Исследование эндогенных гликозидоподобных инотропных факторов у больных с острой сердечной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Нагорный, Михаил Борисович

• Нагорный, Михаил Борисович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нагорный, Михаил Борисович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ПРОБЛЕМЫ ОСТРОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И РОЛЬ ЭНДОГЕННЫХ

ГЛИКОЗИДОПОДОБНЫХ ИНОТРОПНЫХ ФАКТОРОВ В

РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ

СИСТЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Понятие острой сердечной недостаточности.

1.1.1. Медико-социальная значимость проблемы ОСН.

1.1.2. Современные представления о патогенезе ОСН.

1.1.3. Методы диагностики ОСН.

Эндогенные гликозидоподобные инотропные факторы, их 1.2. роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии.

Маринобуфогенин и оуабаин: их структура, химические и биологические свойства.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных и дизайн исследования.

2.2. Методы исследования больных в группах.

2.3. Методы определения концентрации МБГ и ОУА.

2.4. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Анализ динамики показателей уровня МБГ и ОУА у больных инфарктом миокарда или фибрилляцией 46 предсердий.

3.2. Особенности клинической картины, ЭхоКГ и уровней МБГ и

ОУА при динамическом наблюдении за больными.

3.3. Сравнение показателей уровня МБГ и ОУА, показателей клинической картины у больных инфарктом миокарда и фибрилляцией предсердий со значениями их в группе контроля

3.4. Корреляционные связи уровней МБГ и ОУА у больных инфарктом миокарда или фибрилляцией предсердий с 82 клиническими и ЭхоКГ показателями.

3.5. Регрессионный анализ с целью прогнозирования выраженности проявлений ХСН через 6 месяцев после 107 эпизода ОСН.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование эндогенных гликозидоподобных инотропных факторов у больных с острой сердечной недостаточностью»

Среди проблем современной кардиологии особое место по актуальности и сложности занимает острая сердечная недостаточность. Острая сердечная недостаточность (ОСН) — клинический синдром, для которого характерно быстрое возникновение симптомов нарушенной функции сердца (сниженный сердечный выброс, недостаточное кровоснабжение и застой в тканях), проявляющиеся систолической или диастолической дисфункцией, нарушением сердечного ритма (Cleland J.G. et al., 2003). По данным Министерства Здравоохранения РФ, в 2004 году в структуре причин общей смертности на долю болезней системы кровообращения приходилось 55,8%; сердечно-сосудистые заболевания обусловливают почти половину - 48,3% случаев инвалидизации населения. Несмотря на значительные достижения последних лет в лечении ОСН, ближайший и отдаленный прогноз заболевания остается неблагоприятным: в течение 6 месяцев от первой госпитализации по поводу ОСН смертность у таких больных достигает 20% (Lee D.S. etal., 2004).

На сегодняшний день наиболее частыми причинами развития ОСН считаются инфаркт миокарда (ИМ), декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ХСН) и нарушения сердечного ритма, в том числе мерцательная аритмия (ESC Guidelines, 2008).

Фибрилляция предсердий (ФП) является одной из актуальных проблем клинической кардиологии. Частота случаев ФП, преимущественно её пароксизмальной формы, в наши дни приобрела характер эпидемии. Наличие у больного ФП резко повышает вероятность развития у него тяжёлых осложнений и летального исхода (Кушаковский М.С., 2007). Возникающие при ФП структурные, функциональные и гемодинам и ческие изменения, такие как нарушение кинетики миокарда левого желудочка (ЛЖ), дилатация камер сердца, задержка натрия, воды и сосудистое ремоделирование вызывают активацию нейрогуморальных звеньев патогенеза хронической сердечной недостаточности.

Улучшить клинический исход при ОСН можно с помощью ранней диагностики и правильно выбранной тактики лечения. В последние годы в мире наблюдается большой интерес к изучению эндогенных гликозидоподобных инотропных факторов (ЭГИФ) при различных патологических состояниях. Первые экспериментально полученные сведения, позволившие предполагать возможность образования веществ, оказывающих строфантиноподобное положительное инотропное действие, появились ещё в 40-х годах XX века (Rein Н., 1949).

