Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Никитин, Алексей Георгиевич

• Никитин, Алексей Георгиевич
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Никитин, Алексей Георгиевич

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Полиморфные маркеры.

1.1.1. Типы полиморфизмов и методы их исследования.

1.1.2. Использование полиморфных маркеров в исследовании генетики многофакторных заболеваний.

1.2. Ишемическая болезнь сердца: общая характеристика заболевания.

1.2.1. Основные аспекты этиологии и патогенеза ИБС.

1.2.2. Генетические факторы риска ИБС.

1.3. Характеристика исследованных в работе генов и полиморфных маркеров.

1.3.1. Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом типауЗ

PPARG3).

1.3.2. Коактиватор 1а рецептора, активируемого пролифератором пероксисом типа у (PPARGC1A).

1.3.3. Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом типа

СPPARD).

1.3.4; Адренорецепторы pi, р2 (.ADRB1, ADRB2).

1.3.5. Фермент, превращающий ангиотензин 1 {АСЕ).

1.3.6. (33-субъединица G-белка (GNB3).

1.3.7. Поли(АДФ-рибоза)-полимераза 1 (ADPRT1).

1.3.8. Поли(АДФ-рибоза)-гидролаза (PARG).

1.3.9. а-субъединица цитохрома b(-245) (CYBA).

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Реактивы и ферменты.

2.2. Буферные растворы.

2.3. Формирование групп больных и здоровых индивидов.

2.4. Выделение геномной ДНК человека методом фенол-хлороформной экстракции.

2.5. Амплификация ДНК.

2.6. Расщепление продуктов амплификации рестриктазами.

2.7. Электрофоретическое разделение ДНК.

2.8. Статистическая обработка результатов.

2.8.1. Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов.

2.8.2. Оценка относительного риска. Odds ratio. Доверительный интервал.

2.8.3. Коррекция уровня значимости.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Общая характеристика исследованных групп.

3.2. Иследование ассоциации полиморфных маркеров генов-кандидатов с ИБС.

3.2.1. Исследование ассоциации полиморфного маркера C(-681)G гена PPARG3cmC.

3.2.2. Исследование ассоциации полиморфного маркера Gly482Ser гена PPARGC1A с ИБС.

3.2.3. Исследование ассоциации полиморфного маркера Т(—87)С гена PPARD с ИБС.

3.2.4. Исследование ассоциации полиморфных маркеров Ser49Gly и Gly389Arg гена ADRB1 с ИБС.

3.2.5. Исследование ассоциации полиморфных маркеров Glyl6Arg и Glu27Gln гена ADRB2 с ИБС.

3.2.6. Исследование ассоциации полиморфного маркера G7831A гена АСЕ с ИБС.

3.2.7. Исследование ассоциации полиморфных маркеров Leu54Phe и Val762Ala гена ADPRT1 с ИБС.

3.2.8. Исследование ассоциации полиморфного маркера A(~431)G гена

PARG с ИБС.

3.2.9. Исследование ассоциации полиморфного маркера С242Тгена CYBA с ИБС.

3.2.10. Исследование ассоциации полиморфного маркера С825Тгена GNB3 с ИБС.

3.3. Коррекция уровней значимости.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с ишемической болезнью сердца»

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной инвалидности и смертности в экономически развитых странах, при этом на долю ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда приходится примерно две трети случаев смерти от сердечнососудистых заболеваний.

Известно, что данные сердечно-сосудистые патологии являются многофакторными заболеваниями с многочисленными звеньями патогенеза. Для таких заболеваний характерен сложный механизм формирования фенотипа, в основе которого лежит взаимодействие генетических факторов с факторами внешней среды. Исходя из современных представлений о механизмах развития ИБС, можно выделить группы так называемых генов-кандидатов, продукты которых могут быть прямо или косвенно вовлечены в развитие данной патологии.

Так как атеросклероз является основным этиологическим фактором ишемической болезни сердца, к генам-кандидатам, определяющим развитие ИБС и ее осложнений, можно отнести группу генов системы антиокислительной защиты, генов системы репарации ДНК и генов, кодирующих адренорецепторы и рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом. Современная стратегия исследования генетической составляющей многофакторных заболеваний включает в себя поиск полиморфных маркеров в генах-кандидатах и оценку их ассоциации с заболеванием.

