастрэктомии/субтотальной резекции желудка с лимфодиссекцией в объеме D2 [48]. За прошедшее десятилетие в схемы лечения пациентов вошли новые лекарственные препараты (таргетная терапия, иммунотерапия) и сочетание различных дополнительных методов системного и локо-регионарного воздействия.

Целью неоадъювантной терапии является: уменьшение размера первичного опухолевого очага и лимфатических узлов, снижение стадии заболевания, включая категории Т и N повышение количества радикальных операций (Д0), эрадикация микрометастазов, которые могут не определяться при выполнении диагностического поиска [9; 12]. Для оценки степени морфологической регрессии опухоли после проведенного предоперационного компонента лечения применяются различные классификации ответа опухоли, одной из наиболее

распространенных является классификация К. Becker (2003) [22]. По данным ряда авторов, полный и выраженный патоморфологический ответ опухоли после проведенной неоадьювантной терапии составляет от 15 до 50%, и эти пациенты имеют лучший прогноз в плане отдаленных результатов лечения [26; 31; 98; 99].

1.2. Хирургическое лечение рака желудка

Основным методом лечения пациентов с РЖ является хирургический, который может быть осуществлен в виде «открытой» операции, либо при использовании лапароскопических и роботических доступов [36]. Однако, выполнение только операции эффективно и сопровождается высокими показателями выживаемости у больных лишь при ранних стадиях РЖ [10; 74]. За последние десятилетия активно внедряются эндоскопические резекции при ранних формах заболевания. При поражении мышечного и более грубоких слоев стенки желудка и/или наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы, стандартным объемом операции является субтотальная резекция желудка или гастрэктомия с лимфодиссекцией в объеме D2 [55; 67; 69; 90; 94].

Одним из ведущих прогностических факторов, влияющих на показатель выживаемости пациентов, является состояние лимфатических коллекторов; в случае их поражения (N+), прогноз существенно ухудшается [101]. На сегодняшний день, объем лифодиссекции D2 является стандартом у больных с местно-распространенным РЖ. Так при сравнении с результатами лечения больных, которым выполнялась лимфодиссекция D1, отмечается меньшая частота возникновения локальных рецидивов, а в ряде исследований - повышение показателя выживаемости. В то же время, при расширении объема лимфодиссекции до D3 (включая парааортальные лимфоузлы), было отмечено отсутствие увеличения показателей безрецидивной и общей выживаемости [68].

В нидерлансдком исследовании LOGICA было проведено сравнение результатов лечения больных РЖ, которым выполнялась лапароскопическая или открытая гастрэктомия. Количество послеоперационных осложнений (44% в группе малоинвазивной хирургии против 42% в группе операций с лапаротомным доступом, р= 0,91), частота радикальных резекций R0 (95% против 95%, p = 1,00) и общая однолетняя выживаемость не различались между группами сравнения. [105]. Также различий в данных показателях не было выявлено и в исследовании STOMACH, проведенном в 13 клиниках в шести европейских странах [106]. Таким образом, результаты

показывают, что лапароскопическая хирургия рака желудка может быть безопасным и осуществимым методом лечения, в том числе у больных с местно-распространенным заболеванием, а также после проведения неоадъювантной терапии [71; 91]. В то же время, следует помнить о том, что различие в операционном доступе не влияет на отдаленные результаты лечения [34; 42; 43].

В последние года роботизированная хирургия быстро набирает популярность, и на сегодняшний день частота ее применения в лечении рака желудка увеличивается [73]. При анализе общенациональной базы данных Южной Кореи, включавшей 2084 пациента, сравнивали роботизированные и лапароскопические вмешательства. Было продемонстрировано отсутствие каких-либо различий в частоте возникновения послеоперационных осложнений и в показателях выживаемости данной когорты пациентов [40; 86]. В рандомизированных клинических исследованиях, проведенных в Японии было показана более низкая частота послеоперационных осложнений в группе робот-ассистированных вмешательствах степени II и выше согласно классификации Clavien-Dindo (8,8% против 19,7%; p = 0,02) [7; 70].

Таким образом, малоинвазивные хирургические вмешательства, при условии достаточного опыта их выполнения, демонстрируют ряд преимуществ по сравнению с открытой хирургией [102; 112], которые заключаются в снижении количества послеоперационных осложнений [110; 111]. Отдаленные результаты при этом остаются идентичными.

1.3. Лекарственная терапия в комбинированном лечении местно-распространенного

рака желудка

К преимуществам подхода с проведением на первом этапе лечения химиотерапевтического компонента, можно отнести перспективу уменьшения стадии заболевания, ранней эрадикации отдаленных микрометастазов, раннего уменьшения связанных с опухолью симптомов и возможности оценки чувствительности опухоли к проводимому системному противоопухолевому лечению. В странах Азии добавление системной терапии к хирургическому лечению также оказалось эффективным, с той разницей, что приоритет в этапности был отдан хирургии. Другой особенностью оказалось то, что использование монотерапии (S-1/тегафур) или двойных (XELOX) комбинаций в Азии продемонстрировало не худшие результаты, чем использование тройных (ECF, FLOT) комбинаций в Европе [13; 80].

