Интеграция сигнальных каскадов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) в реализации ответа на тамоксифен у больных эстроген-позитивным раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дронова Татьяна Анатольевна

• Дронова Татьяна Анатольевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Дронова Татьяна Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эстроген-позитивный рак молочной железы

1.1.1 Общая характеристика и клинико-морфологические особенности эстроген-позитивного рака молочной железы

1.1.2 Системная терапия эстроген-позитивного рака молочной железы

1.2 Эстрогеновые рецепторы: роль и механизмы реализации в опухоли

1.2.1 Структура и механизм действия эстрогенового рецептора альфа

1.2.2 Полиморфные варианты эстрогенового рецептора альфа и их взаимосвязь с РМЖ

1.3 Роль белков семейства трансформирующего фактора роста бета 1 в патогенезе рака молочной железы

1.3.1. Структура TGF-P1, TGF-pR1, TGF-pR2 и полиморфные варианты их генов

1.3.2 Регуляторные взаимодействия сигнальных путей TGF-P1 и ERa

1.3.3 Роль TGF-P1 в механизмах резистентности к гормональной терапии тамоксифеном

1.4 PI3K/Akt - сигнальный каскад

1.4.1 Основные компоненты Р13К/Ак - сигнального каскада

1.4.2 Активация Р13К/Ак - сигнального каскада посредством TGF-P1

1.5 Роль циклина D1 в развитии и прогрессии рака молочной железы

1.6 Заключение к обзору литературы

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика пациентов и проводимое лечение

2.2. Методы исследования

2.2.1 Выделение ДНК из опухолевой ткани

2.2.2 Выделение РНК из опухолевой и условно неизмененной ткани

2.2.3 Анализ полиморфных вариантов генов методом ПЦР в режиме реального времени

2.2.4 Количественная ПЦР с обратной транскрипцией в режиме реального времени (ОТ-ПЦР, RT-qPCR)

2.2.5 Метод проточной цитофлуориметрии

2.2.6 Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Связь полиморфизма гена эстрогенового рецептора (ЕБЯ1), генов рецепторов трансформирующего фактора роста I и II типов (ТОГ-вШ, ТОГ-@Я2), а также генов протеинкиназы В (ЛИ1), фосфатазы PTEN и циклина D1 ('ССЫ01) с клинико-морфологическими параметрами заболевания у больных

эстроген-позитивным раком молочной железы

3.2 Оценка уровня мРНК генов Е8Я1, ТОЕ-@1, ТОГ-вШ, ТОЕ-вЯ2, ЛШ1, РТЕЫ, ССЫ01 и сопоставление с полиморфизмами соответствующих генов у больных эстроген-позитивным раком молочной железы

3.3 Оособенности содержания белков ТСЕ-р1, TGF-pR1, TGF-pR2, рАШ, РТЕ^ циклин D1 и сопоставление их с результатами генотипирования

3.4 Связь полиморфных локусов исследуемых генов, их генной экспрессии и содержания белковых продуктов с эффективностью гормональной терапии у больных эстроген-позитивным раком молочной железы

3.5 Прогностическая значимость исследуемых маркеров на основе анализа показателей выживаемости без прогрессирования

3.6 Математическая модель эффективности адъювантной терапии тамоксифеном у больных эстроген-позитивным РМЖ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интеграция сигнальных каскадов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) в реализации ответа на тамоксифен у больных эстроген-позитивным раком молочной железы»

Актуальность темы исследований

Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой одно из самых распространенных онкологических заболеваний среди женщин во всем мире и, в том числе, в России. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в 2023 году доля РМЖ составила 19,1 % всех новообразований, зарегистрировано 74 008 новых случаев [2]. Рак молочной железы является гормонозависимой опухолью. На сегодняшний день выбор стратегии лечения пациентов предполагает суррогатное определение молекулярно-биологического подтипа опухоли: выделяют гормон-позитивные опухоли - люминальный А, люминальный В (HER2-отрицательный), люминальный В (HER2-положительный), а также гормон-негативные опухоли -НЕЕ2-положительный (не люминальный) и базальноподобный [3].

Опухоли, позитивные по рецепторам эстрогена (ER) и прогестерона (PR) встречаются у 70% пациенток и характеризуются низким индексом пролиферации, высокой степенью дифференцировки, более поздним возрастом на момент постановки диагноза, наиболее благоприятным клиническим течением и высокой чувствительностью к гормонотерапии [6]. Тамоксифен, селективный модулятор рецепторов эстрогена, назначается пациенткам с эстроген-позитивным РМЖ независимо от функции яичников [3]. Восьмилетняя общая выживаемость пациенток, получающих тамоксифен в течение 5-ти лет, составляет - 91,5 % [167]. Тем не менее, несмотря на определенные успехи такого лечения, у части больных возникает рецидив или прогрессирование заболевания [5]. В развитии резистентности к гормональной терапии задействовано множество сигнальных путей, в том числе сигнальные каскады рецепторов факторов роста, которые взаимодействуют как с ERa сигнальным путем, так и между собой [164, 171].

В настоящее время активно изучается перекрестное действие различных факторов роста и эстрогеновых рецепторов в качестве потенциальных механизмов резистентности к гормональной терапии. Белки семейства трансформирующего

фактора роста ß1 (TGF-ß1) представляют собой полифункциональные молекулы, играющие важную роль в процессах клеточной дифференцировки, индукции апоптоза, регуляции пролиферации путем ареста клеточного цикла, иммуносупрессии, а также инициации эпителиально-мезенхимального перехода и ангиогенеза при раке молочной железы [92]. В экспериментальных исследованиях показано, что эстрогены способны ингибировать классический TGF-ß1/Smad сигнальный каскад через ERa-негеномный путь [69]. С другой стороны, Smad3, представляющие основные медиаторные белки TGF-ß1/Smad каскада, могут активировать ERa-индуцированную транскрипционную активность различных генов-мишеней, вовлеченных в регуляцию пролиферативных процессов [52].

TGF-ßl/Smad-опосредованная передача сигнала реализуется посредством последовательной активации лигандом мембранных TGF-ß1 рецепторов второго (TGF-ßR2) и первого типа (TGF-ßR1), образования гетеродимерного комплекса Smad2/3/4, его транслокации из цитоплазмы в ядро и регуляции экспрессии специфичных генов, их активации или репрессии [59]. Инактивация классического сигнального пути может определять развитие резистентности к антипролиферативным эффектам TGF-ß1 и способствовать прогрессии опухолевого роста [176]. Помимо классического сигналинга, возможна TGF-ß1/Smad - независимая активация PI3K/Akt/mTOR - сигнального пути через прямую индукцию фосфорилирования Akt [162]. В экспериментальных исследованиях показано, что TGF-ßR2 способен конститутивно связываться с регуляторной субъединицей p85 фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K). После TGF-ß1 стимуляции происходит связывание TGF-ßR1 с p85, что приводит к фосфорилированию Akt и последующей активации киназы mTOR, которая занимает одну из ключевых позиций в данном сигнальном пути, являясь одновременно и вышележащим, и нижележащим эффектором Akt активации [198]. Негативным регулятором сигнальных ферментов PI3K и Akt является фосфатаза PTEN. Рядом авторов отмечено, что нарушение функции гена PTEN приводит к активации Akt и mTOR, и, как следствие, к интенсивной пролиферации клеток, в том числе за счет увеличения продукции регуляторных

молекул клеточного цикла, таких как циклин D1, р27Юр1 и pRb, что может способствовать развитию гормональной резистентности [106, 152]. В настоящее время установлено, что циклин D1 вовлечен не только в регуляторные процессы клеточного цикла, но и в механизмы активации ER лиганд-независимым способом

[17].

Однонуклеотидные полиморфизмы (точечные мутации, или которые

в ряде случаев сопряжены с изменением активности продукта гена или влияют на связывание транскрипционных факторов, могут определять индивидуальные особенности течения заболевания, и их выявление может иметь прогностическую значимость. Для генов эстрогенового рецептора, рецепторов трансформирующего фактора роста, их лиганда, а также генов нижележащих сигнальных путей известен целый ряд аллельных вариантов в промоторных, кодирующих, а также 3'-5' - нетранслируемых областях, которые ассоциированы с различными злокачественными новообразованиями, в том числе и РМЖ.

Следует отметить, что взаимосвязь компонентов TGF-P1-сигнального каскада с внутриклеточными белками АЙ:, PTEN и циклином D1 как на уровне генетических особенностей, так и белковой экспрессии у больных эстроген-позитивным РМЖ остается в настоящее время недостаточно изученной. Таким образом, немногочисленность и разрозненность имеющихся на сегодняшний день в литературе данных относительно вклада ТОБ-р1 сигнальной сети и ключевых белков PI3K/Akt/mTOR пути в эффективность гормональной терапии у больных эстроген-позитивным РМЖ, диктует необходимость их комплексной и всесторонней оценки.

Степень разработанности темы

Данные о прогностической значимости основных компонентов классического TGF-P1 сигнального пути во взаимосвязи с развитием резистентного фенотипа РМЖ к гормональной терапии тамоксифеном, немногочисленны. Большая часть исследований посвящена изучению TGF-pR2 в качестве маркера чувствительности к тамоксифену среди пациенток с эстроген-

позитивным РМЖ. Выявлена низкая транскрипционная активность гена ТОЕ-@Я2 в опухолевой ткани у больных, не отвечающих на лечение тамоксифеном [113]. Также у больных в пременопаузе, отмечено низкое содержание в опухоли TGF-

[113]. Единичные экспериментальные исследования, проведенные на клеточных линиях, связывают функциональную значимость TGF-P1-опосредованной АЙ активации с чувствительностью к тамоксифену [181]. Низкие показатели общей выживаемости на фоне терапии тамоксифеном ассоциированы с высоким уровнем содержания в опухолевой ткани рАЙ [18]. В экспериментах, проведенных на клеточных линиях МСБ-7 и T-47D, отмечена ассоциация низкого уровня экспрессии гена РТЕЫ со снижением экспрессии гена рецептора эстрогена Р и дальнейшей потери чувствительности данных клеток к тамоксифену [106]. Проведенные исследования показывают, что высокое содержание циклина D1 является маркером резистентности к тамоксифену [110].

