Изучение нейрогенеза и ремиелинизации на модели локального нарушения мозгового кровообращения у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кудабаева Марина Станиславовна

• Кудабаева Марина Станиславовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Кудабаева Марина Станиславовна

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Динамика и механизмы повреждения нервной ткани при локальной ишемии мозга

1.1.1 Динамика и механизмы гибели нейронов в ишемическом очаге

1.1.2 Гибель аксонов и демиелинизация

1.1.3 Воспаление и нарушение гематоэнцефалического барьера

1.1.4 Отек при локальной ишемии мозга

1.2 Динамика и механизмы восстановления нервной ткани при локальной ишемии мозга

1.2.1 Нейрогенез

1.2.2 Рост новых аксонов в очаге ишемии

1.2.3 Олигодендрогенез и ремиелинизация аксонов

1.3 Существующие МРТ методы оценки повреждения и восстановления нервной ткани при локальной ишемии мозга

1.3.1 Т1- и Т2-взвешенные изображения

1.3.2 Диффузионная, диффузионно-тензорная и перфузионная МРТ

1.3.3 Картирование макромолекулярной протонной фракции

1.3.4 Исследование ишемических повреждений с помощью парамагнитных наночастиц и сверхэкспрессии ферритина

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объект исследования

2.2 Схемы исследования

2.3 Конструирование вирусных векторов

2.4 Методы экспериментальной хирургии и оценка неврологического дефицита

2.4.1 Моделирование локальной ишемии

2.4.2 Интрацеребральные инъекции

2.4.3 Оценка неврологического дефицита после операций

2.4.4 Транскардиальная перфузия, забор и фиксация тканей

2.5 Магнитно-резонансная томография

2.6 Пробоподготовка и окрашивание тканей

2.6.1 Иммуногистохимическое окрашивание

2.6.2 Гистологическое окрашивание

2.7 Обработка изображений

2.8 Статистическая обработка данных

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Неврологический дефицит у животных после операций

3.1.1 Неврологический дефицит у животных серии «Визуализация нейрогенеза»

3.1.2 Неврологический дефицит у животных серии «Исследование ремиелинизации»

3.2 Апробации и гистологическая валидация МРТ метода визуализации нейрогенеза с помощью тканеспецифического генетического вектора, вызывающего сверэкспрессию ферритина

3.2.1 Анализ динамики интенсивности сигнала на T2w- и T2*w-изображениях после введения вирусного вектора с геном-репортером

3.2.2 Иммуногистохимическая и гистологическая валидация специфичности генетического вектора в отношении экспрессии ферритина в молодых нейронах

3.3 Результаты исследования демиелинизации и ремиелинизации после локальной ишемии

3.3.1 Анализ динамики де- и ремиелинизации после локальной ишемии с помощью картирования макромолекулярной протонной фракции

3.3.2 Исследование зон де- и ремиелинизации после локальной ишемии с помощью гистологических и иммуногистохимических методов

3.3.2.1 Изменение содержания миелина в зоне ишемического поражения

3.3.2.2 Рост количества предшественников олигодендроцитов после ишемии

3.3.2.3 Гибель нейронов и нейрогенез после ишемии

3.3.2.4 Гибель и рост аксонов после ишемии

3.3.2.5 Астроглиоз после ишемии

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Обсуждение результатов использования тканеспецифических векторов для визуализации нейрогенеза с помощью сверхэкспрессии ферритина

4.2 Обсуждение результатов исследования ремиелинизации после моделирования ишемии с помощью картирования макромолекулярной протонной

фракции

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение нейрогенеза и ремиелинизации на модели локального нарушения мозгового кровообращения у крыс»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Физиологический ответ мозга на любые локальные повреждения всегда включает активацию репаративных процессов нейропластичности. К числу таких процессов относится нейрогенез (образование новых нейронов) и реорганизация нейронной сети, включающая рост аксонов, установление новых синаптических контактов и миелинизацию новых аксонов.

На данный момент основным методом изучения регенеративных процессов является посмортальное исследование срезов мозга на животных [1]. Однако это не позволяет полноценно, в динамике, изучать процесс восстановления структуры и функций нейронной сети, поскольку гистологические препараты получают от разных животных с различной степенью повреждения и восстановления структур мозга.

Актуальность данной работы заключается в необходимости создания новых методов, подходящих для исследования процессов регенерации мозга in vivo. На данный момент наибольшим потенциалом долговременной визуализации процессов регенерации обладает магнитно-резонансная томография (МРТ). Преимуществами МРТ перед другими методами неинвазивной визуализации (компьютерной томографии, ультразвуковой диагностики, позитронно-эмиссионной томографии и др.) является доступность, высокая разрешающая способность и высокая чувствительность к большому количеству процессов, протекающих в живых тканях [2]. Для изучения в динамике важного регенеративного процесса мозга - нейрогенеза, большим потенциалом обладает метод мечения клеток с использованием генов-репортеров [3, 4], в частности, ферритина, активация которых при помощи генной инженерии позволяет создать контраст на МРТ. В настоящей работе был апробирован совершенно новый МРТ метод визуализации нейрогенеза после ишемических повреждений, который основан на сверхэкспрессии ферритина в молодых нейронах, вызванной введением тканеспецифических генетических векторов. Предыдущие

исследования [3, 4] с использованием данного вида мечения клеток использовали векторы с неспецифическим промотором, что не позволяло отделить сигнал, исходящий от нейронов, от других зараженных вирусным вектором клеток и изучить нейрогенез в отдельности. Кроме того, в предыдущих исследованиях [3, 4] практически не поднимали вопрос о том, клетки какого фенотипа заражаются вирусным вектором. В настоящей работе проведена гистологическая валидация метода визуализации нейрогенеза как в норме, так и в условиях ишемического повреждения мозга, которое является разновидностью нарушения мозгового кровообращения.

Еще одним регенеративным процессом, исследованным в настоящей работе с помощью МРТ и гистологии/иммуногистохимии, является ремиелинизация мозга после повреждений. Показано, что изменение миелинизации является высокочувствительным маркером ухудшения или улучшения функциональности нейронной сети [5, 6], поэтому создание методов количественной оценки содержания миелина обладает большим потенциалом диагностики регенерации мозга. В данной работе был применен инновационный метод МРТ, недавно разработанный в нашей лаборатории В.Л. Ярных, метод картирования макромолекулярной протонной фракции (МПФ) для количественной оценки миелинизации мозга [7, 8]. Этот метод недавно был успешно валидирован гистологически на моделях купризон-индуцированной демиелинизации [9-11] и локальной ишемии мозга [12], однако до сих пор не был использован для долговременного исследования процессов регенерации нервной ткани после ишемических повреждений.

Степень разработанности темы исследования. В зоне ишемического повреждения показано наличие процессов, обладающих большим регенеративным потенциалом, в том числе колоссальное увеличение деления предшественников новых нейронов (нейрогенез) [1], астроцитов (астроцитоз) и олигодендроцитов (олигодендрогенез) [13], рост новых сосудов (ангиогенез) [14] и аксонов, восстановление миелиназации [12]. Однако сведения о вкладе отдельных восстановительных процессов, а также об их последовательности и

механизмах крайне противоречивы, что не позволяет целенаправленно влиять на их регуляцию [15-17]. В том числе отсутствует представление о роли нейрогенеза в восстановительных процессах после эпизода нарушения кровоснабжения [18, 19]. Встраивание новых нейронов в нейронную сеть подтверждено при помощи электронной микроскопии синаптических контактов [20, 21] и ретроградного мечения нейрональных отростков [22], а их функциональная активность подтверждена повышением уровня экспрессии белка с-Ю [23] и при регистрации электрической активности методом локальной регистрации потенциала [20, 24]. Миграция новых нейронов продолжается в течение нескольких месяцев после эпизода нарушения мозгового кровообращения [1, 25]. В то же время, наблюдается гибель значительного количества новых нейронов без достижения функциональной зрелости [26-28]. Это, вероятно, обусловлено неблагоприятными условиями повреждённой ткани. Более того, выявлено истощение пула стволовых клеток при сильном, длительном повреждении или при старении. Кроме того, выявлены отличия в фенотипе новых нейронов по сравнению с утраченными нейронами [29-31].

Еще менее изученным механизмом восстановления функциональных нейронных сетей после ишемии является процесс восстановления миелиновой оболочки аксонов - ремиелинизация. После локального нарушения мозгового кровообращения выявлено скопление предшественников олигодендроцитов в зоне ишемического повреждения, обладающих потенциалом для восстановления утраченных или поврежденных миелиновых оболочек сохранившихся аксонов или для миелинизации новых аксонов [6, 32-34]. Однако показана высокая чувствительность новых олигодендроцитов к вторичному ишемическому повреждению - выбросу поврежденными ишемией клетками внутриклеточного содержимого, приводящего к повышению внеклеточного содержания АТФ и глутаматной эксайтотоксичности [33]. В зоне ишемического повреждения новые олигодендроциты также могут быть отвлечены от миелинизирующих функций участием в провоспалительной деятельности - представлении антигена (для выявления поврежденных клеток) цитотоксичным Т-лимфоцитам [35], участием в

регуляции поврежденного гематоэнцефалического барьера [36]. Более того, вопрос о локализации зоны деления новых олигодендроцитов и возможностях ее регуляции остается до сих пор не выясненным. В то же время, процесс миелинизации аксона начинается только в случае функциональной интеграции нейрона [6]. Это свидетельствует о недостаточной изученности динамики регенеративных процессов в мозге после ишемии.

