Изучение цереброваскулярных эффектов МК-801, глутаминовой кислоты и производных адамантана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Курза, Елена Владимировна

• Курза, Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Курза, Елена Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. О патогенезе ишемического поражения мозга

1.2. Роль ГАМК при ишемическом поражении мозга

1.3. Цереброваскулярные эффекты антагониста КМОА-рецепторов-МК-801 и глутаминовой кислоты

1.3.1. МК-801

1.3.2. Глутаминовая кислота

1.4. Производные адамантана и мозговое кровообращение

1.4.1. Мемантин

1.4.2. Гимантан

1.4.3. 5-гидроксиадамантанон-2-он

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Метод лазерной допплеровской флоуметрии

2.2. Моделирование глобальной преходящей ишемии головного мозга

2.3. Другие методы исследования

2.4. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ АНТАГОНИСТА МОМА - РЕЦЕПТОРОВ МК - 801 И ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ НА МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ

3.1. Влияние антагониста ММОА-рецепторов - МК-801 на локальный мозговой кровоток в коре головного мозга интактных крыс и в условиях глобальной преходящей ишемии

3.2. Анализ механизма действия цереброваскулярного эффекта антагониста ММОА-рецепторов МК-801

3.3. Влияние глутаминовой кислоты на локальный кровоток в коре головного мозга крыс в условиях глобальной преходящей ишемии

3.4. Изучение механизма цереброваскулярного действия глутаминовой кислоты

ГЛАВА 4. ПРОИЗВОДНЫЕ АДАМАНТАНА: ГИМАНТАН, МЕМАНТИН И 5 -ГИДРОКСИАДАМАНТАН - 2 -ОН

4.1. Влияние гимантана на локальный мозговой кровоток в условиях блокады дофаминовых рецепторов галоперидолом и ГАМКА-рецепторов бикукуллином

4.2. Влияние 5 - гидроксиадамантан - 2 - она и мемантина на антиагрегационную активность тромбоцитов у пациентов с цереброваскулярной патологией

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ГИДРОКСИАДАМАНТАН -2 - ОНА, НИКОТИНОВОЙ И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТ НА МОЗГОВОЕ КРОВОБРАЩЕНИЕ

5.1. Влияние производных адамантана с никотиновой, анисовой и пара-хлорфеноксиуксусной кислотами на мозговое кровообращение крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию

5.2. Влияние янтарной кислоты и производных адамантана с янтарной кислотой на мозговое кровообращение крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию

5.3. Изучение механизма цереброваскулярного эффекта производных 5-гидроксиадамантан-2-она и янтарной кислоты (АДК-1110 и АДК-1025)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение цереброваскулярных эффектов МК-801, глутаминовой кислоты и производных адамантана»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В России, как и во всем мире, сосудистые заболевания головного мозга являются одной из основных причин смертности, инвалидизации и больших социально-экономических потерь в обществе [49; 114; 155].

Терапия цереброваскулярных расстройств ишемического генеза должна быть направлена как на восстановление нарушенного кровообращения с целью быстрого поступления кислорода и глюкозы в пораженные зоны мозга, так и непосредственно на патологическую цепь нейрохимических реакций, приводящих к гибели нейронов. Для восстановления кровотока проводится тромболитическая терапия, эффективная в первые часы после наступления окклюзии. Одним из путей предотвращения гибели нейронов является снижение нейротоксического эффекта глутамата за счет блокады глутаматных рецепторов или активации ГАМК-ергической нейропередачи в головном мозге [48; 100; 184].

В терапии ишемических состояний головного мозга широко используются вазоактивные препараты. Цереброваскулярной активностью обладают и нейромедиаторные аминокислоты, участвующие в патогенезе цереброваскулярных расстройств. ГАМК, являющаяся одним из основных тормозных нейромедиаторов в ЦНС, вызывает расширение сосудов мозга, вступая во взаимодействие с расположенными в сосудах ГАМКА-рецепторами [41; 125; 159].

Избыточное высвобождение возбуждающего нейромедиатора глутамата при ишемическом поражении мозга запускает сложный каскад нейротоксических процессов [129]. Вместе с тем показано, что глутамат и его синтетические аналоги (такие как ^нитрозодиметиламин (NMDA), каинат и а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота (AMPA)) расширяют пиальные артериолы, что объясняется возрастающей функциональной и метаболической активностью мозга [67; 68; 88]. Данные о цереброваскулярной активности неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов - МК-801 не позволяют однозначно судить о его влиянии на кровоснабжение мозга [120; 139; 167;178].

Препараты группы производных адамантана, обладающие свойствами антагонистов глутаматных рецепторов ММОА-подтипа, широко используются в неврологической практике. Амантадин применяется при лечении болезни Паркинсона [119; 123], а мемантин - при цереброваскулярных расстройствах с целью улучшения когнитивных функций [111; 123; 170]. В качестве потенциального противопаркинсонического средства разрабатывается производное адамантана - гимантан, имеющий в спектре действия дофаминергический компонент и свойства неконкурентного блокатора ММОА-рецепторов. [8]. Полученные данные, что производное адамантана, 5-гидроксиадамантан-2-он, не блокирует ММОА-рецепторы, но значительно усиливает кровоснабжение ишемизированного мозга [153].

Определение участия глутаматергических процессов в регуляции тонуса сосудов мозга в условиях ишемии, установление связи с ГАМК-ергической системой является актуальной задачей для уточнения механизма действия применяемых в клинической практике и находящихся в стадии разработки производных адамантана.

Степень разработанности проблемы. В лаборатории фармакологии цереброваскулярных расстройств ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова" на протяжении десятилетий проводятся исследования по изучению механизма действия известных лекарственных средств и изысканию новых препаратов, улучшающих мозговое кровообращение. Результаты проведенных исследований явились основанием для формулирования гипотезы о важной роли ГАМК-ергической системы в регуляции тонуса сосудов мозга в условиях ишемического или геморрагического повреждения. Практическим решением этого вопроса явилось создание и внедрение в неврологическую практику оригинального препарата производного ГАМК - пикамилона [34]. В неврологической практике также широко применяется антиоксидант мексидол, в механизме противоишемического действия которого выявлен ГАМК-ергический компонент [18; 19].

Установлена роль ГАМК в реализации противоишемической активности известных цереброваскулярных препаратов (мелатонина и афобазола) и новых химических соединений (5-гидроксиадамантан-2-она и конъюгатов ГАМК с арахидоновой кислотой, докозагексаеноилдофамином и простагландином Е2) [37; 40].

Роль глутаматергической системы, тесно связанной с ГАМК, в регуляции тонуса церебральных сосудов менее изучена. Получены данные о влиянии на тонус сосудов мозга производных адамантана, что обосновывает актуальность дальнейшего изучения спектра и механизма цереброваскулярного действия этих препаратов, а также поиска веществ с цереброваскулярной активностью среди вновь синтезированных производных этого ряда.

Цель исследования

Изучение эффектов антагониста глутаматных рецепторов МК-801, агониста глутаматных рецепторов - глутаминовой кислоты, а также известных и вновь синтезированных производных адамантана на мозговое кровообращение крыс, подвергнутых ишемическому поражению головного мозга, и анализ механизма действия.

Задачи исследования

1. Изучить влияние МК-801 на локальный кровоток в коре головного мозга крыс в условиях глобальной преходящей ишемии в сравнении с интактными животными и проанализировать роль ГАМКа - рецепторов сосудов мозга в реализации его цереброваскулярного эффекта.

2. Изучить влияние глутаминовой кислоты на кровоснабжение ишемизированного мозга крыс, провести анализ роли глутамат- и ГАМК-ергических механизмов в реализации ее цереброваскулярной активности.

3. Изучить цереброваскулярную активность противопаркинсонического препарата гимантан в условиях блокады дофаминовых рецепторов галоперидолом и ГАМКА-рецепторов бикукуллином.

4. Провести сравнительное изучение 5-гидроксиадамантан-2-она и мемантина на антиагрегационную активность in vitro крови пациентов с цереброваскулярной патологией.

5. Изучить влияние новых производных 5-гидроксиадамантан-2-она на мозговой кровоток крыс, подвергнутых глобальной преходящей ишемии, и проанализировать механизм цереброваскулярного эффекта наиболее активных соединений.

Научная новизна работы

Получены новые данные об участии глутаматергической системы в регуляции тонуса сосудов головного мозга. Впервые показано, что неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов МК-801 в большей степени увеличивает локальный мозговой кровоток у крыс после глобальной преходящей ишемии по сравнению с интактными животными. При этом цереброваскулярный эффект МК-801 не проявляется на фоне блокады ГАМКа- рецепторов бикукуллином, что свидетельствует о ГАМК-ергическом механизме.

