Исследование антирадикальной активности композиции на базе диквертина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Ильясов, Игорь Равилевич

  • Ильясов, Игорь Равилевич
  • кандидат фармацевтических науккандидат фармацевтических наук
  • 2009, Москва
  • Специальность ВАК РФ15.00.02
  • Количество страниц 148
Ильясов, Игорь Равилевич. Исследование антирадикальной активности композиции на базе диквертина: дис. кандидат фармацевтических наук: 15.00.02 - Фармацевтическая химия и фармакогнозия. Москва. 2009. 148 с.

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Ильясов, Игорь Равилевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

АНТИОКСИДАНТЫ И МЕТОДЫ ИХ ОЦЕНКИ

Обзор литературы)

1.1. Общая характеристика

1.2. Природные антиоксиданты

1.2.1. Флавоноиды

1.2.2. Аскорбиновая кислота

1.2.3. а-Токоферол

1.2.4. Глутатион

1.3. Оценка антиоксидантной (антирадикальной) активности

1.3.1. Эквивалент антиоксидантной активности по тролоксу (ТЕАС)

1.3.2. Методы оценки антиоксидантной активности

ГЛАВА

ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИРАДИКАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ РЯДА ФЛАВОНОИДОВ И ЭНДОГЕННЫХ АНТИОКСИДАНТОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАДИКАЛ-КАТИОНОВ АВТ8'+

Результаты и их обсуждение)

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Многокомпонентные фитопрепараты

2.1.2. Индивидуальные соединения

2.1.3. Композиционные составы

2.2. Способ оценки антирадикальной активности по отношению к предварительно генерированным радикал-катионам АВТ8*+ (деколоризационный способ)

2.2.1. Физико-химические основы деколоризационного метода

2.2.2. Валидация методики, основанной на предварительном генерировании радикал-катионов ABTS'+

2.2.3. Определение антнрадикальной активности исследуемых объектов деколоризационным методом

2.2.3.1. Антирадикальная активность индивидуальных соединений

2.2.3.2. Антирадикальная активность диквертина и пикногенола

2.2.3.3. Антирадикальная активность композиций на основе диквертина и его компонентов

2.3. Способ оценки антирадикальной активности основанный на измерении индукционного периода (кинетический способ)

2.3.1. Физико-химические основы кинетического метода

2.3.2. Валидация кинетической методики

2.3.3. Определение антираднкальной активности исследуемых объектов кинетическим методом

2.3.3.1. Антирадикальная активность индивидуальных соединений и диквертина

2.3.3.2. Антирадикальная активность композиций диквертина с некоторыми эндогенными антиоксидантами

2.4. Взаимосвязь «структура-антирадикальная активность»

2.5. Сравнительная характеристика двух способов определения антираднкальных свойств

ГЛАВА

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Материалы и методы

3.2. Приготовление образцов

3.3. Экспериментальные процедуры

3.3.1. Деколоризационный метод

3.3.2. Кинетический метод

3.4. Методики количественных расчетов

3.4.1. Методика расчета степени отклонения от аддитивной суммы вкладов компонентов композиции (деколоризационный способ)

3.4.2. Методика расчета степени отклонения от аддитивной суммы вкладов компонентов композиции (кинетический способ)

3.4.3 Методика расчета количества восстанавливаемых антиоксидантом молекул радикал-катиона ABTS'+

ВЫВОДЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», 15.00.02 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование антирадикальной активности композиции на базе диквертина»

Избыточная продукция свободных радикалов в организме является центральным фактором риска сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний, атеросклероза, гипертонии и других патологий. Необходимость коррекции заболеваний, в патогенезе которых ведущую роль играет свободнорадикальное окисление, определяет актуальность поиска перспективных средств антиоксидантной фармакотерапии. Среди экзогенных природных антиоксидантов (АО) ведущее место занимают флавоноиды, которые, как правило, обладают широким спектром биологического действия и антирадикальной активностью (АРА). На протяжении ряда лет на кафедре органической химии в содружестве с другими научными учреждениями ведутся работы по созданию флавоноидсодержащих фитопрепаратов. Одним из таких препаратов является диквертин - новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство, представляющее собой флавоноидный экстракт из древесины лиственницы сибирской с доминирующим содержанием дигидрокверцетина. В последние годы наметился интерес к созданию композиций природных АО с целью оптимизации их использования в лечении и профилактике патологий, вызванных оксидативным стрессом.

Проблема скрининга антиоксидантной активности природных соединений и оценки их эффективности является актуальной задачей для выявления механизмов их биологического действия и для создания препаратов на их основе. Одним из методологических подходов в рамках этой задачи является изучение АРА как одной из составляющих антиоксидантной активности потенциальных АО. В настоящее время разработаны разнообразные методы оценки АРА как индивидуальных соединений, так и композиционных смесей. Однако получаемые разными методами результаты не всегда сопоставимы и зависят от выбранного методологического подхода и способа оценки. Для эффективного поиска перспективных АО необходимо применение таких методов, которые позволяют не только проводить оценку

АРА индивидуальных соединений и многокомпонентных смесей, но и выявлять возможность проявления синергизма или антагонизма как компонентов, входящих в состав композиций, так и компонентов с эндогенными АО. В настоящей работе для решения этой проблемы развиты два методологических подхода, основанных на применении радикал-катионов 2,2/-азино-бис(3-этилбензтиазолин-6-сульфоновой кислоты) диаммониевой соли (ABTS"+) для характеристики АРА в условиях in vitro.