Для изучения пробелов в представлении о регенерации мозга после ишемии создаются новые неинвазивные методы исследования на основе МРТ, которые способны преодолеть ограничение широко распространенной посмортальной визуализации, не позволяющей изучить процесс в динамике. Кроме того, разработка объективных критериев восстановления мозга после ишемических повреждений крайне необходима для клиники [37, 38].

Для изучения нейрогенеза разрабатываются высокоспецифичные маркеры, способные выявить новые нейроны в мозге при помощи МРТ. В том числе, при помощи МР спектроскопии удалось выявить пик 1,28 ррт, коррелирующий с количеством нервных стволовых клеток [39]. Однако, метаболит, связанный с этим пиком, так и не был идентифицирован, высказывались предположения о том, что это липидный компонент, связанный с апоптозом, были критические замечания о неспецифичности метода [40]. Другим методом выявления новых нейронов является мечение клеток при помощи наночастиц оксида железа, создающих контраст на МРТ [41-43]. Однако данный метод обладает низкой специфичностью, так как наночастицы могут быть поглощены из внеклеточного пространства после введения в мозг любыми пролиферирующими клетками, и не дает представления о функциональном состоянии нейронов [44]. Кроме того, наночастицы являются токсичными [45]. Еще одним методом мечения клеток, обладающим потенциалом для визуализации новых нейронов, является использование генов-репортеров [3, 46], в частности, ферритина - белка с высоким содержанием железа. Активация этих генов при помощи генной инженерии и накопление ферритина клетками позволяет создать контраст на МРТ. Однако при использовании данного метода, как правило, используются

векторы с неспецифическим промотором [3, 46, 47], что затрудняет интерпретацию результатов. Настоящая работа направлена на то, чтобы преодолеть это ограничение.

Активно ведется разработка методов МРТ, специфичных в отношении миелина [48]. Несмотря на то, что миелин является основным источником тканевого контраста на МР изображениях в связи с сильным влиянием на время релаксации протонов, что позволяет с легкостью визуально различить серое и белое вещество на Т1- и Т2-изображениях [49], по ним невозможно количественно оценить изменения в содержании миелина [50-52]. Поэтому в последнее время активно разрабатываются количественные методы МРТ, позволяющие оценить содержание миелина, основанные на многокомпонентном анализе релаксационных кривых Т2 и Т1 (Myelin Water Fraction, MWF) [51-53][49], параметрах диффузионно-тензорной МРТ (фракционная анизотропия (FA) и радиальная диффузия (RD)) [54-56], явлении переноса намагниченности, включая картирование МПФ и метод неоднородного переноса намагниченности (inhomogeneous magnetization transfer, ihMT) [48, 50, 51, 57]. К менее распространенным методам для количественной оценки миелинизации [8, 48, 51] относятся: количественное картирование восприимчивости (QSM), основанное на феномене магнитной восприимчивости, и Т1-последовательность МРТ (Т1), измеряемая скорость поперечной релаксации (R2*), основанные на различии времени продольной и поперечной релаксации протонов разных веществ [58]. Одним из наиболее надежных и признанных мировым сообществом МРТ методов количественного определения миелина, согласно последним обзорам [8, 48, 51], является картирование МПФ. Преимуществами этого метода являются короткое, клинически приемлемое время сканирования [7], независимость от напряженности магнитного поля [59], нечувствительность к накоплению железа

[60] и высокая специфичность в отношении миелина [10]. Метод МПФ показал высокую корреляцию с содержанием миелина в мозге животных для ряда экспериментальных моделей: демиелинизация периферического нерва ex vivo

[61], экспериментальный аллергический энцефаломиелит [62], купризоновая [9-

11, 54, 63, 64] и липополисахаридная [65] модели рассеянного склероза, мутантные модели демиелинизации на мышах (shiverer mouse) [66, 67] и собаках (shaking pup) [68], а также нормальном спинном [69] и головном мозге [70], и на постмортальных гистологических данных мозга людей, страдавших рассеянном склерозом [71]. Для данной работы наиболее важными являются недавно выполненная гистологическая валидация МПФ для количественной оценки демиелинизации мозга на ранних сроках (до 10 суток) после локальной ишемии у крыс [12], а также исследование, показавшее высокую корреляцию МПФ с олигодендрогенезом на купризоновой модели демиелинизации у мышей [10].

Цель: исследовать долговременную динамику нейрогенеза и ремиелинизации мозга на модели локального нарушения мозгового кровообращения у крыс.

Задачи исследования:

1. Апробировать МРТ метод визуализации нейрогенеза, основанный на тканеспецифическом генетическом векторе с ферритином в качестве гена-репортера, и исследовать динамику изменения сигнала МРТ в норме и после моделирования локальной ишемии мозга.

2. Гистологически валидировать МРТ метод визуализации нейрогенеза, путем исследования накопления ферритина и железа нейронами и микроглией в головном мозге крыс после введения генетического вектора, в норме и после моделирования локальной ишемии.

3. Исследовать и гистологически валидировать долговременную динамику миелинизации после ишемического поражения, используя МРТ методику, основанную на картировании макромолекулярной протонной фракции.

4. Сопоставить долговременную динамику ремиелинизации с патологическими процессами разрушения миелина и процессами восстановления популяции олигодендроцитов (олигодендрогенез).

Научная новизна исследования.

Впервые применен метод долговременной визуализации нейрогенеза с помощью МРТ, реализованный путем введения в мозг специфичных для молодых

нейронов генетических векторов на основе аденоассоциированных вирусов с ферритином в качестве гена-репортера под промотором даблкортина. Установлено, что введение указанных векторов в мозг вызывает гипоинтенсивность МРТ сигнала Т2* вблизи нейрогенной субвентрикулярной зоны.

Впервые с помощью МРТ была исследована долговременная динамика нейрогенеза в норме и после ишемических повреждений. Установлено, что источником гипоинтенсивности МРТ сигнала Т2* вблизи нейрогенной субвентрикулярной зоны являются молодые и зрелые нейроны, накапливающие ферритин, в то время как источником гипоинтенсивности сигнала Т2* в области ишемического повреждения являются активированная микроглия и макрофаги.

Впервые при помощи картирования МПФ детально исследована долговременная динамика восстановительных процессов ремиелинизации после локальной ишемии. Выявлена неоднородность процессов регенерации в очаге ишемического поражения, связанная с разной долговременной динамикой восстановления в центре и по периферии очага. Центральная зона характеризуется сохранением низких значений МПФ, соответствующих длительной демиелинизации, в то время как на периферии очага значения МПФ повышаются до исходных ко 2-3-му месяцу наблюдений, что соответствует медленному восстановлению миелина (ремиелинизации).

Длительное снижение значений МПФ в центральной зоне подтверждается гистологически и характеризуется демиелинизацией, тотальной гибелью нейронов, аксонов, обширным астроглиозом и слабо выраженными процессами регенерации. Восстановление значений МПФ в периферической зоне характеризуется ремиелинизацией, увеличением количества предшественников новых нейронов и олигодендроцитов, ростом аксонов и менее выраженным астроглиозом.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты исследования позволяют расширить представление о механизмах двух репаративных процессов нейропластичности мозга: нейрогенеза и ремиелинизации. Данные результаты

вносят вклад в развитие знаний о физиологическом ответе мозга грызунов на локальное снижение кровоснабжения. В том числе, результаты исследования нейрогенеза предоставляют важные сведения о долговременной динамике появления новых нейронов в субвентрикулярной зоне (наиболее крупной нейрогенной ниши в мозге грызунов) в норме и в ответ на ишемию. В то же время, результаты исследования ремиелинизации раскрывают целый ряд важных вопросов относительно неоднородности восстановления зоны ишемического поражения, отражая построение нейроглиального комлекса во взрослом мозге грызунов.

Особенно важным результатом работы является проведение апробации и валидации новых неинвазивных МРТ методов, благодаря чему были созданы новые инструменты для фундаментальных исследований природы физиологического ответа мозга грызунов на локальное снижение кровоснабжения. Данные инструменты могут быть использованы в доклинических исследованиях новых фармпрепаратов и тестирования терапевтических подходов в доклинических исследованиях на мелких и крупных животных, а также на других моделях (помимо ишемической) повреждения мозга для изучения важного физиологического механизма - нейропластичности. Метод МПФ показал большой потенциал для клинического применения в качестве точного метода количественной оценки уровня демиелинизации и ремиелинизации как в острой, так и в хронической стадии инсульта.

Методология и методы исследования. Исследование выполнено на базе лаборатории нейробиологии (заведующая лабораторией - доктор биологических наук, доцент, М. Ю. Ходанович) Научно-исследовательского института биологии и биофизики Национального исследовательского Томского государственного университета (ТГУ, г. Томск), Федерального центра цереброваскулярной патологии и инсульта Минздрава РФ (заведующий центром - доктор биологических наук, профессор РАН, В. В. Белоусов) Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова (РНИМУ им. Н.И. Пирогова, г. Москва) и на базе SPF-вивария (заведующий виварием -

кандидат биологических наук, Е. Л. Завьялов) Института цитологии и генетики Сибирского Отделения Академии Наук (ИЦиГ СО РАН, г. Новосибирск).

