Экспрессия и коэкспрессия эстрогеновых рецепторов ? и ? в ткани рака молочной железы и эффективность эндокринотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Родионова, Мария Валерьевна

  • Родионова, Мария Валерьевна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2015, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.01.12
  • Количество страниц 144
Родионова, Мария Валерьевна. Экспрессия и коэкспрессия эстрогеновых рецепторов ? и ? в ткани рака молочной железы и эффективность эндокринотерапии: дис. кандидат наук: 14.01.12 - Онкология. Москва. 2015. 144 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Родионова, Мария Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Сравнительная характеристика эстрогеновых рецепторов: строение, функциональная активность

1.2. Эстрогеновые рецепторы (3 и их корреляция с клинико-морфологическими параметрами

1.3. Эстрогеновые рецепторы Р и их предиктивная роль в терапии больных раком молочной железы

1.4. Роль неоадъювантных клинических исследований в оценке чувствительности опухоли к системной терапии

1.5. Предиктивная и прогностическая роль динамического мониторинга биологических маркеров в оценке гормоночувствительности опухоли

1.6. Кт67 как маркер первичной и приобретенной резистентности

1.7. Кл67 в составе прогностических моделей

ГЛАВА 2

2.1 Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Морфологическое исследование опухолевой ткани молочной железы

2.2.2. Иммуногистохимическое исследование рецепторов

2.2.3. Определение уровня экспрессии ЭРа и ЭРр методом проточной цитофлуориметрии

2.2.4 Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Экспрессия ЭРа и ЭРР в ткани рака молочной железы и взаимосвязь их экспрессии с клиническими параметрами и морфологическими характеристиками опухоли

3.2. Оценка предиктивной значимости экспрессии рецепторов стероидных гормонов в модели двухнедельного теста на гормоночувствительность

3.2.1.Динамика изменения индекса пролиферации Кл67 относительно исходного уровня в предоперационной тестовой модели по определению

чувствительности опухоли к гормонотерапии

2

3.2.2. Динамика изменения индекса пролиферации Ki67 в группах различного биологического подтипа

3.2.3 Степень лечебного патоморфоза в предоперационной тестовой модели по определению чувствительности опухоли к гормонотерапии

3.2.4 Динамика изменения уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в процессе гормонотерапии

3.2.4.1 Динамика изменения уровней экспрессии ЭРа и 3Pß, определяемых методом ПЦФ

3.2.4.2 Динамика изменения уровней экспрессии ЭР и ПР, определяемых методом ИГХ

3.2.5 Прогностическая номограмма PEPI SCORE в группах люминального А и люминального В Нег2-негативного подтипов предоперационной тестовой модели

3.3. Конкордантность количественных показателей экспрессии ЭРа, полученных при количественной иммунофлуоресцентной оценке методом ПЦФ, с данными ИГХ исследования

ГЛАВА 4

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Онкология», 14.01.12 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия и коэкспрессия эстрогеновых рецепторов ? и ? в ткани рака молочной железы и эффективность эндокринотерапии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди всех злокачественных заболеваний у женщин. Прирост стандартизованного показателя заболеваемости РМЖ в России за последние 10 лет составил 19,94% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2014). В динамике с 2009 по 2012 гг. абсолютное число умерших от РМЖ снизилось на 2,5% с 23517 до 22936. С одной стороны, это связано с ранней диагностикой, с другой - с улучшением качества лечения. Речь в первую очередь идет о системных методах лечения, ведущим среди которых является гормонотерапия.

Эстрогеновые рецепторы (ЭР) являются важнейшей клеточной мишенью, воздействуя на которую, можно подавлять рост опухолевых клеток. Эстрогены реализует свое биологическое действие путем присоединения к рецепторам эстрогеновых рецепторов (а и (3). Долгие годы экспрессия опухолевыми клетками ЭРа (изолированно, или в сочетании с рецепторами прогестерона (ПР)), определяемая иммуногистохимическим методом (ИГХ), использовалась как критерий для назначения гормонотерапии. В ткани РМЖ ЭРа выявляются у 70-80% больных, однако только у 40-80% пациенток гормонотерапия обеспечивает длительный контроль над заболеванием, в случае же распространенных стадий опухолевого процесса, первичная резистентность диагностируется в 50% случаев уже на первой линии гормонотерапии (Garcia-Becerra и соавт., 2013). Следовательно, требуются дополнительные предиктивные маркеры клинического ответа на гормонотерапию. С другой стороны, около 10% пациенток больных рецептор-негативным раком молочной железы отвечают на гормонотерапию (Osborne и соавт., 1998). Было высказано предположение, что ответ на гормонотерапию у данных пациенток может быть обусловлен технической ошибкой и ложноотрицательным ответом или возможным ЭР-независимым действием тамоксифена (Clarke и соавт., 2001).

Однако с открытием селективных эстрогеновых рецепторов было показано, что более 50% опухолей, ранее классифицируемых как рецептор-негативные, экспрессируют 3Pß (Murphy и соавт., 2003). Было высказано предположение, что именно изолированная экспрессия 3Pß может обусловливать гормоночувствительность опухолей с условно отрицательным статусом ЭР.

В настоящее время не вызывает сомнения, что важнейшим моментом при оценке прогностической и предиктивной роли любого опухолевого маркёра и мишени таргетных препаратов является их количественная характеристика, а не констатация наличия в клетке. Это в полной мере относится и к ЭР.

Для определения уровня экспрессии ЭР традиционно применяется полуколичественный метод ИГХ. Использование селективных моноклональных антител позволяет с высокой точностью установить наличие ЭР в исследуемой ткани. Однако, осуществляемая визуально оценка доли клеток, содержащих рецепторы, а тем более интенсивности их экспрессии в клетке, является полуколичественной. Безусловным шагом вперёд явился разработанный в ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» Минздрава России запатентованный метод иммунофлуоресцентного анализа с привлечением проточной цитофлуориметрии (ПЦФ). Метод позволяет строго количественно оценивать уровень экспрессии разных типов ЭР, минимизируя субъективный фактор оценки.

Двухнедельный предоперационный тест на гормоночувствительность позволяет быстро и достоверно выявлять первичные гормон-резистентные опухоли, а также механизмы, обуславливающие гормоночувствительность.

Таким образом, представляется актуальным изучение уровня экспрессии ЭРа и 3Pß количественным методом и оценка предиктивной значимости этих рецепторов в предоперационной тестовой модели.

Цель исследования:

Количественно определить уровень экспрессии и коэкспрессии эстрогеновых рецепторов а и (3 в ткани рака молочной железы для оптимизации методов их оценки и уточнения предиктивной значимости при гормонотерапии рака молочной железы в модели двухнедельного теста на гормоночувствительность.

Задачи исследования:

1. Количественно охарактеризовать частоту и уровень экспрессии и коэкспрессии ЭРа и ЭР(3 в опухолевой ткани в популяции больных раком молочной железы.

2. Провести анализ корреляции уровней экспрессии ЭРа и ЭР(3 с клиническими параметрами и морфологическими характеристиками опухоли.

3. Оценить конкордантность показателей экспрессии ЭРа, полученных при количественной иммунофлуоресцентной оценке с привлечением проточной цитофлуориметрии, с данными иммуногистохимического исследования.