В настоящее время идентифицированы несколько ЭГИФ, включая оуабаин (Hamlyn J.M. et al., 1991; Schneider R. et al., 1998; Kawamura A. et al. 1999) и маринобуфагенин (Bagrov A.Y. et al., 1998; Komiyama Y. et al., 2005). В ходе экспериментальных исследований показано, что маринобуфагенин (МБГ) и оуабаин (ОУА), являясь физиологическими регуляторами ключевого мембранного фермента Na+/K+ATOa3bi, принимают участие в регуляции сократимости миокарда, сосудистого тонуса и стимулируют натрийурез, а также играют важную роль в патогенезе артериальной гипертензии (Jortani R., Valdes Jr., 2001) и ХСН (Fedorova O.V. et al., 2000; Kennedy D. et al., 2003). Значение этих субстанций при остро возникающих процессах в организме на сегодняшний день остаётся неясным. Динамика МБГ и ОУА при ОСН различного генеза не изучалась как в эксперименте, так и в клинике. Это свидетельствуют об актуальности исследований ЭГИФ при ОСН.

Цель исследования.

Изучить экскрецию эндогенных гликозидоподобных инотропных факторов и её взаимосвязь со структурно-функциональными параметрами сердечно-сосудистой системы у пациентов с острой сердечной недостаточностью ишемического и аритмического генеза.

Задачи исследования.

1. Определить интенсивность экскреции эндогенных гликозидоподобных инотропных факторов - оуабаина и маринобуфагенина у больных ОСН в остром периоде инфаркта миокарда или с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

2. Исследовать взаимосвязь между уровнем экскреции эндогенных гликозидоподобных инотропных факторов и некоторыми структурно-функциональными особенностями сердечно-сосудистой системы у пациентов с ОСН.

3. Выявить закономерности динамики экскреции эндогенных гликозидоподобных инотропных факторов больных инфарктом миокарда и фибрилляцией предсердий через 2 недели и 6 месяцев после развития ОСН.

Научная новизна.

Впервые исследовано выделение эндогенных гликозидоподобных инотропных факторов - регуляторов активности №+/К+АТФазы - МБГ и ОУА у больных ОСН, обусловленной ИМ или пароксизмальной ФП. Изучена динамика экскреции МБГ и ОУА в ближайшем и отдалённом периоде после эпизода ОСН. Доказано, что уровень экскреции эндогенных гликозидоподобных инотропных факторов возрастает в период развития ОСН и прогрессивно снижается по мере её разрешения.

Установлены новые взаимосвязи, позволяющие прогнозировать течение и исход ОСН по уровню и динамике экскреции эндогенных инотропных гликозидоподобных факторов.

Практическая значимость работы.

Интенсивность экскреции МБГ и ОУА может быть использована в качестве маркера риска развития неблагоприятной клинической динамики у больных ОСН ишемического или аритмического генеза, а также применена для контроля эффективности лечения ОСН.

У больных ИМ различия в экскреции МБГ и ОУА при динамическом наблюдении позволяют использовать данные маркеры для дифференциальной диагностики ОСН и ХСН.

Апробация и публикация материалов исследования.

По материалам диссертационного исследования опубликовано 6 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Основные положения работы доложены и обсуждены на VHI Всероссийской научно-практической конфероенции врачей «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007), пленарном заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы лабораторной диагностики», посвященной 115-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (Санкт-Петербург,2008), IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Развитие ОСН у больных инфарктом миокарда или пароксизмальной формой фибрилляции предсердий сопровождается повышением уровня как МБ Г, так и ОУА, экскреция которых снижается по мере разрешения симптомов ОСН.

2. У пациентов с ИМ динамика ОУА имеет волнообразный характер со значительным повышением экскреции в острый период ИМ, снижением в подострый период и повторным увеличением в процессе развития ХСН.

3. Характер выделения эндогенных гликозидоподобных инотропных факторов у больных ИБС, осложненной ОСН, позволяет использовать эти маркеры для уточнения степени тяжести сердечной недостаточности, а также контроля эффективности проводимого лечения.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов и практических рекомендаций; иллюстрирована 57 таблицами, 3 рисунками, 1 схемой, 6 диаграммами. Библиография включает 116 источников (12 отечественных и 104 иностранных).