1.3.1. Цитостатическая терапия в периоперационном периоде у больных раком желудка

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Миронова Диана Юрьевна, 2025 год

Список литературы

1. Беляк, Н.П. Патоморфологический регресс как показатель эффективности периоперационной FLOT/FOLFOX у пациентов с операбельным раком желудка. / Н.П. Беляк, Р.В. Орлова, С.И Кутукова [и др.] // Фарматека. - 2022.- Том 29. - № 7.- С.78-82.

2. Бесова, Н.С. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1 / Н.С. Бесова, Л.В. Болотина, С.В. Гамаюнов [и др.] // Злокачественные опухоли. 2023. - Т.13. - №2. - С.405-424.

3. Карабина, Е.В. Индивидуализация адьювантной терапии: у кого можно отказаться? / Е.В. Карабина // Практическая онкология.- 2023.- Том 24.- №3.- С.319-325.

4. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / А.Д Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова., [и др.] // Москва: ФГБУ "МНИОИ им П.А.Герцена" Минздравсоцразвития России, 2024г. - 276 стр. - ISBN 978-585502-298-8.

5. Киселев, Н.М. Периоперационная химиотерапия и морфологический ответ в лечении рака желудка. / Н.М. Киселев, С.А. Климин, Я.И. Колесник [и др.] // Современная Онкология. -2024. - Т.26. - №3. - Стр.276-283.

6. Кудрявцев, Д.Д. Отдаленные результаты комбинированного лечения больных местно-распространенным раком желудка с неоадъювантной химиолучевой терапией / Д.Д. Кудрявцев, В.Ю. Скоропад, С.В. Гамаюнов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2021. - №2. -С.254-259.

7. Миронова, Д.Ю. Оценка безопасности и воспроизводимости неоадъювантного (2 цикла химиотерапии по схеме FLOT + химиолучевая терапия) и хирургического этапов лечения пациентов с местнораспространенным раком желудка. / Д.Ю. Миронова, В.Ю. Скоропад, И.В. Колобаев [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2024. - Т.23. - №1. - С.45-52.

8. Миронова, Д.Ю. Клиническое наблюдение полного клинико-рентгенологического и патоморфологического ответа у больного местно-распространенной аденокарциномой желудка после неоадъювантной терапии. / Д.Ю. Миронова, В.Ю. Скоропад, Н.К. Силантьева. [и др.] // Клинический разбор в общей медицине. - 2024. - Т.5. - №7. - Стр. 6-11

9. Осминин, С.В. Неоадъювантная химиотерапия FLOT в хирургии рака желудка: непосредственные и отдаленные результаты. / Осминин С.В., Ветшев Ф.П., Билялов И.Р [и др.] // Современная Онкология. - 2024. - Т.26. - №.3. - С.284-290.

10. Постолов, М.П. Особенности хирургического лечения больных раком желудка различных возрастных групп. / М.П.Постолов, В.В. Жаворонкова, В.А. Суворов [и др.] // Российский онкологический журнал. — 2024. - Т.29. - № 2. — С.73-81.

11. Пугаев, Д.М. Результаты лечения рака желудка у больных молодого возраста. / Д.М. Пугаев,

A.Б. Рябов, В.М. Хомяков [и др.] // Сибирский онкологический журнал. — 2024. — Т.23. - №6.

— Стр.7-21.

12. Ревтович, М.Ю. Влияние объема противоопухолевого лекарственного лечения на развитие метахронной перитонеальной диссеминации после радикального хирургического лечения рака желудка pT4a-bN0-3M0. / М.Ю. Ревтович, О.В. Красько, А.В. Иванов // Евразийский онкологический журнал. — 2023. — Т.11. — №4. — Стр. 277-288.

13. Семёнов, Н.Н. Сравнение эффективности неоадъювантной химиотерапии в режиме FLOT и адъювантной химиотерапии в режиме XELOX/FOLFOX у больных местно-распространенным раком желудка. Ретроспективное исследование. / Н.Н. Семёнов, Р.Е. Израилов, Н.Е. Семёнов [и др.] // Современная Онкология. — 2024. — Т.26. - №3. — С.269—275.

14. Скоропад, В.Ю. Лечебный патоморфоз после неоадъювантной химиолучевой терапии у больных местнораспространенным раком желудка / В.Ю. Скоропад, Д.Д. Кудрявцев, Л.Н. Титова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. — 2020. — Т.19. - №3. — С.38-46.

15. Скоропад, В.Ю. Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование 2 фазы: неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей гастрэктомией D2 и адъювантной химиотерапией у больных местнораспространенным раком желудка. / В.Ю. Скоропад, С.Г. Афанасьев, С.В. Гамаюнов [и др.] // Сибирский онкологический журнал. — 2020. - Т.19. - №1. С. 5—14.