4. Оценить предиктивную значимость экспрессии рецепторов стероидных гормонов и динамики их изменения в модели двухнедельной предоперационной гормонотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Иммунофлуоресцентный анализ, ассоциированный с проточной цитофлуориметрией, является высокоинформативным методом количественной молекулярной диагностики статуса рака молочной железы по экспрессии и коэкспрессии ЭРа и ЭР(3.

2. Уровень экспрессии ЭРа статистически значимо коррелирует с возрастом пациенток, уровнем Кь67 и с гистологическим вариантом

опухоли. Корреляции экспрессии ЭР(3 с клинико-морфологическими параметрами заболевания не выявлено.

3. Методы ПЦФ и ИГХ в целом обладают удовлетворительной конкордатностью в определении статуса ЭР.

4. Показателями, с высокой степенью достоверности предсказывающими гормоночувствительность опухоли являются: высокая экспрессия ЭРа по данным ПЦФ и ИГХ; исходно низкий уровень Кл67; низкая степень злокачественности; повышение уровня экспрессии ЭРа (ПЦФ) в процессе гормонотерапии; снижение интенсивности экспрессии ЭРа (ИГХ) в процессе гормонотерапии.

5. ЭРа, в отличие от ЭР(3, обладают наибольшей предиктивной значимостью в опухолевом ответе на предоперационную гормонотерапию.

Научная новизна

Впервые на статистически репрезентативном материале (113 биоптатов опухолевой ткани больных РМЖ), используя новый иммунофлуоресцентный метод с привлечением проточной цитофлуориметрии, проведена строго количественная оценка частоты и уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов разных типов - а и р. Сформулированы рекомендации для проведения, наряду с иммуногистохимическим исследованием, количественной, дифференцированной иммунофлуоресцентной оценки статуса ЭРа и ЭР(3 методом ПЦФ.

Впервые показана конкордантность количественных показателей экспрессии ЭРа, полученных при количественной иммунофлуоресцентной оценке, с данными ИГХ исследования.

Проведен анализ корреляции уровня экспрессии и коэкспрессии ЭРа и ЭРР с клиническими, морфологическими и биологическими характеристиками опухолевого процесса (возраст пациентов и стадия

заболевания, гистологический вариант и степень злокачественности опухоли, уровень экспрессии Нег-2 и Ki67 в опухоли).

Впервые в рамках двухнедельной предоперационной гормональной терапии показана высокая предиктивная значимость количественных показателей экспрессии ЭРа и 3Pß, превышающая предиктивную значимость полуколичественной оценки ЭРа методом ИГХ.

На основании проведенного исследования обоснована необходимость рутинного проведения теста на гормоночувствительность в группах люминального А и люминального В Нег2-негативного подтипов с целью проведения персонифицированной адъювантной системной терапии.

Практическая и теоретическая значимость работы

Результаты проведенного исследования позволяют оптимизировать персонифицированный подход к гормонотерапии рака молочной железы.

Полученные данные доказывают необходимость дальнейшего совершенствования методов оценки рецепторного статуса опухоли, сдвигая приоритеты в сторону строгой количественной оценки статуса рецепторов стероидных гормонов.

Использованная автором предоперационная тестовая модель для определения гормоночувствительности опухоли, с привлечением проточной цитофлуориметрии для количественной оценки рецепторного статуса больных РМЖ, может быть рекомендована для определения гормоночувствительности рецептор-позитивных опухолей больных первично-операбельным РМЖ.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу ФГБУ "Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина" Минздрава России, ГУЗ Областной клинический онкологический диспансер г. Ульяновска, в учебный процесс кафедры онкологии и лучевой диагностики ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» Минобрнауки РФ.

Апробация работы

Предварительные результаты исследования были представлены, доложены и обсуждены на конференции IMPACT Breast Cancer Conference (Брюссель, 7-9 мая 2015), 37th Annual S ABCS (Сан-Антонио, 9-13 декабря 2014).

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на всех этапах исследования: формулирование цели и задач исследования, разработка плана и дизайна исследования, набор исследуемого материала (отбор пациентов раком молочной железы согласно критериям включения и невключения, выполнение соге-биопсий, забор операционного материала), обработка результатов исследования и подготовка публикаций по материалам работы.

Публикации по теме диссертации

По результатам диссертационного исследования опубликованы 3 статьи в журналах, рекомендованных Перечнем ВАК РФ, а также представлены тезисы на международных конференциях.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 121 источника, в том числе -20 отечественных и 101 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 61 рисунком.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Сравнительная характеристика эстрогеновых рецепторов: строение, функциональная активность

Рак молочной железы занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения [14]. Этиология РМЖ до сих пор не известна, но многочисленные исследования показали, что именно эстрогены играют ведущую роль в возникновении этого заболевания, реализуя свое действие через лиганд-зависимые транскрипционные факторы, называемые эстрогеновыми рецепторами.

В 1962 году Jensen Е. и Jacobsen Н., обнаружив специфическое взаимодействие 17-ß эстрадиола с белками в ткани матки, пришли к заключению, что биологическое действие эстрогенов реализуется при участии рецепторного белка [67]. В дальнейшем этот белок изучался в различных лабораториях, и в 1986 году две исследовательские группы сделали заявление о том, что ЭР клонирован [54, 55]. До 1995 года считалось, что существует только один тип ЭР, и что именно он ответственен за реализацию всех физиологических и фармакологических эффектов естественных и синтетических эстрогенов и антиэстрогенов. Однако, в 1995 году был клонирован второй эстрогеновый рецептор из библиотеки к-ДНК простаты крысы [72]. Уже известный эстрогеновый рецептор был назван ЭРа, а новый рецептор - 3Pß. Этот тип рецепторов экспрессируется в опухолях разных локализаций [1], а в ткани первичного и метастатического рака легкого, в отличие от ЭРа, является главной клеточной мишенью эстрогенов [2, 3, 19].

ЭРа и 3Pß принадлежат к суперсемейству стероидных ядерных рецепторов и имеют сходную структурную архитектуру [46, 50, 56, 68, 81, 117]. Ген ЭРа находится в длинном плече хромосомы 6 (локус q24—27), тогда как ген 3Pß расположен в локусе q21—22 хромосомы 14. Оба рецептора состоят из трех основных доменов, выполняющих специфические

функции: N-концевой (А/В), ДНК-связывающий (С) и лиганд-связывающий домены (Е) [89].

На N-концевом участке рецептора находится домен транскрипционной активаторной функции AFI - участок рецептора, ответственный за белок-белковые взаимодействия и транскрипционную активацию гена-мишени независимо от связывания с лигандом [24, 69, 85]. Сравнительный анализ AFI доменов эстрогеновых рецепторов в различных клеточных линиях показал, что в ЭРа этот домен высоко эффективен в стимуляции репортерных генов различных эстроген-чувствительных элементов (ERE), в то время как подобная активность AFI 3Pß низкая [32]. ДНК связывающий домен (DBD), как следует из названия, отвечает за присоединение к специфическим последовательностям ДНК [107]. Гомологичность DBD ЭРа и 3Pß высокая и составляет около 96% [60].