Цель и задачи исследования. Цель работы состояла в характеристике общей антирадикальной активности ряда флавоноидов, эндогенных АО и композиций диквертина и его компонентов с эндогенными АО на основании их ингибирующей способности по отношению к генерируемым в модельных условиях радикал-катионам ABTS'+.

В соответствии с поставленной целью разработаны две стратегии характеристики АРА: (1) способ, основанный на предварительном генерировании радикал-катионов ABTS'+ и последующем измерении восстанавливающей способности изучаемых объектов в фиксированной временной точке (деколоризационный способ), и (2) способ, основанный на генерировании радикал-катионов ABTS'+ в присутствии потенциальных АО (кинетический способ).

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи.

1. Обосновать применимость каждого из двух способов для адекватной оценки АРА индивидуальных соединений и многокомпонентных составов.

2. Валидировать методики измерения ингибирующей способности потенциальных АО для каждого из двух способов.

3. Охарактеризовать АРА ряда флавоноидов и эндогенных АО (аскорбиновой кислоты, глутатиона, а-токоферола).

4. Выявить параметры, пригодные для скрининга АРА потенциальных АО, и параметры, отражающие взаимодействие компонентов композиционных составов.

5. Произвести оценку АРА композиций диквертина и его компонентов с эндогенными АО. Выявить возможный синергизм или антагонизм антирадикальных свойств компонентов композиций.

6. Выявить в ряду флавоноидов взаимосвязь «структура -антирадикальные свойства».

Научная новизна. Обоснована валидность двух спектрофотометрических методов характеристики АРА индивидуальных соединений, многокомпонентных смесей и композиционных составов, основанных на способности ингибировать генерируемые в модельных условиях радикал-катионы ABTS*+.

Дана оценка АРА ряда флавоноидов, эндогенных АО, многокомпонентных смесей и композиционных составов, охарактеризованная показателями ТЕАС, IC50 и удельной ингибирующей концентрации. Установлено, что АРА исследованных объектов изменяется в ряду: кверцетин > морин > апигенин > дигидрокверцетин > диквертин > нарингенин > пикногенол > рутин > аскорбиновая кислота > глутатион > а-токоферол. Охарактеризована взаимосвязь «структура - антирадикальные свойства» в ряду исследованных флавоноидов.

Получены кинетические кривые развития радикал-катионов ABTS'+b присутствии исследованных объектов, охарактеризована степень и скорость, с которой исследованные объекты восстанавливают данные радикал-катионы.

Обнаружен значительный синергизм композиции диквертин-глутатион, и незначительный антагонизм композиции диквертин—аскорбиновая кислота. Величина эффекта зависит от соотношения концентраций компонентов композиции.

Для композиции диквертин-а-токоферол установлено, что АРА композиции соответствует рассчитанной аддитивной сумме вкладов ее компонентов. Кинетические кривые свидетельствуют, что вначале расходуется быстрореагирующий а-токоферол, а затем компоненты диквертина.

Практическая и теоретическая значимость. Валидированная методика оценки АРА, основанная на предварительном генерировании радикал-катионов ABTS'+, позволяет осуществлять скрининг потенциальных АО и может служить как простой, надежный и воспроизводимый метод для исследования как индивидуальных веществ, так и многокомпонентных смесей, в том числе природного растительного сырья и фитопрепаратов.

Предложенная методика изучения кинетического поведения соединений с АРА, основанная на генерировании ABTS'+ в присутствии потенциальных АО и, дополняет арсенал методов исследования АРА и может использоваться для изучения особенностей взаимодействия компонентов сложных смесей и выявления механизма их действия.

Характеристика АРА ряда флавоноидов и эндогенных АО, полученная в настоящем исследовании, может использоваться при разработке новых препаратов антиоксидантного действия.

Основные положения, выносимые на защиту.

• Обоснование применимости двух спектрофотометрических способов оценки АРА для характеристики антирадикальных свойств соединений и многокомпонентных составов.

• Валидированные методики определения АРА, основанные на предварительном генерировании радикал-катионов ABTS'+ и последующем измерении восстанавливающей способности, и на генерировании радикал-катионов в присутствии потенциальных АО.

• Способы расчета основных показателей АРА.

• Характеристика общей АРА ряда флавоноидов и эндогенных АО в различных показателях.

• Результаты изучения кинетических зависимостей проявления антирадикальных свойств исследованных объектов.

• Результаты исследования взаимодействия компонентов композиций диквертина и флавоноидов с аскорбиновой кислотой, глутатионом и а-токоферолом.

• Тенденции взаимозависимости «структура - антирадикальные свойства» в ряду флавоноидов.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры органической химии ММА им. И.М. Сеченова: «Физико-химические основы стандартизации и биотрансформации лекарственных средств и биологически активных добавок к пище». Номер госрегистрации 01 2006 06 352.

Похожие диссертационные работы по специальности «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», 15.00.02 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Ильясов, Игорь Равилевич

выводы

1. Обоснована валидность спектрофотометрической методики оценки антирадикальной активности, основанной на способности соединений ингибировать предварительно генерируемые в модельных условиях радикал-катионы ABTS'+. Методика обладает специфичностью (ингибирование осуществляют только соединения, обладающие антирадикальной активностью), линейностью в интервале 15—70% ингибирования и воспроизводимостью (относительная ошибка определения среднего результата 5,5%) и может использоваться как сравнительно простой и доступный метод для характеристики антирадикальной активности индивидуальных соединений, многокомпонентных смесей и композиций in vitro. Показано, что расчет показателей антирадикальной активности на основе линейных зависимостей обладает большей точностью и воспроизводимостью, по сравнению с расчетами на основе процента ингибирования для конкретной концентрации.