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Нагорный, Михаил Борисович

119 ВЫВОДЫ:

1. Развитие систолической дисфункции у больных инфарктом миокарда или пароксизмальной формой фибрилляции предсердий сопровождается повышением экскреции маринобуфагенина и оуабаина. Через 2 недели после начала ОСН происходит достоверное снижение выделения эндогенных гликозидоподобных инотропных факторов.

2. Уровень экскреции маринобуфагенина у больных ИМ обратно коррелирует с величиной фракции выброса ЛЖ в остром периоде и выраженностью симптомов сердечной недостаточности в отдаленные сроки наблюдения. У больных ФП выделение маринобуфагенина имеет сильную отрицательную корреляционную связь с величиной фракции выброса ЛЖ в период ОСН и слабо взаимосвязано с выраженностью сердечной недостаточности в отдаленном периоде.

3. Экскреция оуабаина у больных ИМ обратно коррелирует с величиной фракции выброса ЛЖ в период ОСН и прямо связана с выраженностью симптомов сердечной недостаточности в отдаленные сроки наблюдения. У пациентов с ФП в период пароксизма уровень оуабаина не коррелирует с сократимостью левого желудочка и функциональным классом сердечной недостаточности, тогда как в отдаленном периоде имеется обратная корреляционная связь с показателями сократимости миокарда.

4. Динамика эндогенных гликозидоподобных инотропных факторов отражает закономерности развития и течения сердечной недостаточности ишемического и аритмического генеза: развитие ОСН ассоциировано с повышением экскреции как маринобуфагенина, так и оуабаина, в то время как развитие хронической сердечной недостаточности через б месяцев после перенесенного инфаркта миокарда ассоциировано с высоким уровнем эндогенного оуабаина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. У больных острой сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ИМ или ФП, повышенный уровень маринобуфагенина и оуабаина может быть дополнительным критерием оценки тяжести состояния пациента.

2. Определение уровня маринобуфагенина и оуабаина может быть рекомендовано у больных ИМ или ФП с целью своевременной коррекции терапии сердечной недостаточности.

121

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нагорный, Михаил Борисович, 2009 год

1. Абакумов Ю.Е. Прогноз раннего постинфарктного периода при осложненном течении инфаркта миокарда / Ю.Е. Абакумов, Ю.А. Васюк, Т.Ю. Захарова // Кардиология. 1993. - Т. 33, № 2. - С. 27-30.

2. Андреев Д.А. Некоторые аспекты практического использования мозгового натрийуретического пептида в диагностических целях / Д.А. Андреев, П.Н. Батищев // Бюл. НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. 2004. - №3. -С. 146-155.

3. Вахляев В.Д. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца / В.Д. Вахляев, А.В. Недоступ, Д.А. Царегородцев, М.Ю. Мазинг // Рос. Мед. журн. 2000. - №2. - С. 47-50.

4. Гапон Л. И. Роль натрийуретического фактора в генезе водно-электролитных нарушений у больных с хронической сердечной недостаточностью / Л. И. Гапон, Я. А.Бабинова, Н. М. Мухарлямов // Тер. арх. — 1988. Т. 60, № 12. - С. 28-31.

5. Голиков А.П. Достижения и перспективы научных исследований в области неотложной кардиологии // Кардиология. — 2001. Т. 41, № 9 — С. 4750.

6. Елисеев О.М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний / О.М. Елисеев // Тер. Арх. 2003. - Т. 75, № 9. - С. 40-45.

7. Кушаковский М.С. Аритмии сердца: рук. для врачей. изд. 3-е, испр. и доп. - СПб.: Фолиант, 2007. - 669 с.

8. Сапрыгин Д. Б. Кардиоспецифические тропонины: Значение в диагностике, стратификации риска и прогноза острого коронарного синдрома / Д. Б. Сапрыгин // Междунар. журн. интервенцион. кардиоангиологии. 2003. -№2.-С. 65-71.

9. Тарасов Н.И. Инфаркт миокарда, осложнённый острой левожелудочковой недостаточностью: ближайшие и отдалённые исходы,особенности реабилитации / Н.И. Тарасов, Е.В. Малахович, Г.А. Гольдберг // Рос. кард. журн. 1998. - № 6. - С. 10-15.