Лиганд-связывающий домен (LBD) ответственен за связывание лиганда с рецептором, димеризацию рецептора, ядерную транслокацию и трансактивацию экспрессии генов-мишеней. Этот домен содержит участок с активационной функцией (AF-2), ответственный за конформационные изменения ЭР в присутствии лигандов и последующее связывание димеров ЭР с коактиваторами и корепрессорами [46, 50, 117].

Лиганд-связывающие LBD домены ЭРа и 3Pß обладают высокой гомологично стью и имеют сходную третичную структуру аминокислотной последовательности [50, 75]. Поэтому не удивительно, что ЭРа и 3Pß имеют сходную афинность к эстрогенам и антиэстрогенам [73].

Присоединение лиганда к ЭР через цепь последующих событий приводит к изменению уровня транскрипции эстроген-регуляторных генов. Эти события и порядок, в котором они происходят, до конца не понятны, но известно, что они включают в себя димеризацию рецептора, взаимодействие рецептора с ДНК, коактиваторами, корепрессорами или другими транскрипционными факторами, и формирование преинициаторного комплекса [22, 23, 68, 69, 70, 109].

Накапливаются данные о негеномных эффектах эстрогенов, которые происходят слишком быстро, чтобы быть обусловленными активацией синтеза РНК и белка. Негеномные эффекты являются общим свойством стероидных гормонов и часто связаны с активацией различных протеинкиназных каскадов [78]. Описанные негеномные эффекты 170-эстрадиола включают мобилизацию внутриклеточного кальция, стимулирование активности аденилатциклазы, и синтез цАМФ [21, 66, 102]. В культуре клеток РМЖ была отмечена способность 17Р-эстрадиола активировать МАРК и Р13К сигнальные пути [28, 86].

На сегодняшний день изучено 5 изоформ ЭРР [88]. Ген Е8Я2, с которого происходит трансляция ЭРР, имеет 8 экзонов. В процессе альтернативного сплайсинга мРНК последнего экзона образуются белковые продукты с различной функциональной активностью - изоформы ЭРР] -ЭРР5. Все изоформы отличаются по длине С-концевых последовательностей, и имеют различную молекулярную массу. При этом ЭРР1 является единственным полноразмерным белком, способным связываться с лигандом. Функциональные исследования показали, что гиперэкспрессия ЭРР1 имеет проапоптотический и антипролиферативные эффекты [76, 96]. Активность изоформ ЭРр2 - ЭРр5 изучена недостаточно. ЭРРЗ специфично экспрессируется преимущественно в ткани яичка [88], а ЭР04 в ткани молочной железы найден не был [100]. Несмотря на то, что ЭРР2 и ЭРР5 не связываются с лигандом, исследования транзиторной трансфекции показали, что ЭРР2 и ЭРР5 могут выступать как антагонисты ЭРа, путем образования гетеродимеров [99, 121].

Имеются сообщения, что высокий уровень экспрессии ЭРр2 ассоциирован с резистентностью к тамоксифену и более агрессивным течением РМЖ [61, 119]. Рассмотренные в следующих разделах данные касаются предиктивной роли в терапии больных РМЖ только полноразмерной изоформы эстрогеновых рецепторов.

Для определения уровня экспрессии ЭР наиболее часто применяется полуколичественный метод иммуногистохимии [10]. Использование селективных моноклональных антител позволяет с высокой точностью установить наличие ЭР в исследуемой ткани. Однако, осуществляемая визуально оценка доли клеток, содержащих рецепторы, а тем более интенсивности их экспрессии в клетке, является субъективной и полуколичественной. В отдельных работах в качестве альтернативы иммуногистохимии для определения ЭР применяют метод полимеразной цепной реакции [17]. Но уровень мРНК, обнаруживаемый таким способом, не всегда соответствует уровню рецептора в клетке, так как на формирование белка из мРНК оказывают влияние различные трансляционные факторы, постсинтетическая модификация и белковая деградация. Недостаточно информативными являются радиолигандный метод и вестерн-блоттинг [5]. Первый сводится к определению уровня ЭР в неочищенном цитозоле гомогената клеток на основании связывания рецепторов и продуктов их деградации с лигандом, а второй - к детекции ЭР по связыванию со специфическими антителами в тотальной белковой фракции, полученной из анализируемых клеток.

Безусловным шагом вперёд явился разработанный в ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н. Блохина» Минздрава России и запатентованный метод иммунофлуоресцентного анализа с привлечением проточной цитофлуориметрии. Метод позволяет строго количественно оценивать не только уровень экспрессии разных типов ЭР, то есть количество клеток, экспрессирующих маркер в исследуемой опухоли, но и интенсивность экспрессии ЭР в каждой клетке [4].

1.2. Эстрогеновые рецепторы р и их корреляция с клинико-морфологическими параметрами

По данным литературы экспрессия ЭР(3 коррелирует с экспрессией ЭРа, небольшим размером опухолевого узла, низкой степенью

13

злокачественности, отсутствием поражения регионарных лимфоузлов [62, 82, 92, 115] и отсутствием экспрессии Нег2 [82, 91, 92]. Самым крупным явилось ретроспективное исследование, включавшее 2170 больных РМЖ, проведенное МагоШ I. и соавт. (2010) [82]. ЭРР+ положительные опухоли были представлены в 68% случаев всех инвазивных карцином. Экспрессия ЭРр коррелировала с экспрессией ЭРа (р<0,0001), рецепторов прогестерона (р <0,0001), Нег2-отрицательным статусом опухоли (р=0,004). ЭРР+/- статус опухоли значимо отличается в различных молекулярно-генетических подтипах РМЖ (р<0,0001), встречаясь более чем в 72% случаев люминального А подтипа, 68% - люминального В подтипа. Интересным является тот факт, что 55% опухолей Нег2+подтипа и 60% случаев трижды-негативного подтипа, являющихся ЭРа-отрицательными, экспрессируют ЭРр. Экспрессия ЭРР была представлена в опухолях всех гистологических вариантов РМЖ: в 63% случаях инвазивных протоковых карцином, 87% -инвазивных дольковых карцином, 83% - муцинозных карцином, 100% -тубулярных карцином. Отсутствие экспрессии ЭРР1 ассоциировалось с большим размером опухоли (р=0,0008), высокой степенью злокачественности (р<0,0001), метастатическим поражением регионарных лимфоузлов (р=0,06) [82]. Однако имеются и результаты другого исследования, не показавшего взаимосвязи экспрессии ЭРр и клинико-патологических параметров [108]. Такие различия в полученных результатах могут быть обусловлены различной, концентрацией используемых антител, а так же отсутствием единой шкалы определения уровня экспрессии. Однако, исходя из частой комбинации изучаемого рецептора с благоприятными клинико-морфологическими параметрами, ЭРР+ опухоли представляются группой хорошего прогноза.