Все экспериментальные процедуры на животных были проведены с разрешения комитетов по биоэтике организаций, на базе которых проводилось исследование (ТГУ, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, ИЦиГ СО РАН). Выполнение процедур проводилось в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях от 18 марта 1986 г и международному руководству по проведению научных исследований с применением животных.

Исследование включало две экспериментальные серии, посвящённые изучению долговременной динамики процессов регенерации мозга на модели локального нарушения мозгового кровообращения у крыс (линии Wistar и Sprague-Dawley). В первой серии («Визуализация нейрогенеза») исследовалась динамика нейрогенеза с помощью введения генетического вектора, во второй серии («Исследование ремиелинизации») - исследовалась ремиелинизация и другие клеточные процессы после ишемии с помощью метода МПФ. Животные для каждой экспериментальной серии были разделены на группы: ложнооперированные животные (контроль) и животные с ишемией мозга. Длительность наблюдения составила 1 месяц для первой серии, 3 месяца для второй серии. Для обеих серий проводились постмортальные гистологические и иммуногистохимические исследования криосрезов мозга.

Основные методы исследования:

1. Моделирование ишемии головного мозга с помощью окклюзии средней мозговой артерии (МСАО), а также проведение ложных операций у контрольных животных под общим наркозом.

2. Оценка неврологического дефицита после МСАО и ложной операции.

3. Усиление работы гена-репортера для МРТ, гена тяжелой цепи белка ферритина (FerrH) в новых нейронах достигалось при помощи вирусных векторов на основе аденоассоциированного вируса (AAV) под промотором специфичного для молодых нейронов гена белка даблкортина (DCX).

4. Введение вирусного вектора для усиления накопления ферритина проводилось при помощи стереотаксической интрацеребральной инъекции под общим наркозом.

5. Неинвазивное долговременное наблюдение процессов повреждения и регенерации нервной ткани после ишемии мозга было проведено при помощи магнитно-резонансного сканирования с использованием импульсных последовательностей FLASH-3D GRE, T2w, T2*w, DWI (с реконструкцией карт ADC), T1w, PD, MT (для реконструкции карт МПФ) на томографах для мелких лабораторных животных с напряженностью 7 Т и 11.7 Т.

6. Признаки разрушения (гибели нейронов и миелина, воспаления, реактивации астроцитов) или восстановления (прорастание аксонов, восстановление миелина и популяции нейронов) нервной ткани после ишемии были выявлены при помощи иммуногистохимического анализа (ИГХ) к специфичным белкам молодых (DCX) зрелых нейронов (NeuN), аксонов (NF), предшественников олигодендроцитов (NG2), миелина (MBP) и астроцитов (GFAP). Для оценки содержания миелина было проведено также гистологическое окрашивание срезов люксолем быстрым синим (LFB).

7. В экспериментальной серии по исследованию нейрогенеза подтверждение усиления накопления ферритина в клетках было проведено при помощи ИГХ к белку ферритина (FerrH). Фенотипирование клеток с повышенным содержанием ферритина было выполнено при помощи ИГХ к специфичным белкам новых нейронов (DCX), зрелых нейронов (NeuN) и активированной микроглии/макрофагов (CD68). Накопление железа в клетках подтверждалось также при помощи гистологического окрашивания по Перлсу.

8. Измерение интенсивности МРТ сигнала проводилось с целью выявления сигнала об изменении состояния нервной ткани на следующих изображениях и картах: T2w и ADC (наличие/отсутствие ишемических повреждений, воспаления и отека), и МПФ (изменение миелинизации), T2*w (сигнал от клеток с высоким содержанием железа). Зоны обработки микрофотографий гистологии и ИГХ соответствовали зонам обнаружения сигнала на сканах МРТ.

9. После оценки МР параметров и параметров, отражающих состояние нервной ткани по микрофотографиям срезов, окрашенных гистологически или иммуногистохимически, проводилась статистическая обработка данных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Метод визуализации нейрогенеза на основе МРТ с применением тканеспецифичного генетического вектора с ферритином в качестве гена-репортера может быть использован для неинвазивной визуализации долговременной динамики нейрогенеза в норме и после локальной ишемии. Метод быстрого картирования МПФ может быть использован для интегральной оценки восстановительных процессов после ишемических повреждений мозга.

2. Динамика восстановительных процессов нейрогенеза и ремиелинизации различна в центральной и периферической зонах ишемического очага. В периферической зоне происходит активный рост аксонов и их ремиелинизация за счет увеличения числа предшественников олигодендроцитов, в меньшей степени - за счет миграции в нее новых нейронов. В центральной зоне вплоть до 3 месяцев после локального нарушения кровообращения сохраняется воспаление, астроглиоз и слабо выражены восстановительные процессы.

Степень достоверности результатов. Достоверность полученных результатов подтверждается использованием современных методов и стандартов при проведении экспериментов по апробации и валидации новых методов МРТ. В работе использовалось современное высокотехнологичное сертифицированное оборудование, регулярно проходящее поверку и техническое обслуживание. Репрезентативность выборки обеспечена достаточным количеством экспериментальных групп, точек наблюдения и животных, для каждого из которых проанализировано 30-70 срезов мозга и 15-36 МРТ изображений. Для работы с данными были использованы широко распространенные и апробированные компьютерные программы для научных исследований. Результаты были подвергнуты тщательной статистической обработке с применением адекватных критериев. Процедуры с использованием животных были проведены в соответствии с существующими нормами по защите

лабораторных животных и получили разрешение от локальных биоэтических комитетов.

Апробация результатов. Материалы диссертации были представлены на международной научной конференции «145th Annual Meeting of the American Neurological Association» (USA, 2020), на XV международном междисциплинарном конгрессе "Нейронаука для медицины и психологии" (г. Судак, Россия, 2019), на международной научной конференции «Высокие технологии и инновации в науке» (г. Санкт-Петербург, Россия, 2020), дважды на международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (г. Томск, Россия, 2017 г. и 2021 г.), дважды на международной конференции «Магнитно-резонансная томография в биомедицинских исследованиях» (г. Томск, Россия, 2017; г. Новосибирск, Россия, 2018).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 7 статей в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук (из них 1 статья российском журнале, переводная версия которого входит в Scopus, 6 статей в зарубежных научных журналах, входящих в Scopus), 5 статей в сборниках материалов конференций, представленных в изданиях, входящих в Web of Science, 1 статья в прочем научном журнале, 5 публикаций в сборниках материалов международных научных конференций, конгресса; получено 2 свидетельства о государственной регистрации базы данных.

Финансовая поддержка исследования. Основная часть работ по неинвазивной визуализации нейрогенеза в мозге крыс была выполнена в рамках гранта РНФ № 18-15-00229. Работы по исследованию ремиелинизации проводились при поддержке ведущих научных фондов по ряду проектов: грант РФФИ № 19-315-90119, гранты РНФ № 14-45-00040, № 21-75-00038, госзадание Минобрнауки РФ № 18.2583.2017/4.6, 2 гранта Программы повышения конкурентоспособности ТГУ.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, включает введение, 4 главы, заключение, список условных обозначений и сокращений, список литературы. Работа проиллюстрирована 25 рисунками и содержит 13 таблиц. Список литературы содержит 222 первоисточника.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Динамика и механизмы повреждения нервной ткани при локальной

ишемии мозга

1.1.1 Динамика и механизмы гибели нейронов в ишемическом очаге

Функционирование нейронов требует большого количества энергии. Такие особенности метаболизма делают их высокочувствительными к снижению кровоснабжения, приводящего к дефициту питательных веществ и кислорода. В том числе, нарушение кровоснабжения, вызванное ишемией мозга, приводит к существенным повреждениям нейронов и может вызвать колоссальную потерю нейрональной популяции [72].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кудабаева Марина Станиславовна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Nemirovich-Danchenko N.M. New neurons in the post-ischemic and injured brain: Migrating or resident? / N. M. Nemirovich-Danchenko, M. Y. Khodanovich // Frontiers in Neuroscience. - 2019. - Vol. 13. - P. 1-20.

2. Manasmita D. Neuroimaging Techniques and What a Brain Image Can Tell Us / D. Manasmita // Neuroscience news and research. - 2022. - P. 3-21.

3. Naumova A. V. Genetically encoded iron-associated proteins as MRI reporters for molecular and cellular imaging / A. V. Naumova, G. Vande Velde // Wiley Interdisciplinary Reviews: Nanomedicine and Nanobiotechnology. - 2018. - Vol. 10, № 2. - P. e1482.

4. In Vivo Long-Term Tracking of Neural Stem Cells Transplanted into an Acute Ischemic Stroke model with Reporter Gene-Based Bimodal MR and Optical Imaging / F. Zhang [et al.] // Cell Transplantation. - 2017. - Vol. 26, № 10. - P. 1648-1662.

5. Real-time measurement of free Ca2+ changes in CNS myelin by two-photon microscopy / I. Micu [et al.] // Nature Medicine. - 2007. - Vol. 13, № 7. - P. 874-879.

6. Monje M. Myelin plasticity and nervous system function / M. Monje // Annual Review of Neuroscience. - 2018. - Vol. 41. - P. 61-76.