2. Обоснована применимость разработанного спектрофотометрического метода оценки антирадикальной активности, основанного на регистрации индукционного периода кинетических кривых при генерировании радикал-катиона ABTS"+ в присутствиии антиоксидантов. Метод обладает хорошей воспроизводимостью (относительная ошибка определения 3,1-5,3%). Метод характеризует кинетические закономерности антирадикальных свойств, степень и скорость, с которой исследованные объекты востанавливают данные радикал-катионы.

3. Осуществлена оценка антирадикальной активности ряда флавоноидов и некоторых эндогенных антиоксидантов в эквивалентах тролокса ТЕ АС и концентрации, ингибирующей 50% свободных радикалов IC50. Антирадикальная активность исследованных объектов изменяется в ряду: кверцетин > морин > апигенин > дигидрокверцетин > диквертин > нарингенин > пикногенол > рутин > аскорбиновая кислота > глутатион > а-токоферол. Антирадикальная активность диквертина в 1,6 раза выше, чем пикногенола.

4. Значения параметра ТЕАС, полученные кинетическим способом коррелируют (г=0,9213) с таковыми полученными деколоризационным способом.

5. Для композиций дигидрокверцетин-аскорбиновая кислота, кверцетин-аскорбиновая кислота обнаружен эффект антагонизма. Величина эффекта зависит от соотношений концентраций компонентов и может достигать значений до 32,7±10,2%, ^(соотношение флавоноидов и аскорбиновой кислоты 1:10). Характер эффекта композиций нарингенин-аскорбиновая кислота зависел от преобладания концентрации одного из компонентов в смеси. При преобладании нарингенина выявлен эффект синергизма с максимальным значением при соотношении 10:1 17,2±7,6%. При десятикратном преобладании аскорбиновой кислоты обнаружен антагонизм 18,7±5,2%.

6. Для композиций диквертин-глутатион обнаружен эффект синергизма. Величина эффекта зависит от соотношения концентраций компонентов, максимальный эффект составляет 150±22% (при мольном соотношении 1:10).

7. Для композиций диквертин-а-токоферол установлено, что её антирадикальная активность соответствует рассчитанной аддитивной сумме вкладов компонентов. Кинетические кривые свидетельствуют, что вначале расходуется быстрореагирующий а-токоферол, a затем компоненты диквертина.

8. Для композиций диквертрш-аскорбиновая кислота обнаружен эффект антагонизма, величина которого зависит от соотношения концентраций компонентов. Наиболее выражено этот эффект проявляется

126 при содержании компонентов 1:10 (антагонизм 23,6±8,1%). Эффект антагонизма композиции диквертин-аскорбиновая кислота-а-липоевая кислота в соотношении 1,2:5:1 достоверно не отличался от проявляемого композицией диквертин-аскорбиновая кислота 1,2:5 и составлял 13,7±6,3%.

9. Выявлена тенденция взаимозависимости между величиной антирадикального эффекта и структурными фрагментами молекул в ряду флавоноидов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Ильясов, Игорь Равилевич, 2009 год

1. Айдарханов Б.Б., Лакшина Э.А., Ленская Е.Г. Молекулярные аспекты механизма антиокислительной активности витамина Е: особенности действия а- и у-токоферолов // Вопр. мед. химии. - 1989. - Т. 35, № 3. - С. 2-9.

2. Арзамацев А.П., Садчикова Н.П., Харитонов Ю.Я., Валидация фармакопейных методов (проект ФОРС) // Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. МЗ РФ. - 2001. - №1. - С. 28-29.

3. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. — М.: Наука, 1975. -327 с.

4. Атлас лекарственных растений России. Под ред. В.А. Быкова. М.: ВИЛАР. 2006. - 345 с.

5. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин Ю.Б., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс. СПб.: Наука, 1992. - 148 с.

6. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). — М.: Медицина, 1989. 368 с.

7. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. 1998. - Т. 7. - С. 43-51.

8. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Сер.: Биофизика. -М., 1991.-Т. 29.-С. 1-252.

9. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М.: Наука, 1972. —252 с.

10. Владимиров Ю.А., Любицкий О.Б., Измайлов Д.Ю. Определение антиоксидантной активности методами хемилюминисценции // Матер. IX Междунар. съезда "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения" СПб. — 2005. С. 6773.

11. Гелетий Ю.В., Балавуэн Ж.А., Ефимов О.Н., Определение суммарной концентрации и активности антиоксидантов в пищевых продуктах // Биоорг. химия 2002. Т. 28, № 6. - С. 551-566.

12. Государственная фармакопея СССР. — 11-е изд. М.: Медицина, 1987. — Т.1.

13. Дадали В.А. Процессы перекисного окисления в организме и природные антиоксиданты // Сборник «Введение в микронутриентологию». Новосибирск. 1999. - С. 240-263.

14. Девис М., Остин Дж., Патридж Д. Витамин С: Химия и биохимия. М.: Мир, 1999. - 176 е.,

15. Денисов Е.Т. Кинетика гомогенных процессов. М.: Высшая школа, 1978.-366 с.

16. Дюмаев K.M., Воронина Т.А.; Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М.: Ин-т биомед. химии РАМН, 1995. - 272 с.

17. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. -88 с.

18. Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко Л.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов // Итоги науки и техники. Сер.: Биофизика. М., 1986. - Т. 18. -С. 1-136.