1.3. Эстрогеновые рецепторы ß и их предиктивная роль в терапии больных раком молочной железы

После открытия 3Pß представления о сигнальных путях эстрогенов значительно изменились. Теперь известно, что 17Р-эстрадиол, главный эндогенный активатор ЭР, неселективен по отношению к разным типам рецепторов -аир. ЭРа присутствуют в 80% случаев РМЖ и являются основным иммуногистохимическим параметром для назначения антиэстрогенотерапии. Поскольку большинство пациенток, получающих тамоксифен, имеют ЭРа-позитивные опухоли, затруднительно определить прогностическую и предиктивную значимость экспрессии 3Pß, несмотря на тот факт, что 5-10% ЭРа-отрицательных опухолей чувствительны к терапии тамоксифеном [114, 118]. Анализ, проведенный the Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG 1998), показал незначительное снижение смертности (6%) в группе пациентов с низкой экспрессией ЭРа (02 балла по системе Allred Scoring Guidline), получавших тамоксифен [31]. Однако эти данные не подтвердились в последующем метаанализе, включавшем большее количество исследований [34].

Имеются данные 9 ретроспективных исследований, в которых сравнивался уровень экспрессии 3Pß (изолированно и в сочетании с экспрессией ЭРа) в первичной опухоли с показателями выживаемости больных первично-операбельным РМЖ [63,64, 91, 92, 93, 108, 114]. Данные исследования отличаются по количеству включенных больных, виду адъювантной терапии, пороговому значению в оценке 3Pß и медиане наблюдения. В шести исследованиях с общим количеством 1227 пациенток получена достоверная взаимосвязь высокого уровня экспрессии 3Pß и безрецидивной выживаемости, как в группе пациенток, получавших комбинированное лечение, так и антиэстрогенотерапию в монорежиме. Также достоверно значимое увеличение общей выживаемости в случае высокой экспрессии 3Pß было показано в работах Sugiura и соавт. (2007),

Nakopoulou и соавт. (2004), Honma и соавт. (2008), Mann и соавт (2001). В трех других исследованиях статистически достоверной корреляции уровня экспрессии 3Pß и показателей выживаемости получено не было [93, 94, 108].

Говоря об экспрессии 3Pß в ткани РМЖ, можно выделить две группы случаев - когда 3Pß ко-экспрессируются с ЭРа (3Pß+/3P<x+) и экспрессируются изолированно (3Pß+/3Pa~). Первая группа (3Pß+/3Pa+) составляет более половины случаев первичного РМЖ, в то время как изолированная экспрессия 3Pß (3Pß+/3Pa-) встречается менее чем в 20% случаев [90, 105]. Опухоли, которые традиционно на основании иммуногистохимического анализа классифицируются как ЭР-отрицательные и характеризуется более агрессивным течением и низкой частотой ответа на гормонотерапию [9, 95], включают вторую группу ЭРР-экспрессирующих новообразований. Эта группа опухолей составляет 50-80% ЭР-отрицательных опухолей (фенотип 3Pß+/3Pa-) [62, 97]. До открытия в 1996 году 3Pß предполагалось, что часть пациентов так называемой «классической» ЭР-отрицательной группы отвечают на гормонотерапию в силу методических погрешностей и неправильного определения статуса ЭР в опухоли (ложноотрицательные иммуногистохимические результаты), а также в случае реализации эффектов антиэстрогенов, не ассоциированных с эстрогеновыми рецепторами [25]. До настоящего времени 3Pß+/3Pa— группа опухолей, изучена недостаточно, однако в свете современных знаний о существовании разных типов эстрогеновых рецепторов, которые являются мишенью для эстрогенов и антиэстрогенов, противоопухолевый эффект последних в опухолях с фенотипом 3Pß+/3Pa— кажется очевидным.

Особый интерес представляет исследование Honma N. и соавт. (2008), в

которое вошли 442 пациентки с первично-операбельным инвазивным РМЖ,

получившие хирургическое лечение с последующей адъювантной терапией

тамоксифеном вне зависимости от рецепторного статуса опухоли [62].

Медиана наблюдения составила 11,1 лет. Оказалось, что высокая экспрессия

опухолевыми клетками 3Pß (в данном исследовании пороговое значение

16

принималось как наличие 10% и более интенсивно окрашенных клеток) является благоприятным прогностическим маркером, вне зависимости от уровня экспрессии ЭРа (р<0,001).

Из 442 пациенток, включенных в исследование, 60 имели ЭРа-/ПР-статус опухоли, однако у 50 пациенток (83%) данной группы определялась экспрессия ЭРр. Разница безрецидивной выживаемости ЭРа-/ЭРР- и ЭРа-/ЭРР+ пациенток оказалась разительной. Только у 11 (22%) из 50 ЭРР+ пациенток развился рецидив заболевания за весь период наблюдения, в то время как у 8 (80%) из 10 ЭРР- пациенток развился рецидив в течение 5 лет. Проведенный многофакторный анализ показал, что низкий уровень экспрессии ЭРР является независимым показателем повышенной смертности (р=0,021) и рецидивирования (р=0,004) у больных РМЖ, получающих адъювантную гормонтерапию тамоксифеном. В группе пациенток с трижды-негативным фенотипом, общая и безрецидивная выживаемость также отличалась в зависимости от экспрессии ЭРр (р<0,001).

Учеными была предпринята попытка оценить предиктивную роль экспрессии ЭРР на модели неоадъювантной гормонотерапии. В исследование Miller W. и соавт. (2006) вошли 33 пациентки в постменопаузе с морфологически верифицированным диагнозом РМЖ, с размером опухолевого узла >3см и высокой экспрессией ЭРа (Allred > 5), ежедневно получавших тамоксифен 20 мг в сутки в течение 3 месяцев до операции [87]. Опухоли всех пациенток были высоко положительными по экспрессии ЭРр (Allred 5-8). Клинический ответ был зарегистрирован у 70% пациенток, патоморфологический - у 48%. Однако статистических достоверных различий уровней экспрессии эстрогеновых рецепторов в группах ответивших и не ответивших на гормонотерапию получено не было. На фоне трехмесячного приема тамоксифена отмечалось снижение экспрессии ЭРа (у 81% больных) и повышение экспрессии ЭРР (в 51% случаев) по сравнению с исходными показателями.

В 2013 году в Annals of Clinical Oncology опубликованы результаты проспективного анализа экспрессии 3Pß-l и его регулятора SRAP (Steroid Receptor RNA Activator Protein) в рамках исследования NCIC-CTG-MA12 (рандомизированное плацебо-контролируемое исследование тамоксифена после адъювантной химиотерапии у пременопаузальных больных ранним РМЖ) [120]. В исследование вошли 672 пациентки; период наблюдения составил 9,7 года. 3Pß-l и SRAP были оценены у 457 из 462 больных, соответственно, в связи с отсутствием материала или невозможностью интерпретации иммуногистохимических результатов. Медиана уровня экспрессии 3Pß составила 5,0 баллов (0-205); 54,9% пациенток были отнесены в группу высокой 3Pß экспрессии, а 45,1% - низкой. Поскольку в исследование были включены пациентки как с положительным, так и с отрицательным ЭРа статусом опухоли, был выполнен анализ внутри группы в соответствии с стратификацией ЭРа+/-. В группе ЭРа-положительных опухолей высокие уровни экспрессии 3Pß-l и SRAP, как изолированно, так и в сочетании, не показали преимущества терапии тамоксифеном. В то время как в группе ЭРа-отрицательных опухолей с высокой экспрессией 3Pß при назначении тамоксифена отмечалось увеличение общей (р=0,007) и безрецидивной выживаемости (р=0,0009) по сравнению с группой плацебо. При низкой экспрессии 3Pß и SRAP не было получено статистических различий в показателях выживаемости между группами тамоксифена и плацебо. Авторами сделан вывод о возможной предиктивной роли 3Pß-l в группе пациенток с ЭРа-отрицательным РМЖ. Иными словами, в работе получено реальное доказательство того, что, по крайней мере, в половине случаев, позитивный эффект тамоксифена при лечении РМЖ с отрицательным статусом ЭРа связан с экспрессией в опухолевых клетках другой мишени - эстрогеновых рецепторов ß.