7. Yarnykh V. L. Time-efficient, high-resolution, whole brain three-dimensional macromolecular proton fraction mapping / V. L.Yarnykh // Magnetic Resonance in Medicine. - 2016. - Vol. 75, № 5. - P. 2100-2106.

8. Kisel A. A. Macromolecular Proton Fraction as a Myelin Biomarker: Principles, Validation, and Applications / A. A. Kisel, A. V. Naumova, V. L.Yarnykh // Frontiers in Neuroscience. - 2022. - Vol. 16. - P. 1-10.

9. Quantitative Imaging of White and Gray Matter Remyelination in the Cuprizone Demyelination Model Using the Macromolecular Proton Fraction / Khodanovich M. [et al.] // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 10. - P. 7-8.

10. Histological validation of fast macromolecular proton fraction mapping as a quantitative myelin imaging method in the cuprizone demyelination model / M. Y. Khodanovich [et al.] // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - P. 46686.

11. Plant polyprenols reduce demyelination and recover impaired oligodendrogenesis and neurogenesis in the cuprizone murine model of multiple sclerosis / M. Y. Khodanovich [et al.] // Phytotherapy Research. - 2019. - Vol. 33. - P. 1363-1373.

12. Quantitative assessment of demyelination in ischemic stroke in vivo using macromolecular proton fraction mapping / M. Y. Khodanovich [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2018. - Vol. 38, № 5. - P. 919-931.

13. Glial Cells Response in Stroke / P. Jadhav [et al.] // Cellular and Molecular Neurobiology. - 2022. - P. [15].

14. Magnetic resonance imaging of local and remote vascular remodelling after experimental stroke / P. Yanev [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2017. - Vol. 37, № 8. - P. 2768-2779.

15. Challenges and Improvements of Novel Therapies for Ischemic Stroke / L. Yang [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2021. - Vol. 12. - P. 1-14.

16. Zhao C. Neurorepair Strategies After Stroke / C. Zhao, J. Jolkkonen // Stroke Revisited: Pathophysiology of Stroke. - Singapore: Springer, 2020. - P. 281-291.

17. Koh S. H. Mechanism of Recovery After Stroke / Stroke Revisited: Pathophysiology of Stroke. - Singapore : Springer, 2020. - P. 271-280.

18. Huang L. Neural stem cell therapies and hypoxic-ischemic brain injury / L. Huang, L. Zhang // Progress in Neurobiology. - 2019. - Vol. 173. - P. 1-17.

19. Adult neurogenesis and its role in brain injury and psychiatric diseases / Y. Hayashi [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 2018. - Vol. 147, № 5. - P. 584-594.

20. Functional integration of newly generated neurons into striatum after cerebral ischemia in the adult rat brain / S. W. Hou [et al.] // Stroke. - 2008. - Vol. 39, № 10. -P. 2837-2844.

21. Subventricular Zone-Derived Neuroblasts Migrate and Differentiate into Mature Neurons in the Post-Stroke Adult Striatum / T. Yamashita [et al.] // Journal of Neuroscience. - 2006. - Vol. 26, № 24. - P. 6627-6636.

22. New striatal neurons form projections to substantia nigra in adult rat brain after stroke / Sun X. [et al.] // Neurobiology of Disease. - 2012. - Vol. 45, № 1. - P.

601-609.

23. Ischemia-induced neurogenesis of neocortical layer 1 progenitor cells / K. Ohira [et al.] // Nature Neuroscience. - 2010. - Vol. 13, № 2. - P. 173-179.

24. Zhao C. Mechanisms and Functional Implications of Adult Neurogenesis / C. Zhao, W. Deng, F. H. Gage // Cell. - 2008. - Vol. 132, , № 4 - P. 645-660.

25. Long-term neuroblast migration along blood vessels in an area with transient angiogenesis and increased vascularization after stroke / P. Thored [et al.] // Stroke. -2007. - Vol. 38, № 11. - P. 3032-3039.

26. Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke / A. Arvidsson [et al.] // Nature Medicine. - 2002. - Vol. 8, № 5. - P. 963-970.

27. Rat forebrain neurogenesis and striatal neuron replacement after focal stroke / J. M. Parent [et al.] // Annals of Neurology. - 2002. - Vol. 52, № 6. - P. 802-813.

28. Persistent Production of Neurons from Adult Brain Stem Cells During Recovery after Stroke / P. Thored [et al.] // Stem Cells. - 2006. - Vol. 24, № 3. - P. 739-747.

29. Striatal astrocytes produce neuroblasts in an excitotoxic model of Huntington's disease / G. Nato [et al.] // Development (Cambridge). - 2015. - Vol. 142, № 5. - P. 840-845.

30. Mechanisms and functional significance of stroke-induced neurogenesis / Q. Marlier [et al.] // Frontiers in Neuroscience. - 2015. - Vol. 9. - P. 1-16.

31. Lindvall O. Neurogenesis following stroke affecting the adult brain / O. Lindvall, Z. Kokaia // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2015. - Vol. 7, № 11. - P. 1-20.

32. Zhang R. Oligodendrogenesis after cerebral ischemia / R. Zhang, M. Chopp, Z.G. Zhang // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2013. - Vol. 7. - P. 1-7.

33. Bradl M. Oligodendrocytes: Biology and pathology / M. Bradl, H. Lassmann // Acta Neuropathologica. - 2010. - Vol. 119, № 1. - P. 37-53.

34. McIver S. R. Oligodendrocyte degeneration and recovery after focal cerebral ischemia / S. R. McIver [et al.] // Neuroscience. - 2010. - Vol. 169, № 3. - P. 13641375.

35. Oligodendrocyte precursor cells present antigen and are cytotoxic targets in inflammatory demyelination / Kirby L. [et al.] // Nature Communications. - 2019. -Vol. 10, № 3887. - P. 1-20.

36. Oligodendrocyte precursor cells transplantation protects blood-brain barrier in a mouse model of brain ischemia via Wnt/p-catenin signaling / L. Wang [et al.] // Cell Death and Disease. - 2020. - Vol. 11, № 9. - P. 1-11.

37. Agreed definitions and a shared vision for new standards in stroke recovery research: The Stroke Recovery and Rehabilitation Roundtable taskforce / Bernhardt J. [et al.] // International Journal of Stroke. - 2017. - Vol. 12, № 5. - P. 444-450.

38. Advanced non-invasive MRI of neuroplasticity in ischemic stroke: Techniques and applications / C. Sun [et al.] // Life Sciences. - 2020. - Vol. 261. - P. 118365.

39. Magnetic Resonance Spectroscopy Identifies Neural Progenitor Cells in the Live Human Brain / L. N. Manganas [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 318, № 5852. -P. 980-985.

40. Sierra A. Adult human neurogenesis: from microscopy to magnetic resonance imaging / A. Sierra, J. M. Encinas, M. Maletic-Savatic // Frontiers in Neuroscience. -2011. - Vol. 5. - P. 1-25.

41. Wu L.C. A Review of Magnetic Particle Imaging and Perspectives on Neuroimaging / Wu L.C. [et al.] // American Journal of Neuroradiology. - 2019. - Vol. 40. - P. 206-212.

42. In Vivo Targeted Magnetic Resonance Imaging of Endogenous Neural Stem Cells in the Adult Rodent Brain / Zhong X.M. [et al.] // BioMed Research International. - 2015. - Vol. 2015. - P. 131054.

43. Imaging neural stem cell graft-induced structural repair in stroke / M. M. Daadi [et al.] // Cell Transplantation. - 2013. - Vol. 22, № 5. - P. 881-892.

44. Long-term survival and cell death of newly generated neurons in the adult rat olfactory bulb / B. Winner [et al.] // European Journal of Neuroscience. - 2002. - Vol. 16, № 9. - P. 1681-1689.

45. Conjugation of Monoclonal Antibodies to Super Paramagnetic Iron Oxide

Nanoparticles for Detection of her2/neu Antigen on Breast Cancer Cell Lines / Shamsipour F. [et al.] // Avicenna J Med Biotech. - 2009. - Vol. 1, № 1. - P. 27-31.

46. Quantitative evaluation of MRI-based tracking of ferritin-labeled endogenous neural stem cell progeny in rodent brain / G. Vande Velde [et al.] // Neurolmage. -2012. - Vol. 62, № 1. - P. 367-380.

47. In Vivo Targeted MR Imaging of Endogenous Neural Stem Cells in Ischemic Stroke / Zhang F. [et al.] // Molecules. - 2016. - Vol. 21, № 9. - P. 1143.

48. An interactive meta-analysis of MRI biomarkers of Myelin / M. Mancini [et al.] // eLife. - 2020. - Vol. 9. - P. 1-23.

49. Does M. D. Inferring brain tissue composition and microstructure via MR relaxometry / M. D. Does // NeuroImage. - 2018. - Vol. 182. - P. 136-148.

50. Probing myelin content of the human brain with MRI: A review / G. Franco Piredda [et al.] // Magnetic Resonance Imaging in Medicine. - 2020. - Vol. 17. - P. 126.

51. Lazari A. Can MRI measure myelin? Systematic review, qualitative assessment, and meta-analysis of studies validating microstructural imaging with myelin histology / A. Lazari, I. Lipp // NeuroImage. - 2021. - Vol. 230. - P. 117744.