16. Скоропад, В.Ю. Неоадъювантная химиолучевая терапия в комбинированном лечении рака желудка. Под. Ред. Акад. РАН А.Д.Каприна. / В.Ю. Скоропад, И.А.Гулидов, Д.Д. Кудрявцев, [и др.] // Учебно-методическое пособие. Обнинск-Москва. - 2022.- Стр. 30 .

17. Скоропад, В.Ю. Особенности хирургического лечения рака желудка и пищеводно-желудочного перехода после неоадъювантной терапии: опыт МРНЦ и обзор литературы. /

B.Ю. Скоропад, Д.Д. Кудрявцев, П.В. Соколов [и др.] // Сибирский онкологический журнал.

— 2023. - Т.22. - №1. — С. 101—109.

18. Стилиди, И.С. Рак желудка, осложненный кровотечением. / И.С. Стилиди, Б.В. Сигуа, В.П. Земляной [и др.] //Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. — 2022. Т3. — Стр. 101-114.

19. Ajani, J.A. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers, Version 2.2023, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. / J.A. Ajani, T.A. D'Amico, D.J. Bentrem [et al.] // J Natl Compr Canc Netw. - 2023. - Vol.21. - №4. - P.393-422.

20. Al-Batran., S.E. FLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. / S.E. Al-Batran, N. Homann, C. Pauligk [et al.] // Lancet.

- 2019. - Vol.393. - №10184. - P.1948-1957.

21. Baba, E. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese Gastric Cancer Treatment Guidelines 2021 (6th edition). / E. Baba, M. Terashima, M. Fujishiro [et al.] // Gastric Cancer. - 2023. - 26. - P.1-25.

22. Becker, K. Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy. / K. Becker, J.D. Mueller, C. Schulmacher // Cancer.- 2003. - V.98. - P.1521-1530.

23. Bhushan, M. Dosimetric Analysis of Unflattened (FFFB) and Flattened (FB) Photon Beam Energy for Gastric Cancers Using IMRT and VMAT-a Comparative Study. / M. Bhushan, G. Yadav, D. Tripathi [et al.] // J Gastrointest Cancer. - 2019. - Vol.50. - №3. - P.408-419.

24. Bizuayehu, H.M. Burden of 30 cancers among men: Global statistics in 2022 and projections for 2050 using population-based estimates. / H.M. Bizuayehu, A.F. Dadi, K.Y. Ahmed [et al.] // Cancer.

- 2024. - Vol.130. - №21. - P.3708-3723.

25. Blackham, A.U. Tumor regression grade in gastric cancer: Predictors and impact on outcome. / A.U. Blackham, E. Greenleaf, M. Yamamoto // J Surg Oncol. - 2016. - V114. - P.434-439.

26. Blank, S. Preoperative therapy of esophagogastric cancer: the problem of nonresponding patients / S. Blank, A. Stange A., L. Sisic [et al.] // Langenbecks Arch Surg. - 2013. - Vol. 398. - №2. - P. 211-220.

27. Bray, F. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. / F. Bray, M. Laversanne, H. Sung [et al.] // CA Cancer J Clin. -2024. - Vol.74. - №3. - P. 229-263.

28. Cats, A. CRITICS investigators. Chemotherapy versus chemoradiotherapy after surgery and preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer (CRITICS): an international, open-label, randomised phase 3 trial. / A. Cats, E.P.M. Jansen, N.C.T. van Grieken [et al.] // Lancet Oncol. -2018. - Vol.19. - №5. - P.616-628.

29. Chen, J. Neoadjuvant chemoradiotherapy for resectable gastric cancer: A meta-analysis. / J. Chen, Y. Guo, M. Fang [et al.] // Front Oncol. - 2022. - V.12. - P.927119.

30. Chen, X. Laparoscopic versus open distal gastrectomy for advanced gastric cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials and high-quality nonrandomized comparative studies. / X. Chen, X. Feng, M. Wang [et al.] // Eur J Surg Oncol. - 2020. - Vol.46. - №11. - P.1998-2010.

31. Cho, H. Long-term survival outcomes of advanced gastric cancer patients who achieved a pathological complete response with neoadjuvant chemotherapy: a systematic review of the literature / H. Cho, J. Nakamura, Y. Asaumi [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2015. - Vol. 22. - №3. - P.787-792.

32. Coutzac, C. Targeting HER2 in metastatic gastroesophageal adenocarcinomas: What is new? / C. Coutzac, P. Funk-Debleds, A. Cattey-Javouhey [et al.] // Bull Cancer. - 2023. - Vol.110. №5. -P.552-559.