Выявлено, что глутаминовая кислота (50 мг/кг, внутривенно) усиливает локальный мозговой кровоток у крыс в условиях ишемии мозга. Анализ цереброваскулярного эффекта глутаминовой кислоты с использованием блокатора NMDA-рецепторов МК-801 и блокатора ГАМКА-рецепторов бикукуллина показал, что на фоне действия МК-801 сосудорасширяющий эффект глутаминовой кислоты ослабляется, а бикукуллин полностью устраняет этот эффект.

При анализе цереброваскулярного эффекта гимантана с использованием антагониста дофаминовых рецепторов - галоперидола и антагониста ГАМКА-рецепторов - бикукуллина установлено, что увеличение кровотока в ишемизированном мозге обусловлено, главным образом, влиянием препарата на ГАМК-ергические механизмы регуляции тонуса сосудов мозга, а не воздействием на дофаминергические процессы.

В опытах in vitro, обнаружено, что 5-гидроксиадамантан-2-онингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ и адреналином, а мемантин не влияет на антиагрегационную активность крови у пациентов с цереброваскулярной патологией.

В сравнительном исследовании цереброваскулярной активности новых производных адамантана выявлены моно- и диэфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, оказывающие выраженное влияние на кровоснабжение ишемизированного мозга и не обладающие гипотензивной активностью.

Теоретическая и практическая значимость.

Полученные данные о цереброваскулярных противоишемических эффектах глутаминовой кислоты и антагониста NMDA-рецепторов - МК-801 расширяют представления о взаимодействии глутамат- и ГАМК-ергических систем мозга в регуляции тонуса сосудов. Анализ цереброваскулярных эффектов антагониста и агониста глутаматных рецепторов указывает на то, что сосуды мозга не подвержены непосредственному воздействию возбуждающей глутаматергической системы, а сосудорасширяющий противоишемический эффект этих веществ в ткани мозга реализуется через систему ГАМКА-рецепторов.

Результаты исследования, указывающие на позитивное влияние как агониста, так и антагониста глутаматных рецепторов на мозговое кровообращение в условиях ишемии, следует учитывать при направленном поиске новых средств лечения цереброваскулярных расстройств.

Выявленные в работе особенности влияния мемантина и 5-гидроксиадамантан-2-она на агрегацию тромбоцитов у больных с цереброваскулярной патологией важны как при применении мемантина в клинической практике, так и при разработке новых препаратов группы производных адамантана.

Полученные данные, указывающие на способность моноэфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она вызывать расширение сосудов ишемизированного мозга, не понижая уровень артериального давления, создают

основу для дальнейшего углубленного доклинического изучения данного вещества в качестве потенциального средства для лечения больных цереброваскулярными расстройствами.

Методология и методы исследования.

Методологический подход исследования, посвященного изучению влияния антагониста и агониста глутаматных рецепторов на мозговое кровообращение, анализу цереброваскулярного эффекта производных адамантана (мемантина, гимантана и 5-гидроксиадамантан-2-он), а также поиску новых противоишемических препаратов среди производных 5-гидроксиадамантан-2-она, включал в себя изучение влияния препаратов на мозговое кровообращение в условиях ишемии с последующим анализом механизма их действия. Вместе с тем, оценивалось состояние агрегации тромбоцитов у пациентов с цереброваскулярной патологией и возможность непосредственного взаимодействия с ГАМКА-рецепторами большого мозга методом радиолигандного анализа in vitro.

Положения, выносимые на защиту:

1. Неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов МК-801 в большей степени увеличивает локальный мозговой кровоток у крыс после глобальной преходящей ишемии, чем у интактных животных. Цереброваскулярный эффект антагониста не проявляется на фоне блокады ГАМКА-рецепторов бикукуллином, что свидетельствует о ГАМК-ергическом механизме его действия.

2. Глутаминовая кислота (50 мг/кг внутривенно) усиливает локальный мозговой кровоток у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии. Блокатор NMDA-рецепторов МК-801 ослабляет, а блокатор ГАМКА-рецепторов бикукуллин полностью устраняет сосудорасширяющий эффект глутаминовой кислоты. Полученные данные свидетельствуют о том, что цереброваскулярные эффекты антагониста и агониста глутаматных рецепторов реализуются через систему ГАМКА-рецепторов сосудов мозга.

3. Анализ цереброваскулярного эффекта гимантана с использованием антагонистов дофаминовых и ГАМКА-рецепторов позволил установить, что увеличение кровотока ишемизированного мозга главным образом обусловлено влиянием препарата на ГАМК-ергические механизмы регуляции тонуса сосудов мозга, а не воздействием на дофаминергические процессы.

4. В опытах in vitro обнаружено, что 5-гидроксиадамантан-2-он в большинстве наблюдений достоверно (p<0,05) ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ и адреналином, а мемантин напротив, в большинстве случаев не влияет на антиагрегационную активность крови у пациентов с цереброваскулярной патологией.

5. Изыскание и изучение цереброваскулярной активности новых производных 5-гидроксиадамантан-2-она позволило выявить способность моноэфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она расширять сосуды ишемизированного мозга и не понижать уровень артериального давления, что создает основу для его дальнейшего углубленного доклинического изучения в качестве потенциального средства для лечения больных цереброваскулярными расстройствами.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на: XXII Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 6 - 10 апреля 2015 года; конференции, посвященной 150-летию Н.П. Кравкова, Санкт-Петербург, 29 июня-2 июля 2015 г.,6-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», 9-13 ноября 2015 г.; на лабораторной конференции ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова" 28 марта 2017 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них: 4 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 3 тезиса, опубликованных в материалах российских и международных конференций.

Степень достоверности

При проведении экспериментов получен достаточный объём данных с применением адекватных поставленным задачам методов исследования; статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием современных методов математической статистики.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно выполнены все эксперименты, проведен анализ литературы по теме исследования, проанализированы результаты и проведена статистическая обработка и описание полученных данных, сформулированы выводы. При активном участии автора подготовлены публикации по результатам работы.

Связь темы диссертации с научными планами института.

Диссертация выполнена в рамках НИР ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» «Поиск и изучение средств коррекции цереброваскулярных расстройств и регуляции функций сердца» Рег. № 01201169192.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах компьютерного текста и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 3 главы результатов собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, список сокращений, список литературы, включающий 52 отечественных и 174 зарубежных авторов. Работа проиллюстрирована 31 таблицей и 22 рисунками.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. О патогенезе ишемического поражения мозга

Сосудистые заболевания головного мозга являются важной проблемой современности, что обусловлено их распространенностью, высокой смертностью, значительными показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности [110]. В соответствии с оценками ВОЗ в мире ежегодно регистрируется около 6 млн. случаев инсульта, каждый четвертый из них — с летальным исходом. Наибольшая частота сосудистых заболеваний мозга зарегистрирована в Китае, Восточной Европе и России [45].

Ограниченные запасы глюкозы и гликогена и высокий уровень метаболизма, обусловленный функциональной активностью мозга, определяет особую уязвимость мозговой ткани к ишемическому поражению. Так, на мозг приходится только 2,5% веса тела человека, а доля его метаболизма составляет 25% от общего. Поэтому клетки центральной нервной системы в высшей степени зависимы от кислорода и глюкозы как энергетических субстратов. Область головного мозга с наиболее значительным снижением кровотока (<10-15 мл/100 г/мин) становится необратимо поврежденной уже через 5-8 мин после начала ишемического процесса. По периферии этой зоны на протяжении нескольких часов, а иногда и дольше, сохраняется ишемизированная, но живая ткань -ишемическая полутень (пенумбра), в которой на более низком уровне сохранен метаболизм и отмечаются лишь функциональные изменения [191; 216]. В пенумбре гемодинамические нарушения запускают разнообразные параллельно протекающие биохимические процессы, среди которых важное место занимает апоптоз. Длительность существования пенумбры индивидуальна у каждого больного и определяет границы временного периода (терапевтическое окно) [226]. Жизнедеятельность нейронов этой зоны сохраняется в течение 2-3 суток за счет коллатерального кровообращения. Используя различные методы визуализации, диапазон мозгового кровотока в области полутени составляет от 12 до 22 мл/100 г в минуту [113]. Если уровень мозгового кровотока находится ниже

этого критического порога в течение длительного периода времени, то ткань необратимо повреждается. Эта область ишемизированного мозга (пенумбра) представляет наибольший интерес для фармакологического вмешательства.