Похожие диссертационные работы по специальности «Онкология», 14.01.12 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Родионова, Мария Валерьевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Богуш Т.А. Экспрессия эстрогеновых рецепторов в опухолях, отличных от рака молочной железы / Богуш Т.А., Дудко Е.А., Бёме A.A. [и др.] //Антибиотики и химиотер. - 2009. - Т.54. - №7-8. - С. 4149.

2. Богуш Т.А. Эстрогеновые рецепторы, антиэстрогены и немелкоклеточный рак лёгкого / Богуш Т.А., Дудко Е.А., Бёме A.A. [и др.] // Биохимия. - 2010. - Т.75. - 12. - С. 1633-1641.

3. Богуш Т.А. Сравнительная оценка экспрессии эстрогеновых рецепторов бета в ткани неме'лкоклеточного рака легкого и метастазов в легком опухолей других первичных локализаций / Богуш Т.А., Шатурова A.C., Дудко Е.А. [и др.] // ДАН. - 2014. - Т.454. - №6. - С. 720-724.

4. Богуш Т.А. Количественная иммунофлуоресцентная оценка с использованием проточной цитофлуориметрии экспрессии эстрогеновых рецепторов ß в солидных опухолях человека / Богуш Т.А., Шатурова A.C., Дудко Е.А. [и др.] // Вестн. Моск. ун-та Сер. 2, Химия. - 2011. - Т. 52. - №4. - С. 305-312.

5. Герштейн Е.С. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы / Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. // Практическая онкология. - 2002. - Т. 3. - №1. - С. 38-44.

6. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 году / Давыдов М.И., Аксель Е.М. // Издательская группа РОНЦ. - 2014. - 46 с.

7. Кулигина Е. Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы / Кулигина Е. Ш. // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11, № 4. - С. 203-216.

8. Лавникова Г. А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование // Вестн. АМН СССР. — 1976.—№6. —С. 13—19.

9. Общие стандарты лечения рака молочной железы, основанные на определении биологических подтипов: руководство для врачей / Под ред. В. Ф. Семиглазова, В. Г. А. Дашян. - М.: Медиа Медика. - 2011. -82 с.

10. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / под ред. C.B. Петрова, Н. Т. Райхлина. - Казань: Титул, 2004.

11. Семиглазов В.Ф. Рак молочной железы: мультидисциплинарный подход к лечению / Семиглазов В.Ф. // Практическая онкология. -2015.- 16 (2).-С. 49-54.

12. Снегирев A.A. Лечебный патоморфоз как показатель эффективности лечения и пргноза рака молочной железы / Снегирев A.A., Григоренко A.A. // Дальневост. мед. журн. - 2013.-Т.1.- С. 134-137.

13. Снеговой A.B. Значение биомаркеров для определения тактики лечения злокачественных опухолей / Снеговой A.B., Манзюк Л.В. // Практическая онкология. - 2011. - Т. 12. - № 4. - С. 166-170.

14. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой.- М. ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздрава России, 2014. - 235 с.

15. Стенина М.Б. Адъювантная системная терапия рака молочной железы / Стенина М.Б. // Практическая онкология. - 2007. - 8 (3). - С. 118126.

16. Стенина М.Б. Рак молочной железы: наиболее важные научные события и выводы последних лет / Стенина М.Б., Фролова М.А. // Практическая онкология. - 2011. - 12(1). - С. 6-11.

17. Троценко И.Д. Оценка связи экспрессии рецепторов стероидных

гормонов методом ОТ-ПЦР с уровнем пролиферации и апоптоза в

131

ткани рака молочной железы / Троценко И.Д, Рожкова Н.В., Харченко Н.В. [и др.] // Вестник РНЦРР Минздрава России. - 2012. - Т.12. - №2.

18. Тюляндин С.А. Системная терапия операбельного рака молочной железы / Тюляндин С.А. // Практическая онкология. - 2002. - Т.З. -№1. - С. 29-37.

19. Шатурова А.С. Экспрессия эстрогеновых рецепторов (3 и (31 в ткани немелкоклеточного рака легкого человека / Шатурова А.С., Богуш Т.А., Дудко Е.А. [и др.] // Антибиотики и химиотер. - 2012. Т.57. -№5-6.-С. 11-17.

20. Allred D. C.et al. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immuno-histochemical analysis text. // Mod. Pathol. - 1998. - Vol.11. -P.55-168.

21. Aronica S.M. Estrogen action via the cAMP signaling pathway: stimulation of adenylate cyclase and cAMP-regulated gene transcription / Aronica S.M., Kraus W.L., Katzenellenbogen B.S. // Proc Natl Acad Sci USA. -1994 .-Vol.91.-P. 8517-8521.

22. Beato M. Gene regulation by steroid hormones / Beato M. // Cell, 1989. -Vol.56.-P. 335-344.

23. Beekman J.M., Allan G.F., Tsai S.Y. et al. Transcriptional activation by the estrogen receptor requires a conformational change in the ligand binding domain // Mol Endocrinol. - 1993. - 7. - P. 1266-1274.

24. Berry M. Role of the two activating domains of the oestrogen receptor in the cell-type and promotercontext dependent agonistic activity of the anti-oestrogen 4-hydroxytamoxifen / Berry M., Metzger D., Chambon P. // EMBO J. - 1990. - Vol. 9. - P. 2811-2818.

25. Bogush T. Tamoxifen non-estrogen receptor mediated molecular targets / Bogush Т., Dudko E., Bogush E. [et al.] // Oncology reviews. - 2012. -Vol.6.-№15.-P. 122-129.

26. Brenton J.D. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application? / Brenton J.D., Carey L.A., Ahmed A.A. [et al.] // J Clin Oncol. - 2005. - Vol.23. - P. 7350-7360.

27. Bullwinkel J. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells / Bullwinkel J., Baron-Luhr B., Ludemann A. [et al.] // J Cell Physiol. - 2006. - Vol.206. - P. 624-635.

28. Castoria G. PI3-kinase in concert with Src promotes the S-phase entiy of oestradiol-stimulated MCF-7 cells / Castoria G., Migliaccio A., Bilancio A. [et al.] // EMBO J. - 2001. - Vol.20. - P. 6050-6059.

29. Chang J. Prediction of clinical outcome from primary tamoxifen by expression of biologic markers in breast cancer patients /Chang J, Powles TJ, Allred D.C. [et al.] //Clin Cancer Res. - 2000. - Vo.6. -P. 616-621.

30. Clarke R. Molecular and pharmacological aspects of antiestrogen resistance / Clarke R., Skaar T., Bouker K. [et al.] // Steroid Biochem. Mol. Biol. -2001.-Vol.76.-P. 71-84.

31. Collins R. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials / Collins R., Davies C. [et al.] // Lancet. - 1998. - 351. - P. 1451-1467.