10. П.Шиллер Н. Б., Осипов М. А. Клиническая эхокардиография. — 2-е изд.- М.: Практика, 2005. 344 с.

11. Яковлев Г.М. Методы оценки различных вариантов течения ишемической болезни сердца / Г.М. Яковлев, В.Н. Ардашев, А.Б. Булычев // Междунар. мед. обзоры. 1993. - Т.1, №4. - С. 334-338.

12. Alia F. Epidemiology of acute heart failure syndromes / F. Alia, F. Zannad,

13. G. Filippatos // Heart Failure Rev. 2007. - №12, № 2. - P. 91-95.

14. Amagat E.-H. Recherches sur Г elasticite du cristal / Compt. Rend, seances Acad. Sci. 1888. -T. 107, № 16, P. 618-620.

15. American Heart Association: 2004 Heart and Stroke statistical update. Dallas, Texas: American Heart Association, 2004. P.7- 21.

16. Ammann P. Raised cardiac troponins / P. Ammann, M. Pfisterer, T. Fehr,

17. H. Rickli // BMJ: Br. Med. J. 2004. -Vol. 328, №7447. p. 1028-1029.

18. Bagrov A.Y. Endogenous marinobufagenin-like immunoreactive substance: A possible endogenous Na+/K+-ATPase inhibitor with vasoconstrictor activity / A.Y. Bagrov, R.I. Dmitrieva, O.V. Fedorova et al. // Am. J. Hypertens. -1996. Vol. 9, №10. - P. 982-990.

19. Bagrov A.Y. Characterization of a urinary bufodienolide Na+/K+-ATPase inhibitor in patients after acute myocardial infarction / A.Y. Bagrov, O.V. Fedorova, R.I. Dmitrieva et al. // Hypertension. 1998. - Vol. 31, № 5. - P. 1097-1103.

20. Balzan S. Increased circulating levels of ouabain-like factor in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction / S. Balzan, D. Neglia, S. Ghione et al. // Eur. J. Heart Fail. 2001. - Vol. 3, № 2, - P.165-171.

21. Blanco G. Isozymes of the Na+/K+-ATPase: hetero-geneity in structure, diversity in function / G. Blanco, R.W. Mercer // Am.J.Physiol. 1998. - Vol. 275, №5.-P. 633-650.

22. Bristow M. Management of Heart Failure. Heart Disease / M. Bristow, Ed. E. Braunwald, D. Zipes // A Textbook of Cardiovascular Medicine, 6th Edition; W.B. Saunders Co. P. 635-651.

23. Clausen T. Clinical and therapeutic significance ofthe Na+/K+ pump. / T. Clausen // Clin. sci. 1998. - Vol. 95, № 1. - P. 3-17.

24. Cotter G. Acute heart failure: a novel approach to its pathogenesis and treatment / G. Cotter, Y. Moshkovitz, O. Milovanov et al. // Eur. J. Heart Fail. -2002. Vol. 4, № 3. - P. 227-234.

25. Cowie M.R. The epidemiology of heart failure / M.R. Cowie, A. Mosterd, D.A. Wood et al. // Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18, № 2. - P. 208-225.

26. Crijns HJ. Prognostic value of the presence and development of atrial fibrillation in patients with advanced chronic heart failure / H.J. Crijns, G. Tjeerdsma, P.J.de Kam et al. //Eur. Heart J.-2000.-Vol. 21, № 15.-P. 1238-1245.

27. Del Core M.G. Acute myocardial infarction. Management after discharge from the coronary care unit / M.G. Del Core, M.H. Sketch // Post-grad. Med. 1989. -Vol. 85, №2.-P. 157- 169.

28. Emanuelsson H. Characteristics and prognosis of patients with acute myocardial infarction in relation to occurance of congestive heart failure / H. Emanuelsson, B.W. Karlson, J. Herlitz // Eur. Heart J. 1994. - Vol.15, № 6. - P. 761-768.

29. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008.

30. Federmann M. Differentiation between systolic and diastolic dysfunction / M. Federmann, O.M. Hess // Eur. Heart J. 1994. - Vol. 15, №12. - P. 2-6.