Таким образом, перекрестные взаимодействия между двумя вышеописанными каскадами (TGF-P1/Smad и PI3K/AЙ/mTOR) и дальнейшая передача внутриклеточного сигнала может способствовать развитию резистентного к гормональной терапии фенотипа РМЖ.

Цель: оценить взаимосвязь компонентов TGF-P1 сигнального пути и белков рАЙ1, PTEN и циклина D1 с эффективностью гормональной терапии и исходом у больных эстроген-позитивным раком молочной железы.

Задачи исследования

1. Исследовать связь полиморфизма гена эстрогенового рецептора (Е8Я1 гб1801 132, гб2228480, гб3798577, гб2077647), рецепторов трансформирующего фактора роста (ТОР-@Я1 гб334354, ТО¥-вЯ2 гб2228048), а также генов протеинкиназы В (ЛИ1 гб1 130233), фосфатазы PTEN (РТЕЫ гб1120292) и циклина D1 (ССЫБ1 гб678653) с клинико-морфологическими параметрами заболевания у больных эстроген-позитивным раком молочной железы.

2. Оценить уровень экспрессии мРНК генов ЕБЯ1, ТОЕ~в1, TGF-PR1, TGF-@Я2, ЛМ1, РТЕЫ, ССЫ01 в опухолевой и условно неизмененной ткани больных эстроген-позитивным раком молочной железы и сопоставить с полиморфизмом соответствующих генов.

3. Изучить особенности содержания белков TGF-P1, TGF-pR1, TGF-pR2, рАШ и циклина D1 в опухолевой ткани исследуемой группы больных и сопоставить их с результатами генотипирования.

4. Изучить связь полиморфных локусов исследуемых генов, их генной экспрессии и содержания белковых продуктов с эффективностью гормональной терапии у больных эстроген-позитивным раком молочной железы.

5. Оценить прогностическую значимость исследуемых маркеров на основе анализа показателей выживаемости без прогрессирования.

6. Создать математическую модель, позволяющую прогнозировать ожидаемую эффективность гормональной терапии тамоксифеном среди больных эстроген-позитивным раком молочной железы.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ взаимосвязи компонентов TGF-P1 сигнального пути (TGF-P1, TGF-pR1, TGF-pR2) и ключевых белков Р13К/Ак1/тТОК - сигнального каскада с эффективностью гормональной терапии у больных эстроген-позитивным раком молочной железы. Показано, что положительный эффект гормональной терапии тамоксифеном связан с наличием в опухолевой ткани мутантных аллелей полиморфного локуса ^1801132 гена ЕБЯ1, высокой транскрипционной активности генов Е8Я1 и TGF-вR2, а также высоким уровнем содержания TGF-pR1, TGF-pR2 и рАШ-АГСР-рК2+, циклин В1+/ТОБ-рК2+ клеток.

Впервые показано, что с прогрессированием заболевания на фоне приема тамоксифена ассоциированы мутантные генотипы полиморфных локусов ^2228480 и гэ3798577 гена ЕБЯ1, высокое содержание рАШ, а также высокий

процент рAkt1+/TGF-pR2+ и циклин D1+/TGF-pR2- опухолевых клеток. Впервые выявлено, что мутантный вариант гена Е8Я1 полиморфного локуса гб3798577, высокое процентное содержание рАШ, рAkt1+/TGF-pR2+ и рAkt1+/TGF-pR2-могут рассматриваться в качестве факторов прогноза эстроген-позитивного РМЖ.

Создана математическая модель прогноза риска прогрессирования эстроген-позитивного РМЖ на фоне адъювантной терапии тамоксифеном, включающая следующие параметры: экспрессия мРНК гена ЕБЯ1, содержание TGF-pR2, рАЙ:1 и рAkt1-/TGF-pR2+ опухолевых клеток.

Теоретическая и практическая значимость

Показано, что TGF-pl/Smad-независимая активация внутриклеточного каскада Р13К/Ак!/тТОК может рассматриваться в качестве потенциального механизма устойчивости к гормонотерапии при эстроген-позитивном РМЖ. Получены новые фундаментальные данные о взаимосвязи основных компонентов TGF-pl - сигнального пути и белков рАЙ:1, PTEN, циклина D1 при эстроген-позитивном РМЖ.

Выявлены дополнительные молекулярно-генетические маркеры, ассоциированные с эффективностью терапии и исходом эстроген-позитивного РМЖ, а именно: полиморфные локусы гена ТОЕ-@Я1 гб334354, гена ЕБЯ1 гб 1801132, гб 2077647, гб 2228480, уровень транскрипционной активности генов ЕБЯ1 и ТОГ-вЯ1, содержание TGF-pR2, рАШ и субпопуляций клеток коэкспрессирующих рAkt1+/TGF-pR2+, рAkt1-/TGF-pR2+, циклин D1+/TGF-pR2-, циклин D1+/TGF-pR2+. Использование данных маркеров в клинической практике предоставит возможность индивидуализировать подход к лечению больных с эстроген-позитивным РМЖ, получающих тамоксифен.

С целью оценки риска развития прогрессирования (отдаленное метастазирование и рецидив заболевания) на фоне проведения адъювантной терапии тамоксифеном создана математическая модель на основе анализа экспрессии мРНК гена ЕБЯ1, содержания TGF-pR2, рАЙ:1 и субпопуляций опухолевых клеток рAkt1-/TGF-pR2+.

Методология и методы исследования

Основу методологии диссертационной работы составляют современные теоретические представления о вовлечении TGF-P1 сигнального пути и ключевых белков PI3K/Akt/mTOR - каскада в формирование чувствительного/резистентного к гормональной терапии тамоксифеном фенотипа РМЖ. Исследование выполнено на проспективно и ретроспективно набранном клиническом материале, полученном от 141 пациентки с диагнозом эстроген-позитивный РМЖ. В данной работе использованы современные методы клеточной биологии и молекулярной генетики, которые позволили решить поставленные задачи. С целью формирования баз данных автор работал с медицинской документацией пациенток, включенных в исследование. На первом этапе работы, с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени, выполнено генотипирование 9-ти полиморфных локусов генов ЕБЯ1, TGF-P1, TGF-PR1, TGF-PR2, ЛШ, РТЕЫ, ССЫЫ. На втором этапе с помощью количественной ОТ-ПЦР по технологии TaqMan проанализирована транскрипционная активность исследуемых генов. Процентное содержание белковых продуктов, а также фенотипирование клеток изучено методом проточной цитофлуориметрии. На завершающем этапе работы проведена статистическая обработка полученных результатов. Использованы методы описательной статистики, а также методы логистического регрессионного анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. Сигнальный каскад TGF-P1/PI3K вовлечен в механизмы чувствительности и резистентности к терапии тамоксифеном.

2. Генетические особенности ЕБЯ1 и TGF-pR2., содержание TGF-pR1, TGF-РЯ2 и рАШ, а также популяции рАШ/ТОБ-рК2 и циклин D1/TGF-pR2 клеток ассоциированы с эффективностью тамоксифена.

3. Полиморфизм гена ЕБЯ1 ^3798577, транскрипционная активность генов ЕБЯ1, TGF-pR2, содержание TGF-pR2, рАШ и опухолевых клеток,

коэкспрессирующих pAkt1/TGF-pR2 являются потенциальными маркерами, связанными с исходом заболевания среди пациенток с диагнозом рак молочной железы, получавших гормонотерапию тамоксифеном.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в рамках диссертационной работы результатов подтверждается достаточным объемом исследуемой выборки (141 пациентка с диагнозом эстроген-позитивный РМЖ) и использованием современных методов клеточной биологии и молекулярной генетики. Обоснованность результатов диссертационной работы подтверждается корректной статистической обработкой.

Основные результаты диссертационного исследования были представлены на следующих конференциях всероссийского и международного уровня: Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2017, 2019, 2021, 2022 гг.); XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2018 г.); Конгрессе молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» (Томск, 2018 г.); 22-м международном симпозиуме им. Чарльза Хайдельбергера по изучению рака (Томск, 2018 г.); Международной конференции «Постгеном 2018» (Казань 2018 г.); Международной конференции молодых ученых OpenBio (наукоград Кольцово, 2020, 2021, 2023 гг.); Конгрессе молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» (Томск, 2020, 2022 гг.); Международном форуме «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2021 г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные исследования - stopper или driver современной онкологии?» (Ростов-на-Дону, 2022 г.); Конкурсе научных работ молодых ученых в рамках IX Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2023 г.); Международной конференции «Научные чтения, посвященные 60-летию кафедры генетики и клеточной биологии ТГУ» (Томск, 2024 г.).