52. Comparison of non-parametric T2 relaxometry methods for myelin water quantification / E. J. Canales-Rodríguez [et al.] // Medical Image Analysis. - 2021. -Vol. 69. - P. 101959.

53. Callaghan M.F. Synthetic quantitative MRI through relaxometry modelling / M. F. Callaghan, S. Mohammadi, N. Weiskopf // NMR in Biomedicine. - 2016. - Vol. 29, № 12. - P. 1729-1738.

54. The radial diffusivity and magnetization transfer pool size ratio are sensitive markers for demyelination in a rat model of type III multiple sclerosis (MS) lesions / V. A. Janve [et al.] // NeuroImage. - 2013. - Vol. 74. - P. 298-305.

55. Functional potential in chronic stroke patients depends on corticospinal tract integrity / C. M. Stinear [et al.] // Brain. - 2007. - Vol. 130, № 1. - P. 170-180.

56. Sotak C.H. The role of diffusion tensor imaging in the evaluation of ischemic brain - A review / C. H. Sotak // NMR in Biomedicine. - 2002. - Vol. 15, № 7-8. - P.

561-569.

57. Quantitative magnetic resonance imaging of brain anatomy and in vivo histology / N. Weiskopf [et al.] // Nature Reviews Physics. - 2021. - Vol. 3, № 8. - P. 570-588.

58. The influence of brain iron and myelin on magnetic susceptibility and effective transverse relaxation - A biochemical and histological validation study / Hametner S. [et al.] // Neurolmage. - 2018. - Vol. 179. - P. 117-133.

59. Naumova A. V. High-resolution three-dimensional quantitative map of the macromolecular proton fraction distribution in the normal rat brain / Naumova A. V. [et al.] // Data in Brief. - 2017. - Vol. 10. - P. 381-384.

60. Iron-Insensitive Quantitative Assessment of Subcortical Gray Matter Demyelination in Multiple Sclerosis Using the Macromolecular Proton Fraction / V. L. Yarnykh [et al.] // American Journal of Neuroradiology. - 2018. - Vol. 39, № 4. - P. 618-625.

61. MR properties of excised neural tissue following experimentally induced demyelination / E. E. Odrobina [et al.] // NMR in Biomedicine. - 2005. - Vol. 18, № 5.

- P. 277-284.

62. Characterization of white matter damage in animal models of multiple sclerosis by magnetization transfer ratio and quantitative mapping of the apparent bound proton fraction f* / M. Rausch [et al.] // Multiple Sclerosis. - 2009. - Vol. 15, № 1. - P. 16-27.

63. Probing demyelination and remyelination of the cuprizone mouse model using multimodality MRI / N. Wang [et al.] // Journal of Magnetic Resonance Imaging.

- 2019. - Vol. 50, № 6. - P. 1852-1865.

64. Correlations of quantitative MRI metrics with myelin basic protein (MBP) staining in a murine model of demyelination / L. Soustelle [et al.] // NMR in Biomedicine. - 2019. - Vol. 32, № 9. - P. 1-11.

65. Thiessen J. D. Quantitative MRI and ultrastructural examination of the cuprizone mouse model of demyelination / J. D. Thiessen [et al.] // NMR in Biomedicine. - 2013. - Vol. 26, № 11. - P. 1562-1581.

66. The MT pool size ratio and the DTI radial diffusivity may reflect the myelination in shiverer and control mice / X. Ou [et al.] // NMR in Biomedicine. -2009. - Vol. 22, № 5. - P. 480-487.

67. Quantitative Magnetization Transfer Measured Pool-Size Ratio Reflects Optic Nerve Myelin Content in Ex Vivo Mice / X. Ou [et al.] // Magnetic Resonance in Medicine. - 2009. - Vol. 61. - P. 364-371.

68. Quantitative MR imaging of two-pool magnetization transfer model parameters in myelin mutant shaking pup / A. Samsonov [et al.] // Neurolmage. - 2012. - Vol. 62, № 3. - P. 1390-1398.

69. Multiexponential T2, magnetization transfer, and quantitative histology in white matter tracts of rat spinal cord / A. N. Dula [et al.] // Magnetic Resonance in Medicine. - 2010. - Vol. 63, № 4. - P. 902-909.

70. Fast bound pool fraction imaging of the in vivo rat brain: Association with myelin content and validation in the C6 glioma model / H. R. Underhill [et al.] // Neurolmage. - 2011. - Vol. 54, № 3. - P. 2052-2065.

71. Quantitative Magnetization Transfer Imaging in Postmortem Multiple Sclerosis Brain / K. Schmierer [et al.] // Journal of Magnetic Resonance Imaging. -2007. - Vol. 26. - P. 41-51.

72. Neuronal Loss in Ischemic Stroke: Time is Relative / Desai S.M. [et al.] // Stroke. - 2018. - Vol. 50. - P. 34-37.

73. Cell-to-Cell Interactions Mediating Functional Recovery after Stroke / C. Alia [et al.] // Cells. - 2021. - Vol. 10. - P. 3050.

74. Neuroplastic changes following brain ischemia and their contribution to stroke recovery: Novel approaches in neurorehabilitation / Alia C. [et al.] // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2017. - Vol. 11. - P. 1-22.

75. Garcia J.H.Progression from Ischemic In jury to Infarct Following Middle Cerebral Artery Occlusion in the Rat / J. H. Garcia [et al.] // The American journal of pathology. - 1993. - Vol. 142, № 2. - P. 623-635.

76. Brown G. C. Neuronal loss after stroke due to microglial phagocytosis of stressed neurons / G. C. Brown // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. -

Vol. 22, № 24 - P. 1-14.

77. Neuronal cell death / Fricker M. [et al.] // Physiological Reviews. - 2018. -Vol. 98, № 2 - P. 813-880.

78. Kist M. Cell death pathways: intricate connections and disease implications / M. Kist, D. Vucic // The EMBO Journal. - 2021. - Vol. 40, № 5. - P. e106700.

79. Dirnagl U. Pathobiology of ischaemic stroke: An integrated view / U. Dirnagl, C. Iadecola, M. A. Moskowitz // Trends in Neurosciences. - 1999. - Vol. 22, № 9. - P. 391-397.

80. Tuo Q. Z. Tau-mediated iron export prevents ferroptotic damage after ischemic stroke / Q. Z. Tuo [et al.] // Molecular Psychiatry. - 2017. - Vol. 22, № 11. -P. 1520-1530.

81. Liu M. Cottonseed oil alleviates ischemic stroke injury by inhibiting the inflammatory activation of microglia and astrocyte / M. Liu [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2020. - Vol. 17. - P. 270.

82. Pantoni L. Cerebral white matter is highly vulnerable to ischemia / L. Pantoni, J. H. Garcia, J. A. Gutierrez // Stroke. - 1996. - Vol. 27, № 9. - P. 1641-1647.

83. Ex vivo diffusion tensor imaging and neuropathological correlation in a murine model of hypoxia-ischemia-induced thrombotic stroke / A. Shereen [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2011. - Vol. 31. - P. 1155-1169.

84. Protecting white matter from stroke injury / C. Matute [et al.] // Stroke. -2013. - Vol. 44, № 4. - P. 1204-1211.

85. Lyu J. Microglial/Macrophage polarization and function in brain injury and repair after stroke / J. Lyu [et al.] // CNS Neuroscience and Therapeutics. - 2021. - Vol. 27. - P. 515-527.

86. Xu S. Glial Cells: Role of the Immune Response in Ischemic Stroke // Frontiers in Immunology. - 2020. - Vol. 11. - P. 294.

87. Butler C. A. Microglial phagocytosis of neurons in neurodegeneration, and its regulation / Butler C. A. [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 2021. - Vol. 158. - P. 621-639.

88. Astrocyte activation and reactive gliosis—A new target in stroke? / M. Pekny

[et al.] // Neuroscience Letters. - 2019. - Vol. 689. - P. 45-55.

89. Liddelow S. A. Reactive Astrocytes: Production, Function, and Therapeutic Potential / S. A. Liddelow, B. A. Barres // Immunity. - 2017. - Vol. 46, № 6. - P. 957967.

90. Rapid endothelial cytoskeletal reorganization enables early blood-brain barrier disruption and long-term ischaemic reperfusion brain injury / Y. Shi [et al.] // Nature Communications. - 2015. - Vol. 7. - P. 10523.

91. Hemorrhagic Transformation in Acute Ischemic Stroke: A Quantitative Systematic Review / Honig A. [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2022. - Vol. 11. - P. 1162.

92. The stroke-induced blood-brain barrier disruption: Current progress of inspection technique, mechanism, and therapeutic target / Okada T. [et al.] // Current Neuropharmacology. - 2020. - Vol. 18, № 12. - P. 1187-1212.

93. Chen S. Cerebral Edema Formation After Stroke: Emphasis on Blood-Brain Barrier and the Lymphatic Drainage System of the Brain / S. Chen, L. Ma // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2021. - Vol. 15. - P. 716825.

94. Neuroregeneration and functional recovery after stroke: Advancing neural stem cell therapy toward clinical application / Y. Jiao [et al.] // Neural Regeneration Research. - 2021. - Vol. 16, № 1. - P. 80-92.