Вместе с тем, энергообеспечение и ограничение энергетических субстратов являются не единственным механизмом, обуславливающим высокую чувствительность мозга к ишемии. Так, межнейрональная синаптическая передача в условиях ишемического поражения может усугублять нарушение энергообмена и инициировать процессы ишемической клеточной смерти. Это происходит по большей части ввиду активации таких процессов, как образование свободных радикалов, активация катаболических ферментов, разрушение мембран, апоптоз и воспаление.

При ишемии отмечается снижение уровня АТФ, нарушение активности №+ насоса и перераспределение ионов вокруг клеточной мембраны, связанное с

мембранной деполяризацией - выходом из клеток ионов К+ и входом внутрь

+ 2~ь

клеток ионов N+, Са , а-, что вызывает чрезмерное высвобождение нейромедиаторов и активирует целый каскад патологических процессов в нейронах [177].

Глутаминовая кислота (Ь-глутамат) является одной из важнейших аминокислот в мозге млекопитающих [226]. Вместе с тем доказано, что глутамат является фактором, запускающим каскад ишемического повреждения нейронов. Гипотеза глутаматной нейротоксичности, предложенная в 1969 году, была основана на наблюдениях, сделанных в ходе исследования повреждения нейронов при местном воздействии глутамата и других аминокислот (аспартата, К-метил-Б-аспартата [ЫМОА], гомоцистеина, цистеина) [65; 108].

Помимо нейромедиаторной функции в нейронах мозга, глутамат также выполняет метаболическую и нейротрофическую функции [74; 92]. В ткани интактного мозга быстрому поглощению внеклеточного глутамата способствует система обратного захвата, однако, в условиях ишемии и гипоксии, когда отмечается истощение энергетических запасов, этот процесс нарушается [63].

Глутамат активирует три основных семейства ионофорных рецепторов (ММОА, амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты [АМРА], и каиновые), а также метаботропные рецепторы, которые активируют систему вторичных посредников [69; 203].

Стимуляция метаботропных глутаматных рецепторов приводит к нарушению

2+

гомеостаза кальция в ЦНС [53; 54; 58]. Увеличение внутриклеточного Са сопровождается истощением энергетических запасов [175]. Увеличение содержания инозитолтрифосфата и активация рианодиновых рецепторов, связанных с процессом образования активных форм кислорода (АФК), может вызывать выход Са2+из внутриклеточных депо [71]. Перегрузка кальцием вызывает чрезмерную стимуляцию Са2+/кальмодулин-зависимых ферментов, таких как синтаза оксида азота (т.е., eNOS, nNOS, и mtNOS), а также

Са -

зависимых ферментов, таких как протеазы, фосфолипазы и эндонуклеазы [90]. Стимуляция этих каталитических ферментов может приводить к деградации белка, гидролизу фосфолипидов, и повреждению ДНК, а также нарушению внутриклеточной передачи сигналаи ферментативных реакций.

Увеличение количества активных форм кислорода, обусловленное высоким уровнем Са2+, играет существенную роль при ишемии мозга. Нейроны в зоне ишемического повреждения погибают из-за некротических процессов, в ходе которых в интерстициальное пространство высвобождаются цитотоксические вещества, которые могут проникать в соседние нейроны через поврежденные цитоплазматические мембраны. Церебральная ишемия сопровождается воспалением, увеличением количества цитокинов, молекул адгезии и других медиаторов воспаления [116]. Кроме того, в условиях ишемии и последующей реперфузии повышение количества активных форм кислорода (Рисунок 1) считается главным фактором, обуславливающим цитотоксичность и развитие асептического нейронального воспаления [198].

Рисунок 1 - Образование активных форм кислорода (АФК) в эндотелиальной

клетке сосудов мозга [216] Примечание: Комплекс I, а также обе стороны комплекса III (т.е., участки Qi и Qo) являются главными источниками супероксид-ионов в митохондриях. Супероксид-ионы, образующиеся в области межмембранного пространства митохондрий, могут проникать в цитоплазму через потенциал-зависимые каналы [224]. Количество супероксид-ионов затем может увеличиваться под влиянием циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), оксидазы NADPH, разобщенной эндотелиальной КО-синтетазы (eNOS) и лейкоцитов. Высокие концентрации супероксид-ионов в сочетании с активацией эндотелиальной (eNOS) и индуцируемой (iNOS) КО-синтетаз повышают вероятность образования пероксинитритов. Пероксинитриты способны повреждать клетки за счет окисления белков, нитрирования тирозина, павреждения ДНК, активации поли(АДФ-рибоза)-полимераз (РАКР) перекисного окисления липидов и нарушения функции митохондрий. Эндотелиальная NO-синтетаза и нейрональная NO-синтетаза -это конститутивные ферменты, в то время как индуцируемая NO-синтаза активируется только в ответ на воздействие различных агрессивных агентов - токсинов, провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода [16; 20; 46; 93]. В условиях ишемии индуцируемая N0-синтаза образуется на макрофагах, нейтрофиллах, микроглии в ответ на иммунологические сдвиги [57].

Интенсивная стимуляция глутаматных рецепторов и избыток кальция внутри клеток ведут к гиперпродукции оксида азота. Все изоформы КО-синтетазы Са /кальмодулин зависимы. Активация эндотелиальной NO-синтетазы в эндотелиоцитах и переваскулярных глиальных клетках оказывает нейропротекторный эффект, в то время как активация нейрональной N0-синтетазы может иметь как положительные, так и отрицательные последствия. Малые концентрации N0 в мозге обладают защитным действием, а высокие обуславливают повреждение нейронов [51; 57; 224]. Нейропротекторное действие оксида азота связано с расширением сосудов мозга, торможением агрегации тромбоцитов, уменьшением адгезии тромбоцитов и нейтрофилов, а также блокадой КМОА-рецепторов за счет соединения N0 с их тиоловыми группами [134; 223]. Нейротоксический эффект связан с ингибированием митохондриальных дыхательных ферментов, рибонуклеотидредуктазы, аконитазы, ингибированием образования НАДФ. Кроме того, N0 способен повреждать цепь ДНК, присоединяясь к ней [20]. Мощное цитотоксическое действие оказывают свободнорадикальные производные (пероксинитрит, закись азота, гидроксильный радикал), образующиеся в результате взаимодействия N0 с супероксид-ионами, которые инициируют перекисное окисление липидов [9; 23].

Гибель нейронов при ишемии может протекать по типу некроза и апоптоза. Некроз - молниеносная смерть клеток - связана с повреждением плазматической мембраны, отеком клеточного тела и внутренних органелл [219]. Как было сказано выше, чрезмерная стимуляция глутаматных рецепторов приводит к цитотоксическому отеку клеточного тела и дендритов в результате повышения внутриклеточного осмотического давления [132].

Описанные выше механизмы лежат в основе современных представлений о патогенезе ишемического поражения мозга. Они определяют основные направления фармакологического вмешательства. Попытки защитить нейроны от повреждения привели к разработке множества средств, направленных на блокаду практически каждого звена ишемического каскада. Терапевтические подходы, препятствующие нейротоксическому воздействию избыточного количества

глутамата, увеличению внутриклеточной концентрации ионов кальция, активации катаболических ферментов, разрушительному действию свободных радикалов, развитию апоптоза и воспаления активно развиваются в современной экспериментальной фармакологии. Многие из исследуемых веществ на экспериментальных моделях оказывают выраженное нейропротекторное действие, которое либо не подтверждается в ходе клинических исследований, либо нивелируется большим количеством побочных эффектов.

Одним из стратегических направлений лечения ишемического повреждения мозга является ограничение нейрональной возбудимости путем уменьшения токсического воздействия глутамата. Были разработаны конкурентные (селфотел, CGS19755) и неконкурентные (МК-801, фенциклидин, декстрофан и др.) антагонисты КМОА-рецепторов, но при клиническом изучении они оказались либо неэффективными, либо токсичными.

В неврологической практике для лечения нарушений мозгового кровообращения применяются и блокаторы потенциал-зависимых кальциевых каналов, наиболее популярным среди которых является нимодипин, который, однако, не отличается высокой эффективностью [221].