32. Cowley S.M. A comparison of transcriptional activation by ER alpha and ER beta / Cowley S.M. and Parker M.G // J Steroid Biochem Mol Biol. -1999.-Vol.69.-P. 165-175.

33. CuzickJ. Prognostic value of a combined estrogen receptor, progesterone receptor, Ki-67, and human epidermal growth factor receptor 2 immunohistochemical score and comparison with the Genomic Health recurrence score in early breast cancer / Dowsett M., Pineda S. [et al.] // J Clin Oncol. - 2011. - Vol.29. - P. 4273-4278.

34. Davies C. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors

to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of

133

randomised trials / Davies C., Godwin J., GrayR. [et al.] //Lancet. -2011. -Vol. 378.-P. 771-784.

35. Dowsett M. Endocrine Therapy, New Biologicals, and New Study Designs for Presurgical Studies in Breast Cancer / Dowsett M. // J. Natl Cancer Inst. Monogr. - 2011. - P. 120-123.

36. Dowsett M. Short term changes in Ki67 during neoadjuvant treatment of primary breast cancer with anastrozole or tamoxifen alone or combined correlate with recurrence-free survival / Dowsett M., Smith I.E., Ebbs S.R. [et al.] // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol.11. - P. 951s-958s.

37. Dowsett M. Effect of raloxifene on breast cancer cell Ki67 and apoptosis: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial in postmenopausal patients / Dowsett M., Bundred N.J., Decensi A. [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2001. - Vol.10. - P. 961-966.

38. Dowsett M. Antiproliferative effects of idoxifene in a placebo-controlled trial in primary human breast cancer / Dowsett M., Dixon J.M., Horgan K. [et al.] //Clin Cancer Res. - 2000. -Vol.6. - P. 2260-2267.

39. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials // Lancet. -

2005.-Vol.365.-P. 1687-1717.

40. Eiermann W. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized double-blind multicenter study / Eiermann W., Paepke S., Appfelstaedt J., [et al.]// Ann Oncol. - 2001. -Vol.12.-P. 1527-1532.

41. Ellis M.J. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine chemotherapy than tamoxifen for erbB-1- and/or erbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. / Ellis M.J., Coop A., Singh B. [et al.] // J Clin Oncol. - 2001. - Vol.19. -P. 3808-3816.

42. Ellis M.J. Letrozole inhibits tumor proliferation more effectively than tamoxifen independent of HER 1/2 expression status / Ellis M.J., Coop A., Singh B. [et al.] // Cancer Res. - 2003. - Vol.63. - P. 6523-6531.

43. Ellis MJ. Randomized phase II neoadjuvant comparison between letrozole, anastrozole, and exemestane for postmenopausal women with estrogen receptor-rich stage 2 to 3 breast cancer: clinical and biomarker outcomes and predictive value of the baseline PaM50-based intrinsic subtype-ACOSOG Z1031 / Ellis M.J., Suman V.J., Hoog J. [et al.] // J Clin Oncol. -2011.- Vol.29. - P. 2342-2349.

44. Ellis M.J. Randomized phase II neoadjuvant comparison between letrozole, anastrozole, and exemestane for postmenopausal women with estrogen receptor-rich stage 2 to 3 breast cancer: clinical and biomarker outcomes and predictive value of the baseline PaM50-based intrinsic subtype-ACOSOG Z1031 / Ellis M.J., Suman V.J., Hoog J. [et al.] // J Clin Oncol. -2011. - Vol.29. - P. 2342-2349.

45. Ellis M.J. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics / Ellis M.J., Tao Y., Luo J. [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2008. - Vol.100. -P. 1380-1388.

46. Evans R.M. The steroid and thyroid hormone superfamily / Evans R.M. // Science. - 1988. -Vol. 240. - P. 889-895.

47. Fisher B. Effect of local or systemic treatment prior to primary tumor removal on the production and response to a serum growth-stimulating factor in mice / Fisher B., Saffer E., Rudock C. [et al.] // Cancer Res. -1989. -Vol.49. - №8. - P. 2002-2004.

48. Forbes J.F. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the AT AC trial /Forbes J.F. // Lancet Oncol. - 2008. - Vol.9. - №1. - P. 45-53.

49. Garcia-Becerra R. Mechanisms of Resistance to Endocrine Therapy in Breast Cancer: Focus on Signaling Pathways, miRNAs and Genetically Based Resistance / Garcia-Becerra R., Santos N., Diaz L. et al. Garcia-Becerra R., Santos N., Diaz L. [et al.] // Int J Mol Sci. - 2013. - Vol.14. -№1. - P. 108-145.

50. Giguere V. Identification of a new class of steroid hormone receptors / Giguere V., Yang N., Segui P., Evans R.M. // Nature. - 1988. - Vol.331. -P. 91-94.

51. Gil M.J. Primary hormonal therapy with exemestane in patients with breast tumors >3 cm in diameter: Results of a Spanish multicenter phase II trial / Gil M.J., Barnadas A., Cirera L. [et al.] // Proc Am Soc Clin Oncol. -2004. -Vol. 23.-P. 603.

52. Goldhirsch A. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013 /Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S. [et al.] // Ann Oncol. - 2013. - Vol.24. - №9. - P. 22062223.

53. Goss P. Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27—a randomized controlled phase III trial / Goss P. // J Clin Oncol. - 2013. - Vol.11. - P,. 1398-1404.

54. Green G.L. Sequence and expression of human estrogen receptor complementary DNA / Green G.L., Gilna P., Waterfield M. [et al.] // Science. - 1986. - Vol.231. - P 1150-1154.

55. Green S. Human oestrogen receptor cDNA: sequence, expression and homology to v-erb-A / Green S., Walter P., Kumar V. [et al.] // Nature. -1986.-Vol.320.-P. 134-139.

56. Gronemayer H. Transcription factors 3: nuclear receptors / Gronemayer H., Laudet V. // Protein Profile. - 1995. - Vol.2. - P. 1167-1322.

57. Guarneri V. Prognostic value of pathologic complete response after

primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other

136

factors / Guarneri V., Broglio K., Kau S.W. [et al.] // J Clin Oncol. - 2006. -Vol.24.-P. 1037-1044.

58. Hammond M. American society of clinical oncology/college of American pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer / Hammond M., Hayes D., Wolff A. [et al.] // J Oncol Pract . -2010. - Vol.6. - №4. -P. 195-197.

59. Hanahan D. Hallmarks of cancer: the next generation / Hanahan D., Weinberg R. // Cell. - 2011. - Vol. 144. - P. 646-674.

60. Hanstein B. Functional analysis of a novel estrogen receptor-b isoform / Hanstein B., Liu H., Yancisin M., Brown M. // Mol Endocrinol., 1999. -Vol.13. - 129-137.

61. Hartman J. Estrogen receptor beta inhibits angiogenesis and growth of T47D breast cancer xenografts / Hartman J., Lindberg K., Morani A. // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - P. 11207-11213.

62. Honma N. Oestrogen receptor-beta 1 but not oestrogen receptor-betacx is of prognostic value in apocrine carcinoma of the breast / Honma N., Saji S., Kurabayashi R. [et al.] // Apmis. - 2008. - Vol.116. - P. 923-930.