95. Baker S.A. Dopaminergic nigrostriatal projections regulate neural precursor proliferation in the adult mouse subventricular zone / S. A. Baker, K. A. Baker, T. Hagg // European Journal of Neuroscience. - 2004. - Vol. 20, № 2. - P. 575-579.

96. Okabe N. Axonal remodeling in the corticospinal tract after stroke: How does rehabilitative training modulate it? / N. Okabe, K. Narita, O. Miyamoto // Neural Regeneration Research. - 2017. - Vol. 12, № 2. - P. 185-192.

97. MRI markers of functional connectivity and tissue microstructure in stroke-related motor rehabilitation: A systematic review / Tavazzi E. [et al.] // Neurolmage: Clinical. - 2022. - Vol. 33. - P. 102931.

98. Williamson M.R. Functions of subventricular zone neural precursor cells in stroke recovery / M. R. Williamson, T. A. Jones, M. R. Drew // Behavioural Brain

Research. - 2019. - Vol. 376. - P. 112209.

99. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia / Liddelow S. [et al.] // Nature Publishing Group. - 2017. - Vol. 541. - P. 17.

100. Inhibition of Caspase-1 Ameliorates Ischemia-Associated Blood-Brain Barrier Dysfunction and Integrity by Suppressing Pyroptosis Activation / E. Kilic [et al.] // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2021. - Vol. 14. - P. 540669.

101. Iima M. Clinical intravoxel incoherent motion and diffusion MR imaging: Past, present, and future / M. Iima, D. Bihan // Radiology. - 2016. - Vol. 278, № 1. - P. 13-32.

102. Temporal profile of T 2-weighted MRI distinguishes between pannecrosis and selective neuronal death after transient focal cerebral ischemia in the rat / S. Wegener [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2006. - Vol. 26. - P. 38-47.

103. Cheung J. S. Magnetic Resonance Characterization of Ischemic Tissue Metabolism / J. S. Cheung, X. Wang, P. Zhe Sun // The Open Neuroimaging Journal. -2011. - Vol. 5, Suppl. 1. - P. 66-73.

104. Zijden J. P. van der Longitudinal in vivo MRI of alterations in perilesional tissue after transient ischemic stroke in rats / J. P. Zijden [et al.] // Experimental Neurology. - 2008. - Vol. 212, № 1. - P. 207-212.

105. MRI detection of macrophage activity after experimental stroke in rats: New indicators for late appearance of vascular degradation? / R. Weber [et al.] // Magnetic Resonance in Medicine. - 2005. - Vol. 54, № 1. - P. 59-66.

106. The role of neurogenesis in neurorepair after ischemic stroke / B. L. Marques [et al.] // Seminars in Cell and Developmental Biology. - 2019. - Vol. 95. - P. 98-110.

107. Sequence-specific MR imaging findings that are useful in dating ischemic stroke / L. M. Allen [et al.] // Radiographics. - 2012. - Vol. 32, № 5. - P. 1285-1297.

108. Imaging in Stroke Diagnosis and Treatment: An Update / S. Benitez [et al.] // Applied Radiology. - 2021. - Vol. 50, № 5. - P. 8-15.

109. Neuroimaging of Acute Stroke / Jadhav A.P. [et al.] // Neurologic Clinics. -

2020. - Vol. 38, № 1. - P. 185-199.

110. Imaging Acute Stroke: From One-Size-Fit-All to Biomarkers / Lu J. [et al.] // Frontiers in Neurology. - 2021. - Vol. 12. - P. 697779.

111. ASL-MRICloud: An online tool for the processing of ASL MRI data / Y. Li [et al.] // NMR in Biomedicine. - 2019. - Vol. 32, № 2. - P. 1-10.

112. Arterial spin labeling compared to dynamic susceptibility contrast MR perfusion imaging for assessment of ischemic penumbra: A systematic review / J. Liu [et al.] // Journal of Neuroimaging. - 2021. - Vol. 31, № 6. - P. 1067-1076.

113. Acute postischemic renormalization of the apparent diffusion coefficient of water is not associated with reversal of astrocytic swelling and neuronal shrinkage in rats / F. Li [et al.] // American Journal of Neuroradiology. - 2002. - Vol. 23, № 2. - P. 180-188.

114. Role of perfusion-weighted imaging in a diffusion-weighted-imaging-negative transient ischemic attack / S. H. Lee [et al.] // Journal of Clinical Neurology (Korea). - 2017. - Vol. 13, № 2. - P. 129-137.

115. Dynamic susceptibility contrast perfusion MRI identifies persistent vessel pathology in acute pontine stroke / Förster A. [et al.] // Cerebrovascular Diseases. -2010. - Vol. 29, № 4. - P. 389-394.

116. MR perfusion-weighted imaging in the evaluation of high-grade gliomas after treatment: a systematic review and meta-analysis / P. Patel [et al.] // Neuro-Oncology. - 2017. - Vol. 19, № 1. - P. 118-127.

117. Petrella J. R. MR perfusion imaging of the brain: techniques and applications / J. R. Petrella, J. M. Provenzale // American journal of roentgenology. -2000. - Vol. 175. - P. 207-219.

118. Long-term monitoring of chronic demyelination and remyelination in a rat ischemic stroke model using macromolecular proton fraction mapping / M. Y. Khodanovich [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2021. - Vol. 41, № 11. - P. 2856-2869.

119. Neuronal activity promotes oligodendrogenesis and adaptive myelination in the mammalian brain / E. Gibson [et al.] // Science. - 2014. - Vol. 344, № 6183. - P.

480-481.

120. Dysmyelination revealed through MRI as increased radial (but unchanged axial) diffusion of water / S.K. Song [et al.] // NeuroImage. - 2002. - Vol. 17, № 3. - P. 1429-1436.

121. Learning in the Fast Lane: New Insights into Neuroplasticity / Sagi Y. [et al.] // Neuron. - 2012. - Vol. 73, № 6. - P. 1195-1203.

122. Direct comparison between apparent diffusion coefficient and macromolecular proton fraction as quantitative biomarkers of the human fetal brain maturation / A. M. Korostyshevskaya [et al.] // Journal of Magnetic Resonance. - 2019. - Vol. 50, № 1. - P. 52-61.

123. Diffusion MRI of structural brain plasticity induced by a learning and memory task / T. Blumenfeld-Katzir [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, № 6. - P. e20678.

124. Enhanced white matter reorganization and activated brain glucose metabolism by enriched environment following ischemic stroke: Micro PET/CT and MRI study / M. Li [et al.] // Neuropharmacology. - 2020. - Vol. 176. - P. 108202.

125. Microstructural status of ipsilesional and contralesional corticospinal tract correlates with motor skill in chronic stroke patients / J. D. Schaechter [et al.] // Human Brain Mapping. - 2009. - Vol. 30, № 11. - P. 3461-3474.

126. Diffusion tensor imaging can detect and quantify corticospinal tract degeneration after stroke / D. J. Werring [et al.] // Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. - 2000. - Vol. 69, № 2. - P. 269-272.

127. Diffusion tensor imaging detects early Wallerian degeneration of the pyramidal tract after ischemic stroke / G. Thomalla [et al.] // NeuroImage. - 2004. -Vol. 22, № 4. - P. 1767-1774.

128. Can diffusion kurtosis imaging improve the sensitivity and specificity of detecting microstructural alterations in brain tissue chronically after experimental stroke? Comparisons with diffusion tensor imaging and histology / S. Umesh Rudrapatna [et al.] // NeuroImage. - 2014. - Vol. 97. - P. 363-373.

129. Yarnykh V.L. Cross-relaxation imaging reveals detailed anatomy of white

matter fiber tracts in the human brain / V. L. Yarnykh, C. Yuan // NeuroImage. - 2004. - Vol. 23, № 1. - P. 409-424.

130. The role of myelination in measures of white matter integrity: Combination of diffusion tensor imaging and two-photon microscopy of CLARITY intact brains / E. H. Chang [et al.] // NeuroImage. - 2017. - Vol. 147. - P. 253-261.

131. Magnetic resonance imaging tracking of graft survival in the infarcted heart: Iron oxide particles versus ferritin overexpression approach / A. V. Naumova [et al.] // Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. - 2014. - Vol. 19, № 4. - P. 358-367.

132. Complement-Dependent Synaptic Uptake and Cognitive Decline after Stroke and Reperfusion Therapy / A. M. Alawieh [et al.] // The Journal of Neuroscience. - 2020. - Vol. 40, № 20. - P. 4042-4058.

133. MRI visualization of endogenous neural progenitor cell migration along the RMS in the adult mouse brain: Validation of various MPIO labeling strategies / R. Vreys [et al.] // NeuroImage. - 2010. - Vol. 49, № 3. - P. 2094-2103.

134. Accumulation of micron sized iron oxide particles in endothelin-1 induced focal cortical ischemia in rats is independent of cell migration / D. Granot, E. M. Shapiro // Magnetic Resonance in Medicine. - 2014. - Vol. 71, № 4. - P. 1568-1574.

135. Background migration of USPIO/MLs is a major drawback for in situ labeling of endogenous neural progenitor cells / R. Vreys [et al.] // Contrast Media and Molecular Imaging. - 2011. - Vol. 6, № 1. - P. 1-6.

136. Recent advances in iron oxide nanocrystal technology for medical imaging / C. Corot [et al.] // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2006. - Vol. 58, № 14. - P. 1471-1504.