31. Fedorova O.V. Intrahippocampal microinjection of an exquisitely low dose of ouabain mimics NaCl loading and stimulates a bufadienolide Na+/K+-ATPase inhibitor / O.V. Fedorova, A.Y. Bagrov et al. // J. Hypertens. 2007. - Vol. 25, № 9. - P.1834-1844.

32. Feinberg M.S. Early risk stratification of first inferior myocardial infarction based on admission characteristics /M.S. Feinberg, E. Raplisky, H.

33. Reicher-Reiss, U.Goldbourt et al. // Abstracts XlVth Congress of the European Society of Cardiology, 1992. Barcelona, Spain. - Abs. P. 1682.

34. Flier J.S. Widespread occurrence in frogs and toads of skin compounds interacting with the ouabain site of Na+/K+-ATPase / J.S. Flier, M.W. Edwards, J.W. Daly, C.W. Myers // Science. 1980. - Vol. 208, № 4443. - P. 503-505.

35. Flier J.S. Endogenous digitalis-like activity in the plasma of the toad Bufo marinus / J.S. Flier, E. Maratos-Flier, J.A. Pallota, D. Mclsaac // Nature. 1979. -Vol. 279, № 5711. - P. 341-343.

36. Fox K.F. Coronary artery disease as the cause of incident heart failure in the population / K.F. Fox, M.R. Cowie, D.A. Wood et al. // Eur. Heart J. 2001. -Vol. 22, №3.- P. 228-236.

37. Fridman A.I. Marinobufagenin, an endogenous ligand of alpha-1 Na+/K+-ATPase, is a marker of congestive heart failure severity / A.I. Fridman, A.Y. Bagrov, S.A. Matveev et al. // J. Hypertens 2002. - Vol. 20, №6. - P. 1189-1194.

38. Fung E.T. Proteomic strategies for biomarker identification: progress and challenge / E.T. Fung, G.L. Wright, E.A. Dalmasso // Curr. Opin. Mol. Ther. 2000. - Vol. 2, № 6. - P. 643-650.

39. Gaasch W.H. Diagnosis and treatment of heart failure based on left ventricular systolic or diastolic dysfunction // JAMA. 1994. - Vol. 271, № 16. - P. 1276-1280.

40. Gandhi S.K. The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension / S.K. Gandhi, J.C. Powers, A.M. Nomeir et al. // N. Engl. J. Med. -2001.-Vol. 344, № l.-P. 17-22.

41. Gao J. Isoform-specific stimulation of cardiac Na/K pumps by nanomolar concentrations of glycosides / J. Gao, R.S. Wymore , Y. Wang , G.R. Gaudette et al. // J. Gen. Physiol. 2002. - Vol. 119, № 4. - P. 297-312.

42. Gonick H.C. Simultaneous measurement of marinobufagenin, ouabain and hypertension-associated protein in various disease states / H.C. Gonick, Y. Ding, N.D.Vaziri et al. // Clin. Exp. Hypertens. 1998. - Vol. 20, № 5/6. - P. 617-627.

43. Goto A. Immunoreactivity of endogenous digitalis-like factors / A.Goto, K. Yamada, M. Ishii, T. Sugimoto, M. Yoshioka // Biochem. Pharmacol. 1991. -Vol. 41, №8.-P. 1261-1263.

44. Gottlieb S.S. Elevated concentrations of endogenous ouabain in patients with congestive heart failure/ S.S. Gottlieb, A. C.Rogowski, M. Weinberg et al. // Circulation. 1992. - Vol. 86, № 2. - P. 420-425.

45. Greenberg H. Left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction: results of a prospective multicenter study / H. Greenberg, P. McMaster, E.M. Dwyer // J. Am. Coll. Cardiol. 1984, - Vol. 4, № 5. - P. 867-874.

46. Greenberg N.L. Doppler-derived myocardial systolic strain rate is a strong index of left ventricular contractility / N.L. Greenberg, M.S. Firstenberg, P.L. Castro et al. // Circulation. 2002. - Vol. 105, № 1. - P. 99-105.

47. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart fealure. Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart fealure, European Society of cardiology // Eur. J. Heart Fail. 2001. - Vol. 22, № 17. - P. 1527-1560.