Установление ассоциации гена с заболеванием и последующая оценка индивидуального генетического риска имеют важное значение для разработки дифференцированного подхода к профилактике и лечению данной патологии и ее осложнений в зависимости от наследственной предрасположенности конкретного пациента. Поэтому в настоящее время одним из наиболее прогрессивных подходов является разработка стратегии б ранней диагностики, прогнозирования и превентивной терапии заболевания с использованием генетических маркеров.

Цели и задачи работы

Целью данной работы было изучение ассоциации полиморфных маркеров ряда генов-кандидатов с развитием ишемической болезни сердца.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов, кодирующих рецептор, активируемый пролифератором пероксисом типа уЗ (PPARG3), коактиватор 1а рецептора, активируемого пролифератором пероксисом типа у (PPARGC1A), рецептор, активируемый пролифератором пероксисом типа 5 (PPARD), адренорецепторы [31, (32 (ADRB1, ADRB2), фермент, превращающий ангиотензин I (АСЕ), (33-субъединицу G-белка ОGNB3), поли(АДФ-рибоза)-полимеразу 1 (ADPRT1), поли(АДФ-рибоза)-гидролазу (PARG) и а-субъединицу цитохрома Ь(—245) (CYBA) в группе больных ишемической болезнью сердца и группе здоровых индивидов среди русских г. Москвы.

2. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров данных генов-кандидатов в исследованных выборках больных и здоровых индивидов для выявления ассоциации изученных маркеров с развитием болезни и определения вклада данных генов в наследственную предрасположенность к патологии.

Научная новизна и практическая значимость работы

В данной работе впервые исследована ассоциация полиморфных маркеров C(-681)G гена PPARG3, Gly482Ser гена PPARGC1A, Т(-87)С гена PPARD, Ser49Gly и GIy389Arg гена ADRB1, Glyl6Arg и GlulJGln гена ADRB2, G7831A гена АСЕ, С825Т гена GNB3, Leu64Phe и Val762Ala гена

ADPRT1, A(—43I)G гена PARC и Tyr72His гена СУВА с ишемической болезнью сердца (ИБС). Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Tyr72His гена СУВА с развитием ИБС. Установлено, что носители генотипа Туг/Туг данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития ИБС, тогда как носители генотипа His/His имеют пониженный риск развития ИБС. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с развитием ИБС. Установлено, что носители аллеля С и генотипа СС данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития ИБС. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Т(-87)С гена PPARD с развитием ИБС. Установлено, что носители аллеля С и генотипа СС данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития ИБС. Все вышеизложенные результаты получены впервые.

Показано, что исследованные полиморфные маркеры генов СУВА, GNB3 и PPARD могут использоваться для прогноза течения заболевания у больных с ИБС. Выявление ассоциации полиморфных маркеров генов СУВА, GNB3 и PPARD с развитием ИБС открывает новые перспективы в выделении групп пациентов с высоким риском развития патологии.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Никитин, Алексей Георгиевич

выводы.

1. Определены частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG3, PPARGC1A, PPARD, ADRB1, ADRB2, АСЕ, GNB3, ADPRT1, PARG и CYBA в группах больных ишемической болезнью сердца, а также в контрольной группе русских г. Москвы.

2. Для ряда полиморфных маркеров генов PPARG3, PPARGC1A, ADRB1, ADRB2, АСЕ, ADPRT1 и PARG показано отсутствие ассоциации с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда у русских г. Москвы.

3. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Т(-87)С гена PPARD с развитием ишемической болезни сердца у русских г. Москвы. Было показано, что носители аллеля С и генотипа СС имеют повышенный риск, в то время как носители аллеля Т и генотипа ТС — пониженный риск развития ИБС.

4. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Tyr72His гена CYBA с развитием ишемической болезни сердца у русских г. Москвы. Было показано, что носители генотипа Туг/Туг имеют повышенный риск, в то время как носители генотипа Hys/Hys - пониженный риск развития ИБС.

5. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с развитием ишемической болезни сердца у русских г. Москвы. Было показано, что носители аллеля С и генотипа СС имеют повышенный риск, в то время как носители аллеля Т- пониженный риск развития ИБС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

На основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что в развитии ИБС существенную роль играют гены, кодирующие факторы, определяющие уровень образования супероксидных радикалов ОCYBA), эффективность регуляции энергетического баланса (PPARD) и скорость передачи сигналов (GNB3).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Никитин, Алексей Георгиевич, 2008 год

1. Иванов, В.И., Геномика медицине под ред. В. И. Иванова и Л. Л. Киселева. 2005, М.: Академкнига. 392 с.

2. Щипков, В.П. and Г.Н. Кривошеина, Обгцая и медицинская генетика : Учеб. пособие для студентов высш. мед. учеб. заведений. 2003, М.: Academia. 252 с.

3. Гинтер, Е.К., Медицинская генетика : Учеб. для студентов мед. вузов. 2003, М.: Медицина. 446 с.

4. Тимолянова, Е.К., Медицинская генетика: Учеб. пособие для студентов образоват. учреждений сред. проф. образования, обучающихся по мед. специальностям. 2003, Ростов н/Д: Феникс. 303 с.

5. Brookes, A.J., The essence ofSNPs. Gene, 1999. 234(2): p. 177-86.

6. Lander, E.S., The new genomics: global views of biology. Science, 1996. 274(5287): p. 536-9.

7. Бочков, Н.П., Медицинская генетика : Учеб. для студентов мед. училищ и колледжей. Среднее профессиональное образование. 2001, М.: Мастерство. 190 с.

8. Saiki, R.K., S. Scharf, F. Faloona, K.B. Mullis, G.T. Horn, H.A. Erlich, and N. Arnheim, Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia. Science, 1985.230(4732): p. 1350-4.

9. Schumm, J.W., R.G. Knowlton, J.C. Braman, D.F. Barker, D. Botstein, G. Akots, V.A. Brown, T.C. Gravius, C. Helms, K. Hsiao, and et al.,1.entification of more than 500 RFLPs by screening random genomic clones. Am J Hum Genet, 1988. 42(1): p. 143-59.

10. Thomson, G., Analysis of complex human genetic traits: an ordered-notation method and new tests for mode of inheritance. Am J Hum Genet, 1995. 57(2): p. 474-86.

11. Mackness, M.I., B. Mackness, P.N. Durrington, P.W. Connelly, and R.A. Hegele, Paraoxonase: biochemistry, genetics and relationship to plasma lipoproteins. Curr Opin Lipidol, 1996. 7(2): p. 69-76.

12. Witztum, J.L., The role of oxidized LDL in atherosclerosis. Adv Exp Med Biol, 1991. 285: p. 353-65.

13. Witztum, J.L. and D. Steinberg, Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis. J Clin Invest, 1991. 88(6): p. 1785-92.

14. Heinecke, J.W., Oxidants and antioxidants in the pathogenesis of atherosclerosis: implications for the oxidized low density lipoprotein hypothesis. Atherosclerosis, 1998. 141(1): p. 1-15.

15. Berliner, J.A. and J.W. Heinecke, The role of oxidized lipoproteins in atherogenesis. Free Radic Biol Med, 1996. 20(5): p. 707-27.

16. Berry, C.E. and J.M. Hare, Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease: molecular mechanisms and pathophysiological implications. J Physiol, 2004. 555(Pt 3): p. 589-606.

17. Ferrari, R., G. Guardigli, D. Mele, G.F. Percoco, C. Ceconi, and S. Curello, Oxidative stress during myocardial ischaemia and heart failure. Curr Pharm Des, 2004. 10(14): p. 1699-711.

18. Li, Y.Y. and A.M. Feldman, Matrix metalloproteinases in the progression of heart failure: potential therapeutic implications. Drugs, 2001. 61(9): p. 1239-52.

19. Sorescu, D. and K.K. Griendling, Reactive oxygen species, mitochondria, and NAD(P)H oxidases in the development and progression of heart failure. Congest Heart Fail, 2002. 8(3): p. 132-40.

20. Szabo, G., L. Liaudet, S. Hagl, and C. Szabo, Poly(ADP-ribose) polymerase activation in the reperfused myocardium. Cardiovasc Res, 2004. 61(3): p. 471-80.