19. Клебанов Г.И. Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В. и др. Антиоксидантная активность сыворотки крови // Вестн Росс. Акад мед. наук. 1999. - № 2. - С. 15-22.

20. Колхир В.К., Тюкавкина H.A., Быков В.А. и др. Диквертин -новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство // Хим.-фарм. журн. 1995. - № 9. - С. 61-65.

21. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечнососудистой системы // Кардиология. 2000. - Т. 40, № 7. - С. 48-61.

22. Лекарственные растения Государственной Фармакопеи. Фармакогнозия. Под ред. И.А. Самылиной, В.А. Северцева. М.: АНМИ, 2003. С. 157-158.

23. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. Казань: Магариф, 1993. - 192 с.

24. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и N0-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях // Биохимия. 2000. - Т. 65, № 4. - С. 485-503.

25. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты. -Новосибирск, 1994.-203 с.

26. Муравьева Д. А., Самылина И. А., Яковлев Г.П. Фармакогнозия. М.: Медицина, 2002. - 656 с.

27. Осипов А.Н., Якутова Э.Ш., Владимиров Ю.А. Образование гидроксильных радикалов при взаимодействии гипохлорита с ионами железа // Биофизика. 1993. - Т. 38, № 3. - С. 390396.

28. Плотников М.Б., Тюкавкина H.A., Плотникова Т.М. Лекарственные препараты на основе диквертина. — Томск: Изд-во Том. ун-та., 2005. 228 с.

29. Русин Б.А. Хемилюминесценция фталгидразидов // Биохемилюминесценция. Труды московского общества испытателей природы. М.: Наука, 1983. - Т. 58. - С. 69-117.

30. Савватеев A.M., Белобородов В.Л., Тюкавкина H.A. и др. Валидация методики анализа препарата «Асковертин» // Фармация. 2004. - №3. - С.11-14

31. Свободные радикалы в биологии / Под ред. У. Прайор. Пер. с анг.-М.: Мир, 1979.-Т. 1.-318 с.

32. Спиричев В.Б., Конь И.Я. Биологическая роль жирорастворимых витаминов // Итоги науки и техники. Сер.: Физиология человека и животных. М., 1989. - Т. 37. - С. 1— 225.

33. Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Любицкий О.Б. и др. Определение антиоксидантной активности плазмы крови с помощью системы гемоглобин-пероксид водорода-люминол // Вопр. мед. химии. 1998. - Т. 44, № 1. - С. 70-76

34. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов // Биохимия. 2002. — Т. 67, № 3. - 339-352.

35. Тюкавкина Н.А. Биофлаваноиды, химия, пища, лекарства, здоровье. Актовая речь. М.: ММА им. И. М. Сеченова, 2002. -56 с.

36. Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. Биоорганическая химия (учебник). -М.: Дрофа, 2005. С. 386-387.

37. Тюкавкина Н.А., Зурабян С.Э., Белобородов B.JI. и др.; под ред. Тюкавкиной Н.А. Органическая химия: учебник для вузов: В 2 кн. Кн. 2: Специальный курс. М.: Дрофа, 2008. -592 с.

38. Филина А.А. Антиоксидантная терапия первичной глаукомы // Вестн. офтальмол. 1994. - Т. 110, № 1. - С. 33-35.

39. Химия, технология, медицина. Труды Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений. М.: ВИЛАР, 2000. С. 177-186

40. Эмануэль Н.М., Кнорре Д.Г. Курс химической кинетики. М.: Высшая школа, 1984. - 463 с.

41. Aliaga С., Lissi Е. Reactions of the radical cation derived from 2,2'-azinobis(3-ethylbenzo thiazoline-6-sulfonic acid) (ABTS) with amino acids. Kinetics and Mechanism // Can. J. Chem. -2000.-№78.-P. 1052-1059.

42. Arrigoni O., Dipierro S., Borraccino G. Ascorbate free radical reductase, a key enzyme of ascorbic acid system // FEBS Lett. — 1981. Vol. 125, № 2. -P. 242-244.

43. Aruoma O.I. Characterization of drugs antioxidant prophylactics // Free Radiic. Biol. Med. 1996. - Vol. 20, № 5. - P. 675-705.

44. Bartosz G., Bartosz M. Antioxidant activity: what do we measure? // Acta Biochimica Polonica. 1999. - Vol. 46, № 1. - P. 23-29.

45. Bast A., Haenen G.R.M.M., Doelman C.J.A. Oxidants and antioxidants: state of the art // Amer. J. Med. 1991. - Vol. 91, Suppl. 3C.-P. 2S-13S.

46. Benzie I. F. F., Strain J. J. The ferric reducing ability of plasma (FRAP) as a measure of "antioxidant power": the FRAP assay // Anal. Biochem. 1996. - Vol. 239. - P. 70-76.

47. Benzie I.F.F., An Automated, Specific, Spectrophotometric Method for Measuring Ascorbic Acid in Plasma (EFTSA) // Clin. Biochem. 1996. - Vol. 29, No. 2. - P. 111-116.

48. Bors W., Heller W., Michel C. et al. Flavonoids as antioxidants: determination of radicalscavenging efficiencies // Methods in enzymology; Ed. Packer L., Academic Press: San Diego, 1990 P. 343-355.