48. Hamlyn J.M. Identification and characterization of an ouabain-like compound from human plasma / J.M. Hamlyn, M.P. Blaustein, S. Bova et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1991. Vol. 88, №14. - P. 6259-6263.

49. Hamlyn J.M. 11-hydroxylation in the biosynthesis of endogenous ouabain: multiple implications / J.M. Hamlyn , J. Laredo, J.R. Shah , Z.R. Lu , B.P. Hamilton . // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 2003.- Vol. 986, № 0. P. 685-693.

50. Hamlyn J.M. Ouabain, digitalis-like factors and hypertension / J.M. Hamlyn, P.Manunta // J. Hypertens. 1992. - Vol. 10, №7. - P. 99-111.

51. Harris P. The problem of defining heart failure / P.Harris // Cardiovasc. Drugs. Ther. 1994. - Vol. 8, № 3. - P. 447-452.

52. Harrison D. M. The biosynthesis of triterpenoids, steroids, and carotenoids / D. M. Harrison // Nat. Prod. Reports. 1988. - Vol. 5. - P. 387-415.

53. Hedbach B. Can high-risk patients after myocardial infarction participate in comprehensive cardiac rehabilitation? / B. Hedbach, J. Perk // Scand. J. Rehabil. Med.- 1990.-Vol. 22, №1.-P. 15-20.

54. Ho K.L. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study / K.L. Ho, J.L. Pinsky, W.B. Kannel, D. Levy // J. Am. Coll. Cardiol. -1993. Vol. 22, № 4.-P. 6A-13A.

55. Higgins J.P. Elevation of cardiac troponin I indicates more than myocardial ischemia// Clin. Invest. Med. -2003. Vol. 26, № 3. -P.133-146.

56. Janion M. Effect of resuming occupational work after myocardial infarction on recurrence and mortality / M. Janion // Wiad. Lek. 1992. - Vol. 45, № 5-6.-P. 170-174.

57. Jessup M. Heart Failure / M. Jessup, S. Brozena // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348, № 20. - P. 2007-2018.

58. Jortani S.A. Mammalian cardenolides as biomarkers in congestive heart failure / S.A. Jortani, R. Valdes // Cardiovascular toxicology. 2001. - Vol. 1, № 2. -P. 165-170.

59. Kawamura A. On the structure of endogenous ouabain / A. Kawamura, J. Guo, Y. Itagaki et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1999. Vol. 96, JV° 12. - P. 6654-6659.

60. Keeling K.L. Measurement of endogenous dihydroouabain-like factor (Dh-OLF) in heart failure patients / K.L. Keeling, S.A. Jortani, P.W. Womack, R. Jr. Valdes // Clin. Chem. 2003. - Vol. 49. - P. A69.

61. Khand A.U. Is the prognosis of heart failure improving? / A.U. Khand, I. Gemmel, A.L. Clark, J.G. Cleland // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 36, № 7. -P. 2284-2286.

62. Khand A.U. Systematic review of the management of atrial fibrillation in patients with heart failure / A.U. Khand, A.C. Rankin, G.C. Kaye, J.G. Cleland // Eur. Heart. J.-2000.-Vol. 21, № 8.-P. 614-632.

63. Kieval R.S. Cellular electrophysiologic effects of vertebrate digitalis-like substances / R.S. Kieval, V.P. Butler, F. Derguini, R.C. Bruening, M.R. Rosen // J. Am. Coll. Cardiol. 1988.-Vol. 11, №3. -P. 43.

64. Kitzman D.W. Pathophysiological characterization of isolated diastolic heart failure in comparison to systolic heart failure / D.W. Kitzman, W.C. Little, P.H. Brubaker et al. // JAMA. 2002. - Vol. 288, № 17. - P. 2144-2150.

65. Komiyama Y. et al. A novel endogenous digitalis, telocinobufagin, exhibits elevated plasma levels in patients with terminal renal failure / Y.

66. Komiyama, X.H. Dong, N. Nishimura et al. // Clin. Biochem. 2005. - Vol. 38, № 1.i-P. 36-45.

67. Konstam M.A. Progress in heart failure management? Lessons from the real world // Circulation. 2000. - Vol. 102, № 10. - P. 1076-1078.