21. Tyagi, S.C. and M.R. Hayden, Role of nitric oxide in matrix remodeling in diabetes and heart failure. Heart Fail Rev, 2003. 8(1): p. 23-8.

22. Molnar, A., A. Toth, Z. Bagi, Z. Papp, I. Edes, M. Vaszily, Z. Galajda, J.G. Papp, A. Varro, V. Szuts, Z. Lacza, D. Gero, and C. Szabo, Activation of the poly(ADP-ribose) polymerase pathway in human heart failure. Mol Med, 2006. 12(7-8): p. 143-52.

23. Fukui, Т., M. Yoshiyama, A. Hanatani, T. Omura, J. Yoshikawa, and Y. Abe, Expression of p22-phox and gp9l-phox, essential components of NADPH oxidase, increases after myocardial infarction. Biochem Biophys Res Commun, 2001. 281(5): p. 1200-6.

24. Zeiher, A.M., T. Krause, V. Schachinger, J. Minners, and E. Moser, Impaired endothelium-dependent vasodilation of coronary resistance vessels is associated with exercise-induced myocardial ischemia. Circulation, 1995. 91(9): p. 2345-52.

25. Zeiher, A.M., Endothelial vasodilator dysfunction: pathogenetic link to myocardial ischaemia or epiphenomenon? Lancet, 1996. 348 Suppl 1: p. si 0-2.

26. Ohara, Y., Т.Е. Peterson, and D.G. Harrison, Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production. J Clin Invest, 1993. 91(6): p. 2546-51.

27. Гогин, E.E., Гипертоническая болезнь Новое в диагностике и лечении. Клинич. оценка причин и механизмов развития. 1997, М.: Известия. 399 с.

28. Cambien, F., O. Poirier, C. Mallet, and L. Tiret, Coronary heart disease and genetics in epidemiologist's view. Mol Med Today, 1997. 3(5): p. 197203.

29. Lusis, A.J., Atherosclerosis. Nature, 2000. 407(6801): p. 233-41.

30. NavaiTO-Lopez, F., Genes and coronary heart disease. Rev Esp Cardiol, 2002. 55(4): p. 413-31.

31. Lusis, A.J., A.M. Fogelman, and G.C. Fonarow, Genetic basis of atherosclerosis: part II: clinical implications. Circulation, 2004. 110(14): p. 2066-71.

32. Lusis, A.J., A.M. Fogelman, and G.C. Fonarow, Genetic basis of atherosclerosis: part I: new genes and pathways. Circulation, 2004. 110(13): p. 1868-73.

33. Lusis, A. J., R. Mar, and P. Pajukanta, Genetics of atherosclerosis. Annu Rev Genomics Hum Genet, 2004. 5: p. 189-218.

34. Brown, M.S. and J.L. Goldstein, A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science, 1986. 232(4746): p. 34-47.

35. Wilson, P.W., E.J. Schaefer, M.G. Larson, and J.M. Ordovas, Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease. A meta-analysis. Arterioscler Thromb Vase Biol, 1996.16(10): p. 1250-5.

36. Liu, A.C. and R.M. Lawn, Vascular interactions of lipoprotein (a). Curr OpinLipidol, 1994. 5(4): p. 269-73.

37. Wittrup, H.H., A. Tybjaerg-Hansen, and B.G. Nordestgaard, Lipoprotein lipase mutations, plasma lipids and lipoproteins, and risk of ischemic heart disease. A meta-analysis. Circulation, 1999. 99(22): p. 2901-7.

38. Gotto, A.M., Jr., Triglyceride as a risk factor for coronary artery disease. Am J Cardiol, 1998. 82(9A): p. 22Q-25Q.

39. Lusis, A., A. Weinreb, and T. Drake, Genetics of atherosclerosis, in Textbook of Cardiovascular Medicine. 1998, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia.

40. Miettinen, H.E., K. Korpela, L. Hamalainen, and K. Kontula, Polymorphisms of the apolipoprotein and angiotensin converting enzyme genes in young North Karelian patients with coronary heart disease. Hum Genet, 1994. 94(2): p. 189-92.