Внедрение результатов исследования в практическую деятельность

Результаты кандидатской диссертации внедрены в работу отделения общей и молекулярной патологии НИИ онкологии Томского НИМЦ.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 39 научных работ, из них 8 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. Получено 1 свидетельство о регистрации электронной базы данных и 1 патент РФ на изобретение.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключается в поиске, изучении и анализе литературы по теме кандидатской работы. Автор самостоятельно проводил исследования, посвященные генотипированию, оценке транскрипционной активности исследуемых генов и особенностям содержания белковых продуктов в опухолевой ткани. Статистический анализ полученных данных, а также оформление кандидатской диссертации выполнены автором самостоятельно.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы. Список литературы содержит 199 источников, из них 5 отечественных и 194 иностранных. Работа включает 21 рисунок и 19 таблиц.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эстроген-позитивный рак молочной железы 1.1.1 Общая характеристика и клинико-морфологические особенности эстроген-позитивного рака молочной железы

На сегодняшний день достигнут значительный прогресс в области молекулярно-генетического анализа рака молочной железы (РМЖ). Экспрессионная характеристика РМЖ, представленная в 2000 году Perou и соавторами определила несколько подтипов, включающих группу эстроген-позитивных опухолей (люминальный А и В тип), ИБК2-позитивные и трижды-негативные (базальные) карциномы [120].

Согласно клиническим рекомендациям ESMO 2024 (European Society of Medical Oncology) и RUSSCO 2024 (Российское общество клинической онкологии) выделяют следующие молекулярно-биологические подтипы РМЖ: люминальный А, люминальный B (ИЕЯ2-отрицательный), люминальный B (ИЕЯ2-положительный), НЕЯ2-положительный (не люминальный) и базальноподобный [3, 63]. Данные молекулярные подтипы имеют различные биологические и клинические особенности, на основании которых возможно предсказание эффекта терапии, а также определение прогноза заболевания [3, 63].

Большая часть больных РМЖ имеет гормон-позитивные опухоли: 61,8 % - среди женщин в возрасте до 50-ти лет, 65,8 % - среди женщин в возрасте 5069 лет, 69,8 % - среди женщин старше 69 лет [121]. Отличительной чертой данных опухолей является высокая степень дифференцировки и поздний возраст на момент постановки диагноза [6].

Наиболее благоприятным в плане прогноза и эффективности лечения является люминальный А подобный подтип (частота встречаемости 30-40 %). Данные опухоли характеризуются положительной экспрессией к рецепторам ER и PR (> 20%), отсутствием экспрессии HER2, а также низким индексом пролиферативной активности белка Ki-67 (< 20 %). [3, 63]. К высоко

экспрессированному кластеру генов данного подтипа относятся: ESЯ1, PIK3ЯI, MЛP3KI, ОЛТЛ3, ЕОХЛ1, ХВР1, ЫМиЯ1 и ЫСЛМ1 [95]. Люминальный А подтип характеризуется менее агресивным течением заболевания: имеет небольшой размер первичной опухоли (до 3 см) и низкую частоту поражения лимфатических узлов [126]. Кроме того, положительный рецепторный статус является благоприятным как прогностическим, так и предсказательным, в отношении проведения гормональной терапии, фактором [98].

Гормон позитивные опухоли с отрицательной экспрессией ИЕЯ2, низким уровнем экспрессии рецепторов прогестерона (РЯ < 20) и высоким индексом пролиферативной активности белка К1-67 (> 30%) относят к люминальному В (ИЕЯ2-отрицательному подтипу) [3, 63]. Частота встречаемости данного подтипа составляет 20-30% от всех случаев инвазивного РМЖ [81]. Отличительной особенностью люминальных В опухолей является высокая экспрессия генов ESЯ1, ССЫВ1, МК167, МУВЬ, ССЫЕ1, ЕЯВВ2, ОЯВ7, HЯAS [120].

Опухоли с гиперэкспрессией рецепторов эстрогенов, ИЕЯ2, различным значением активности белка К1-67, а также любым уровнем экспрессии (или отсутствием) РЯ классифицируют как люминальный В (ИЕЯ2-положительный) подтип [3, 63, 98].

Опухоли с люминальным В подтипом (вне зависимости от экспрессии ИЕЯ2) имеют более агрессивное течение и менее благоприятный прогноз заболевания нежели опухоли люминального А подтипа [98]. К клинически неблагоприятным факторам данных опухолей можно отнести более молодой возраст на момент постановки диагноза, больший размер первичного опухолевого узла, низкую степень дифференцировки опухолевых клеток, а также наиболее частое поражение регионарных лимфатических узлов [36].

Выбор правильной тактики лечения больных с разными молекулярными подтипами РМЖ основан на выявлении клинико-морфологических факторов: возраст на момент постановки диагноза, степень злокачественности, размер

первичного опухолевого узла, стадия заболевания, вовлеченность регионарных лимфоузлов, статус НЕЯ2 и Кь67.

В настоящее время размер первичной опухоли является важным клинико-морфологическим и прогностическим критерием рака молочной железы. Так, в исследованиях авторов Колядиной и др. было установлено, что опухоли размером до 0,5 см составляют высокую долю люминального А подтипа РМЖ, имеющего благоприятный прогноз заболевания. Напротив, карциномы размером до 2-х см в диаметре в основном представлены люминальным В и тройным-негативным РМЖ, которые в свою очередь являются более агрессивными молекулярными подтипами [1]. В ряде исследований показано, что доля люминального А подтипа, при первичных опухолях размером до 2 см включительно, составляет 52 - 63 % [4, 45].

Результаты многочисленных исследований указывают на то, что способность опухоли к метастазированию определяется ее первичным размером [142, 47]. Однако в 2018 году группой исследователей во главе со Sopik V. была выдвинута новая гипотеза о том, что размер первичной опухоли является лишь маркером рака и не влияет на скорость метастазирования. Выявлена нелинейная связь между размером первичной опухоли (0,1 - 1,5 см) и распространенностью метастазов в когорте из 819 женщин с диагнозом первичный инвазивный РМЖ [163].

Одним из важных и наиболее изученных факторов риска возникновения РМЖ является возраст пациенток на момент постановки диагноза. Основной рост заболеваемости среди женского населения приходится на возраст от 55 до 69 лет [2]. Многочисленные исследования показали, что у молодых женщин чаще развиваются агрессивные подтипы рака молочной железы, характеризующиеся наиболее неблагоприятными прогностическими признаками [16, 37]. В настоящее время установлено, что каждая из возрастных групп ассоциирована с определенным молекулярно-генетическим подтипом рака молочной железы. Большая доля больных люминальным А подтипом приходится на возрастную группу старше 50 лет. В возрастной группе до 40 лет

наиболее вероятно наличие трижды-негативного РМЖ [184]. Доказано, что возраст на момент постановки диагноза также ассоциирован с выживаемостью. В недавнем исследовании Kim N.H. et al. 2020 г. было стратифицировано 1819 пациенток в зависимости от возраста и молекулярного подтипа опухоли. Пятилетняя безрецидивная выживаемость пациенток младше 40 лет с люминальным А и B подтипами составила 87,5 %, в то время, как пациентки в возрасте 40-50 лет имели показатель - 96,5 % [180].

Вовлеченность регионарных лимфатических узлов в опухолевый процесс также является одним из важных клинико-морфологических маркеров для определения прогноза и выбора оптимальной лечебной тактики пациента. Состояние лимфоузлов при раке молочной железы - фактор, устойчиво связанный с общей выживаемостью пациентов. Известно, что при отсутствии вовлеченности в злокачественный процесс регионарных лимфоузлов, 5-летняя выживаемость больных составляет примерно 90 %. Однако при наличии регионарных метастазов неблагоприятный прогноз заболевания повышается в 5 раз [65]. Отмечено снижение периода общей и безрецидивной выживаемости среди пациенток с наличием метастазов после проведение неоадъювантной химиотерапии [185]. Существуют исследования, подтверждающие взаимосвязь между молекулярным подтипом РМЖ и статусом лимфатических узлов. Так K. David Voduc et al. показали, что в течение 10 лет после органосохраняющей операции, риск возникновения регионарного рецидива среди пациенток с люминальным А подтипом составляет 3 %, в то время как для пациенток с трижды-негативным РМЖ данный показатель равен 14 % [38]. В работе 2023 года показано, что среди пациенток старше 61 года, снижается риск метастазирования в сторожевой лимфоузел при люминальном А подтипе на 54 %, люминальном В - на 64 % [166].

Оценка экспрессии маркера ядерной пролиферации Ki-67 -немаловажный диагностический критерий при планировании адъювантной терапии у пациентов эстроген-позитивным РМЖ. Доказано, что Ki-67 является ядерным белком, который присутствует во всех фазах клеточного цикла (S, G1,

02, М), кроме фазы покоя ^0) [44]. Наиболее распространенным методом оценки уровня экспрессии К1-67 является иммунногистохимия. Согласно рекомендациям КШБСО за 2024 год, определение в опухолевой ткани маркера К1-67 является обязательной процедурой. В клинической практике опухоли с низким уровнем экспрессии Кь67 (< 20%) относят к люминальному А типу, опухоли, в которых количество Кь67 позитивных клеток превышает 30% - к люминальному В типу [3]. При этом значение К1-67 в пределах 20-30% считается «серой зоной», и тактика лечения пациенток определяется с учетом дополнительных клинико-морфологических параметров (степень злокачественности, стадия распростаненности процесса и другие) [3]. Также определение К1-67 является дополнительным предсказательным фактором чувствительности к гормональной терапии при проведении «тестового» курса гормонотерапии у больных люминальным НЕК2-негативным РМЖ в постменопаузе [3].

Показано, что в нормальной ткани молочной железы экспрессия уровня К1-67 не превышает 3%, однако в опухолевой ткани уровень экспрессии данного маркера становится выше на 20-50 % [105, 188]. Исследования подтверждают связь между высоким уровнем экспрессии К1-67 и низкими показателями выживаемости, а также худшим прогнозом течения заболевания среди больных РМЖ [183, 144].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дронова Татьяна Анатольевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гетерогенность рака молочной железы I стадии: биологическое и прогностическое значение. / И. В. Колядина, И. В. Поддубная, Г. А. Франк // Злокачественные опухоли. - 2015. - Т. 1. - C. 35-45.