49. Bors, W.; Michel, C.; Stettmaier, K. Structure-activity relationships governing antioxidant capacities of plant polyphenols

50. Methods Enzymol. 2001. -Vol. 335.-P. 166-180.

51. Brigelius-Flohe' R., Bioactivity of vitamin E // Nutr. Res. Rev. -2006.- Vol. 19, №2. -P. 1145-1155.

52. Brigelius-Flohe', R., Traber, M. G. Vitamin E: function and metabolism // FASEB J. 1999. - № 13. - P. 1145-1155.

53. Brin M.F., Pedley T.A., Emerson R.G. Electrophysiological features of abetalipoproteinemia: functional consequences of vitamin E deficiency // Neurology. 1986. - Vol. 36. - P. 669673.

54. Brunori M., Rotilio G. Biochemistry of oxygen radical species. // Meth. Enzymol. 1984. - Vol. 105 - P. 22-35.

55. Bunyan J., McHale D., Green J. et al. Biological potencies of e-and ^-tocopherol and 5-methyltocol // Br. J. Nutr. — 1961. Vol. 15.-P. 253-257.

56. Burkhard H., Kay B., Andreas P. Nitric oxide inhibits inducible nitric oxide synthase mRNA expression in RAW 264.7 macrophages // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - Vol. 271, №2.-P. 353-357.

57. Burton G. W., Ingold K. U. Vitamin E: application of the principles of physical organic chemistry to the exploration of its structure and function // Acc. Chem. Res. 1986. - Vol. 19. - P. 194-201.

58. Burton G. W., Joyce A., Ingold K. U. Is vitamin E the only lipid-soluble, chain-breaking antioxidant in human blood plasma and erythrocyte membranes? // Arch. Biochem. Biophys. — 1983. -Vol. 221.-P. 281-290.

59. Cao G., Alessio H. M., Cutler R. G. Oxygen-radical absorbance capacity assay for antioxidants // Free Radic. Biol. Med. 1993. -Vol. 14.-P. 303-311.

60. Cao G., Booth S. L., Sadowski J. A. et al. Increases in human plasma antioxidant capacity following consumption of controlled diets high in fruits and vegetables // Am. J. Clin. Nutr. 1998. -Vol. 68.-P. 1081-1087.

61. Cao G., Russell R. M., Lischner N. et al. Serum antioxidant capacity is increased by consumption of strawberries, spinach, red wine or vitamin C in elderly women // J. Nutr. 1998. - Vol. 128. -P. 2383-2390.

62. Cao G., Sofic E., Prior R. L. Antioxidant capacity of tea and common vegetables // J. Agric. Food Chem. 1996. - Vol. 44. -P. 3426-3431.

63. Cao G., Sofic E., Prior R.L. Antioxidant behavior of flavonoids: structure-activity relationships // Free Radical Biol. Med. 1997. - Vol. 22, № 5. - P. 749-760.

64. Chida M., Suzuki K., Nakanishi-Ueda T.et al. In vitro testing of antioxidants and biochemical end-points in bovine retinal tissue // Ophthalmic Res. 1999. - Vol. 31, № 6. - P. 407^15.

65. Cossins E., Lee R., Packer L. ESR studies of vitamin C regeneration, order of reactivity of natural source phytochemical preparations // Biochem. Mol. Biol. Int. 1998 - Vol. 45, № 3. -P. 583-597.

66. Dangles O., Dufour C., Bret S. Flavonol-serum albumin complexation. Two-electron oxidation of flavonols and their complexes with serum albumin // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. -1999.-P. 737-744.

67. Dangles O., Fargeix G., Dufour C. One-electron oxidation of quercetin and quercetin derivatives in protic and non protic media // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1999. - P. 1387-1396.

68. Davi G., Alessandrini P., Mezzetti A.et al. In vivo formation of 8-Epi-prostaglandin F2 alpha is increased in hypercholesterolemia // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 32303235.

69. Del Bello B., Maellaro E., Sugherini L. et al. Purification of NADPH-dependent dehydroascorbate reductase from rat liver and its identification with 3'-hydroxysteroid dehydrogenase // Biochem J. 1994. - Vol. 304, № 2. - P. 385-390.

70. Devaraj S., Vega-Lopez S., Kaul N. et al. Supplementation with a pine bark extract rich in polyphenols increases plasma antioxidant capacity and alters the plasma lipoprotein profile // Lipids. 2002. -Vol. 37, № 10. - P. 931-934.

71. Es-Safi N.E., Ghidouche S., Ducrot P.H. Flavonoids: hemisynthesis, reactivity, characterization and free radical scavenging activity // Molecules. 2007. - Vol. 12, № 9 - P. 2228-2258.

72. Faulkner K., Fridovich I. Luminol and lucigenin as detectors for 02~ // Free Radiic. Biol. Med. 1993. - Vol. 15, № 4. - P. 447451.

73. Free radicals in biology and medicine. Ed. B. Halliwell, J.M.C. Gutteridge. Oxford: University Press, 2001. P. 225-231.

74. Fujisawa S., Ishihara M., Atsumi T. A Quantitative Approach to the Free Radical Interaction Between Alpha-tocopherol or Ascorbate and Flavonoids // in vivo. 2006. — Vol. 20 —1. P. 445-452.

75. Ghizelli A., Serafini M., Natella F. et al. Total antioxidant capacity as a tool to assess redox status: critical view and experimental data // Free Rad. Biol. Med. 2000. - Vol. 29., № 11. - P. 1106-1114.

76. Griffith O. W. Biologic and pharmacologic regulation of mammalian glutathione synthesis // Free Radic. Biol. Med. 1999. -Vol. 27.-P. 922-935.

77. Gutteridge J.M.C., Mitchell J. Redox imbalance in the critically ill //Brit. Med. Bull. 1999. - Vol. 55, № 1. - P. 49-75.