1.2. Роль ГАМК при ишемическом поражении мозга

ГАМК является главным тормозным нейромедиатором в ЦНС млекопитающих и много лет привлекает внимание исследователей. По данным современной литературы выделяют два основных типа ГАМК-рецепторов: ГАМКа и ГАМКВ. ГАМКА-рецепторы являются ионотропными, так как связаны с хлорным анионным каналом. Их стимулируют ГАМК, мусцимол и изогувасцин; блокируют бикукуллин (конкуретный антагонист) и пикротоксин (неконкуретный антагонист). ГАМКВ-рецепторы являются метаботропными, они сопряжены с G-белками и системой вторичных посредников. Стимулятором данных рецепторов является баклофен, блокатором - факлофен.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Курза, Елена Владимировна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаимов, Д.А. Изучение эффектов острого и хронического введения гимантана на обратный захват 3Н-дофамина синаптосомами стриатума крыс ex vivo [Текст]/ Д.А. Абаимов, Г.И. Ковалёв. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т. 70, №4. -С. 11-14.

2. Абаимов, Д.А. Изучение нейрохимических и молекулярно-биологических механизмов противопаркинсонического действия препарата гимантан: автореф. канд. биол. наук: 14.00.25 / Абаимов Денис Александрович. - М. -2007. - С.24.

3. Антипова, Т.А. Селективный анксиолитик афобазол увеличивает содержание BDNF и NGF в культуре гиппокампальных нейронов линии НТ-22 [Текст]/ Т.А. Антипрова, Д.С. Сапожникова, Л.Ю. Бахтина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72. -№1. - С. 12-14.

4. Байкова, В.С. Влияние афобазола на содержание нейромедиаторных аминокислот в стриатуме крыс при глобальной преходящей ишемии [Текст]/ В.С. Байкова, И.А. Кадников, М.В. Воронин, Т.С. Ганьшина, А.В. Гнездилова, А.А. Горбунов, Р.С. Мирзоян, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151. -№5. - С.526-529.

5. Вальдман, Е.А. Влияние нового противопаркинсонического препарата гимантана на активность моноаминооксидаз [Текст]/ Е.А. Вальдман, Т.А. Воронина, Л.Н. Аксенова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66, №5. - С. 3-5.

6. Вальдман, Е.А. Противопаркинсоническая активность нового производного адамантана [Текст]/ Е.А. Вальдман, Т.А. Воронина, Л.Н. Неробкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - №4. - С. 3-7.

7. Вальдман, Е.А. Разработка фармакологического средства патогенетической терапии паркинсонизма на основе анализа механизмов действия производных аминоадамантанов: дис. д-ра мед. наук: 14.00.25 / Вальдман Елена Артуровна. - М., 2001. - 325 с.

8. Вальдман, Е.А. Фармакологическая активность нового производного адамантана - потенциального противопаркинсонического препарата при субхроническом введении [Текст]/ Е.А. Вальдман // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - Т. 63, № 5. - С. 3-6.

9. Викторов, И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга [Текст]/ И.В. Викторов // Вестник Российской академии медицинских наук. -2000. -№4. -С.3-10.

10.Воронина, Т.А. Изучение эффектов инъекционной формы гимантана на экспериментальных моделях паркинсонического синдрома [Текст]/ Т.А. Воронина, И.Г. Капица, И.И. Кокшенев, Е.А. Вальдман // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2012. - №2. - С. 10-16.

11.Воронина, Т.А. Изучение эффектов субхронического введения гимантана на дофаминовые и серотониновые рецепторы головного мозга крыс в норме и при МРР+-вызванной патологии exvivo [Текст]/ Т.А. Воронина, И.Г. Капица, Г.И. Ковалёв, И.А. Зимин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - №11. - С. 25.

12.Гаевый, М.Д. Фармакология [Текст]/ М.Д. Гаевый. - М.: Медицина. -1980. -С.321.

13.Ганьшина, Т.С. О ГАМК-ергическом механизме цереброваскулярного эффекта антагониста ММОА-рецепторов - МК-801 [Текст]/ Т.С. Ганьшина, А.В. Гнездилова, Е.В. Курза, А.И. Турилова, Р.С. Мирзоян// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. -Т.77. -№ 6. -С.8-12.

14.Ганьшина, Т.С. Анализ механизма цереброваскулярного эффекта гимантана[Текст]/ Т.С. Ганьшина, Е.В. Курза, Д.В. Масленников, И.Н. Курдюмов, А.В. Гнездилова, Р.С. Мирзоян// Экспериментальная и клиническая фармакология. -2015. -Т.78. -№10. -С.3-6.

15.Ганьшина, Т.С. Особенности цереброваскулярного эффекта глутаминовой кислоты [Текст]/ Т.С. Ганьшина, Е.В. Курза, И.Н. Курдюмов, Д.В. Масленников, Р.С. Мирзоян// Экспериментальная и клиническая фармакология. -2016, -Т.79. -№2. -С.85 - 88.

16.Гервазиев, Ю.В. Механизмы регуляции активности синтазы окиси азота [Текст]/ Ю.В. Гервазиев, Н.Н. Соколов// Вопросы медицинской химии. - 1995. -Т.45. -№ 3. С.187-199.

17. Гнездилова, А.В. ГАМК - ергический механизм цереброваскулярного эффекта мексидола [Текст]/ А.В. Гнездилова, Т.С. Ганьшина, Р.С. Мирзоян // Эксперментальная и клиническая фармакология. - 2010. -2010. - Т.73. - №10. - С.11-13.

18. Гнездилова, А.В. Мексидол и сочетанная патология сосудов мозга и сердца [Текст]/ А.В. Гнездилова, М.А. Лебедева, Т.С. Ганьшина, Р.С. Мирзоян // Эксперментальная и клиническая фармакология. -2010. -Т. 74. - №6. -С. 20-23.

19.Гнездилова, А.В. Цереброваскулярные эффекты канъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой в условиях раздельной и сочетанной патологии мозга и сердца [Текст]/ А.В. Гнездилова, Т.С. Ганьшина, Д.В. Масленников, В.В. Безуглов, Н.М. Грецкая, Р.С. Мирзоян// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т.74, -№8. -С.28-31.

20. Горбачев, В.И. Нарушения нитроксидергическойсистемы при травматическом повреждении головного мозга. [Текст]/ В.И. Горбачев, В.В. Ковалев //- Монография: РИО ИГИУВа. -2006. -С.158.

21.Елшанская, М.В. Взаимодействие потенциального противопаркинсонического средства производного адамантана с

ионными каналами глутаматных рецепторов NMDA подтипа [Текст]/ М.В. Елшанская, А.И. Соболевский, Е.А. Вальдман, Б.И. Ходоров // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т. 64, №1. - С. 18 21.

22.Закусов, В.В. Вазоактивное и ноотропное средство «пикамилон» [Текст]/ В.В. Закусов, Н.В. Каверина, Э.А. Бендиков и др. // Авторское свидетельство №1393428 от 8 января 1988. Бюлл. Изобретения. -1988. -№17.

23.3енков, Н.К. Оксидативный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты [Текст]/ Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова // М.: МАИК "Наука / Интерпериодика". -2001. -C.343.

24.Катунина, Е.А. Возможности применения гимантана при лечении болезни Паркинсона [Текст]/ Е.А. Катунина, А.В. Петрухова, Г.Н. Авакян, Л.Н. Неробкова, Т.А. Воронина, Х.С. Саядян // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - Т. 108, №6. - С. 24-27.

25.Ковалёв, Г.И. Изучение ауто- и гетерорецепторных путей модуляции пресинаптического транспорта дофамина в механизме действия нового противопаркинсонического препарата гимантана in vitro [Текст]/ Г.И. Ковалёв, Д.А. Абаимов, М.В. Воронин, Ю.Ю. Фирстова, О.В. Долотов // Нейрохимия. - 2007. - Т. 24, №2. - С. 150-156.

26.Ковалев, И.Е. Производное адамантана как принципиально новое средство терапии хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей [Текст]/ И.Е. Ковалев, В.М. Кошкин, Н.В. Шипулина, Е.И. Румянцева // Химико-фармацевтический журнал. -2004. - Т. 38, № 3. - С. 3-5.

27.Котельникова, С.О. Сравнительное исследование эффектов гимантана и амантадина на экспериментальной модели интрацеребральной посттравматической гематомы [Текст]/ С.О. Котельникова, А.В. Непоклонов, И.И. Кокшенов, Е.А. Иванова, В.А. Крайнева, Е.А.

Вальдман, Т.Л. Гарибова, Т.А. Воронина // Журнал неврологии и психиатрии. - 2012. - Т. 112, №9. - С. 63-66.