2. Каприн, А. Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А. О. Шахзадова. -Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. - 262 с.

3. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1 / С. А. Тюляндин, Е. В. Артамонова, А. Н. Жигулев [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2024. - T. 13, N (прил. 2). - C. 157-200.

4. Рябчиков, Д. А. Биологические особенности люминального В фенотипа рака молочной железы / Д. А. Рябчиков, К. С. Титов, И.К. Воротников // Журнал «Злокачественные опухоли». - 2016. - T. 4. - C. 15-24.

5. Хисамов, А. А. Механизмы развития и пути преодоления эндокринной резистентности при раке молочной железы / А. А. Хисамов, О. О. Мануйлова, М. Ю. Бяхов // Злокачественные опухоли. - 2015. - N 4. - P. 52-61.

6. A basic review on estrogen receptor signaling pathways in breast cancer / Glusan L., Ferriere F., Flouriot G., Pakdel F. // Int J Mol Sci. - 2023. - Vol. 24, N 7. - P. 6834.

7. A candidate molecular signature associated with tamoxifen failure in primary breast cancer / J. A. Vendrell, K. E. Robertson, P. Ravel, S. E. Bray [et al.] // Breast Cancer Research. - 2008. - Vol. 10. - P. R.88.

8. A dual prognostic role for the TGFp receptors in human breast cancer / Hachim I. Y., Hachim M. Y., Lopez-Ozuma V. [et al.] // Human Pathology. - 2016. -Vol. 577. - P. 140-151.

9. A meta-analysis of the association between ESR1 genetic variants and the risk of breast cancer / T. Li, J. Zhao, J. Yang [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol.

11, N 4. - P. e0153314.

10. A retroviral oncogene, akt, encoding a serine-threonine kinase containing an SH2-like region / A. Bellacosa, J. R. Testa, S. P. Staal, P. N. Tsichlis // Science. - 1991. - Vol. 254. - P. 274-277.

11. Ablation in mice of the mTORC components raptor, rictor, or mLST8 reveals that mTORC2 is required for signaling to Akt-FOXO and PKCalpha, but not S6K1 / D. A. Guertin, D. M. Stevens, C.C. Thoreen [et al.] // Dev. Cell. - 2006. -Vol. 11, N 6. - P. 859-871.

12. Activating ESR1 mutations in hormone-resistant metastatic breast cancer / D. R. Robinson, Y. M. Wu, P. Vats [et al.] // Nat Genet. - 2013. - Vol. 45. - P. 1446-1451.

13. Activation of Akt, mTOR, and the estrogen receptor as a signature to predict tamoxifen treatment benefit / J. Bostner, E. Karlsson, M. J. Pandiyan [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 2013. - Vol. 137, N 2. - P. 397- 406.

14. Activation of PI3K/AKT/mTOR pathway causes drug resistance in breast cancer / Ch. Dong, J. Wu, Y. Chen [et al.] // Front Pharmacol. - 2021. - Vol.

12. - P. 628690.

15. ADAMTS16 activates latent TGF-P, accentuating fibrosis and dysfunction of the pressure-overloaded heart / Y. Yao, Ch. Hu, Q. Song [et al.] // Cadiovasc Res. - 2020. - Vol. 116, N 5. - P. 956-969.

16. Age-related phenotypes in breast cancer: A population-based study / A. A. Svanoe, R. O. C. Humlevik, G. Knutsvik // Int J Cancer. - 2020. - P. 1-11.

17. Aksoy, A. The overexpression of cyclin D1 is a positive prognostic factor in advanced-stage breast carcinoma cases / A. Aksoy, H. Sevim, G. Artes // Oncotarget. - 2023. - Vol. 10, N 6. - P. 726-733.

18. AKT activation predicts outcome in breast cancer patients treated with tamoxifen / T. Kirkegaard, C. J. Witton, L. M. McGlynn [et al.] // J Pathol. - 2005. -N. 207. - P. 139-146.

19. AKT1 and AKT2 isoforms play distinct roles during breast cancer progression through the regulation of specific downstream proteins / M. Riggio, M. C. Perrone, M. L. Polo [et al.] // Sci Rep. - 2017. - Vol. 7. - P. 44244.

20. Ascenzi, P. Structure-function relationship of estrogen receptor a and ß: Impact on human health / P. Ascenzi, A. Bocedi, M. Marino // Molecular Aspects of Medicine. - 2006. - Vol. 27, N 4. - P. 299-402.

21. Association between a TGFBR2 gene polymorphism (rs2228048, Asn389Asn) and acute rejection in Korean kidney transplantation recipients / Y-H. Kim, T. H. Kim, S. W. Kang [et al.] // Immunol Invest. - 2013. - Vol. 42, N 4. - P. 285-295.

22. Association between ESR1, ESR2, HER2, UGT1A4, and UGT2B7 polymorphisms and breast cancer in Jordan: a case-control study / L. N. AL-Eitan, D. M. Rababah, M. A. Alghamdi [et al.] // BMC Cancer. - 2019. - Vol. 19. - P. 1257.

23. Association between polymorphism rs678653 in human Cyclin D1 gene (CCND1) and susceptibility to cancer: a meta-analysis / X. Dai, X. Zhang, B. Wang [et al.] // Medical Science Monitor. - 2016. - Vol. 22. - P. 863-874.

24. Association of estrogen receptor alpha and interleukin 6 polymorphisms with lymphovascular invasion, extranodal extension, and lower disease-free survival in Thai breast cancer patients / D. Sa-Nguanreksa, M. Suntiparpluacha, A. Kulprom [et al.] // Asian Pac J Cancer Prev. - 2016. - Vol. 17, N 6. - P. 2935-2940.

25. Association of three single nucleotide polymorphisms of ESR1 with breast cancer susceptibility: a meta-analysis / X. Hu, L. Jiang, Ch. Tang [et al.] // J Biomed Res. - 2017. - Vol. 31, N 3. - P. 213-225.

26. Association of transforming growth factor-beta (TGF-beta) T869C (Leu 10 Pro) gene polymorphisms with type 2 diabetic nephropathy in Chinese / T. Y. H. Wong, P. Poon, K. M. Chow [et al.] / Kidney Int. - 2003.- Vol. 63, N 5. - P. 18311835.

27. ATLAS of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. TGFB1 (transforming growth factor, beta 1): сайт. - URL:

https://atlasgeneticsoncology.org/gene/42534/tgfb 1 -(transforming-growth-factor-beta-1) (дата обращения: 16.06.2023). - Текст: электронный.

28. ATLAS of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. TGFBR1 (transforming growth factor beta receptor 1): сайт. - URL: https://atlasgeneticsoncology.org/gene/42540/tgfbr1-(transforming-growth-factor-beta-receptor-1) (дата обращения: 16.06.2023). - Текст: электронный.

29. ATLAS of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. TGFBR2 (transforming growth factor, beta receptor II): сайт. - URL: https://atlasgeneticsoncology.org/gene/372/tgfbr2-(transforming-growth-factor-beta-receptor-ii-(70-80kda)) (дата обращения: 16.06.2023). - Текст: электронный.

30. Autocrine PDGFR signaling promotes mammary cancer metastasis / M. Jechlinger, A. Sommer, R. Moriggl [et al.] // J Clin Invest. - 2006. - Vol. 116, N 6. -P. 1561-1570.

31. Band, A. M. Crosstalk of TGF-ß and Estrogen Receptor Signaling in Breast Cancer / A. M. Band, M. Laiho // J Mammary Gland Biol Neoplasia. - 2011. -Vol. 16. - P. 109-115.

32. Baselga, J. Targeting the phosphoinositide-3 (PI3) kinase pathway in breast cancer / J. Baselga // Oncologist. - 2011. - Vol. 16, Suppl. 1. - P. 12-19.

33. Basu, A. Akt isoforms: a family affair in breast cancer / A. Basu, C. B. Lambring // Cancers (Basel) - 2021. - Vol. 13, N 14. - P. 3445.

34. Beato, M. Steroid hormone receptors: many actors in search of a plot / M. Beato, P. Herrlich, G. Schütz // Cell. - 1995. - Vol. 83, N 6. - P. 851-857.

35. Bierie, B. Transforming growth factor beta (TGF-ß) and inflammation in cancer / B. Bierie, H. L. Moses // Cytokine and Growth Factor Reviews. - 2010. -Vol. 21, N 1. - P. 49-59.

36. Breast cancer - epidemiology, risk factors, classification, prognostic markers, and current treatment strategies - an updated review / S. Lukasiewicz, M. Czeczelewski, A. Forma [et al.] // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13, N 17. - P. 4287.

37. Breast cancer in young women presents with more aggressive pathologic characteristics: retrospective analysis from an Argentine National Database / V. Fabiano, P. Mando, M. Rizzo [et al.] // JCO Glob Oncol. - 2020. - N 6. - P. 639646.

38. Breast cancer subtypes and the risk of local and regionalrelapse / K.D. Voduc, M. C. U. Cheang, S. Tyldesley [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 10. - P. 1684-1691.

39. Buck, M. B. TGF-beta signaling in breast cancer / M. B. Buck, C. Knabbe // Ann N Y Acad Sci. - 2006. - Vol. 1089. - P. 119-126.

40. CCND1 amplification in breast cancer - associations with proliferation, histopathological grade, molecular subtype and prognosis / M. Valla, E. Klaestad, B. Ytterhus, A. M. Bofin // J Mammary Gland Biol Neoplasia. - 2022. - Vol. 27, N 1. -P. 67-77.