137. In vivo MRI of brain inflammation in human ischaemic stroke / A. Saleh [et al.] // Brain. - 2004. - Vol. 127, № 7. - P. 1670-1677.

138. Chen S. H. Recombinant Viral Vectors as Neuroscience Tools / S. H. Chen [et al.] // Current Protocols in Neuroscience. - 2019. - Vol. 87, № 1. - P. 1-16.

139. Quarantelli M. MRI/MRS in neuroinflammation: methodology and applications / M. Quarantelli // Clinical and Translational Imaging. - 2015. - Vol. 3, №

6. - P. 475-489.

140. Zheng N. Detection of neural connections with ex vivo MRI using a ferritin-encoding trans-synaptic virus / N. Zheng [et al.] // NeuroImage. - 2019. - Vol. 197, № March. - P. 133-142.

141. Garber J. Guide for the Care and Use of Laboratory Animals / J. Garber, W. Barbee, J. Bielitzki - Washington, 2011.- 246 p.

142. Specific pathogen-free (SPF) animal status as a variable in biomedical research: Have we come full circle? / G. P. Dobson [et al.] // EBioMedicine. - 2019. -Vol. 41. - P. 42-43.

143. The ARRIVE guidelines 2.0: Updated guidelines for reporting animal research* / N. Percie du Sert [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2020. - Vol. 40, № 9. - P. 1769-1777.

144. Serotype-dependent transduction efficiencies of recombinant adeno-associated viral vectors in monkey neocortex / A. Gerits [et al.] // Neurophotonics. -2015. - Vol. 2, № 3. - P. 031209.

145. Velde Vande G. Evaluation of the specificity and sensitivy of ferritin as an MRI reporter gene in the mouse brain using lentiviral and adeno-associated viral vectors / G. Vande Velde [et al.] // Gene Therapy. - 2011. - Vol. 18. - P. 594-605.

146. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats / E. Z. Longa [et al.] // Stroke. - 1989. - Vol. 20, № 1. - P. 84-91.

147. Khodanovich M.Y. Animal models of cerebral ischemia / M. Y. Khodanovich, A. A. Kisel // AIP Conference Proceedings. - 2015. - Vol. 1688. - P. 18.

148. Complications and pitfalls in rat stroke models for middle cerebral artery occlusion: A comparison between the suture and the macrosphere model using magnetic resonance angiography / Gerriets T. [et al.] // Stroke. - 2004. - Vol. 35, № 10. - P. 2372-2377.

149. Jackman K. Modeling focal cerebral ischemia in vivo / K. Jackman, A. Kunz, C. Ladecolo // Methods in molecular biology. - 2011. - Vol. 793. - P. 195-209.

150. Espinosa-Oliva A. M. Intracranial Injection of LPS in Rat as Animal Model

of Neuroinflammation / A. M. Espinosa-Oliva, R. M. De Pablos, A. J. Herrera // Methods in Molecular Biology. - 2013. - Vol. 1041. - P. 295-305.

151. Stereotaxic gene delivery in the rodent brain / A. Cetin [et al.] // Nature Protocols. - 2007. - Vol. 1, № 6. - P. 3166-3173.

152. Xiong H. Current Laboratory Methods in Neuroscience Research / H. Xiong, H. E. Gendelman. - London : Springer, 2014. - 567 p.

153. Paxinos G. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates / G. Paxinos, C. Watson - San Diego : Academic Press, 2007. - 856 p.

154. Bederson J. B. Rat middle cerebral artery occlusion: Evaluation of the model and development of a neurologic examination / J. B. Bederson // Stroke. - 1986. - Vol. 17, № 3. - P. 472-476.

155. Functional assessments in the rodent stroke model / K. L. Schaar [et al.] // Experimental and Translational Stroke Medicine. - 2010. - Vol. 2, № 1. - P. 1-11.

156. Yarnykh V. L. Fast macromolecular proton fraction mapping from a single off-resonance magnetization transfer measurement / V. L. Yarnykh // Magnetic Resonance in Medicine. - 2012. - Vol. 68, № 1. - P. 166-178.

157. Regional differences between grey and white matter in cuprizone induced demyelination / V. Gudi [et al.] // Brain Research. - 2009. - Vol. 1283. - P. 127-138.

158. Structure of Myelinated Axons and Function of Myelin / C. Brinkmeyer-Langford [et al.] // Myelin and Myelination. Comprehensive Toxicology: Third Edition. - Austin : Elsevier. - 2018. - P. 121-124.

159. Tissue-specific ferritin- and GFP-based genetic vectors visualize neurons by MRI in the intact and post-ischemic rat brain / M. Y. Khodanovich [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - P. 8951.

160. Challenges and Practical Solutions to MRI and Histology Matching and Measurements Using Available ImageJ Software Tools / M. Y. Khodanovich [et al.] // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10. - P. 1556.

161. Neuronal precursor-specific activity of a human doublecortin regulatory sequence / C. Karl [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 2005. - Vol. 92, № 2. - P. 264-282.

162. The doublecortin-expressing population in the developing and adult brain contains multipotential precursors in addition to neuronal-lineage cells / T. L. Walker [et al.] // Journal of Neuroscience. - 2007. - Vol. 27, № 14. - P. 3734-3742.

163. Effect of Fluoxetine on Neurogenesis in Hippocampal Dentate Gyrus after Global Transient Cerebral Ischemia in Rats / M. Y. Khodanovich [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2016. - Vol. 161, № 3. - P. 351-354.

164. p-Tyrosol Enhances the Production of New Neurons in the Hippocampal CA1 Field after Transient Global Cerebral Ischemia in Rats / M. Y. Khodanovich [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2019. - Vol. 168, № 2. - P. 224-228.

165. Ghosh H. S. Adult Neurogenesis and the Promise of Adult Neural Stem Cells / H. S. Ghosh // Journal of Experimental Neuroscience. - 2019. - Vol. 13. - P. 112.

166. Coupling of cell migration with neurogenesis by proneural bHLH factors / W. Ge [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. - Vol. 103, № 5. - P. 1319-1324.

167. New GABAergic interneurons in the adult neocortex and striatum are generated from different precursors / A. G.Dayer [et al.] // Journal of Cell Biology. -2005. - Vol. 168, № 3. - P. 415-427.

168. Expression of doublecortin, a neuronal migration protein, in unipolar brush cells of the vestibulocerebellum and dorsal cochlear nucleus of the adult rat / S. Manohar [et al.] // Neuroscience. - 2012. - Vol. 202. - P. 169-183.

169. Harrison P. M. The ferritins: Molecular properties, iron storage function and cellular regulation / P. M. Harrison, P. Arosio // Biochimica et Biophysica Acta -Bioenergetics. - 1996. - Vol. 1275, № 3. - P. 161-203.

170. Davidson B. L. Viral vectors for gene delivery to the nervous system / B. L. Davidson, X. O. Breakefield // Nature Reviews Neuroscience. - 2003. - Vol. 4, № 5. -P. 353-364.

171. Understanding Tissue-Specific Gene Regulation / Sonawane A.R. [et al.] // Cell Reports. - 2017. - Vol. 21, № 4. - P. 1077-1088.

172. Noninvasive monitoring of embryonic stem cells in vivo with MRI transgene reporter / J. Liu [et al.] // Tissue Engineering - Part C: Methods. - 2009. - Vol. 15, № 4 - P. 739-747.

173. Kwon I. Designer gene delivery vectors: Molecular engineering and evolution of adeno-associated viral vectors for enhanced gene transfer / I. Kwon, D. V. Schaffer // Pharmaceutical Research. - 2008. - Vol. 25, № 3. - P. 489-499.

174. Burger C. Recombinant adeno-associated viral vectors in the nervous system / C. Burger, K. Nash, R. J. Mandel // Human Gene Therapy. - 2005. - Vol. 16, № 7. -P. 781-791.

175. Trafficking of adeno-associated virus vectors across a model of the blood-brain barrier; a comparative study of transcytosis and transduction using primary human brain endothelial cells / Merkel S.F. [et al.] // Journal of Neurochemestry. - 2017. - Vol. 140, - P. 216-230.

176. Enhancement of sciatic nerve regeneration with dual delivery of vascular endothelial growth factor and nerve growth factor genes / Fang Z. [et al.] // Journal of Nanobiotechnology. - 2020. - Vol. 18, № 1. - P. 46.

177. Quantification of MRI signal of transgenic grafts overexpressing ferritin in murine myocardial infarcts / A. V. Naumova [et al.] // NMR Biomed. - 2012. - Vol. 25, № 10. - P. 1187-1195.

178. In vivo monitoring of adult neurogenesis in health and disease / S. Couillard-Despres [et al.] // Article. - 2011. - Vol. 5, № 1. - P. 67.

179. Magnetic resonance imaging of odorant activity-dependent migration of neural precursor cells and olfactory bulb growth / Pothayee N. [et al.] // NeuroImage. -2017. - Vol. 158. - P. 232-241.

180. Tracking neural progenitor cell migration in the rodent brain using magnetic resonance imaging / C. L. Mallett [et al.] // Frontiers in Neuroscience. - 2019. - Vol. 13. - P. 1-19.