28.Курдюмов, И.Н. Цереброваскулярные и антиагрегационные эффекты конъюгата ГАМК с докозагексаеноилдофамином [Текст]/ И.Н. Курдюмов, Т.С. Ганьшина, Н.Р. Мирзоян, Т.М. Васильева, В.А. Макаров, Г.Н. Петрухина, В.В Безуглов., Н.М. Грецкая, Г.Н. Зинченко, Р.С. Мирзоян // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2008. - Т.71. -№4. - С.26-29.

29.Курза, Е.В. О ГАМК-ергическом механизме цереброваскулярного эффекта антагонистов ММОА-рецепторов: МК-801 и гимантана [Текст]/ Е.В. Курза, Т.С. Ганьшина, А.А. Гнездилова, Р.С. Мирзоян// Тезисы XXII Национального Конгресса «Человек и лекарство». 6 - 10 апреля 2015 года. Москва, Россия. - Москва. -2015. -С.225.

30.Курза, Е.В. ГАМК-ергический компонент цереброваскулярного и нейропротекторного эффектов антагониста ММОА-рецепторов-МК-801 [Текст]/ Е.В. Курза, Т.С. Ганьшина, А.В. Гнездилова, Р.С. Мирзоян// Тезисы Конференции, посвященной 150 -летию Н.П. Кравкова. 29 июня- 2июля 2015 года. Санкт-Петербург, Россия. -Санкт-Петербург. -2015. -С.88-89.

31.Курза, Е.В. Цереброваскулярные эффекты производных адамантана [Текст]/ Е.В. Курза, Д.В. Масленников, Т.С. Ганьшина, Н.И. Авдюнина, Б.М. Пятин, Р.С. Мирзоян. 6-я Международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». 9-13 ноября, 2015. Клязьма, Россия// Экспериментальная и клиническая фармакология: приложение. - М.: изд-во Фолиум, 2015. - С. 40.

32.Курсов, С.В. Выбор терапии для оптимизации. Микроциркуляторных процессов в ЦНС в острой стадии повреждений головного мозга [Текст]/ С.В. Курсов, В.Г. Редькин. Медицина неотложных состояний. -2006. -С. 68 - 70.

33.Масленников, Д.В. ГАМК-ергический механизм цереброваскулярного эффекта мелатонина [Текст]/ Д.В. Масленников, Т.С. Ганьшина, О.Н. Олейникова, И.Н. Курдюмов, Р.С. Мирзоян // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - Т.75. -№4. - С.13 - 16.

34.Мирзоян, P.C. Новый цереброваскулярный препарат пикамилон [Текст]/ P.C. Мирзоян, Т.С. Ганьшина// Фармаколия и токсикология. — 1989. -Т.52. -№1. -С. 23-26.

35.Мирзоян, Р.С. Нейропротекторные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков [Текст]/ Р.С. Мирзоян// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т.66, №2. - С.53-56.

36.Мирзоян, Н.Р. Влияние 5-гидроксиадамантан-2-она на морфологическое состояние тканей головного мозга крыс в условиях локальной перманентной ишемии [Текст]/ Н.Р. Мирзоян, Н.Г. Хостиков, В.С. Меликсетян и соавт. //. Экспериментальная и клиническая фармакология. -2013. -Т.76(6). -С.7-10.

37.Мирзоян, Р.С. ГАМК-ергический компонент в механизме цереброваскулярного противоишемического эффекта докозагек саеновой кислоты [Текст]/ Р.С. Мирзоян, Т.С. Ганьшина, А.В. Гнездилова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2015. -Т.78(1). -С.16-20.

38.Мирзоян, Р.С. Производное адамантана усиливает кровоснабжение ишемизированного мозга [Текст]/Р.С. Мирзоян, Т.С. Ганьшина, Д.В. Масленников, А.И. Турилова, Н.И. Авдюнина, Б.М. Пятин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - Т.75, №6. -С.27-30.

39.Мирзоян, Р.С. Система ГАМК, как фактор, способствующий возникновению компенсации нарушенной мозговой гемодинамики [TextJ/Р.С. Мирзоян, В.П. Акопян. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1978. - №85(1). - С.45 - 48.

40.Мирзоян, Р.С. Цереброваскулярная фармакология раздельной и сочетанной сосудистой патологии мозга, и сердца [Текст]/ Р.С. Мирзоян, Т.С. Ганьшина, Н.А. Хайлов и соавт. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2014. -Т.77 (3). -Р.3-8.

41.Мирзоян, С.А. Влияние у-аминомаслянной кислоты на мозговое кровообращение и кислородное напряжение в мозге [Текст]/ С.А. Мирзоян, В.П. Акопян// Фармакология и токсикология. -1967. -№5. -С. 572-574.

42.Мирзоян, С.А. Декарбоксилазная активность глутаминовой кислоты в сосудах мозга. [Текст]/ С.А. Мирзоян, Б.А. Казарян, В.П. Акопян// Доклады АН СССР 1970. - Т. 190. - № 5: С. 1241-1243.

43.Мирзоян, С.А. Содержание и некоторые превращения аминокислот в тканях стенок артерий мозга. [Текст]/ С.А. Мирзоян, Б.А. Казарян, В.П. Акопян // Доклады АН СССР 1974. - т. 214. - № 2: с. 465-468.

44.Неробкова, Л.Н. Противопаркинсоническая активность нового производного адамантана [Текст] Неробкова Л.Н., Вальдман Е.А., Воронина Т.А.// Экспериментальная и клиническая фармакология. -2000. - Т.63, №2. - С. 3—6.

45.Рожкова, Т.И. Клинико-эпидемиологический анализ качества оказания медицинской помощи больным с инсультом в отдельных регионах Российской Федерации (по данным госпитального регистра): Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Ульяновск. - 2011. - С.24

46.Рябов, Г.А. Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности [Текст]/ Г.А. Рябов, Ю.М. Азизов// Анестезиология и реаниматология. -2001. -№ 1. -С.8-13.

47.Силкина, И.В. Влияние афобазона на содержание продуктов свободнорадикального окисления и активность каталазы в условиях ишемии головного мозга [Текст]/ И.В. Силкина, Т.А. Зенина, С.Б. Середенин, Р.С. Мирзоян// Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2006. — Т.69. -N4. — С. 47-50.

48.Сорокина, Н.Д. Нейробиологические аспекты ишемии мозга и постинсультной эпилепсии [Текст]/ Н.Д. Сорокина, Г.В. Селицкий, Н.С. Косицын, М.М. Свинов// Журнал высшей нервной деятельности. 2002. -Т.52. - № 6. - С.656-664.

49.Суслина, З.А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения с позиций доказательной медицины [Текст]/ З.А. Суслина, М.М. Танашян // ООО Медицинское информационное агентство. - 2009. - C.224.

50. Танашян, М.М. Изучение антиагрегационного и противоишемического действия мемантина и 5 - гидроксиадамантан -2 - она у пациентов с цереброваскулярной патологией и в эксперименте [Текст]/ М.М. Танашян, А.А.Шабалина, Е.В.Гнедовская, Т.С.Ганьшина, Е.В.Курза, Д.В.Масленников, Р.С.Мирзоян// Экспериментальная и клиническая фармакология. -2016. -Т.79. -№2. -С.20 - 23.

51.Телушкин, П.К. Глутамат и пероксидное окисление в патогенезе заболеваний ЦНС[Текст]/ П.К. Телушкин // Вопр. мед. химии. -1998. -Т. 44. -№ 6. -С.520-526.

52.Яруллин, X.X. Клиническая реоэнцефалография [Текст]/ Х.Х. Ярулин// Москва: Медицина. -1983. —C.272.

53.Adibhatla, R.M. CDP-choline significantly restores phosphatidylcholine levels by differentially affecting phospholipase A2 and CTP: phosphocholine cytidylyltransferase after stroke [Text]/ R.M. Adibhatla, J.F. Hatcher, E.C. Larsen, X. Chen, D. Sun, F.H. Tsao // The Journal of Biological Chemistry. - 2006. - V.281(10). -P.6718-6725.

54.Adibhatla, R.M. Lipids and lipidomics in brain injury and diseases [Text]/ R.M. Adibhatla, J.F. Hatcher, R.J. Dempsey // American Association of Pharmaceutical Scientists Journal. -2006. - V. 8(2). -P.314-332.

55.Agnew, W.F. MK-801 protects against neuronal injury induced by electrical stimulation. [Text]/ W.F. Agnew et. al.// Neuroscience. - 1993. -V. 52. -№1. -P.45-53.