41. CCND1 copy number variation in circulating tumor DNA from luminal B breast cancer patients / A. Shimazaki, M. Kubo, K. Kurata [et al.] // Anticancer Research. - 2022. - Vol. 42, N 8. - P. 4071-4077.

42. CCND1 polymorphisms (A870G and C1722G) modulate its protein expression and survival in oral carcinoma / K. M. Sathyan, K. K. Nalinakumari, T. Abraham, S. Kannan // Oral Oncology. - 2008. - Vol. 44, N 7. - P. 689-697.

43. CDK4/6 initiates Rb inactivation and CDK2 activity coordinates cell-cycle commitment and G1/S transition / S. Kim, A. Leong, M. Kim [et al.] // Scientific Reports. - 2022. - Vol. 12. - P. 16810.

44. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67 / J. Gerdes, H. Lemke, H. Baisch [et al.] // J Immunol. - 1984. - Vol. 133, N 4. - P. 1710-1715.

45. Chen, H. L. Prognostic effect analysis of molecular subtype on young breast cancer patients / H. L. Chen, A. Ding, F. W. Wang // Chin. J. Cancer Res. -2015. - Vol. 27, N 4. - P. 428-436.

46. Clemons, M. Tamoxifen ('Nolvadex'): a review: antitumour treatment / M. Clemons, S. Danson, A. Howell // Cancer Treatment Reviews. - 2002. - Vol. 28, N 4. - P. 165-180.

47. Clinicopathologic features predictive of distant metastasis in patients diagnosed with invasive breast cancer / B. Ali, F. Mubarik, N. Zahid [et al.] // JCO Global Oncology. - 2020. - Vol. 6 - P. 1346-1351.

48. Cloning of a TGFp type I receptor that forms a heteromeric complex with the TGFp type II receptor / P. Franzen, P. ten Dijke, H. Ichijo [et al.] // Cell. -1993. - Vol. 75, N 4. - P. 681-692.

49. Coffer, P. J. Molecular cloning and characterisation of a novel putative protein-serine kinase related to the cAMP-dependent and protein kinase C families / P. J. Coffer, J. R. Woodgett // Eur J Biochem. - 1991. - Vol. 201. P. 475-481.

50. Common genetic variation in candidate genes and susceptibility to subtypes of breast cancer / N. Mavaddat, A. M. Dunning, B. A. J. Ponder [et al.] // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. - 2009. - Vol. 18, N 1. - P. 255259.

51. Converging genetic evidence that AKT1 affects dopamine associated prefrontal cortical function and structure in humans / H. Y. Tan, K. K. Nicodemus, Q. Chen [et al.] // J Clin Invest. - 2008. - Vol. 118. - P. 2200-2208.

52. Cross-talk between transforming growth factor-beta and estrogen receptor signaling through Smad 3 / T. Matsuda, T. Yamamoto, A. Muraguchi, F. Saatcioglu // J Biol Chem. - 2001. - N. 276. - P. 42908-42914.

53. Crosstalks of GSK3 signaling with the mTOR network and effects on targeted therapy of cancer / C. Evangelisti, F. Chiarini, F. Paganelli [et al.] // BBA Molecular Cell Research. - 2020. - Vol. 1867, N 4. - P. 118635.

54. Cyclin D1 kinase activity is required for the self-renewal of mammary stem and progenitor cells that are targets of MMTV-ErbB2 tumorigenesis / R. Jeselsohn, N. E. Brown, L. Arendt [et al.] // Cancer Cell. -2010. - Vol. 17, N 1. - P. 65.

55. Cyclin D1 polymorphism and expression in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck / S. L. Holley, G. Parkes, C. Matthias [et al.] // Am J Pathol. - 2001. - Vol. 159. - P. 1917-1924.

56. Cyclin D1 protein expression and gene polymorphism in colorectal cancer / J. A. McKay, J. J. Douglas, V. G. Ross [et al.] // Int J Cancer. - 2000. - Vol. 88. - P. 77-81.

57. Cyclin D1 protein is overexpressed in hyperplasia and intraductal carcinoma of the breast / K. M. Alle, S. M. Henshall, A. S. Field, R. L. Sutherland // Clin. Cancer Res. - 1998. - Vol. 4, N 4. - P. 847-854.

58. DEPTOR is an mTOR inhibitor frequently overexpressed in multiple myeloma cells and required for their survival / T. R. Peterson, M. Laplante, C. C. Thoreen // Cell. - 2009. - Vol. 137. - P. 873-886.

59. Derynck, R. TGF-ß signaling in tumor suppression and cancer progression / R. Derynck, R. J. Akhurst, A. Balmain // Nat Genet. - 2001. - N 29. -P. 117-129.

60. Detection of pAkt protein in imprint cytology of invasive breast cancer: Correlation with HER2/neu, hormone receptors, and other clinicopathological variables / O. Vasou, L. Skagias, M. Anastasia [et al.] // Cytojournal. - 2015. - Vol. 12. - P. 6.

61. Dhasarathy, A. The transcription factor snail mediates epithelial to mesenchymal transitions by repression of estrogen receptor-alpha / A. Dhasarathy, M. Kajita, P. A. Wade // Mol Endocrinol. - 2007. - Vol. 21. - P. 2907-2918.

62. Downregulation of LINC00894-002 contributes to tamoxifen resistance by enhancing the TGF-ß signaling pathway / X. Zhang, M. Wang, H. Sun [et al.] // Biochemistry (Moscow). - 2018. - Vol. 83, N 5. - P. 603-611.

63. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up / S. Loibl, F. Andre, T. Bachelot [et al.] // Annals of Oncology. - 2024. - Vol. 35, N 2. - P. 159-182.

64. Early nuclear alterations and immunohistochemical expression of Ki-67, Erb-B2, vascular endothelial growth factor (VEGF), transforming growth factor

(TGF-beta1) and integrine-linked kinase (ILK) two days after tamoxifen in breast carcinoma / A. M. Morena, C. T. Oshima, L. H. Gebrim [et al.] // Neoplasma. - 2004. - Vol. 51, N 6. - P. 481-486.

65. Effect of node status on breast cancer survival by subtype: a singlecenter retrospective cohort study / W. Lian, F. Fu, D. Chen, Ch. Wang // Transl Cancer Res. - 2020. - Vol. 9, N 1. - P. 5900-5908.

66. Effects of tamoxifen on transcriptional level of transforming growth factor beta (TGF-beta) isoforms 1 and 2 in tumor tissue during primary treatment of patients with breast cancer / S. Brandt, A. Kopp, B. Grage, C. Knabbe // Anticancer Res. - 2003. - Vol. 23, N 1A. - P. 223-229.

67. ESR1 and PGR polymorphisms are associated with estrogen and progesterone receptor expression in breast tumors / D. L. Hertz, N. L. Henry, K. M. Kidwell [et al.] // Physiol Genomics. - 2016. - Vol. 48, N 9. - P. 688-698.

68. Estrogen and progesterone receptor gene polymorphisms and sporadic breastcancer risk: a Spanish case-control study / L. P. Fernandez, R. L. Milne, E. Barroso [et al.] // Int. J. Cancer. - 2006. - Vol. 119. - P. 467-471.

69. Estrogen inhibits transforming growth factor beta signaling by promoting Smad2/3 degradation / I. Ito, A. Hanyu, M. Wayama [et al.] // J Biol Chem. - 2010. - N 285. - P. 14747-14755.

70. Estrogen receptor 1 and progesterone receptor are distinct biomarkers and prognostic factors in estrogen receptor-positive breast cancer: Evidence from a bioinformatic analysis / J-R. Wu, Y. Zhao, X-P. Zhou, X. Qin // Biomedicine and Pharmacotherapy. - 2020. - Vol. 121. - P. 109647.

71. Estrogen receptor action through target genes with classical and alternative response elements / P. J. Kushner, P. Webb, R. M. Uht [et al.] // Pure Appl Chem. - 2003. - Vol. 275, N 11-12. - P. 1757-1769.

72. Estrogen receptor alpha polymorphisms and the risk of malignancies / A. Anghel, D. Narita, E. Seclaman [et al.] // Pathology & Oncology Research. - 2010. -Vol. 16, N 4. - P. 485-496.

73. Estrogen receptor gene polymorphism as a possible genetic risk factor for treatment response in ER-positive breast cancer patients / N. M. A. Allahloubi, AR. A. Zekri, M. Ragab [et al.] // Biochem Genet. - 2022. - Vol. 60. - P. 1963-1985.

74. Estrogen receptor polymorphism and its relationship to pathological process / L. P. Alcazar, P.A. Arakaki, A. Godoy-Santos [et al.] // Am J Med Sci. -2010. - Vol. 340. - P. 128-132.

75. Estrogens and the risk of breast cancer: A narrative review of literature / Al-S. Khayry, S. Awadi, A. Khamees [et al.] // Heliyon. - 2023. - Vol. 9, N 9. - P. e20224.

76. Evaluation of CCND1amplification and CyclinD1 expression: diffuse and strong staining of CyclinD1 could have same predictive roles as CCND1 amplification in ERpositive breast cancers / Z. Li, J. Ciu, Q. Yu [et al.] // Am J Transl Res. - 2016. - Vol. 8, N 1. - P. 142-153.

77. Evidence that transforming growth factor-beta is a hormonally regulated negative growth factor in human breast cancer cells / C. Knabbe, M. E. Lippman, L. M. Wakefield [et al.] // Cell. - 1987. - Vol. 48, N 3. - P. 417-428.

78. Exceptional response to AKT inhibition in patients with breast cancer and germline PTEN mutations / B. Kingston, C. Bailleux, S. Delaloge [et al.] // JCO Precis Oncol. - 2019. - Vol. 3. - P.19.00130.