41. Glisic, S., J. Prljic, N. Radovanovic, and D. Alavantic, Study of apoB gene signal peptide insertion/deletion polymorphism in a healthy Serbian population: no association with serum lipid levels. Clin Chim Acta, 1997. 263(1): p. 57-65.

42. Wilson, P.W., R.H. Myers, M.G. Larson, J.M. Ordovas, P.A. Wolf, and E.J. Schaefer, Apolipoprotein E alleles, dyslipidemia, and coronary heart disease. The Framingham Offspring Study. JAMA, 1994. 272(21): p. 166671.

43. Hokanson, J.E., Lipoprotein lipase gene variants and risk of coronary disease: a quantitative analysis of population-based studies. Int J Clin Lab Res, 1997. 27(1): p. 24-34.

44. Agerholm-Larsen, В., B.G. Nordestgaard, and A. Tybjaerg-Hansen, ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: meta-analyses of small and large studies in whites. Arterioscler Thromb Vase Biol, 2000. 20(2): p. 484-92.

45. Keavney, В., Genetic association studies in complex diseases. J Hum Hypertens, 2000. 14(6): p. 361-7.

46. Jeron, A., C. Hengstenberg, S. Engel, H. Lowel, G.A. Riegger, H. Schunkert, and S. Holmer, The D-allele of the ACE polymorphism is related to increased ОТ dispersion in 609 patients after myocardial infarction. Eur Heart J, 2001. 22(8): p. 663-8.

47. Gardemann, A., M. Harnami, N. Katz, H. Tillmann, and W. Haberbosch, The chyrnase A(-1903)G gene polymorphism is not associated with the risk and extent of coronary heart disease. Atherosclerosis, 2000. 150(2): p. 4456.

48. Patel, S., R. Steeds, K. Channer, and N.J. Samani, Analysis of promoter region polymorphism in the aldosterone synthase gene (CYP11B2) as a risk factor for myocardial infarction. Am J Hypertens, 2000.13(2): p. 134-9.

49. Ortlepp, J.R., O. Breithardt, F. Ohme, P. Hanrath, and R. Hoffmann, Lack of association among five genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and cardiac hypertrophy in patients with aortic stenosis. Am Heart J, 2001. 141(4): p. 671-6.

50. DeFronzo, R.A. and E. Ferrannini, Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care, 1991. 14(3): p. 17394.

51. Grundy, S.M., Small LDL, atherogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome. Circulation, 1997. 95(1): p. 1-4.

52. Reaven, G.M., Y.D. Chen, J. Jeppesen, P. Maheux, and R.M. Krauss, Insulin resistance and hyperinsulinemia in individuals with small, dense low density lipoprotein particles. J Clin Invest, 1993. 92(1): p. 141-6.

53. Sanchez-Recalde, A. and J. Carlos Kaski, Diabetes mellitus, inflammation and coronaiy atherosclerosis: current and future perspectives. Rev Esp Cardiol, 2001. 54(6): p. 751-63.

54. Martin, B.C., J.H. Warram, A.S. Krolewski, R.N. Bergman, J.S. Soeldner, and C.R. Kahn, Role of glucose and insulin resistance in development of type 2 diabetes mellitus: results of a 2 5-year follow-up study. Lancet, 1992. 340(8825): p. 925-9.

55. Despres, J.P., B. Lamarche, P. Mauriege, B. Cantin, G.R. Dagenais, S. Moorjani, and P.J. Lupien, Hyperinsul in em ia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med, 1996. 334(15): p. 952-7.

56. Inoue, N., S. Kawashima, K. Kanazawa, S. Yamada, H. Akita, and M. Yokoyama, Polymorphism of the NADH/NADPH oxidase p22 phox gene in patients with coronary artery disease. Circulation, 1998. 97(2): p. 135-7.

57. Schachinger, V., M.B. Britten, S. Dimmeler, and A.M. Zeiher, NADH/NADPH oxidase p22 phox gene polymorphism is associated with improved coronary endothelial vasodilator function. Eur Heart J, 2001. 22(1): p. 96-101.

58. Boushey, C.J., S.A. Beresford, G.S. Omenn, and A.G. Motulsky, A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA, 1995. 274(13): p. 1049-57.