56.Alkan, T. Neuroprotective effects of MK-801 and hypothermia used alone and combined in hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats. [Text]/ T. Alkan T, N. Kahveci et al.// Archives of Physiology and Biochemistry. -200. -V.109. -P.135- 44.

57.Andrew, P.J. Enzymatic function of nitric oxide synthases [Text]/ P.J. Andrew, B. Mayer //Cardiovasc Research| Oxford Academy. - 1999. -V.43(3). -P.521-31.

58.Arai, K. Mechanisms of neurovascular damage and repair after stroke [Text]/ K. Arai, J. Lok, S. Guo, K. Hayakawa, C. Xing, E.H. Lo// Journal of Child Neurology. - 2011. -V.26(9). -P.1193-1198.

59.Baldwin, H.A. Attenuation by chlormethiazole of the rise in extracellular amino acids following focal ischemia in the cerebral cortex of the rat [Text]/H.A. Baldwin, M.F. Snares, J.L. Williams et al.// British Journal of Pharmacology. - 1994. - V. 112. - P. 188 ± 194.

60.Baldwin, H.A. The role of glutamate and GABA in a rat model of focal cerebral ischemia: biochemical and pharmacological investigations [Text]/ H.A. Baldwin, M.F. Snape, J.L. Williams, A. Mista et al.// Journal Neurodegeneration. - 1993. - V.2. - P.129-138.

61.Bari, F. Inhibitory effects of hypoxia and adenosine on N-methyl-d-aspartate (NMDA)-induced pial arteriolar dilatation in piglets [Text]/ F. Bari, C.R. Thore, T.M. Louis, D.W. Busija // Brain Research. -1998. -P. 237 - 244.

62.Barnard, E.A. International Union of Pharmacology. XV. Subtypes of gamma-aminobutyric acidA receptors: classification on the basis of subunit structure and receptor function [Text]/ E.A. Barnard, P. Skolnick, R.W. Olsen et al.// Pharmacological Reviews. - 1998. - V.50. P.291-313.

63.Benveniste H. Elevation of extracellular concentrations of glutamate and aspartate in rat hippocampus during transient cerebral ischemia monitored by intracerebral microdialysis [Text]/ H. Benveniste, J. Drejer, A. Schoushoe et al.// Journal of Neurochemistry. -1984. -V.43. -P.1369-74.

64.Bormann, J. GABAC receptors [Text]/ J. Bormann, A. Feigenspan // Trends Neurosci. - 1995. - V.18. P.515-518.

65.Brainlesion, J.W. Obesity and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate [Text]/ J.W. Brainlesion // Science. -1969. -V.164. - P.719-21.

66.Buchan, A.M. The Effect of the NMDA Receptor Antagonist MK-801 on Cerebral Blood Flow and Infarct Volume in Experimental Focal Stroke [Text]/ Buchan, A.M. et al.// Brain Research. - V.574 (1-2).-1992 (6). -P. 171-177.

67.Busija, D.W. Dilator effects of amino acid neurotransmitters on piglet pial arterioles [Text]/ D.W. Busija, C.W. Leffler// American Journal of Physiology. - 1989. - V. 257. - P. 1200-1203.

68.Busija, D.W. Mechanisms involved in the cerebrovascular dilator effects of N-methyl-d-aspartate in cerebral cortex [Text]/ D.W. Busija, F. Bari, F. Domoki, T. Louis // Brain Research Reviews. - 2007. -V. 56. - P. 89-100.

69.Bussea, S. N-methyl-d-aspartate glutamate receptor (NMDA-R) antibodies in mild cognitive impairment and dementias [Text]/ S. Bussea, B. Brixbet al.// Neuroscience Research. - 2014. -V.85. -P.58-64.

70.Bustos, G. Regulation of excitatory amino acid release by N-methyl-D-aspartate receptors in rat striatum: in vivo microdialysis studies [Text]/ G. Bustos, J. Abarca, M.I. Forray, K. Gysling, C.W. Bradberry, R.H. Roth // Brain Research. - 1992. - V. 585. - P. 105-115.

71.Camello-Almaraz, C. Mitochondrial reactive oxygen species and Ca2+ signaling [Text]/ C. Camello-Almaraz, P.J. Gomez-Pinilla, M.J. Pozo, P.J. Camello// Cell Physiology - American Journal of Physiology. -2006. -V.291(5). -P.1082-1088.

72.Chen, H.S. Mechanism of memantine block of NMDA-activated channels in rat retinal ganglion cells: uncompetitive antagonism [Text]/ H.S. Chen, S.A. Lipton // The Journal of Physiology. - 1997. - V. 499. - P. 27-46.

73.Cho, G.S. N-Methyl-D-aspartate receptor antagonists memantine and MK-801 attenuate the cerebral infarct accelerated by intracorpus callosum injection of lipopolysaccharides [Text]/ G.S. Cho, J.C. Lee, C. Ju, C. Kim, W.K. Kim// Neurosciense Letters. - 2013. -V.538. - P. 9-14.

74.Choi, D.W. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system [Text]/ D.W. Choi // Neuron. -1988. - V.1. - P.623-34.

75.Collins, P.B. The management of nicotinamide and nicotinic acid in the mouse [Text]/ P.B. Collins, S. Chaykin // The Journal of Biological Chemistry. -1972. -V.247. -P.778-783.

76.Cross, A. J. The protective action of chlormethiazole against ischemia-induced neurodegeneration in gerbils when infused atdoseshaving little sedative or anticonvulsant activity. [Text]/ A.J. Cross, J.A. Jones, M. Snares M. et al.// British Journal of Pharmacology. - 1995. - V.114. -P.1625±1630.

77.Crumrine, R.C. Regional cerebral metabolites, blood flow, plasma volume, and mean transit time in total cerebral ischemia in the rat [Text]/ R.C. Crumrine, J.C. Lamanna// Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. -1991. - V.11, №2. - P.272-282.

78.Dezsi, L. Prolonged effects of MK-801 in the cat during focal cerebral ischemia and recovery: survival, EEG activity and histopathology [Text]/ L. Dezsi, J.H. Greenberg, J. Sladky et al.// Journal of the Neurological Sciences. - 1994. -V.121. - P.110-120.

79.Dietrich, W.D. Photochemically induced cerebral infarction. I. Early microvascular alterations [Text]/ W.D. Dietrich, B.D. Watson, R. Busto, M.D. Ginsberg, J.R. Bethea// Acta Neuropathologica.- 1987.- V.72, №4. -P. 315-325.

80.Dirnagl, U. Pre- and posttreatment with MK-801 but not pretreatment alone reduces neocortical damage after focal cerebral ischemia in the rat [Text]/ U. Dirnagl, J. Tanabe, W. Pulsinelli [Text]/ Brain Research. - 1990. -V.527. - P.62-68.

81.Dowden, J. Diazepaminduced neuroprotection: dissociating the effects of hypothermia following global ischemia [Text]/ J. Dowden, C. Reid, P. Dooley, D. Corbett// Brain Research. - 1999. - V.829. - P. 1±6.

82.Drew, C.A. Bicuculline-insensitive GABA receptors: studies on the binding of (2)-baclofen to rat cerebellar membranes [Text] / C.A. Drew, G.A.R. Johnston, R.P. Weatherby// Neuroscience Letters. -1984.- №52. -P.317-321.

83.Edvinsson, L. Pharmacological characterization of GABA receptors mediating vasodilation of cerebral arteries in vitro[Text]/ L. Edvinsson, D.N. Krause// Brain Research. - 1979. - V.173. - P.89-97.

84.Ekholm, A. Perturbation of cellular energy state in complete ischemia: relationship to dissipative ion fluxes [Text]/ A. Ekholm, B. Asplund, B.K. Siesjo // Experimental Brain Research. - 1992. - V. 90. №1 - P.47-53.

85.Eleff, S.M. Sodium, ATP, and intracellular pH transients during reversible complete ischemia of dog cerebrum [Text]/ S.M. Eleff, Y. Maruki, L.H. Monsein, R.J. Traystman, R.N. Bryan, R.C. Koehler// Stroke. - 1991. -V.22. №2. - P.233-241.

86.Erdo, S.L. Memantine is highly potent in protecting cortical cultures against excitotoxic cell death evoked by glutamate and N-methyl-D-aspartate [Text]/ S.L. Erdo, M. Schafer// European Journal of Pharmacology. - 1991. - V.198 - P.215-217.