33. Drake, J.A. Analysis of the Survival Impact of Postoperative Chemotherapy After Preoperative Chemotherapy and Resection for Gastric Cancer. / J.A. Drake, Z.E. Stiles, M.W. Tsao [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2021. - Vol.28. - №3. - P.1417-1427.

34. Etoh, T. Five-year survival outcomes of laparoscopy-assisted vs open distal gastrectomy for advanced gastric cancer: the JLSSG0901 randomized clinical trial. / T. Etoh, T. Ohyama, S. Sakuramoto [et al.] // JAMA Surg. - 2023. - Vol.158. - №5. - P.445-454.

35. Glatz, T. Pattern of Recurrence and Patient Survival after Perioperative Chemotherapy with 5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin and Docetaxel (FLOT) for Locally Advanced Esophagogastric Adenocarcinoma in Patients Treated Outside Clinical Trials. / T. Glatz, R. Verst, J. Kuvendjiska [et al.] // J Clin Med. - 2020. - Vol.9. - №8. - P.2654.

36. Goodman, K.A. Top advances of the year: Gastroesophageal cancer. / K.A. Goodman, A. Hotca, M. Liu [et al.] // Cancer. 2024. - Vol.130. - №13. - P.2253-2256.

37. Haskins I.N. The Effect of Neoadjuvant Chemoradiation on Anastomotic Leak and Additional 30-Day Morbidity and Mortality in Patients Undergoing Total Gastrectomy for Gastric Cancer. / I.N. Haskins, M.D. Kroh, R.L. Amdur [et al.] // J Gastrointest Surg. - 2017. - Vol.21. - №10. - P. 15771583.

38. Hofheinz, R.D. FLOT versus FLOT/Trastuzumab/Pertuzumab perioperative therapy of human epidermal growth factor receptor 2-positive Resectable Esophagogastric adenocarcinoma: a randomized phase II trial of the AIO EGA study group. / Hofheinz RD, Merx K, Haag GM [et al.] // J Clin Oncol. - 2022. - Vol.40. - №32. - P.3750-3761

39. Hoeppner, J.. Prospective randomized multicenter phase III trial comparing perioperative chemotherapy (FLOT protocol) to neoadjuvant chemoradiation (CROSS protocol) in patients with adenocarcinoma of the esophagus (ESOPEC trial). / J. Hoeppner, T. Brunner, F. Lordick [et al.] // J Clin Oncol. - 2024. - Vol.42. - №17 suppl.

40. Huang, C. Laparoscopic vs. open distal gastrectomy for locally advanced gastric cancer: five-year outcomes from the CLASS-01 randomized clinical trial. / C. Huang, H. Liu, Y. Hu [et al.] // JAMA Surg. - 2022. - Vol.157. - №1. - P.9-11.

41. Hundahl, S.A. Surgical treatment variation in a prospective, randomized trial of chemoradiotherapy in gastric cancer: the effect of undertreatment / S.A. Hundahl, J.S. Macdonald, J. BenedettiJ. [et al.] // Ann Surg Oncol.- 2002.- Vol.9.- P.278-286.

42. Hyung, W.J. Long-term outcomes of laparoscopic distal gastrectomy for locally advanced gastric cancer: The KLASS-02-RCT randomized clinical trial. / W.J. Hyung, H.K. Yang, Y.K. Park [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2020. - Vol.38. - P.3304-3313.

43. Hyung, W.J. Korean Laparoendoscopic Gastrointestinal Surgery Study Group. Long-Term Outcomes of Laparoscopic Distal Gastrectomy for Locally Advanced Gastric Cancer: The KLASS-02-RCT Randomized Clinical Trial. / W.J. Hyung, H.K. Yang, Y.K. Park [et al.] // J Clin Oncol. -2020. - Vol.38. №28. - P.3304-3313.

44. Ilson, D.H. Phase 2 trial of induction and concurrent chemoradiotherapy with weekly irinotecan and cisplatin followed by surgery for esophageal cancer. / D.H. Ilson, B.D. Minsky, G.Y. Ku [et al.] // Cancer. - 2012. - Vol.118. - P.2820-2827.

45. Janjigian, Y.Y. MATTERHORN: phase III study of durvalumab plus FLOT chemotherapy in resectable gastric/gastroesophageal junction cancer. / Y.Y. Janjigian, E. Van Cutsem, K. Muro [et al.] // Future Oncol. - 2022. - Vol.20. - P.2465-2473.

46. Janjigian, Y.Y. LBA73 - Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Interim results of the global, phase III MATTERHORN study. / Y.Y. Janjigian, S E. Al-Batran, Z.A. Wainberg [et al.] // Annals of Oncology. - 2023. - Vol. 34. - №2. - P.1315 -S1316

47. Jim, M.A. Stomach cancer survival in the United States by race and stage (2001-2009): findings from the CONCORD-2 study. / Jim MA, Pinheiro PS, Carreira H [et al.] // Cancer. - 2017. -Vol.123. - №.24. - P.4994-5013.