68. Kramer H.J. Effect of extracellular volume expansion on renal Na+/K+-ATPase and cell metabolism / H.J. Kramer, H.C. Gonick // Nephron. 1974. - Vol. 12, №4.-P. 281-296.

69. Lee D.S. Trends in heart failure outcomes and pharmacotherapy / D.S. Lee, M.M. Mamdani, P.C. Austin et al. // Am. J. Med. 2004. - Vol. 116, № 9. - P.581-589.

70. Lee D.S. Predicting mortality among patients hospitalized for heart failure: derivation and validation of a clinical model / D.S. Lee, P.C. Austin, J.L. Rouleau et al. // JAMA. 2003. - Vol.290, № 19.- P. 2581-2587.

71. Leenen F.H. Brain 'ouabain' mediates sympathetic hyperactivity in congestive heart failure / F.H. Leenen, B.S. Huang, H. Yu, B. Yuan // Circ. Res. — 1995. Vol.77, № 5. - P. 993-1000.

72. Lichtstein D. Effect of salt acclimation on digitalis-like compounds in the toad / D. Lichtstein, I. Gati, T. Babila, U. Katz // Biochim. Biophys. Acta. — 1991. — Vol. 1073, № l.-P. 65-68.

73. Liu Z.Q. Intra-cellular electrolyte changes and levels of endogenous digoxin-like substance within the plasma in patients with congestive heart failure. / Z.Q. Liu, A.Q. Ma, L. Zhang, D.Y. Yang. // Int. J. Cardiol. -1990. Vol. 27, № 1. -P. 47-53.

74. Maisel W.H. Atrial fibrillation in heart failure: epidemiology, pathophysiology, and rationale for therapy / W.H. Maisel, L.W. Stevenson // Am. J. Cardiol. 2003. - Vol. 91, № 6A - P. 2D-8D.

75. McKinnon W. Circulating sodium pump inhibitors in five volume-expanded humans / W. McKinnon, G.A. Lord, L.G. Forni, P.J. Hilton // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21, № 12. - P. 2315-2321.

76. Morise T. Biological activity of partially purified digitalis-like substance and Na+/K+-ATPase inhibitor in rats / T. Morise, S. Okamoto, H. Takasaki et al. // Jpn. Circ. J. 1988.-Vol. 52, № 11.-P. 1309-1316.

77. Mosesso V.N. Prehospital therapy for acute congestive heart failure: state of the art / V.N. Mosesso, J. Dunford, T. Blackwel, J.K. Griswell // Prehospital Emergency Care J. 2003. - Vol.7, №1. - P. 13- 23.

78. Murrell J.R. Endogenous ouabain: upregulation of steroidogenic genes in hypertensive hypothalamus but not adrenal // Circulation 2005. - Vol.112, № 9. -P. 1301-1308.

79. Myocardial Infarction Redefined A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology / American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 36, № 9.-P. 959-1062.

80. Nesher M. The digitalis-like steroid hormones: new mechanisms of action and biological significance / M. Nesher, U. Shpolansky, H. Rosen, D. Lichtstein // Life Sci: 2007. - Vol.80, № 23. - P. 2093-2107.

81. Nohria A. Clinical assessment identifies hemodynamic profiles that predict outcomes in patients admitted with heart failure / A. Nohria, S.W. Tsang, J.C. Fang et al // J. Am. Coll. Cardiol.-2003.-Vol. 41, № 10.-P. 1797-1804.

82. Oda M.T. Determination of bufalin-like immunoreactivity in serum of humans and rats by time-resolved fluoroimmunoassay for using a monoclonal antibody / M. Oda, M. Kurosawa, S. Numazawa et al. // Life Sci. 2001. - Vol. 68, № 10.-P. 1107-1117.

83. Panesar N.S. Bufalin radioimmunoassays: in search of the endogenous digitalis-like substance / N.S. Panesar // J. Immunoassay. — 1994. — Vol. 15, № 4. -P. 371-391.

84. Pierdomenico S.D. Endogenous ouabain and hemodynamic and left ventricular geometric patterns in essential hypertension / S.D. Pierdomenico, A. Bucci, P. Manunta et al. //Am. J. Hypertens. 2001. - Vol.14, № 1. - P. 44-50.