79. Expression of pAkt is associated with a poor prognosis in Chinese women with invasive ductal breast cancer / L. Zhou, M. Wang, Ch. Guoe [et al.] // Oncologe Letters. - 2018. - Vol. 15, N 4. - P. 4859-4866.

80. Expression patterns and predictive value of phosphorylated AKT in early-stage breast cancer / F. Andre, R. Nahta, R. Conforti [et al.] // Annals of Oncology. - 2008. - Vol. 19, N 2. - P. 315-320.

81. Fragomeni, S. M. Molecular subtypes and local-Regional Control of Breast Cancer / S. M. Fragomeni, A. Sciallis, J. S. Jeruss // Surg Oncol Clin N Am. -2018. - Vol. 27, N 1. - P. 95-120.

82. Franke, T.F. PI3K/Akt: getting it right matters / T. F. Franke // Oncogene. - 2008. - Vol. 27. - P. 6473-6488.

83. Fruman, D.A. PI3K and cancer: lessons, challenges and opportunities / D. A. Fruman, C. Rommel // Nat. Rev. Drug Discov. - 2014. - Vol. 13. - P. 140156.

84. Fuentes, N. Estrogen receptor signaling mechanisms / N. Fuentes, P. Silveyra// Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. - 2019. - Vol. 4116. - P. 135-170.

85. Genetic variants of EGFR (142285G>A) and ESR1 (2014G>A) gene polymorphisms and risk of breast cancer / R. Ch. Sobti, M. Askari, M. Nikbakht [et al.] // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2012. - Vol. 369, N 1-2. - P. 217-225.

86. George J. MMP-13 deletion decreases profibrogenic molecules and attenuates N-nitrosodimethylamine-induced liver injury and fibrosis in mice / J. George, M. Tsutsum, M. Tsuchishima // J Cell Mol Med. - 2017. - Vol. 21, N 12. -P. 3821-349.

87. Hanada, M. Structure, regulation and function of PKB/AKT-a major therapeutic target / M. Hanada, J. Feng, B. A. Hemmings // Biochim Biophys Acta. -2004. - Vol. 1697, N 1-2. - P. 3-16.

88. Hewitt, S. C. Estrogen receptors: new directions in the new millennium / S. C. Hewitt, K. S. Korach // Endocr. Rev. - 2018. - Vol. 39, N 5. - P. 664-675.

89. High estrogen receptor alpha activation confers resistance to estrogen deprivation and is required for therapeutic response to estrogen in breast cancer / N. A. Traphagen, S. R. Hosford, A. Jiang [et al.] // Oncogene. - 2021. - Vol. 49, N 19. -P. 3408-3421.

90. High expression of cyclin D1 is an independent marker for favorable prognosis in middle eastern breast cancer / A. K. Siraj, S. K. Parvathareddy, P. Annaiyappanaidu [et al.] // OncoTarget and Therapy. - 2021. - Vol. 2021, N 14. - P. 3309-3318.

91. High expression of cyclin D1 is associated to high proliferation rate and increased risk of mortality in women with ER-positive but not in ER-negative breast cancers / C. Ahlin, C. Lundgren, E. Embretsen-Varro [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 2017. - Vol. 164, N 3. - P. 667-678.

92. Hinck, A.P. Structural biology and evolution of the TGF-P family / A. P. Hinck, T. D. Mueller, T. A. Springer // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2016. - N 8. - P. a022103.

93. Hinz, N. Distinct functions of AKT isoforms in breast cancer: a comprehensive review / N. Hinz, M. Jucker // Cell Commun Signal. - 2019. - Vol. 17, N 1. - P. 154.

94. Hunt, T. Cell biology. Cell cycle gets more cyclins / T. Hunt // Nature. -1991. - Vol. 350, N 6318. - P. 462-463.

95. Identification of key genes unique to the luminal a and basal-like breast cancer subtypes via bioinformatic analysis / R. Jia, Z. Li, W. Liang [et al.] // World Journal of Surgical Oncology. - 2020. - N 18. - P. 268.

96. Impact of ESR1 polymorphisms on risk of breast cancer in the Chinese Han population / W. Yang, X. He, Ch. He [et al.] // Clin Breast Cancer. - 2021. -Vol. 21, N 3. - P.e235-e242.

97. Impact of ESR1 polymorphisms on risk of breast cancer in the Chinese Han population / W. Yang, X. He, Ch. He [et al.] // Clinical Breast Cancer. - 2021. -Vol. 21, N 3. - P. e235-e242.

98. Impact of molecular subtypes on the prediction of distant recurrence in estrogen receptor (ER) positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative breast cancer upon five years of endocrine therapy / M. Laible, K. Hartmann, C. Gurtler [et al.] // BMC Cancer. - 2019. - N 19. - P. 694.

99. Increased constitutive activity of PKB/Akt in tamoxifen resistant breast cancer MCF-7 cells / N. J. Jordan, J. M. Gee, D. Barrow [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 2004. - Vol. 87, N. 2. - P. 167-180.

100. Induction of transforming growth factor beta 1 in human breast cancer in vivo following tamoxifen treatment / A. Butta, K. MacLennan, K. C. Flanders [et al.] // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52, N 15. - P. 4261-4264.

101. Int7G24A variant of transforming growth factor-beta receptor type 1 is associated with invasive breast cancer / T. Chen, C. R. Jackson, A. Link [et al.] // Clin Cancer Res. - 2006. - Vol. 12. - P. 392-397.

102. Interactions between p-Akt and Smad3 in injured muscles initiate myogenesis or fibrogenesis / Y. Dong, R. Lakhia, S. S. Thomas [et al.] // American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism. - 2013. - Vol. 305, N 3. -P. E367-E375.

103. Intronic SNP in ESR1 encoding human estrogen receptor alpha is associated with brain ESR1 mRNA isoform expression and behavioral traits / J.K. Pinsonneault, J.T. Frater, B. Kompa [et al.] // PLOS ONE. - 2017. - Vol. 12, N 6. -P.e0179020.

104. Jahchan, N. S. SnoN in mammalian development, function and diseases / N. S. Jahchan, K. Luo // Curr Opin Pharmacol. - 2010. - Vol. 10. - P. 670-675.

105. Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12,155 patients / E. de Azambuja, F. Cardoso, G. de Castro [et al.] // Br J Cancer. - 2007. - Vol. 96, N 10. - P. 1504-1513.

106. Knockdown of PTEN decreases expression of estrogen receptor p and tamoxifen sensitivity of human breast cancer cells / O. Treeck, S. Schuler-Toprak, M. Skrzypczak // Steroids. - 2020. - Vol. 153. - P. 108521.

107. Koszegi, Z. Targeting the non-classical estrogen pathway in neurodegenerative diseases and brain n injury disorders / Z. Koszegi, R.Y. Cheong // Front Endocrinol (Lausanne) - 2022. -N 13. - P. 999236.

108. Lamouille, S. Cell size and invasion in TGF-beta-induced epithelial to mesenchymal transition is regulated by activation of the mTOR pathway / S. Lamouille, R. Derynck // J Cell Biol. - 2007. - Vol. 178, N 3. - P. 437-451.

109. Livak, K. J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method / K. J. Livak, T. D. Schmittgen // METHODS. - 2001. - Vol. 25. - P. 402-408.

110. LncRNA DILA1 inhibits Cyclin D1 degradation and contributes to tamoxifen resistance in breast cancer / Q. Shi, Y. Li, S. Li [et al.] // Nat Commun. -2020. - Vol. 11. - P. 5513.

111. Longer survival in patients with breast cancer with cyclin D1 overexpression after tumor recurrence: longer, but occupied with disease / J. Chung, H. Noh, K. H. Park [et al.] // J Breast Cancer. - 2014. - Vol. 17, N 1. - P. 47-53.

112. Loss of PTEN expression in breast cancer: Association with clinicopathological characteristics and prognosis / S. Li, Y. Shen, J. Yang [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - P. 32043-32054.

113. Loss of TGFß receptor type 2 expression impairs estrogen response and confers tamoxifen resistance / S. Busch, A. H. Sims, O. Stal [et al.] // Cancer Res. -2015. - Vol. 75, N 7. - P. 1457-1469.

114. Mammary hyperplasia and carcinoma in MMTV-cyclin D1 transgenic mice / T. C. Wang, R. D. Cardiff, L. Zukerberg [et al.] // Nature (Lond.). - 1994. -Vol. 369, N 6482. - P. 669-671.

115. Massague, J. TGFß signalling in context / J. Massague // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2012. - Vol. 13. - P. 616-630.

116. MicroRNAs in Transforming Growth Factor-Beta Signaling Pathway Associated With Fibrosis Involving Different Systems of the Human Body / X. Xu, P. Hong, Z. Wang [et al.] // Front.Mol.Biosci. - 2021. - Vol. 8. - P. 787461.

117. Miyazono, K. Tumor-promoting functions of transforming growth factor-ß in progression of cancer / K. Miyazono, S. Ehata, D. Koinuma // Upsala Journal of Medical Sciences. - 2012. - Vol. 117, N 2. - P. 143-152.

118. Molecular cloning and identification of a serine/threonine protein kinase of the second-messenger subfamily / P. F. Jones, T. Jakubowicz, F. J. Pitossi [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 1991. - Vol. 88. - P. 4171-4175.

119. Molecular mechanisms and mode of tamoxifen resistance in breast cancer / Sh. Ali, M. Rasool, H. Chaoudhry [et al.] // Bioinformation. - 2016. - Vol. 12, N 3. - P. 135-139.