48. Joshi, S.S. Current treatment and recent progress in gastric cancer. / S.S. Joshi, B.D. Badgwell // CA Cancer J Clin. - 2021. - Vol.71. - №3. - P.264-279.

49. Kang, Y.K. PRODIGY: a phase III study of Neoadjuvant docetaxel, Oxaliplatin, and S-1 plus surgery and adjuvant S-1 versus surgery and adjuvant S-1 for Resectable advanced gastric cancer. / Kang YK, Yook JH, Park YK, [et al.] // J Clin Oncol. - 2021. - Vol.39. - №26. - P.2903-2913.

50. Kelly, R.J. Adjuvant Nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer. / Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J [et al.] // N Engl J Med. - 2021. - Vol.384. - №13. - P. 1191-1203.

51. Kurokawa, Y. Phase 2 trial of neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, and S-1 for clinical stage III gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma. / Y. Kurokawa, T. Kawase, A. Takeno [et al.] // Ann Gastroenterol Surg. - 2023. - Vol.7. - №2. - P.247-254

52. Lee, J. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial / J. Lee, H. Lim, S. Kim S. [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. -Vol.30.

- P.268-273.

53. Leong, T. TOPGEAR: A Randomized, Phase III Trial of Perioperative ECF Chemotherapy with or Without Preoperative Chemoradiation for Resectable Gastric Cancer: Interim Results from an International, Intergroup Trial of the AGITG, TROG, EORTC and CCTG. / T. Leong, B.M. Smithers, K. Haustermans [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2017. - Vol.24. - P.2252-2258

54. Leong, T. Preoperative Chemoradiotherapy for Resectable Gastric Cancer. / T. Leong, B.M. Smithers, M. Michael [et al.] // N Engl J Med. - 2024. - Vol.391. - №19. - P.1810-1821.

55. Li, G.Z. Surgical management of gastric cancer: a review. / G.Z. Li, G.M. Doherty, J. Wang // JAMA Surg. - 2022. - Vol.157. №5. - P.446-454.

56. Li, N. Down-staging depth score could be a survival predictor for locally advanced gastric cancer patients after preoperative chemoradiotherapy. / N. Li, X. Wang, Y. Tang [et al.] // Chin J Cancer Res. - 2021. - Vol.33. - №4. - P.447-456.

57. Liu, D. Novel nomogram to predict the overall survival of postoperative patients with gastric signet. / D. Liu, R. Ding, L. Wang [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2023. -Vol.23. - №1. - P.284.

58. Liu, X. Study protocol of a randomized phase III trial of comparing preoperative chemoradiation with preoperative chemotherapy in patients with locally advanced gastric cancer or esophagogastric junction adenocarcinoma: PREACT. / X. Liu, J. Jin, H. Cai [et al.] // BMC Cancer. -2019. - Vol.19.

- №1. - P.606.

59. Liu, X. Neoadjuvant chemoimmunotherapy in locally advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. / X. Liu, B. Ma, L. Zhao // Front Oncol. - 2024. - Vol.14. - P.1342162.

60. Lordick, F. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. / F. Lordick, F. Carneiro, S. Cascinu [et al.] // Ann Oncol. - 2022. - Vol.33. №10. - P.1005-1020.

61. Ludmir, E.B. Shifting sands: the role of radiotherapy for patients with gastric and gastroesophageal adenocarcinoma. / E.B. Ludmir, P. Das // Transl Gastroenterol Hepatol. - 2021. - Vol.6. - P.50.

62. Lukovic, J. The Feasibility of Quality Assurance in the TOPGEAR International Phase 3 Clinical Trial of Neoadjuvant Chemoradiation Therapy for Gastric Cancer (an Intergroup Trial of the AGITG/TROG/NHMRC CTC/EORTC/CCTG). / J. Lukovic, A.J. Moore, M.T. Lee [et al ] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2023. - Vol. 117 - №5. - P.1096 - 1106.

63. Luo, X.F. Application and progress of palliative therapy in advanced gastric carcinomas. / X.F. Luo, Y.H. Luo, X.Y. Zhao [et al.] // Front Oncol. - 2023. - Vol.13. - P.1104447.

64. Naghavi, M. GBD 2017 Stomach Cancer Collaborators The global, regional, and national burden of stomach cancer in 195 countries, 1990-2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease study 2017. / M. Naghavi, R. Malekzadeh [et al.] // Lancet Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - Vol.5. - P.42-54.

65. MacDonald, J.S. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction / J.S. MacDonald, S. Smalley, J. Benedetti [et al.] / N Engl J Med.- 2001.- Vol.345.- P.725-30.

66. Machlowska J., Baj J., Sitarz M., Maciejewski R., Sitarz R. Gastric Cancer: Epidemiology, Risk Factors, Classification, Genomic Characteristics and Treatment Strategies. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:4012. doi: 10.3390/ijms21114012.