63. Hopp T. Low levels of estrogen receptor beta protein predict resistance to tamoxifen therapy in breast cancer / Hopp T., Weiss H., Parra I. [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2004. - Vol.10. - P. 7490-7499.

64. Howell A. Endocrine therapy for advanced carcinoma of the breast: relationship between the effect of tamoxifen upon concentrations of progesterone receptor and subsequent response to treatment / Howell A., Harland R.N., Barnes DM, [et al.] // Cancer Res. - 1987. - Vol.47. - P. 300-304.

65. ICH Guidelines//Good Clin. Pract. J. - 1998.-Vol.5, № 4. - P.27-37.

66. Improta-Brears T. Estrogen-induced activation of mitogen-activated protein kinase requires mobilization of intracellular calcium / Improta-Brears T.,

Whorton A.R., Codazzi F. [et al.] //Proc Natl Acad Sei USA. - 1999. -Vol.96.-P. 4686^691.

67. Jensen E.V. Basic guides to the mechanism of estrogen action / Jensen E.V., Jacobsen H.I. // Ree Prog Horm Res. - 1962. - Vol.18. - P. 387-414.

68. Katzenellenbogen J.A. Nuclear hormone receptors: ligand-activated regulators of transcription and diverse cell responses / Katzenellenbogen J.A., Katzenellenbogen B.S. // Chem Biol. - 1996. - Vol.3. - P. 529-536.

69. Kraus W.L. Ligand-dependent transcriptionally productive association of the amino- and carboxy-terminal regions of a steroid hormone nuclear receptor / Kraus W.L. Mclnerney E.M., Katzellenbogen B.S. // Proc Natl Acad Sei USA, 1995. - Vol.92. - P. 12314-12318.

70. Kraus W.L. P300 and estrogen receptor cooperatively activate transcription via differential enhancement of initiation and reinitiation / Kraus W.L., Kadonaga J.T. // Genes Dev. - 1998. - Vol.12. - P. 331-342.

71. KuererH.M. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy / Kuerer H.M, Newman L.A., Smith T.L. [et al.] // J Clin Oncol. - 1999. -Vol.17.-P. 460-469.

72. Kuiper G.G. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary / Kuiper G.G., Enmar E., Pelto-Huikko M. [et al.] // Proc Natl Acad Sei USA. - 1996. - Vol.93. - P. 5925-5930.

73. Kuiper G.G. Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor beta / Kuiper G.G., Lemmen J.G., Lemmen J.G. [et al.] // Endocrinology. - 1998. - Vol.139. - P. 4252^1263.

74. Kuterl. Dose-dependent change in biomarkers during neoadjuvant endocrine therapy with fulvestrant: results from NEWEST, a randomized Phase II study / Kuter I., Gee J.M., Hegg R. [et al.] // Breast Cancer Res Treat .-2012.-Vol.133. -№1.-P. 237-246.

75. Lagerkrantz J. Human estrogen receptor b-gene structure, chromosomal localisation and expression pattern / Lagerkrantz J., Nordenskjo L.D., Gustafsson J.A. // J Clin Endocrinol Metab. - 1997. - Vol.82. - P. 42584265.

76. Lazennec G. ERp inhibits proliferation and invasion of breast cancer cells / Lazennec G., Bresson D., Lucas A. [et al.] // Endocrinology. - 2001. -Vol.142.-P. 4120-3410.

77. Legendre P. Coefficient of concordance / Legendre P. // Encyclopedia of Research Design. - 2010. - Vol. 1. - 1776 PP.

78. Losel R. Nongenomic actions of steroid hormones / Losel R., Wehling M. // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2003. - Vol.4 -P. 46-56.

79. Madeira M. Estrogen receptor alpha/beta ratio and estrogen receptor beta as predictors of endocrine therapy responsiveness-a randomized neoadjuvant trial comparison between anastrozole and tamoxifen for the treatment of postmenopausal breast cancer / Madeira M. // BMC Cancer. - 2013. -Vol.13. P. 425.

80. Makris A. Changes in hormone receptors and proliferation markers in tamoxifen treated breast cancer patients and the relationship with response / Makris A., Powles T., Allred D.C. [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. -Vol.48.-P. 11-20.

81. Mangelsdorf D.J. The nuclear receptor superfamily: the second decade / Mangelsdorf D.J., Thummel C., Beato M. [et al.] // Cell. - 1998. - Vol.83. -P. 835-839.

82. Marotti J. Estrogen receptor-beta expression in invasive breast cancer in relation to molecular phenotype: results from the Nurses' Health Study / Marotti J., Collins L., Hu R., Tamimi R. // Mod. Pathol. - 2010. - Vol.23. -P. 197-204.

83. Martin L.A. Pre-surgical study of the biological effects of the selective cyclo-oxygenase-2 inhibitor celecoxib in patients with primary breast

cancer / Martin L.A, Davies G.L., Weigel M.T. [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 2010. - Vol.123. - №3. - P. 829-836.

84. Masuda N. Neoadjuvant anastrozole versus tamoxifen in patients receiving goserelin for premenopausal breast cancer (STaGE): a double-blind, randomised phase 3 trial / Masuda N., Sagara Y., Kinoshita T. [et al.] // Lancet Oncol. - 2012. - Vol.4. - P. 345-352.

85. Mclnerney E.M. Different regions in activation function-1 of the human estrogen receptor required for antiestrogen- and estradiol-dependent transcription activation / Mclnerney E.M., Katzellenbogen B.S. // J Biol Chem. - 1996. - Vol.271. - P. 24172-24178.

86. Migliaccio A. Tyrosine kinase/p21ras/MAP-kinase pathway activation by estradiol-receptor complex in MCF-7 cells / Migliaccio A., Di Domenico M., Castoria G. [et al.] // EMBO J. - 1996. - Vol.15. - P. 1292-1300.

87. Miller W. Oestrogen receptor beta and neoadjuvant therapy with tamoxifen: prediction of response and effects of treatment / Miller W., Anderson T., Dixon J., Saunders P. // Br. J. Cancer. - 2006. - Vol.94. -P. 1333-1338.

88. Moore J.T. Cloning and characterisation of human estrogen receptor beta isoforms / Moore J.T., McKee D.D., Slentz-Kesler K. [et al.] // Biochem Biophys Res Comm. - 1998. - Vol.247. - P. 75-78.

89. Murphy L. Is oestrogen receptor- (3 a predictor of endocrine therapy responsiveness in human breast cancer? /Murphy L., Watson P. // Endocr Relat Cancer. - 2006. - Vol.13. - P. 327-334.

90. Murphy L. New insights into estogen receptor function in human breast cancer / Murphy L., Cherlet T., Lewis A., Banu Y., Watson P. // Annals of Medicine. - 2003. - Vol.35. - P. 614-631.

91. Myers E. Inverse relationship between ER-beta and SRC-1 predicts outcome in endocrine-resistant breast cancer / Myers E., Fleming F., Crotty T. [et al] // Br. J. Cancer. - 2004. - Vol. 91. - P. 1687-1693.

92. Nakopoulou L. The favourable prognostic value of oestrogen receptor beta immunohistochemical expression in breast cancer / Nakopoulou L., Lazaris A., Panayotopoulou E. [et al]. // J. Clin. Pathol. - 2004. - Vol.57. - P. 523528.