181. Balchandani P. Ultra-high-field MR neuroimaging / P. Balchandani, T. P. Naidich // American Journal of Neuroradiology. - 2015. - Vol. 36, № 7. - P. 12041215.

182. Abnormal Migration ofImmature Neurons in the Global Cerebral Ischemia Model / M. Khodanovich [et al.] // Annals of Neurology. - 2018. - Vol. 84, № 22. - P. S154.

183. Expression of progenitor cell/immature neuron markers does not present definitive evidence for adult neurogenesis / Hagihara H. [et al.] // Molecular Brain. -2019. - Vol. 12, № 1. - P. 1-6.

184. "Pumping iron"—how macrophages handle iron at the systemic, microenvironmental, and cellular levels / M. Nairz [et al.] // Pflugers Archiv European Journal of Physiology. - 2017. - Vol. 469, № 3-4. - P. 397-418.

185. Magnetic resonance imaging overestimates ferumoxide-labeled stem cell survival after transplantation in the heart / Terrovitis J. [et al.] // Circulation. - 2008. -Vol. 117, № 12. - P. 1555-1562.

186. Iron-oxide labeling and outcome of transplanted mesenchymal stem cells in the infarcted myocardium / Y. Amsalem [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 116, № 11, Suppl. 1 - P. 38-45.

187. In Vivo Imaging of Human Neuroinflammation / Albrecht D.S. [et al.] // ACS Chemical Neuroscience. - 2016. - Vol. 7, № 4. - P. 470-483.

188. Iron in Chronic Brain Disorders: Imaging and Neurotherapeutic Implications / Stankiewicz J. [et al.] // Neurotherapeutics. - 2007. - Vol. 4, № 3. - P. 371-386.

189. T2* Magnetic Resonance Imaging Sequences Reflect Brain Tissue Iron Deposition Following Intracerebral Hemorrhage / G. Wu [et al.] // Translational Stroke Research. - 2010. - Vol. 1, № 1. - P. 31-34.

190. Justicia C. MRI detection of secondary damage after stroke: Chronic iron accumulation in the thalamus of the rat brain / C. Justicia, P. Ramos-Cabrer, M. Hoehn // Stroke. - 2008. - Vol. 39, № 5. - P. 1541-1547.

191. Central Nervous System Remyelination: Roles of Glia and Innate Immune Cells / C. S. Baaklini [et al.] // Frontiers in Molecular Neuroscience. - 2019. - Vol. 12. - P. 226.

192. Astrocyte scar formation AIDS central nervous system axon regeneration / M. A. Anderson [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 532, № 7598. - P. 195-200.

193. Reactive Astrocytes Protect Tissue and Preserve Function after Spinal Cord Injury / J. R. Faulkner [et al.] // Journal of Neuroscience. - 2004. - Vol. 24, № 9. - P. 2143-2155.

194. The increase in the number of astrocytes in the total cerebral ischemia model in rats / M. S. Kudabaeva [et al.] // Journal of Physics: Conference Series. - 2017. -Vol. 886. - P. 12009.

195. White Matter Reorganization and Functional Response after Focal Cerebral Ischemia in the Rat / C. Po [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7, № 9. - P. 1-10.

196. Extent of bilateral neuronal network reorganization and functional recovery in relation to stroke severity / M. P. A. Van Meer [et al.] // Journal of Neuroscience. -2012. - Vol. 32, № 13. - P. 4495-4507.

197. Jiang Q. MRI of stroke recovery / Q. Jiang, G. Zhang, M. Chopp // Stroke. -2010. - Vol. 41, № 2. - P. 410-414.

198. Functional MRI and Diffusion Tensor Imaging of Brain Reorganization After Experimental Stroke / R. M. Dijkhuizen [et al.] // Translational Stroke Research. -2012. - Vol. 3, № 1. - P. 36-43.

199. Macromolecular Proton Fraction (MPF) Mapping as a Marker of Recovery Processes in the Model of Ischemic Stroke in Rats / M. Khodanovich [et al.] // Annals of Neurology. - 2019. - Vol. 88. - P. S82.

200. A chronic 1 year assessment of MRI contrast agent-labelled neural stem cell transplants in stroke / M. Modo [et al.] // NeuroImage. - 2009. - Vol. 47, Suppl. 2. - P. T133-T142.

201. Magnetic resonance imaging assessment of evolving focal cerebral ischemia: Comparison with histopathology in rats / R. A. Knight [et al.] // Stroke. - 1994. - Vol. 25, № 6. - P. 1252-1261.

202. A Longitudinal PET/MRI Study of Colony-Stimulating Factor 1 Receptor-Mediated Microglia Depletion in Experimental Stroke / C. Barca [et al.] // Journal of Nuclear Medicine. - 2022. - Vol. 63, № 3. - P. 446-452.

203. Apparent diffusion coefficient in vasogenic edema and reactive astrogliosis / T. Hagen, F. Ahlhelm, W. Reiche // Neuroradiology. - 2007. - Vol. 49, № 11. - P.

921-926.

204. Jacobs A. H. Noninvasive molecular imaging of neuroinflammation / A. H. Jacobs, B. Tavitian, I. Consortium // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. -2012. - Vol. 32. - P. 1393-1415.

205. Sensitivity of Diffusion MRI to Perilesional Reactive Astrogliosis in Focal Ischemia HHS Public Access / R. A. Weber [et al.] // NMR Biomed. - 2017. - Vol. 30, № 7. - P. 1393-1415.

206. Correction of the Edema Effect on the Myelin Content Estimation Using Macromolecular Proton Fraction (MPF) Mapping in a Rat Ischemic Stroke Model / M. Kudabaeva [et al.] // Annals of Neurology. - 2020. - Vol. 88, № 25. - P. S94.

207. Neuroimaging, Behavioral, and Psychological Sequelae of Repetitive Combined Blast/Impact Mild Traumatic Brain Injury in Iraq and Afghanistan War Veterans / E. C. Petrie [et al.] // Journal of Neurotrauma. - 2014. - Vol. 31. - P. 425436.

208. Three-dimensional fast single-point macromolecular proton fraction mapping of the human brain at 0.5 Tesla / Anisimov N. V. [et al.] // Quantitative Imaging in Medicine and Surgery. - 2020. - Vol. 10, № 7. - P. 1441-1449.

209. Quantitative Assessment of Normal Fetal Brain Myelination Using Fast Macromolecular Proton Fraction Mapping / Yarnykh V. L. [et al.] // American Journal of Neuroradiology. - 2018. - Vol. 39, № 7. - P. 1341-1348.

210. Congenital medulloblastoma: Fetal and postnatal longitudinal observation with quantitative MRI / A. M. Korostyshevskaya [et al.] // Clinical Imaging. - 2018. -Vol. 52. - P. 172-176.

211. Fast whole-brain three-dimensional macromolecular proton fraction mapping in multiple sclerosis / V. L.Yarnykh [et al.] // Radiology. - 2015. - Vol. 274, № 1. - P. 210-220.

212. Complete proton magnetic resonance in whole cells / M. Bloom [et al.] // Journal of Magnetic Resonance. - 1986. - Vol. 69, № 1. - P. 73-91.

213. Scan-Rescan Repeatability and Impact of B0 and B1 Field Nonuniformity Corrections in Single-Point Whole-Brain Macromolecular Proton Fraction Mapping / V.

L. Yarnykh [et al.] // Journal of Magnetic Resonance Imaging. - 2020. - Vol. 51, № 6.

- P. 1789-1798.

214. Zhang Z. G. Neurorestorative therapies for stroke: underlying mechanisms and translation to the clinic / Z. G. Zhang, M. Chopp // The Lancet Neurology. - 2009.

- Vol. 8, № 5. - P. 491-500.

215. Patterns and dynamics of subventricular zone neuroblast migration in the ischemic striatum of the adult mouse / Zhang R. L. [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2009. - Vol. 29. - P. 1240-1250.

216. Upregulation of oligodendrocyte progenitor cells associated with restoration of mature oligodendrocytes and myelination in peri-infarct area in the rat brain / Tanaka K. [et al.] // Brain Research. - 2003. - Vol. 989, № 2. - P. 172-179.

217. Nogo receptor blockade overcomes remyelination failure after white matter stroke and stimulates functional recovery in aged mice / Sozmen E. G. [et al.] // Neuroscience. - 2016. - P. E8453-E8462.

218. Marin M. A. Mechanisms of demyelination and remyelination in the young and aged brain following white matter stroke / M. A. Marin, S. T. Carmichael // Neurobiology of Disease. - 2019. - Vol. 126. - P. 5-12.

219. Mechanisms of cell-cell interaction in oligodendrogenesis and remyelination after stroke / Itoh K. [et al.] // Brain Research. - 2015. - Vol. 1623. - P. 135-149.

220. Neuronal activity-dependent myelin repair after stroke / Jia W. [et al.] // Neuroscience Letters. - 2019. - Vol. 703. - P. 139-144.

221. Neurodegeneration, myelin loss and glial response in the three-vessel global ischemia model in rat / Anan'ina T. [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, № 17. - P. 1-20.

222. Kidwell C.S. Beyond Mismatch: Evolving Paradigms in Imaging the Ischemic Penumbra With Multimodal Magnetic Resonance Imaging / C. S. Kidwell, J. R. Alger, J. L. Saver // Stroke. - 2003. - Vol. 34, № 11. - P. 2729-2735.