67. Manzanedo, I. Review of management and treatment of peritoneal metastases from gastric cancer origin. / I. Manzanedo, F. Pereira, A. Serrano [et al.] // J Gastrointest Oncol. - 2021. V.12. - P.20-29.

68. Marano, L. Extended Lymphadenectomy for Gastric Cancer in the Neoadjuvant Era: Current Status, Clinical Implications and Contentious Issues. / L. Marano, L. Carbone, G.E. Poto, V. Restaino [et al.] // Curr Oncol. - 2023. - Vol. 30. №1. - P.875-896.

69. Monrabal Lezama, M. Current standards of lymphadenectomy in gastric cancer. / M. Monrabal Lezama, N.S. Murdoch Duncan, S. Bertona [et al.] // Updates Surg. 2023. - Vol.75. - №7. - P.1751-1758.

70. Ojima, T. Short-term outcomes of robotic gastrectomy vs laparoscopic gastrectomy for patients with gastric cancer: a randomized clinical trial. / T. Ojima, M. Nakamura, K. Hayata [et al.] //JAMA Surg.

- 2021. - Vol.156. - №10. - P.954-963.

71. Pang, H.Y. Comparisons of perioperative and long-term outcomes of laparoscopic versus open gastrectomy for advanced gastric cancer after neoadjuvant therapy: an updated pooled analysis of eighteen studies. / H.Y. Pang, X.F. Chen, L.H. Chen [et al.] // Eur J Med Res. - 2023. - Vol.28. -№1. - P.224.

72. Park, S.H. ARTIST 2 investigators. A randomized phase III trial comparing adjuvant single-agent S1, S-1 with oxaliplatin, and postoperative chemoradiation with S-1 and oxaliplatin in patients with node-positive gastric cancer after D2 resection: the ARTIST 2 trial. / S.H. Park, D.H. Lim, T.S. Sohn [et al.] //Ann Oncol. - 2021. - Vol.32. - №3. - P.368-374.

73. Park, S.H. Current Status and Trends of Minimally Invasive Gastrectomy in Korea. / S.H. Park, J.M. Kim, S.S. Park // Medicina (Kaunas). - 2021. - Vol.57. - №11. - P.1195.

74. Pelc, Z. Lymph Node Involvement in Advanced Gastric Cancer in the Era of Multimodal Treatment-Oncological and Surgical Perspective. / Z. Pelc, M. Skórzewska, K. Rawicz-Pruszyñski [et al.] // Cancers (Basel). - 2021. - Vol.20. - №13(10). - P.2509.

75. Petrelli, F. Neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy for gastroesophageal junction adenocarcinoma: A systematic review and meta-analysis. / F. Petrelli, M. Ghidini, S. Barni [et al.] // Gastric Cancer. - 2019. - Vol.22. - №2. - P.245-254.

76. Pietrantonio, F. Individual Patient Data Meta-Analysis of the Value of Microsatellite Instability As a Biomarker in Gastric Cancer. / Pietrantonio F, Miceli R, Raimondi A [et al.] // J Clin Oncol. -2019. - Vol.37. - №35. - P. 3392-3400.

77. Reynolds, J.V. Neo-AEGIS (Neoadjuvant trial in Adenocarcinoma of the Esophagus and Esophago-Gastric Junction International Study): Preliminary results of phase III RCT of CROSS versus perioperative chemotherapy (Modified MAGIC or FLOT protocol). / J.V. Reynolds, S.R. Preston, B. O'Neill [et al.] // J Clin Oncol. - 2021. - Vol.39. - P.4004.

78. Reynolds, J.V. Trimodality therapy versus perioperative chemotherapy in the management of locally advanced adenocarcinoma of the oesophagus and oesophagogastric junction (Neo-AEGIS): an open-label, randomised, phase 3 trial../ J.V. Reynolds, S.R. Preston, B. O'Neill [et al.] // Lancet Gastroenterol Hepatol. -2023. - Vol.8. - №11. - P.1015-1027

79. Ruciñska, M. Combined radiotherapy and chemotherapy. / M. Ruciñska // NOWOTWORY J Oncol.

- 2022. - Vol.72. - P.319-325.

80. Saito, T. Neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin and S-1 (DOS) combination chemotherapy for patients with resectable adenocarcinoma of esophagogastric junction. / T. Saito, Y. Kurokawa, T. Takahashi [et al.] // Gastric Cancer. - 2022. - Vol.25. - №5. - P.966-972.

81. Sah, B.K. Neoadjuvant FLOT versus SOX phase II randomized clinical trial for patients with locally advanced gastric cancer. / B.K. Sah, B. Zhang, H. Zhang [et al.] // Nat Commun. - 2020. - Vol.11.

- №1. - P.6093.