87.Euler, M. No protective effect of the NMDA antagonist memantine in experimental spinal cord injuries [Text]/ M. von Euler, M. Li-Li, S. Whittemore, A. Seiger, E. Sundstrom// Journal of Neurotrauma. - 1997. -V. 14. №1. - P.53-61.

88.Faraci, F M. Nitric oxide contributes to dilatation of cerebral arterioles during seizures [Text]/F.M. Faraci, K.R. Breese, D.D. Heistad// American Journal of Physiology. -1993. -V.265. -P.2209-2212.

89.Faraci, F.M. 7-Nitroindazole inhibits brain nitric oxide synthase and cerebral vasodilatation to N-methyl-D-aspartate [Text]/ F.M. Faraci, J.E. Brian// Stroke. -1995. - V.26. - P.2172-2175.

90.Fellman, V. Reperfusion injury as the mechanism of brain damage after perinatal asphyxia [Text]/ V. Fellman, K.O. Raivio// Pediatric Research. -1997. -V.41(5). -P.599-606.

91.Ferger, D. Determination of intracellular Ca2+ concentration can be a useful tool to predict neuronal damage and neuroprotective properties of drugs [Text]/ D. Ferger, J. Krieglstein// Brain Research. - 1996.- V. 732, №1.- P.87-94.

92.Fonnum, F. Glutamate: a neurotransmitter in mammalian brain [Text]/ F. Fonnum// Journal of Neurochemistry. -1984. -V.42. - P.1-11.

93. Förstermann, U. Nitric oxide synthases: regulation and function [Text]/ U. Förstermann et al.// European Heart Journal. -2012. -V.33(7). -P.829-837.

94.Fujiwara, M. y-Aminobutyric acid receptor on vascular smooth muscle of dog cerebral arteries [Text]/ M. Fujiwara, I. Muramatsu// British Journal of Pharmacology. -1975. -V. 55. - P. 561-562.

95.Ganji, S.H. Effect of niacin on lipoprotein and atherosclerosis [Text]/ S.H. Ganji, L. Zhang, V.S. Kamanna, M.L. Kahyap// Future Lipidology. -2006. -V.1. -P.549-557.

96.Garcia, C.K. cDNA cloning of MCT2, a second moncarboxylate transporter expressed in different cells than MCT1. [Text]/ C.K. Garcia, M.S. Brown, R. Pathak, J.L. Goldstein// The Journal of Biological Chemistry. -1995. -V.270. -P.1843-1849.

97.Gill, R. The neuroprotective actions of 2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(F)- quinoxaline (NBQX) in a rat focal ischaemia model [Text]/ R. Gill, L. Nordholm, D. Lodge// Brain Research. -1994.

98.Ginsberg, M.D. Rodent models of cerebral ischemia [Text]/ M.D. Ginsberg, R. Busto// Stroke. -1989. -V. 20. №12. -P. \1627-1642.

99.Globus, M. Y.-Y. Comparative effect of transient global ischemia on extracellular levels of glutamate, glycine, and g-aminobutyric acid in vulnerable and nonvulnerable brain regions in the rat [Text]/ M. Y.-Y. Globus, R. Busto, E. Martinez, Valdesl., W.D. Dietrich, M.D. Ginsberg// Journal of Neurochemistry. -1991. -V.57. -P.470±477.

100. Green, A. R. Clomethiazole (Zendraw) in acute ischemic stroke: basic pharmacology and biochemistry and clinical ef®cacy [Text]/ A.R. Green// Pharmacology & Therapeutic. -1998. -V. 80. -P.123±147.

101. Green, A. R. GABA potentiation: a logical pharmacological approach for the treatment of acute ischemic stroke [Text]/ A.R. Green, A.H. Hainsworth, D.M. Jackson D.// Neuropharmacology. -2000. - V.39. -P.483±1494.

102. Green, A.R. The neuroprotective actions of chlormethiazole [Text]/ A.R. Green, A.J. Cross// Progress in Neurobiology. -1994. -V.44. -P.463 ± 484.

103. Gyenes, M. Run-down' of g-aminobutyric acidA receptor function during whole-cell recording: a possible role for phosphorylation [Text]/ M. Gyenes, M. Farrant, D.H. Farb// Molecular Pharmacology. -1988. -V.34. -P.719±723.

104. Haan, P. Pharmacologic neuroprotection in experimental spinal cord ischemia: a systematic review [Text]/ P. de Haan, C.J. Kalkman, M.J. Jacobs // Journal of Neurosurgical Anesthesiology. -2001. -V.13. -P.3-12.

105. Hagberg, H. Ischemia-induced shift of inhibitory and excitatory amino acids from intra- to extracellular compartments [Text]/ H. Hagberg, A. Lehmann, M. Sandberg, B. Nystrom, I. Jacobson, A. Hamberger A// Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. -1985. -V. 5. -P.413-419.

106. Hall E. D. Comparative neuroprotective properties of the benzodiazepine receptor full agonist diazepam and the partial agonist PNU-

101017 in the gerbil forebrain ischemia model [Text]/ E.D. Hall, T.J. Fleck, J.A. Oostveen// Brain Research. - 1998. - V.798. - P.325±329.

107. Harata, N. Run-down of the GABAA response under experimental ischemia in acutely dissociated CA1 pyramidal neurones of the rat [Text]/ N. Harata, J. Wu, H. Ishibashi, K. Ono, N. Akaike// The Journal of Physiology. - 1997. - V.500. -P.673±688.

108. HarukuniI. Mechanisms of Brain Injury after Global Cerebral Ischemia [Text]/ I. Harukuni // NeurolClin. -2006. -V.24. -P.1-21.

109. Hawkinson, J. Steroid inhibition of [3H] SR 95531 binding to the GABAA recognition site [Text]/ J. Hawkinson, M. Acosta-Burruel, C. Kimbrough, et al.// European Journal of Pharmacology. -1996. -V.304(1-3). -P.141-146.

110. Health at a Glance 2011: OECD Indicators, OECD [Text]/ Publishing. [Internet] 2011 [cited 2012 Mar 20]. Available from: http://dx.doi.org/10.1787/health glance-2011-en.

111. Heim, C. Memantine prevents progressive functional neurodegeneration in rats [Text]/ C. Heim, K.H. Sontag// Journal Neural. Transmission. Supplementa. -1995. -V.46. -P.117-130.

112. Heim, R. Improved green fluorescence [Text]/ R. Heim, A.B. Cubitt, R.Y. Tsein// Nature. -1995. -V.373. - P.663 - 664.

113. Heiss, W.D. Penumbral probability thresholds of cortical flumazenil binding and blood flow predicting tissue outcome in patients with cerebral ischaemia [Text]/ H.W. Heiss, L.W. Kracht, A. Thiel, M. Grond, G. Pawlik. Brain. - 2001. -V.124. -P.20-29.

114. http: //www.who. int/mediacentre/factsheets/fs317/ru/

115. Hutchinson, P.J. Increases in GABA concentrations during cerebral ischemia: a microdialysis study of extracellular amino acids [Text]/ P.J. Hutchinson, M.T. O'Connell, P.G. Al-Rawi et al.// Joural Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. -2002. -V.72. -P.99-105.

116. Iadecola, C. Cerebral ischemia and inflammation [Text]/ C. Iadecola, M. Alexander// Current Opinion in Neurology. -2001. -V.14(1). -P.89-94.

117. Ikeda, M. Studies on the biosynthesis of nicotinamide adenine dinucleotide: a role of picolinic carboxylase in the biosynthesis of nicotinamide adenine dinucleotide from tryptophan in mammals [Text]/ M. Ikeda, H. Tsuji, S. Nakamura et al.// The Journal of Biological Chemistry. -1965. -V.240. -P.1395-1401.

118. Iliff, J.J. Adenosine receptors mediate glutamate-evoked arteriolar dilation in the rat cerebral cortex [Text]/ J.J. Iliff, R. D'Ambrosio, A.C. Ngai, H. R. Winn// American Journal of Physiology. -2003. -V.284(5). -P.1631-1637.

119. Kalia, L.V. NMDA receptors in clinical neurology: excitatory times ahead [Text]/ L.V. Kalia, S.K. Kalia, M.W. Salter// The Lancet Neurology. - 2008. - V.7. - P.742-755.

120. Kamiya, T. Cerebral Blood Flow Thresholds for mRNA Synthesis After Focal Ischemia and the Effect of MK-801 [Text]/ T. Kamiya, M. Jacewicz, T.S. Nowak, W.A. Pulsinelli// Stroke. - 2005. - V.36 (11). -P.2463-2467.