59. Sanghera, D.K., N. Saha, and M.I. Kamboh, The codon 55 polymorphism in the paraoxonase I gene is not associated with the risk of coronary heart disease in Asian Indians and Chinese. Atherosclerosis, 1998. 136(2): p. 217-23.

60. Woods, A., D.J. Brull, S.E. Humphries, and H.E. Montgomery, Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. Eur Heart J, 2000. 21(19): p. 1574-83.

61. Momiyama, Y., R. Hirano, H. Taniguchi, H. Nakamura, and F. Ohsuzu, Effects of interleukin-1 gene polymorphisms on the development of coronary artery disease associated with Chlamydia pneumoniae infection. J Am Coll Cardiol, 2001. 38(3): p. 712-7.

62. Gonzalez, P., R. Alvarez, A. Batalla, J.R. Reguero, V. Alvarez, A. Astudillo, G.I. Cubero, A. Cortina, and E. Coto, Genetic variation at the chemokine receptors CCR5/CCR2 in myocardial infarction. Genes Immun, 2001. 2(4): p. 191-5.

63. Hubacek, J.A., G. Rothe, J. Pit'ha, Z. Skodova, V. Stanek, R. Poledne, and G. Schmitz, C(-260)-->T polymorphism in the promoter of the CD 14 monocyte receptor gene as a risk factor for myocardial infarction. Circulation, 1999. 99(25): p. 3218-20.

64. Sell, S.M., C. Song, and F.M. Booyse, PCR-RFLP genotyping assay for the Bel I polymorphism of the beta-fibrinogen gene. Genet Test, 2001. 5(1): p. 45-6.

65. Folsom, A.R., N. Aleksic, C. Ahn, E. Boerwinkle, and K.K. Wu, Beta-fibrinogen gene -455G/A polymorphism and coronary heart disease incidence: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Ann Epidemiol, 2001. 11(3): p. 166-70.

66. Anvari, A., E. Schuster, M. Gottsauner-Wolf, J. Wojta, and K. Huber, PAI-14G/5G polymorphism and sudden cardiac death in patients with coronary artery disease. Thromb Res, 2001. 103(2): p. 103-7.

67. Petrovic, D., M. Zorc, V. Kanic, and B. Peterlin, Interaction between gene polymorphisms of renin-angiotensin system and metabolic risk factors in premature myocardial infarction. Angiology, 2001. 52(4): p. 247-52.

68. Mikkelsson, J., M. Perola, A. Penttila, P.J. Goldschmidt-Clermont, and P.J. Karhunen, The GPIIIa (betaS integrin) PIA polymorphism in the early development of coronary atherosclerosis. Atherosclerosis, 2001. 154(3): p. 721-7.

69. Cecil, J.E., P. Watt, C.N. Palmer, and M. Hetherington, Energy balance and food intake: the role of PPARgamma gene polymorphisms. Physiol Behav, 2006. 88(3): p. 227-33.

70. Lehman, J .J., P.M. Barger, A. Kovacs, J.E. Saffitz, D.M. Medeiros, and D.P. Kelly, Peroxisome proliferator-activated receptor gamma cocictivator-l promotes cardiac mitochondrial biogenesis. J Clin Invest, 2000. 106(7): p. 847-56.

71. Huss, J.M. and D.P. Kelly, Nuclear receptor signaling and cardiac energetics. Circ Res, 2004. 95(6): p. 568-78.

72. Finck, B.N. and D.P. Kelly, PGC-1 coactivators: inducible regulators of energy metabolism in health and disease. J Clin Invest, 2006. 116(3): p. 615-22.

73. Lin, J., C. Handschin, and B.M. Spiegelman, Metabolic control through the PGC-1 family of transcription coactivators. Cell Metab, 2005. 1(6): p. 36170.

74. Soyal, S., F. Krempler, H. Oberkofler, and W. Patsch, PGC-lalpha: a potent transcriptional cofactor involved in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetologia, 2006. 49(7): p. 1477-88.

75. Puigserver, P., Z. Wu, C.W. Park, R. Graves, M. Wright, and B.M. Spiegelman, A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis. Cell, 1998. 92(6): p. 829-39.