82. Sia, J. Molecular mechanisms of radiation-induced cancer cell death: a primer. / J. Sia, R. Szmyd, E. Hau [et al.] // Front Cell Dev Biol. - 2020. - Vol.41. - №8. - P.1-8

83. Schirrenm, R. Novel Histologic Categorization Based on Lauren Histotypes Conveys Prognostic Information for Gastroesophageal Junction Cancers-Analysis from a Large Single Center Cohort in Germany. / R. Schirren, A. Novotny, J. Slotta-Huspenina [et al.] // Cancers (Basel). - 2021. - Vol.13.

- №6. - P.1303.

84. Shapiro, J. CROSS study group. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. / J. Shapiro, J.J.B. van Lanschot, M.C.C.M. Hulshof [et al.] // Lancet Oncol. - 2015. - Vol.16. - №9.

- P.1090-1098.

85. Shen, Y. Identification of a chemotherapy-associated gene signature for a risk model of prognosis in gastric adenocarcinoma through bioinformatics analysis. / Y. Shen, K. Chen, C. Gu // J Gastrointest Oncol. - 2022 - V.13. - №5. - P.2219-2233.

86. Shin, H.J. Long-term comparison of robotic and laparoscopic gastrectomy for gastric cancer: a propensity score-weighted analysis of 2084 consecutive patients. / H.J. Shin, S.Y. Son, B. Wang [et al.] // Ann Surg. - 2021. - Vol.274. - №1. - P.128-137.

87. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2024. / R.L. Siegel RL, A.N. Giaquinto, A. Jemal // CA Cancer J Clin. 2024. - Vol. 74. - №1. - P. 12-49.

88. Sisic, L. Perioperative chemotherapy with 5-FU, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for esophagogastric adenocarcinoma: ten years real-life experience from a surgical perspective. / L. Sisic, N. Crnovrsanin, H. Nienhueser [et al.] // Langenbecks Arch Surg. - 2023. - Vol.408. - №1. -P.81.

89. Slagter, A.E. CRITICS-II: a multicentre randomised phase II trial of neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery versus neo-adjuvant chemotherapy and subsequent chemoradiotherapy followed by surgery versus neo-adjuvant chemoradiotherapy followed by surgery in resectable

gastric cancer. / A.E. Slagter, E.P.M., H.W.M. van Laarhoven[et al.] // BMC Cancer. - 2018. -Vol.18. №1. - P.877.

90. Smyth, E C. Gastric cancer. / E C. Smyth, M. Nilsson, H.I. Grabsch [et al.] // Lancet. - 2020. -Vol.396. - №10251. -P.635-648.

91. Son, S.Y. Laparoscopic vs open distal gastrectomy for locally advanced gastric cancer: 5-year outcomes of the KLASS-02 randomized clinical trial. / S.Y. Son, H. Hur, W.J. Hyung [et al.] // JAMA Surg. - 2022. Vol.157. - №10. - P.879-886.

92. Song, X.H. Prognostic impact of Borrmann classification on advanced gastric cancer: a retrospective cohort from a single institution in western China. / X.H. Song, W.H. Zhang, Kai-Liu [et al.] // World J Surg Oncol. - 2020. - Vol.18. - №1. - P.204.

93. Stahl, M. Preoperative chemotherapy versus chemoradiotherapy in locally advanced adenocarcinomas of the oesophagogastric junction (POET): Long-term results of a controlled randomised trial. / M. Stahl, M.K. Walz, J. Riera-Knorrenschild [et al.] // Eur J Cancer. - 2017. -Vol.81. - P.183-190.

94. Stegniy, K.V. Double-tract reconstruction for oesofagocardial gastric cancer: A systematic review. / K.V. Stegniy, E.V. Maslyantsev, R A. Goncharuk [et al.] // Ann Med Surg (Lond). 2021. - Vol.67.

- P.102496.

95. Stocker, G. Neoadjuvant and perioperative treatment of gastric cancer, current studies and new biomarkers. / G. Stocker, R. Thieme, F. Lordick // Chirurg. - 2021 - V.92 - P.499-505.

96. Sung, H. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. / H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2021. - V.71. - №3. - P.209-249.

97. Tabernero, J. Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB): final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 study. / J. Tabernero, P.M. Hoff, L. Shen [et al.] // Lancet Oncol. - 2018.

- Vol.19. - №10. P.1372-1384.

98. Takahashi, H. Neoadjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer is associated with better outcomes than neoadjuvant chemoradiation. / H. Takahashi, M. Nakauchi, S. Hiotis [et al.] // J Surg Oncol. - 2024. - Vol.130. - №3. - P.419-427.

99. Tomasello, G. Overview of different available chemotherapy regimens combined with radiotherapy for the neoadjuvant and definitive treatment of esophageal cancer. / G. Tomasello, M. Ghidini, S. Barni [et al.] // Expert Rev Clin Pharmacol. - 2017. - Vol.10. - №6. - P.649-660.