120. Molecular portraits of human breast tumours / Ch. M. Perou, Th. Sorlie, M. B. Eisen [et al.] // Nature. - 2000. - Vol. 406. - P. 747-752.

121. Molecular subtypes, metastatic pattern and patient age in breast cancer: an analysis of Italian network of cancer registries (AIRTUM) Data // G. Tagliabue, S. Fabianos, P. Contiero [et al.] // J Clin Med. - 2021. - Vol. 10, N 24. - P. 5873.

122. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Guidelines for patient: сайт. - URL: https://www.nccn.org/patientresources/patient-resources/guidelines-for-patients/guidelines-for-patients-

details?patientGuidelineId=30 (дата обращения: 24.02.2024). - Текст: электронный.

123. National Library of Medicine. National Center for Biotechnology Information: сайт. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/variation/view/ (дата обращения: 05.02.2024). - Текст: электронный.

124. New generation estrogen receptor-targeted agents in breast cancer: present situation and future prospectives / J. Min, X. Liu, R. Peng [et al.] // Acta Materia Medica. - 2024. - Vol. 3, N 5. - P.57-71.

125. Nilsson, U. W. Tamoxifen decreases extracellular TGF-beta1 secreted from breast cancer cells-a post-translational regulation involving matrix metalloproteinase activity / U. W. Nilsson, J. A. Jonsson, C. Dabrosin // Exp Cell Res. - 2009. - Vol. 315, N 1. - P. 1-9.

126. Nodal status in luminal A invasive breast cancer: relationships with cytotoxic CD8 + and regulatory FOXP3 + cells tumor-associated infiltrate and other prognostic factors / A. Glajcar, A. Lazarayk, K. E. Tyrak [et al.] // Virchows Arch. -2021. - Vol. 479, N 5. - P. 871-882.

127. Nonsense-mediated mRNA decay in human cells: mechanistic insights, functions beyond quality control and the double-life of NMD factors / P. Nicholson, H. Yepiskoposyan, S. Metze [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2010. - Vol. 67. - P. 677-700.

128. Perry, R. R. Relationship between tamoxifen induced transforming growth factor beta 1 expression, cytostasis and apoptosis in human breast cancer cells / R. R. Perry, Y. Kang, B. R. Greaves // Br J Cancer. - 1995. - Vol. 72, N 6. - P. 1441-1446.

129. Pharmacological relevance of endoxifen in a laboratory simulation of breast cancer in postmenopausal patients / P. Y. Maximov, R. E. McDaniel, D. J. Fernandes [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2014. - Vol. 106, N 10. - P. dju283.

130. Phosphatidylinositol 3-kinase function is required for transforming growth factor beta-mediated epithelial to mesenchymal transition and cell migration / A. V. Bakin, A. K. Tomlinson, N. A. Bhowmick [et al.] // J Biol Chem. - 2000. -Vol. 275, N 47. - P. 36803-36810.

131. Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) classes: From cell signaling to endocytic recycling and autophagy // A. Safaroghli-Azar, M-J. Sanaei, A. Pourbagheri-Sigaroodi [et al.] // European Journal of Pharmacology. - 2023. - Vol. 953. - P. 175827.

132. PI3K/AKT and MAPK1 molecular changes preceding matrix metallopeptidases overexpression during tamoxifen-resistance development are correlated to poor prognosis in breast cancer patients / L. Hamadneh, M. Bahader, R. Abuarqoub [et al.] // Breast Cancer. - 2021. - Vol. 28. - P. 1358-1366.

133. PIK3CA and PTEN genes expressions in breast cancer / N. H. Alowiri, S. M. Hanafy, R. A. Haleem, A. Abdellatif // Springerplus. - 2019. - Vol. 20, N 9. -P. 2841-2846.

134. Pike, A.C. A structural biologist's view of the oestrogen receptor / A. C. Pike, A. M. Brzozowski, R. E. Hubbard // Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2000. - Vol. 74, N 5. - P. 261-268.

135. Polymorphisms in the promoter region of ESR2 gene and susceptibility to ovarian cancer / S. Schuler, C. Lattrich, M. Skrzypczak [et al.] // Gene. - 2014. -Vol. 546. - P. 283-287.

136. Polymorphisms of ESR1, UGT1A1, HCN1, MAP3K1 and CYP2B6 are associated with the prognosis of hormone receptor-positive early breast cancer / S-H. Kuo, Sh-Y. Yang, S-L. You [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - P. 2092520938.

137. Ponglikitmongkol, M. Genomic organization of the human oestrogen receptor gene / M. Ponglikitmongkol, S. Green, P. Chambon // EMBO J. - 1988. -Vol. 7. - P. 3385-3388.

138. Popova, N. V. The role of mTOR signaling as a therapeutic target in cancer / N. V. Popova, M. Jucker // Int.J.Mol.Sci. - 2021. - Vol. 22. - P. 1743.

139. Posttranslational regulation and conformational plasticity of PTEN / L. Kotelevets, B. Trifault; E. Chastre [et al.] // Cold Spring Harb. Perspect. Med. -2020. - Vol. 10. - P. a036095.

140. Potentially functional polymorphisms in ESR1 and breast cancer risk: a meta-analysis / N. Li, J. Dong, Z. Hu [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 2010. -Vol. 121. - P. 177-184.

141. PRAS40 is an insulin-regulated inhibitor of the mTORC1 protein kinase / Y. Sancak, C. C. Thoreen, T. R. Peterson [et al.] // Mol. Cell. - 2007. - Vol. 25. - P. 903-915.

142. Prediction of lymph node metastasis by tumor-infiltrating lymphocytes in T1 breast cancer/ K. Takada, S. Kashiwagi, Y. Asano [et al.] // BMC Cancer. -2020. - N 20. - P. 598.

143. Prognostic and predictive value of CCND1/Cyclin D1 amplification in breast cancer with a focus on postmenopausal patients: a systematic review and metaanalysis / S. A. Jeffreys, Th. M. Becker, S. Khan [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). - 2022. - Vol. 13. - P. 895729.

144. Prognostic predictive value of Ki-67 in stage I-II triple-negative breast cancer / F. Li, X. Zhou, W. Hu [et al.] // Future Science OA. - 2023. - Vol. 10, N 1. -P. 1-15.

145. Prognostic significance of cyclin D1 protein expression and gene amplification in invasive breast carcinoma / A. B. Ortiz, D. Garcia, Y. Vicente [et al.] // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12, N 11. - P. e0188068.

146. Progress in the understanding of the mechanism of tamoxifen resistance in breast cancer / J. Yao, K. Deng, J. Huang [et al.] // Front. Pharmacol. - 2020. -Vol. 11. - P. 592912.

147. Proliferation of estrogen receptor-alpha-positive mammary epithelial cells is restrained by transforming growth factor-betal in adult mice / K. B. Ewan, H.

A. Oketch-Rabah, S. A. Ravani // Am J Pathol. - 2005. - Vol. 2005. - P. 409-417.

148. Protein kinase B/Akt at a glance / E. Fayard, L. A. Tintignac, A. Baudry,

B. A. Hemmings // J Cell Sci. - 2005. - Vol. 118. - P. 5675-5678.

149. Protein pathway activation mapping reveals molecular networks associated with antiestrogen resistance in breast cancer cell lines / T. van Agthoven, M. F. Godinho, J. D. Wulfkuhle [et al.] // Int J Cancer. - 2012. - Vol. 131, N 9. - P. 1998-2007.

150. PTEN and p53 gene expressions in breast cancer specimens and their clinicopathological significance / H. Salmani, A. Hosseini, A. Azarnezhad, H. Ahmad // Middle East J Cancer. - 2018. - Vol. 9. - P. 105-111.

151. PTEN function: the long and the short of it / B. D. Hopkins, C. Hodakovski, D. Barrows // Trends Biochem Sci. - 2014. - Vol. 39, N 4. - P. 183190.

152. PTEN loss mediates clinical cross-resistance to CDK4/6 and PI3K inhibitors in breast cancer / C. Costa, Y. Wang, A. Ly [et al.] // Cancer discovery. -2020. - Vol. 10, N 1. - P. 72-85.

153. PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer / J. Li, C. Yen, D. Liaw [et al.] // Science. - 1997. -Vol. 275. - P. 1943-1947.

154. PTEN/PI3K/AKT protein expression is related to clinicopathological features and prognosis in breast cancer with axillary lymph node metastases / L. L. Wang, S. Hao, S. Zhang // Hum Pathol. - 2017. - Vol. 61. - P. 49-57.

155. Rahimi, R. A. TGF-beta signaling: a tale of two responses / R. A. Rahimi, E. B. Leof // J Cell Biochem. - 2007. - Vol. 102, N 3. - P. 593-608.

156. Rictor, a novel binding partner of mTOR, defines a rapamycin-insensitive and raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton / D. D. Sarbassov, S. M. Ali, D. H. Kim [et al.] // Current biology: CB. - 2004. - Vol. 14. -P. 1296-1302.

157. rs 3798577 polymorphism located in a putative miRNAs target site of estrogen receptor 1 reduced breast cancer risk in an Iranian population / N. R. Dehkordi, S. Parsafar, K. Chaedi, M. Peymani // European Journal of Oncology. -2018. - Vol. 23, N 2. - P. 103-108.

158. Saxton, R. A. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease / R. A. Saxton, D. M. Sabatini // Cell. - 2017. - Vol. 168, N 6. - P. 960-976.

159. Sherr, C. J. Inhibitors of mammalian G1 cyclin-dependent kinases / C. J. Sherr, J. M. Roberts // Genes Dev. - 1995. - Vol. 9, N 10. - P. 1149-1463.