85. Pitzalis M.V. Independent and incremental prognostic value of endogenous ouabain in idiopathic dilated cardiomyopathy / M.V. Pitzalis, J.M. Hamlyn, E. Messaggio et al. // Eur. J. Heart. Fail. 2006. - Vol. 8, №2. - P. 179-186.

86. Qazzaz H. De novo biosynthesis and radoiolabeling of mammalian digitalis-like factors / H. Qazzaz, Z. Cao, D.D. Bolanowski et al. // Clin. Chem. -2004. Vol. 50, №3. - P. 612-620.

87. Rackley C.E. Correlation of angiographic estimates of myocardial infarct size and accumulated release of creatine kinase MB isoenzyme in man / C.E. Rackley, W.J. Rogers, H.G. McDaniel et al // Circulation. 1977. - Vol. 56, № 2, -P. 199-205.

88. Saeed A. Strategies for Developing Biomarkers of Heart Failure / A. Saeed, D. Sumanth, R. Valdes // Clin. Chem. 2004. - Vol. 50, №3.-P. 265-278.

89. Samejima H. Magnesium dynamics and sympathetic nervous system activity in patients with chronic heart failure / H. Samejima, K. Tanabe, N. Suzuki et al. // Jpn. Circ. J. 1999. - Vol. 63, №4. - P. 267-273.

90. Sanders P. Electrical remodeling of the' atria in congestive heart failure: electrophysiological and electroanatomic mapping in humans / P. Sanders, J.B. Morton, N.C. Davidson et al. // Circulation. 2003. - Vol. 108, № 12. - P. 14611468.

91. Schneider R. Bovine adrenals contain, in addition to ouabain, a second inhibitor of the sodium pump / R. Schneider, V. Wray, M. Nimtz, et al. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - № 2. - P. 784-792.

92. Schoner W. Endogenous and exogenous cardiac glycosides and their mechanisms of action / W. Schoner, G. Scheiner-Bobis // Am. J. Cardiovasc. Drugs.- 2007. Vol. 7, № 3. — P.173-189.

93. Schrier R.W. Hormones and hemodynamics in heart failure / R.W. Schrier, W.T. Abraham//N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341, № 8. - P. 577-585.

94. Shaw L.J. Optimization of resources by efficient use of readily availablesimple clinical measures in a high-risk post-myocardial infarction population / L.J.i

95. Shaw, K. Pieper, E.D. Peterson et al. // Presented at the 13th Annual Meeting of the Association for Health Service Research, Atlanta, G.A., June 9-11. 1996.

96. Smith C. Marinobufagenin interferes with the function of the mineralocorticoid receptor / C.Smith, Q. He, L. Huang et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. - Vol. 356, № 4. - P. 930-934.

97. Sophocleous A. Circulating endogenous digitalis-like factor(s) (EDLF) in man is derived from the adrenals and its secretion is ACTH-dependent / A. Sophocleous, I. Elmatzoglou, A. Souvatzoglou // J. Endocrinol. Invest. 2003. -Vol. 26, № 7. - P.668-674.

98. Thom Т. Heart disease and stroke statistics 2006 Update: A report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistic subcommittee / T.Thom, N. Haase, W. Rosamond et al. // Circulation. - 2006., № 6. - Vol. 113.-P. e85-151.

99. Umana E. Tachycardia-induced cardiomyopathy / E. Umana, C.A. Solares, M. A. Alpert // Am. J. Med. 2003. - Vol. 114, № 1. - P.51-55.

100. Velazquez E.J. Acute heart failure complicating acute coronary syndromes: a deadly intersection / E.J. Velazquez, M.A. Pfeffer // Circulation. -2004. Vol.109, № 4. - P. 440-442.

101. Wasmund S.L. Effect of atrial fibrillation and an irregular ventricular response on sympathetic nerve activity in human subjects / S.L.Wasmund, J.M. Li, R.L. Page et al.//Circulation. 2003.-Vol. 107,№ 15.-P. 2011-2015.

102. Weber M. Role of B-type natriuretic peptide (BNP) and Nt-proBNP in clinical routine / M. Weber, C.Hamm // Heart. 2006. - Vol. 92, № 6. - P.843-849.