76. Нага, К., K. Tobe, T. Okada, H. Kadowaki, Y. Akanuma, C. Ito, S. Kimura, and T. Kadowaki, A genetic variation in the PGC-J gene could confer insulin resistance and susceptibility to Type П diabetes. Diabetologia, 2002. 45(5): p. 740-3.

77. Xie, G., D. Guo, Y. Li, S. Liang, and Y. Wu, The impact of severity of hypertension on association of PGC-lalpha gene with blood pressure and risk of hypertension. BMC Cardiovasc Disord, 2007. 7: p. 33.

78. Aberle, J., I. Hopfer, F.U. Beil, and U. Seedorf, Association of the T+294C polymorphism in PPAR delta with low HDL cholesterol and coronaiy heart disease risk in women. Int J Med Sci, 2006. 3(3): p. 108-11.

79. Skogsberg, J., K. Kannisto, T.N. Cassel, A. Hamsten, P. Eriksson, and E. Ehrenborg, Evidence that peroxisome proliferator-activated receptor delta influences cholesterol metabolism in men. Arterioscler Thromb Vase Biol, 2003.23(4): p. 637-43.

80. Johnson, J.A. and S.G. Terra, Beta-adrenergic receptor polymorphisms: cardiovascular disease associations and pharmacogenetics. Pharm Res, 2002. 19(12): p. 1779-87.

81. Maqbool, A., A.S. Hall, S.G. Ball, and A.J. Balmforth, Common polymorphisms of beta 1-adrenoceptor: identification and rapid screening assay. Lancet, 1999. 353(9156): p. 897.

82. Rathz, D.A., K.M. Brown, L.A. Kramer, and S.B. Liggett, Amino acid 49 polymorphisms of the human beta 1-adrenergic receptor affect agonist-promoted trafficking. J Cardiovasc Pharmacol, 2002. 39(2): p. 155-60.

83. Mason, D.A., J.D. Moore, S.A. Green, and S.B. Liggett, A gain-of-function polymorphism, in a G-protein coupling domain of the human beta I-adrenergic receptor. J Biol Chem, 1999. 274(18): p. 12670-4.

84. Bengtsson, К., O. Melander, M. Orho-Melander, U. Lindblad, J. Ranstam, L. Rastam, and L. Groop, Polymorphism in the beta(I)-adrenergic receptor gene and hypertension. Circulation, 2001. 104(2): p. 187-90.

85. Borjesson, M., Y. Magnusson, A. Hjalmarson, and B. Andersson, A novel polymorphism in the gene coding for the beta(l)-adrenergic receptor associated with survival in patients with heart failure. Eur Heart J, 2000. 21(22): p. 1853-8.

86. Liggett, S.B., Polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor and asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1997.156(4 Pt 2): p. SI56-62.

87. Chong, L.K., J. Chowdry, P. Ghahramani, and P.T. Peachell, Influence of genetic polymorphisms in the beta2-adrenoceptor on desensitization in human lung mast cells. Pharmacogenetics, 2000. 10(2): p. 153-62.

88. Green, S.A., J. Turki, P. Bejarano, LP. Hall, and S.B. Liggett, Influence of beta 2-adrenergic receptor genotypes on signal transduction in human airway smooth muscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol, 1995. 13(1): p. 2533.

89. Green, S.A., J. Turki, M. Innis, and S.B. Liggett, Amino-terminal polymorphisms of the human beta 2-adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties. Biochemistry, 1994. 33(32): p. 9414-9.

90. Bengtsson, К., M. Orho-Melander, O. Melander, U. Lindblad, J. Ranstam, L. Rastam, and L. Groop, Beta(2)-adrenergic receptor gene variation and hypertension in subjects with type 2 diabetes. Hypertension, 2001. 37(5): p. 1303-8.

91. Rosmond, R., O. Ukkola, M. Chagnon, C. Bouchard, and P. Bjorntorp, Polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor gene (ADRB2) in relation to cardiovascular risk factors in men. J Intern Med, 2000. 248(3): p. 23944.