100. Tomasello, G. Tumor regression grade and survival after neoadjuvant treatment in gastroesophageal cancer: A meta-analysis of 17 published studies. / G. Tomasello, F. Petrelli, S. Barni [et al.] // Eur J Surg Oncol. - 2017. - Vol.43. - №9. - P.1607-1616.

101. Topcu, R. Does lymph node ratio (metastasis/total lymph node count) affect survival and prognosis in gastric cancer? / R. Topcu, I.T. §ahiner, M. Kendirci [et al.] // Saudi Med J. 2022 -Vol.43. - №2. - P.139-145.

102. Tsujiura. M, Functional and nutritional outcomes after gastric cancer surgery / Masahiro Tsujiura, Souya Nunobe// Transl Gastroenterol Hepatol. - 2020. - Vol.5. - P.29.

103. Turgeman, I. Evolving treatment paradigms in esophageal cancer. / I. Turgeman, I. Ben-Aharon // Ann Transl Med. - 2021. - Vol.9. - №10. - P.903.

104. van den Boorn, H.G. Prediction models for patients with esophageal or gastric cancer: A systematic review and meta-analysis. / H.G. van den Boorn, E.G. Engelhardt, J. van Kleef //PLoS One. - 2018. - V.13. - №2 - :e0192310.

105. van der Veen, A. Laparoscopic versus open gastrectomy for gastric cancer (LOGICA): a multicenter randomized clinical trial. / A.van der Veen, H.J.F. Brenkman, M.F.J. Seesing [et al.] // J Clin Oncol. - 2021. - Vol.39. - №9. - P.978-989.

106. van der Wielen, N. Open versus minimally invasive total gastrectomy after neoadjuvant chemotherapy: results of a European randomized trial. / N. van der Wielen, J. Straatman, F. Daams [et al.] // Gastric Cancer. - 2021. - Vol.24. - №1. - P.258-271.

107. van der Wilk, B.J. The optimal neoadjuvant treatment of locally advanced esophageal cancer. / B.J. van der Wilk, B.M. Eyck, S.M. Lagarde [et al.] // J Thorac Dis. - 2019. - Vol.11. - №5. -P.621-631.

108. von Döbeln, G.A. Neoadjuvant chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy for cancer of the esophagus or gastroesophageal junction: long-term results of a randomized clinical trial. / von Döbeln GA, Klevebro F, Jacobsen AB, [et al.] // Dis Esophagus. - 2019. - Vol.32. -№2.

109. Walle, T. Radiation effects on antitumor immune responses: current perspectives and challenges. / T.Walle, R. Monge, A. Cerwenka [et al.] // Ther Adv Med Oncol. - 2018 - Suppl.10.

110. Xie, J. Comparison of the learning curve of robot-assisted and laparoscopic-assisted gastrectomy. / J. Xie, Y. Lei, H. Zhang [et al.] // Xue Ban. - 2023. - Vol.48. - №5. - P.716-724.

111. Yan, Y. Laparoscopic vs. open distal gastrectomy for locally advanced gastric cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. / Y. Yan, C. Ou, S. Cao [et al.] // Front Surg. - 2023. - Vol.10. - P.1127854.

112. Yang, Q. Short- and long-term outcomes of laparoscopic versus open gastrectomy after neoadjuvant chemotherapy: A case-control study using a propensity score matching method. / Q. Yang, C. Zhang, H. Zhou [et al.] // Surg Open Sci. - 2023. - Vol.16. - P. 111-120.

113. Zhang, X. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. / X. Zhang, H. Liang, Z. Li [et al.] // Lancet Oncol. - 2021. - Vol.22. - №8. - P.1081-1092.

114. Zhao, X. Neoadjuvant chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy for cancer of the esophagus or the gastroesophageal junction: A meta-analysis based on clinical trials. / X. Zhao, Y. Ren, Y. Hu [et al.] // PLoS One. - 2018/ - Vol.13. -P.0202185.

115. Zhang, Z.X. Randomized clinical trial on the combination of preoperative irradiation and surgery in the treatment of adenocarcinoma of gastric cardia (AGC)-report on 370 patients. / Z.X. Zhang, X.Z. Gu, W.B. Yin [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1998. - Vol.42. - №5. - P.929-934.

116. Zhou, L. Establishment of a prognostic model of four genes in gastric cancer based on multiple data sets. / L. Zhou, S.H. Li, Y. Wu // Cancer Med. - 2021 - V.10. - №10. - P. 3309-3322.

117. Zhu, W.G. A randomized, controlled, multicenter study comparing intensity-modulated radiotherapy plus concurrent chemotherapy with chemotherapy alone in gastric cancer patients with D2 resection / W.G. Zhu, D.F. Xua, J. Pu [et al.] // Radiother. Oncol. - 2012. - Vol.104. - P.361-366.

118. Zhu, Y. Survival and complications after neoadjuvant chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy for locally advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. / Y. Zhu, J. Chen, X. Sun [et al.] // Front Oncol. - 2023. - Vol.13. - P.1177557.