93. Novelli F. A divergent role for estrogen receptor-beta in node-positive and node-negative breast cancer classified according to molecular subtypes: an observational prospective study / Novelli F., Milella M., Melucci E. [et al.] // Breast Cancer Res. - 2008. - Vol. 10. - P. 74.

94. O'Neill P. Wild-type oestrogen receptor beta (ERbetal) mRNA and protein expression in Tamoxifen-treated post-menopausal breast cancers / O'Neill P., Davies M., Shaaban A. [et al.] // British Journal of Cancer. -2004. - Vol.91 - P. - 1694-1702.

95. Osborne C. Steroid hormone receptors in breast cancer management / Osborne C. //Breast Cancer Research Treatment. - 1998. -Vol.51. -P. 227-238.

96. Paruthiyil S. Estrogen receptor (3 inhibits human breast cancer cell proliferation and tumor formation by causing a G2 cell cycle arrest / Paruthiyil S., Parmar H., Kerekatte V. [et al.] // Cancer Res. - 2004. -Vol.64. - P. 432-8.

97. Peng B. Putative functional characteristics of human estrogen receptor-beta isoforms / Peng B., Lu B., Leygue E., Murphy L. // Journal of Molecular Endocrinology. - 2003. - Vol.30. P. 13-29.

98. Perou C.M. Distinctive gene expression patterns in human mammary epithelial cells and breast cancers / Perou C.M., Jeffrey S.S., van de Rijn M. [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 1999 - Vol.96. - P. 9212-9217.

99. Pettersson K. Estrogen receptor p acts as a dominant regulator of estrogen signaling / Pettersson K., Delaunay F., Gustafsson J.A // Oncogene. - 2000. -Vol.19.-P. 4970-4978.

100.Poola I. Estrogen receptors P4 and P5 are full-length functionally distinct

ERp isoforms: cloning from human ovary and functional characterization /

141

Poola I., Abraham J., Baldwin K. [et al.] // Endocrine. - 2005. - Vol.27. -P. 227-238.

101.RahmanzadehR. Chromophore-assisted light inactivation of pKi-67 leads to inhibition of ribosomal RNA synthesis / Rahmanzadeh R, Huttmann G, Gerdes J, Scholzen T // Cell Prolif. - 2007. -Vol.40.-P. 422-430.

102.Razandi M.Cell membrane and nuclear estrogen receptors (ERs) originate from a single transcript: studies of ERa and ER(3 expressed in Chinese hamster ovary cells / Razandi M., Pedram A., Greene G.L., Levin E.R. // Mol Endocrinol. - 1999. - Vol. 13. - P. 307-319.

103 .Regan M.M. Aassessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8.1 years median follow-up / Regan M.M., Neven P., Giobbie-Hurder A. [et al.] // Lancet Oncol. -2011.- Vol. 12. - P. 1101 -1108.

104.Sachelarie I. Primary Systemic Therapy of Breast Cancer /Sachelarie I., Grossbard M.L., Chadha M. [et al.] // The Oncologist. - 2006. - Vol.11. - №6. - P. 574-589.

105.Saji S. Clinical significance of estrogen receptor beta in breast cancer / Saji S., Hirose M., Toi M. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. -2005.-Vol.56.-P. 21-26.

106.Semiglazov V.F. The relative .efficacy of neoadjuvant endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal women with ER positive breast cancer / Semiglazov V.F., Ivanov V.G., Ziltzova E.K. et al. // Proc Am Soc Clin Oncol. - 2004. - Vol.23. - 519.

107.Seol W. An orphan nuclear hormone receptor that lacks a DNA binding domain and heterodimerizes with other receptors / Seol W., Choi H.S., Moore D.D. // Science. - 1996. - Vol.272. - P. 1336-1339.

108.Shaaban A. Nuclear and cytoplasmic expression of ERbetal, ERbeta2, and

ERbeta5 identifies distinct prognostic outcome for breast cancer patients /

142

Shaaban A., Green A., Karthik S. [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2008. -Vol.14.-P. 5228-5235.

109.Shibata H. Role of co-activators and co-repressors in the mechanism of steroid/thyroid receptor action / Shibata H., Spencer T.E., Onate S.A. [et al.] // Rec Prog Horm Res. -1997. - Vol.52. - P. 141-165.

11 O.Smith I.E. A phase II placebo-controlled trial of neoadjuvant anastrozole alone or with gefitinib in early breast cancer / Smith I.E., Walsh G., Skene A. [et al.] // J Clin Oncol. - 2007. - Vol.25. - №25. - P. 3816-3822.

lll.Sorlie T. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications / Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R. [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2001. - Vol.98. - P. 10869-10874.

112.Sorlie T. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets / Sorlie T., Tibshirani R., Parker J., [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - Vol.100. - P. 8418-8423.

113.Sotoca A.M. Influence of cellular ERalpha/ERbeta ratio on the ERalpha-agonist induced proliferation of human T47D breast cancer cells / Sotoca A.M., van den Berg H., Vervoort J. [et al.] // Toxicol Sci. - 2008. -Vol.105. - №2.-P. 303-311.

114.Stewart J. Estrogen and progesterone receptors: correlation of response rates, site and timing of receptor analysis / Stewart J., King R., Hayward J. [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 1982. -Vol.2. - P. 243-250.

115.Sugiura H. Expression of estrogen receptor beta wild-type and its variant ERbetacx/beta2 is correlated with better prognosis in breast cancer / Sugiura H., Toyama T., Hara Y. [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2007 -Vol.37.-P. 820-828.

116.Truin W. Effect of adjuvant chemotherapy in postmenopausal patients with invasive ductal versus lobular breast cancer / Truin W., Voogd A., Vreugdenhil G. [et al.] //Ann Oncol. -2012. - Vol.10. - P. 1093.

117.Tsai M.G. Molecular mechanisms of action of steroid/thyroid receptor superfamily members / Tsai M.G., O'Malley B.W. // Annu Rev Biochem. -1994.-Vol.63.-P. 451^86.

118.Von Maillot K. Steroid receptors and response to endocrine treatment and chemotherapy of advanced breast cancer / Von Maillot K., Gentsch H.H., Gunselmann W. // J Cancer Res Clin Oncol. -1980.-Vol.98.-P. 301-313.

119.Warner M. The role of estrogen receptor beta (ERbeta) in malignant diseases - a new potential target for antiproliferative drugs in prevention and treatment of cancer / Warner M., Gustafsson J. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2010. - Vol. 396. - P. 63-66.

120.Yan Y. Expression of both Estrogen Receptor-beta 1 (ER-(31) and its co-regulator Steroid Receptor RNA Activator Protein (SRAP) are predictive for benefit from tamoxifen therapy in patients with Estrogen Receptor-alpha (ER-a)-Negative Early Breast Cancer (EBC) / Yan Y., Li X., Blanchard A. [et al.] // Annals of Oncology. - 2013. - P. 1-8.

121.Zhao C. Estrogen receptor 02 negatively regulates the transactivation of estrogen receptor a in human breast cancer cells / Zhao C., Matthews J., Tujague M. [et al.] // Cancer Res. - 2007. - Vol.67. - P. 3955-3962.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.