92. Liggett, S.B., L.E. Wagoner, L.L. Craft, R.W. Hornung, B.D. Hoit, T.C. Mcintosh, and R.A. Walsh, The lie 164 beta2-adrenergic receptor polymorphism adversely affects the outcome of congestive heart failure. J Clin Invest, 1998. 102(8): p. 1534-9.

93. Bristow, M.R., beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation, 2000. 101(5): p. 558-69.

94. Tanaka, R., K. Iijima, R. Murakami, M. Koide, FI. Nakamura, and N. Yoshikawa, ACE gene polymorphism in childhood IgA nephropathy: association with clinicopathologic findings. Am J Kidney Dis, 1998. 31(5): p. 774-9.

95. Downes, G.B. and N. Gautam, The G protein subunit gene families. Genomics, 1999. 62(3): p. 544-52.

96. Gautam, N., G.B. Downes, K. Yan, and O. Kisselev, The G-protein betagamma complex. Cell Signal, 1998. 10(7): p. 447-55.

97. Siffert, W., D. Rosskopf, G. Siffert, S. Busch, A. Moritz, R. Erbel, A.M. Sharma, E. Ritz, H.E. Wichmann, K.H. Jakobs, and B. Horsthemke, Association of a human G-protein beta3 subunit variant with hypertension. Nat Genet, 1998. 18(1): p. 45-8.

98. Rosskopf, D., S. Busch, I. Manthey, and W. Siffert, G protein beta 3 gene: structure, promoter, and additional polymorphisms. Hypertension, 2000. 36(1): p. 33-41.

99. Rosskopf, D., K. Koch, C. Habich, J. Geerdes, A. Ludwig, S. Wilhelms, K.H. Jakobs, and W. Siffert, Interaction of Gbeta3s, a splice variant of the G-protein Gbeta3, with Ggamma- and Galpha-proteins. Cell Signal, 2003. 15(5): p. 479-88.

100. Lindemann, M., S. Virchow, F. Ramann, V. Barsegian, E. Kreuzfelder, W. Siffert, N. Muller, and H. Grosse-Wilde, The G protein beta3 submit 825T allele is a genetic marker for enhanced T cell response. FEBS Lett, 2001. 495(1-2): p. 82-6.

101. Benjafield, A.V., C.L. Jeyasingam, D.R. Nyholt, L.R. Griffiths, and B.J. Morris, G-protein beta3 subunit gene (GNB3) variant in causation of essential hypertension. Hypertension, 1998. 32(6): p. 1094-7.

102. Hanon, О., V. Luong, J J. Mourad, L.A. Bortolotto, M. Safar, and X. Girerd, Association between the G protein beta3 subunit 825t allele and radial artery hypertrophy. J Vase Res, 2002. 39(6): p. 497-503.

103. Moreno, M.U., G. San Jose, A. Fortuno, O. Beloqui, J. Diez, and G. Zalba, The C242T CYBA polymorphism of NADPH oxidase is associated with essential hypertension. J Hypertens, 2006. 24(7): p. 1299-306.

104. Le, C.T., Introductory biostatistics. 2003, Hoboken, N.J.: Wiley-Tnterscience. xvi, 536 p.

105. Sham, P.C. and D. Curtis, Monte Carlo tests for associations between disease and alleles at highly polymorphic loci. Ann Hum Genet, 1995. 59(Pt 1): p. 97-105.

106. Герасимов, A.H., Медьщинская статистика : учебное пособие для студентов медъщинских вузов. 2007, Москва: Мед. информ. агентство (МИА). 475 с.

107. Лукьянова, Е.А., Медицинская статистика : Учеб. пособие, 2. изд., испр. ed. 2003, М.: Изд-во Рос. ун-та дружбы народов. 245 с.

108. Медик, В.A. and М.С. Токмачев, Математическая статистика в медицине и биологии. 1998, Новгород. 242 с.

109. Реброва, О.Ю., Статистический анализ медиг{инских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. 2002, М.: Изд-во Медиа Сфера. 305 с.

110. Westfall, Р.Н. and S.S. Young, Resampling-based multiple testing : examples and methods for P-value adjustment. Wiley series in probability and mathematical statistics. Applied probability and statistics. 1993, New York: Wiley, xvii, 340 p.