78. Halliwell B. How to characterize a biological antioxidant // Free Rad. Res. Commun. 1990. - Vol. 9, № 1. - P. 1-32.

79. Halliwell B. Reactive oxygen species in living systems: source, biochemistry, and role in human disease // Amer. J. Med. 1991. -Vol. 91, Suppl. 3C. - P. 14S-22S.

80. Halliwell B. Reactive species and antioxidants. Redox biology is a fundamental theme of aerobic life // Plant Physiol. 2006. — Vol. 141, №2.-P. 312-322.

81. Halliwell B., Aeschbach R., Loliger J., Auroma O.I. The characterization of antioxidants // Fd. Chem. Toxic. 1995. - Vol. 33, №7.-P. 601-617.

82. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine. Oxford: Clarendon Press, 1985.-P. 1-332.

83. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Oxygen toxicity, oxygen radicals, transition metals and disease // Biochem. J. 1984. - Vol. 219, № l.-P. 1-14.

84. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. The antooxidants of human extracellular fluids // Arch. Biochem. Biophys. 1990. - V. 280,l.-P. 1-8.

85. Handbook of Vitamins, 3rd ed, edited by R. B. Rucker, J. W. Suttie, D. B. McCormiclc, and L. J. Machlin, Marcel Dekker, 2001. -616p.

86. Henriquez C., Aliaga C, Lissi E. Formation and decay of the ABTS derived radical cation: A comparison of different preparation procedures // Int. J. Chem. Kinet. 2002. - Vol. 34. -P. 659-665.

87. Henriquez C., Aliaga C. and Lissi E. Kinetic profiles in reaction of ABTS derived readicals with simple phenols and polyphenols // J. Chil. Chem. Soc. 2004. - Vol. 49, № 1. - P. 65-68.

88. Henriquez C., Lissi E., Evaluation of the extinction coefficient of the ABTS derived radical cation // Bol. Soc. Chil. Quim. 2002. -Vol. 47, №4.-P. 363-366.

89. Ingold K.U., Webb A.C., Witter D. et al. Vitamin E remains the major lipid-soluble, chain-breaking antioxidant in human plasma even in individuals suffering severe vitamin E deficiency // Arch. Biochem. Biophys. 1987. - Vol. 259. - P. 224-225.

90. Jin G.Z., Yamagata Y., Tomita K. Structure of quercetin dehydrate // Acta Cryst. 1990. - Vol. 46, № 2. - P. 310-313.

91. Jones D. P. Redox potential of GSH/GSSG couple: assay and biological significance // Methods Enzymol. 2002. Vol. 348 P. 93-112.

92. Jorgensen L.V., Madsen H.L., Thomsen M.K. et al. Regeneration of phenolic antioxidants from phenoxyl radicals: an ESR and electrochemical study of antioxidant hierarchy // Free Radie. Res. 1999.-Vol. 30., № 3.-P. 207-227.

93. Jovanovic S.V., Steenken S., Hara Y. et al. Reduction potentials of flavonoid and model phenoyl radicals. Which ring in flavonoids is responsible for antioxidant activity? // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2.- 1996.-P. 2497-2504.

94. Kagan V.E., Freisleben H.J., Tsuchiya M. et al. Generation of probucol radicals and their reduction by ascorbate and dihydrolipoic acid in human low density lipoproteins // Free Radie. Res. Commun. 1991. - Vol. 15, № 5. - P. 265-276.

95. Kamal-Eldin A., Appelqvist L. A. The chemistry and antioxidant properties of tocopherols and tocotrienols // Lipids. 1996. - Vol. 31.-P. 671-701.

96. Kandaswami C., Middleton E. Flavonoids as antioxidants // Natural antioxidants. Chemistry, health effects, and applications. Ed. F. Shahidi., Illinois: Champaign, 1997. P. 174-203.

97. Kohlschutter A., Hubner C., Jansen W.et al. A treatable familial neuromyopathy with vitamin E deficiency, normal absorption, and evidence of increased consumption of vitamin E // J. Inher. Metab. Dis. 1988. Vol. 11. - P. 149-152.

98. Korkina L.G., Afanasev I. B. Antioxidant and helating properties of flavonoids //Adv. Pharmacol. 1997. - Vol. 38. - P. 151-163.

99. Krishnamachari V., Levine L.H., Paré P.W. Flavonoid oxidation by the radical generator AIBN: a unified mechanism for quercetin radical scavenging // J. Agrie. Food Chem. 2002. - Vol. 50. - P. 4357-4363.

100. Levine M., Dhariwal K.R., Welch R.W. et al. Determination of optimal ascorbic acid requirements in humans // Am. J. Clin. Nutr. 1995. - Vol. 62. P. 1347S-56S.

101. Lissi E., Salim-Hanna M., Pascual C. Evaluation of total antioxidant potential (TRAP) and total antioxidant reactivity from luminol-enhanced chemiluminescence measurements // Free Rad. Biol. Med.- 1995.-Vol. 18, №2.-P. 153-158.

102. Lissi E., Pascual C., del Castillo M.D. Luminol luminescence induced by 2,2'-azo-bis(2-amidinopropane) termolysis // Free Radic. Res. Commun. -1992. Vol. 17, № 5. p. 229-311.

103. Liu T.Z., Chin N., Kiser M.D. et al. Specific spectrophotometry of ascorbic acid in serum or plasma by use of ascorbate oxidase // Clin. Chem. 1982. - Vol. 28. - P. 2225-2228.