160. Silberstein, G.B. Reversible inhibition of mammary gland growth by transforming growth factor-beta / G. B. Silberstein, C. W. Daniel // Science. - 1987. - Vol. 237, N 4812. - P. 291-293.

161. Smad4 inhibits tumor growth by inducing apoptosis in estrogen receptor-alpha-positive breast cancer cells / Q. Li, L. Wu, D. K. Oelschlager [et al.] // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 27022-27028.

162. Song, J. TGFp activates PI3K-AKT signaling via TRAF6 / J. Song, M. Landstrom // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, N 59. - P. 99205-99206.

163. Sopik, V. The relationship between tumor size, nodal status and distant metastases: on the origins of breast cancer / V. Sopik, S. A. Narod // Breast Cancer Res Treat. - 2018. - N 170. - P. 647-656.

164. STAT3 Signaling Axis and Tamoxifen in Breast Cancer: A Promising Target for Treatment Resistance / M. Y. Zamanian, M. Golmohammadi, A. Alalak [et al.] // Anticancer Agents Med Chem. - 2022. - Vol. 23, N 16. - P. 1819-1828.

165. Strong impact of TGF-pi gene polymorphisms on Breast cancer risk in Indian women: A case controls and population based study / S. Pooja, A. Francis, S. Rajender [et al.] // PloS One. - 2013. - Vol. 8, N 10. - P. e75979.

166. Subtype of breast cancer influences sentinel lymph node positivity / P. Kedzierawski, A. Bocian, A. Radowicz-Chil [et al.] // Oncology. - 2023. - Vol. 19, N 3. - P. 618-625.

167. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer / P. A. Francis, O. Pagani, G. Fleming [et al.] // N Engl J Med. - 2018. - Vol. 379, N 2. - P. 122-137.

168. Tamoxifen induces TGF-beta 1 activity and apoptosis of human MCF-7 breast cancer cells in vitro / H. Chen, T. R. Tritton, N. Kenny [et al.] // J Cell Biochem. - 1996. - Vol. 61. - P. 9-17.

169. Tamoxifen Inhibits TGF-ß-Mediated Activation of Myofibroblasts by Blocking Non-Smad Signaling Through ERK1/2 / J. M. Carthy, A. Sundqvist, A. Heldin [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2015. - Vol. 230, N. 12. - P. 28573127.

170. Targeted inactivation of ß1 integrin induces ß3 integrin switching, which drives breast cancer metastasis by TGF-ß / J. G. Parvani, A. J. Galliher-Beckley, B. J. Schiemann, W. P. Schiemann // Molecular Biology of the Cell. - 2013. - Vol. 24, N 21. - P. 3449-3459.

171. Targeting mTOR to overcome resistance to hormone and CDK4/6 inhibitors in ER-positive breast cancer models / M. J. Rodriguez, M. C. Perrone, M. Riggio [et al.] // Scientific Reports. - 2023. - N 13. - P. 2710.

172. Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy / Y. He, M. Miao, G.G. Zhang [et al.] // Signal Transduction and Targeted Therapy - 2021. -Vol. 6. - P. 425.

173. Targeting SHP-1, 2 and SHIP Pathways: A Novel Strategy for Cancer Treatment? / W. C. M. Dempke, P. Uciechowski, K. Fenchel, T. Chevassut // Oncology. - 2018. - Vol. 95, N 5. - P. 257-269.

174. TGF-beta signal transduction: biology, function and therapy for diseases / Y. Tie, F. Tang, D. Peng, H. Shi // Molecular Biomedicine. - 2022. - Vol. 3, N 45. - P. 2-29.

175. TGF-ß promotes PI3K-AKT signaling and prostate cancer cell migration through the TRAF6-mediated ubiquitylation of p85a / A. Hamidi, J. Song, N. Thakur [et al.] // Sci. Signal. - 2017. - Vol. 10, N 486. - P. eaal4186.

176. TGF-P signaling in the tumor metabolic microenvironment and targeted therapies / X. Shi, J. Yang, Sh. Deng [et al.] // Journal of Hematology & Oncology. -2022. - Vol. 15, N 135. - P. 2-39.

177. TGFpi inhibits the formation of benign skin tumors, but enhances progression to invasive spindle carcinomas in transgenic mice / W. Cui, D. J. Fowlis, S. Bryson [et al.] // Cell. -1996. - Vol. 86. - P. 531-542.

178. TGFP1 pathway components in breast cancer tissue from aggressive subtypes correlate with better prognostic parameters in ER-positive and p53-negative cancers / G .A. F.Vitiello, M. K. Amarante, J. Crespigio [et al.] // Surg Exp Pathol. -2021. - Vol. 4. - P. 1-13.

179. TGF-p1 promotes SCD1 expression via the PI3K-Akt-mTOR-SREBP1 signaling pathway in lung fibroblasts / Z. Zhou, Sh. Liang, Z. Zhou [et al.] // Respiratory research. - 2023. - Vol. 24, N 8 - P. 2-15.

180. The different prognostic impact of age according to individual molecular subtypes in breast cancer / N. H. Kim, H. W. Bang, Y. H. Eom [et al.] // Ann Surg Treat Res. - 2022. - Vol. 103, N 3. - P. 129-144.

181. The functional implications of Akt activity and TGF-beta signaling in tamoxifen-resistant breast cancer / Y. A. Yoo, Y. H. Kim, J. S. Kim, J. H. Seo // Biochim. Biophys. Acta. - 2008. - Vol. 1783, N. 3. - P. 438-447.

182. The Impact of 39UTR Variants on differential expression of candidate cancer susceptibility genes / L. E. Skeeles, J. L. Fleming, K. L. Mahler, A. E. Toland // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 3. - P. e58609.

183. The prognostic and predictive potential of Ki-67 in triple-negative breast cancer / X. Zhu, L. Chen, B. Huang [et al.] // Sci. Rep. - 2020. - Vol. 10, N 1. - P. 225.

184. The prognostic impact of age in different molecular subtypes of breast cancer: a population-based study / D. Dai, Y. Zhong, Z. Wang [et al.] // Peer J. -2019. - N 7. - P. e7252.

185. The prognostic role of lymph node ratio in breast cancer patients received neoadjuvant chemotherapy: A dose-response meta-analysis / J. Liu, Y. Li, W. Zhang [et al.] // Front. Surg. -2022. - N. 9. - P. 4971030.

186. The prognostic role of TGF-P signaling pathway in breast cancer patients / E. M. de Kruijf, T. J. Dekker, L. J. Hawinkels [et al.] // Ann Oncol. - 2013. - Vol. 24, N 2. - P. 384-390.

187. The role of ESR1 gene polymorphic markers in the development of breast cancer and resistance to tamoxifen therapy / S. S. Lukina, A. M. Burdennyy, T. M. Zavarykina [et al.] // Bull Exp Biol Med. - 2021. - Vol. 170, N 3. - P. 350-355.

188. The role of Ki67 in evaluating neoadjuvant endocrine therapy of hormone receptor-positive breast cancer / A. Zhang, X. Wang, Ch. Fan, X. Mao // Front Endocrinol (Lausanne). - 2021. -N 3. - P. 687244.

189. The tumour-suppressor function of PTEN requires an N-terminal lipid-binding motif / S. M. Walker, N. R. Leslie, N. M. Perera [et al.] // The Biochemical journal. - 2004. - Vol. 379. - P. 301-307.

190. Thompson, A. M. Transforming growth factor beta 1 is implicated in the failure of tamoxifen therapy in human breast cancer / A. M. Thompson, D. J. Kerr, C. M. Steel // Br J Cancer. - 1991. - Vol. 63, N 4. - P. 609-614.

191. Transcriptional cofactors Ski and SnoN are major regulators of the TGF-p/Smad signaling pathway in health and disease / A. C. Tecalco-Cruz, D. G. Rios-Lopez, G. Vazquez-Victorio [et al.] // Signal Transduction and Targeted Therapy. -2018. - Vol. 3. - P. 2-15.

192. Transforming growth factor beta1 (TGFbeta1) in physiology and pathology / D. Kajdaniuk, B. Marek, H. Borgiel-Marek, B. Kos-Kudla // Endokrynologia Polska. - 2013. - Vol. 64, N 5. - P. 384-396.

193. Tzavlaki, K. TGF-P signaling / K. Tzavlaki, A. Moustaka // Biomolecules. - 2020. - Vol. 10, N 3. - P. 2-238.

194. Vasan, N. Overview of the relevance of PI3K pathway in HR-positive breast cancer / N. Vasan, E. Toska, M. Scaltriti // Annals of oncology. - 2019. - Vol. 30, S 10. - P. x3-x11.

195. Vinals, F. Transforming growth factor beta1 (TGF-beta1) promotes endothelial cell survival during in vitro ngiogenesis via an autocrine mechanism implicating TGF-alpha signaling / F. Vinals, J. Pouyssegur // Mol Cell Biol. - 2001. -Vol. 21, N 21. - P. 7218-7230.

196. Wang, X. Identification of key genes involved in tamoxifen-resistant breast cancer using bioinformatics analysis / X. Wang, Sh. Wang // Translational cancer research. - 2021. - Vol. 10, N 12. - P. 5246-5257.

197. Yang, L. Transforming growth factor P: tumor suppressor or promoter? are host immune cells the answer? / L. Yang, H. L. Moses // Cancer Res. - 2008. -Vol. 68, N 22. - P. 9107-9111.

198. Yi, J. Y. Type I transforming growth factor b receptor binds to and activates phosphatidylinositol 3-kinase / J. Y. Yi, I. Shin, C. L. Arteaga // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 10870-10876.

199. Zarzynska, J. M. Two faces of TGF-beta1 in breast cancer / J. M. Zarzynska // Mediators Inflamm. - 2014. - P. 141747.