104. Lu S. C. Regulation of glutathione synthesis // Curr. Top. Cell. Regul. 2000. - Vol. 36. - P. 95-116.

105. Mcphail D.B., Richard C.H., Peter T.G. et al. Kinetic and Stoichiometric Assessment of the Antioxidant Activity of Flavonoids by Electron Spin Resonance Spectroscopy // J. Agric. Food Chem. 2003. - Vol. 51.- P. 1684-1690.

106. Moncada S. Nitric oxide gas mediator, modulator, and pathophysiologic entity // J. Lab. Clin. Med. 1992. - Vol. 120, № i. p. 187-191.

107. Motoyama T., Kawano H., Kugiyama K. et al. Vitamin E administration improves impairment of endothelium-dependent vasodilation in patients with coronary spastic angina // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 32. - P. 1672-1679.

108. Niki E., Saito T., Kawakami A., Kamiya Y. Inhibition of oxidation of methyl linoleate in solution by vitamin E and vitamin C // J. Biol. Chem. 1984. - Vol. 259, № 7. - P. 4177-4182.

109. Osman A.M., Wonga K.K.Y., Fernyhough A. ABTS radical-driven oxidation of polyphenols: Isolation and structural elucidation of covalent adducts // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. - Vol. 346, № 1. - P. 321-329.

110. Osman A.M., Wong K.K.Y., Hill S.J. et al. Isolation and the characterization of the degradation products of the mediator ABTS-derived radicals formed upon reaction with polyphenols // Bioch. Biophys. Res. Commun. 2006. - Vol. 340, № 2. - P. 597-603.

111. Packer, L. Vitamin E is nature's master antioxidant // Sei. Am. Sei. Med. 1994. - Vol. 1. - P. 54-63.

112. Pew J.C. A flavanone from Douglas fir heartwood // J. Amer. Chem. Soc.- 1948.-Vol. 70.-P. 3031-3034.

113. Pietta P.J. Flavonoids as antioxidants // J. Nat. Prod.~- 2000. -Vol. 63, № 7. P. 1035-1042.

114. Pratico D., Tangirala R. K., Rader D. J. et. al. Vitamin E suppresses isoprostane generation in vivo and reduces atherosclerosis in ApoE-deficient mice // Nat. Med. 1998. - Vol. 4.-P. 1189-1192.

115. Prior R. L., Cao G. In vivo total antioxidant capacity: comparison of different analytical methods // Free Rad. Biol. Med. 1999. -Vol. 27, № 11-12.-P. 1173-1181.

116. Re R., Pellegrini N., Proteggente A. et al. Antioxidant activity applying an improved ABTS radical cation decolorization assay // Free Rad. Biol. Med. 1999. - Vol. 20, №9/10. - P. 1231-1237.

117. Rice-Evans C. Flavonoid antioxidants // Current Med. Chem. -2001. Vol. 8, № 7. - P. 797-807.

118. Rice-Evans C., Miller N. J. Total antioxidant status in plasma and body fluids // Methods Enzymol. -1994. Vol. 234. - P. 279-293.

119. Rice-Evans C.A., Miller N.J., Paganga G. Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and phenolic acids // Free Rad. Biol. Med. 1996. - Vol. 20, № 7. - P. 933-956.

120. Rice-Evans C., Spencer J.P.E., Schroeter H. et al. Bioavailability of flavonoids and potential bioactive forms in vivo // Drug Metabol. Drug Interact. 2000. -Vol. 17, № 1-4. - P. 291-310.

121. Rice-Evans C.A., Miller N.J. Antioxidant activities of flavonoids as bioactive components of food // Biochem. Soc. Transactions. — 1996. Vol. 24, № 7. - P. 790-795.

122. Rice-Evans C.A., Miller N.J., Bolwell P.G. et al. The relative antioxidant activités of plant-derived polyphenolic flavonoids // Free Radie. Res. 1995. - Vol. 22, № 4. - P. 375-383.

123. Rimm E. R., Stampfer M. J., Ascherio A.et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men. N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 1450-1456.

124. Rohdewald P. A review of the French maritime pine bark extract (Pycnogenol), a herbal medication with a diverse clinical pharmacology // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 40, №4.-P. 158-168.

125. Rohrdanz E., Kahl R. Alterations of enzyme expression in response to hydrogen peroxide // Free Radie. Biol. Med. 1998. — Vol. 24, № l.-P. 27-38.

126. Romay C., Pascual C., Lissi E. The reaction between ABTS radical cation and antioxidants and its use to evaluate the antioxidant status of serum samples // Braz. J. Med. Biol. Res. -1996.-Vol. 29, №2. -P. 175-183.

127. Rose R.C., Bode A.M. Biology of free radical scavengers: an evaluation of ascorbate // FASEB J. 1993. - Vol. 7. - P. 1135— 1142.

128. Rosenblat M., Aviram M. Macrophage glutathione content and glutathione peroxidase activity are inversely related to cellmediated oxidation of LDL: in vitro and in vivo studies // Free Radic. Biol. Med. 1998. - Vol. 24, № 2. - P. 305-317.

129. Schuelke M., Mayatepek E., Inter M. et al. Treatment of ataxia in isolated vitamin E deficiency caused by a-tocopherol transfer protein deficiency // J. Pediatr. 1999. Vol. 134. - P. 240-244.

130. Shahidi F. Natural antioxidants: an overview // Natural antioxidants. Chemistry, health effects, and applications / Ed. F. Shahidi. Champaign, Illinois: AOCS Press, 1997. - P. 1-11.

131. Shanna H.M., Hanna A.N., Kauffman E.M. et al. Effect of herbal mixture student rasayana on lipoxygen-ase activity and lipid peroxidation // Free Radic. Biol. Med. 1995. - Vol. 18 - P. 687697.

132. Sheppard A J., Pennington J.A.T., Weihrauch J.L. Analysis and distribution of vitamin E in vegetable oils and foods. New York: Marcel Dekker, Vitamin E in Health and Disease (Packer, L., and Fuchs, J., eds), 1993. - P. 9-31.

133. Sies H., Stahl W. Vitamins E and C, beta-carotene, and other carotenoids as antioxidants // Am. J. Clin. Nutr. 1995. - Vol. 62. -P. 1315S-1321S.

134. Sies H. Oxidative stress: from basic research to clinical application //Amer. J. Med. 1991. - Vol. 91, Suppl. 3C. - P. 31S-38S.

135. Sies H. Glutathione and its cellular functions. Free Radic. Biol.Med. 1999. - Vol. 27. - P. 916-921.

136. Sokol R.J., Guggenheim M., Iannaccone S.T.et al. Improved neurologic function after long-term correction of vitamin E deficiency in children with chronic cholestasis // N. Engl. J. Med. 1985.-Vol. 313.-P. 1580-1586.

137. Sokol R.J., Kayden H.J., Bettis D.B.et al. Isolated vitamin E deficiency in the absence of fat malabsorption familial and sporadic cases: Characterization and investigation of causes // J. Lab. Clin. Med. - 1988. - Vol. 111. - P. 548-559.

138. Squadrito G.L., Pryor W.A. Oxidative chemistry of nitric oxide: the roles of superoxide, peroxynitrite, and carbon dioxide // Free Radic. Biol. Med. -1998. Vol. 25, № 4-5. - P. 392^03.

139. Stampfer, M., Hennekens, C., Manson, J., Colditz, G., Rosner, B., and Willett, W. (1993) Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in women. N. Engl. J. Med. 328, 1444—1449.

140. Stephens, N. G., Parsons, A., Schofield, P. M., Kelly, F., Cheeseman, K., and Mitchinson, M. J. (1996) Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease -Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet 347,781786.

141. Stohs S.J., Bagchi D. Oxidative mechanisms in the toxicity of metal ions // Free Radic. Biol. Med. 1995. - Vol. 18, № 2. - P. 321-336.

142. Tappel A. L. Vitamin E as the biological lipid antioxidant // Vitam. Horm. 1962. - Vol. 20. - P. 493-510.

143. The Flavonoids. Ed. J.B. Harborne, T.J. Mabry, H. Mabry. London: Chapman and Hell, 1975. 1204 p.

144. The Flavonoids: Advances in Research since 1980. Ed. J.B. Harborne. London: Chapman and Hell, 1988. 621 p.

145. The Flavonoids: Advances in Research. Ed. J.B. Harborne, T.J. Mabry. London, New York: Chapman and Hell, 1982. 744 p.

146. Tsai K., Hsu T.-G., Kong C.-W. et al. Is the endogenous peroxyl-radical scavenging capacity of plasma protective in systemic inflammatory disorders in humans? // Free Radic. Biol. Med. -2000. Vol. 28, №> 6. - P. 926-933.

147. Uotila J.T., Kirkkola A.L., Rorarius M. et al. The total peroxyl radical-trapping ability of plasma and cerebrospinal fluid in normal and preeclamptic parturients // Free Radic. Biol. Med. — 1994. Vol. 16, № 5. - P. 581-590.

148. Vladimirov Yu.A. Free radicals lipid peroxidation in biomembranes: mechanism, regulation, and biological consequences // Free radicals, aging and degenerative diseases. -Alan R. Liss, Inc., 1986.-P. 141-195.

149. Wang H., Cao G., Prior R. L. The oxygen radical absorbing capacity of anthocyanins 11 J. Agric. Food Chem. 1997. -Vol. 45. -P. 304-309.

150. Wang H., Cao G., Prior R. L. Total antioxidant capacity of fruits // J. Agric. Food Chem. 1996. - Vol. 44. -P.701-705.

151. Wayner D.D., Burton G.W., Ingold. K.U. et al. Quantitative measurement of the total, peroxyl-radical trapping antioxidant capability of human blood plasma by controlled peroxidation // FEBS Lett. 1985.-Vol. 187.-P. 33-37.

152. Weber P., Bendich A., Schalch A. Ascorbic acid and human health — a review of recent data relevant to human requirements // Int. J. Vit. Nutr. Res. 1996. - Vol. 66. - P. 19-30.

153. Weis S.J. Oxygen, ischemia and inflammation // Acta Physiol. Scand. 1986. Suppl. 548. - P. 9-37.

154. Weiser H., Riss G., Kormann A.W. Biodiscrimination of the eight alpha-tocopherol stereoisomers results in preferential accumulation of the four 2R forms in tissues and plasma of rats // J. Nutr. 1996. - Vol. 126. - P. 2539-2549.

155. Wu G., Fang Y.Z., Yang S. et al. Glutathione metabolism and its implications for health // J. Nutr. 2004. - Vol. 134, № 3. - P. 489—492.

156. Yokozawa T., Chen C.P., Dong E. et al. Study on the inhibitory effect of tannins and flavonoids against the l,l-diphenyl-2-picrylhydrazyl radical // Biochem. Pharmacol. 1998. - Vol. 56. -P. 213-222.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.