121. Kanthan, R. lntracerebral human microdialysis: in vivo study of acute focal ischemic model of the human brain [Text]/ R. Kanthan, A. Shuaib, R. Griebel, H. Miyashita// Stroke. - 1995. - V.26. - P.870-873.

122. Kochhar, A. Glutamate antagonist therapy reduces neurologic deficits produced by focal central nervous system ischemia [Text]/ A. Kochhar, J.A. Zivin, P.D. Lyden, V. Mazzarella V.// Archives Neurology. -1988. -V.45. -P.148 - 53.

123. Kraus, M.F.Effect of amantadine hydrochloride on symptoms of frontal lobe dysfunction in brain injury: case studies and review [Text]/ M.F. Kraus P. M. Maki // Journal Neuropsychiatry Clin Neurosci.// -1997. -V.9(2). -P. 222-30.

124. Krause, D. N. GABA receptors in bovine cerebral blood vessels: Binding studies with ["Hlmuscimol. [Text]/ Krause, D. N., E. Wong, P. Degener, and E. Roberts// Brain Research. - 1980. -V.185. - P.51-57.

125. Krause, D.N. Specific cerebrovascular localization of GABA-related receptors and enzymes. [Text]/ D.N. Krause, E. Roberts, E. Wong, P. Degener, K. Rogers// Brain Research Bulletin. - 1980. - V.5: - P.173-177.

126. Krieglstein, J. Apparent independent action of nimodipine and glutamate antagonists to protect cultured neurons against glutamate-induced damage [Text]/ J. Krieglstein, K. Lippert, G. Poch // Neuropharmacology. -1996. - V. 35, №12. - P.1737-1742.

127. Kusama, T. GABA r2 receptor pharmacological profile: GABA recognition site similarities to r1. [Text]/ T. Kusama, T.L. Wang, W.B. Guggino, G.R. Cutting, G.R. Uhl // European Journal of Pharmacology: Molecular Pharmacology. - 1993. - V.245. - P.83-84.

128. Kusama, T. Pharmacology of GABA r1 and GABA a rb receptors expressed in Xenopus oocytes and COS cells [Text]/ T. Kusama, C.E. Spivak, P. Whiting, V.L. Dawson, J.C. Schaeffer, G.R. Uhl// British Journal of Pharmacology. - 1993. - V.109. P.200-206.

129. Lai, T.W. Excitotoxicity and stroke: Identifying novel targets for neuroprotection [Text]/ T. W. Lai, S. Zhang, Y.T. Wang// Progress in Neurobiology. -2014. -V.115. -P. 157-188.

130. Lamprecht, M.R. A Combination Therapy of 17ß-Estradiol and Memantine Is More Neuroprotective Than Monotherapies in an Organotypic Brain Slice Culture Model of Traumatic Brain Injury [Text]/ M.R. Lamprecht, B. Morrison// Journal of Neurotrauma. - 2015. -V.32(17). -P.1361-1368.

131. Lang-Lazdunski, L. Riluzole prevents ischemic spinal cord injury caused by aortic crossclamping. [Text]/ L. Lang-Lazdunski, C. Heurteaux, N. Vaillant, C. Widmann, M. Lazdunski// Journal Thoracic Cardiovascular Surgery. - 1999. -V.117. -P.881 - 889.

132. Lee, J.M. Brain tissue responses to ischemia [Text]/ J. M. Lee, M.C. Grabb, G.J. Zipfel, D.W. Choi// The Journal of Clinical Investigation. -2000. - V.106(6). - P.723-731.

133. Lipton, P. Ischemic cell death in brain neurons [Text]/ P. Lipton// Physiological Reviews. - 1999. - V.79, №4. - P.1431-1568.

134. Lipton, S.A. Actions of redox-related congeners of nitric oxide at the NMDA receptor [Text]/ S.A. Lipton, J.S. Stamler// Neuropharmacology. -1994. -V.33. -P.229-1233.

135. Liu, W. Protective effects of memantine against methylmercury-induced glutamate dyshomeostasis and oxidative stress in rat cerebral cortex [Text]/ W. Liu, Z. Xu, Y. Deng et.al.// Neurotoxicity Research. -2013. -Oct. -V.24 (3). -P.320-337.

136. Ljunggren, B. Influence of tissue acidosis upon restitution of brain energy metabolism following total ischemia [Text]/ B. Ljunggren, K. Norberg, B.K. Siesjo// Brain Research. - 1974. - V.77, №2 - P. 173-186.

137. Lpulsinelli, W.A. A new model of bilateral hemispheric is chemia in the anaesthetized rat [Text]/ W.A. Pulsinelli, J.B. Brierley // Stroke. - 1979. - V. 10. - P. 267-272.

138. Lu, X.-Y. Expression of D1 receptor mRNA in projections from the forebrain to the ventral tegmental area [Text]/ X.-Y. Lu, L. Churchill, P.W. Kalivas // Synapse. - 1997. - V.25. -P.205-214.

139. Lu, X. Effects of Excitatory Amino Acids on Cerebral Oxygen Consumption and Blood Flow in Rat [Text]/ X. Lu, X. et al. // Neurochemistry Research. V.22(6). -1997. -P.705-711.

140. Lyden, P. Clomethiazole Acute Stroke Study in Ischemic Stroke (CLASS-I) Final Results [Text]/ P. Lyden, A. Shuaib, K. Ng, K. Levin et al. // Stroke. -2002. V.33. - №6. - P.122-129.

141. Lyden, P. Combination chemotherapy extends the therapeutic window to 60 minutes after stroke [Text]/ P. Lyden, L. Lonzo, S. Nunez S. // Journal of Neurotrauma. - 1995. -V.12. - P.223±230.

142. Lyden, P. D. Protective effect of synaptic inhibition during cerebral ischemia in rats and rabbits [Text]/ P.D. Lyden, B. Hedges// Stroke. - 1992.

- V.23. - P.1463±1470.

143. Lyden, P.D. GAB A and neuroprotection. [Text]/ P.D. Lyden// International Review of Neurobiology. - 1997. -V.40. - P.233-258.

144. Lyden, P.D. Medical Therapy for Intracerebral Hematoma With the 7-Aminobutyric Acid-A Agonist Muscimol [Text]/ P.D. Lyden, C. JacksonFriedman, L. Lonzo-Doktor, J.P. Muizelaar// Stroke. - 1997. -V.28. - P.387

- 391.

145. Mainprize, T. GAB A concentrations in the striatum following repetitive cerebral ischemia [Text]/ T. Mainprize, A. Shuaib, S. Ijaz et al.// Neurochemistry Research. -1995.-V.20.-P.957-961.

146. Marshall, J. W. Clomethiazole protects against hemineglect in a primate model of stroke [Text]/ J.W. Marshall, A.J. Cross, D.M. Jackson et al.// Brain Research Bulletin. - 2000. - V.52. - P.21-29.

147. Marshall, J.W. Clomethiazole treatment ameliorates the motor disability incurred by focal cerebral ischaemia in a non-human primate [Text]/ J.W. Marshall, A.J. Cross, T.K. Murray, R.M. Ridley// Experimental Neurology. -1998. -V.156.-P.121-129.

148. Martin R.L. Experimental neuronal protection in cerebral ischaemia Part II: Potential neuroprotective drugs [Text]/ R.L. Martin// Journal of Clinical Neuroscience. -1997. -V.4(3). -P.290-310.

149. McCulloch, J. Excitatory amino acid antagonists: opportunities for the treatment of ischemic brain damage in man. [Text]/ J. McCulloch, R. Bullock, G.M. Teasdale et al. // Blackwell Scientific Publications, Oxford. -1991. P.287-326.

150. Meng, W. Glutamate-induced cerebral vasodilation is mediated by nitric oxide through N-methyl-D-aspartate receptors [Text]/ W. Meng, J.R. Tobin, D.W. Busija// Stroke. - 1995. -V. 26(5). -P.857-862.

151. Meyers, C.D. Management of the metabolic syndrome nicotinic acid [Text]/ C.D. Meyers, M.L. Kashyap // Endocrinology Metabolism Clinics of North America. -2004. -V.33. -P.557-575.

152. Meyers, C.D. Niacin therapy in atherosclerosis [Text]/ C.D. Meyers, V.S. Kamanna, M.L. Kashyap// Current Opinion Lipidology. -2004. -V.15. -P.659-665.

153. Mirzoyan, R.S. Cerebrovascular and neuroprotective effects of adamantine derivative [Text]/ R.S. Mirzoyan, T.S. Gan'shina, D.V. Maslennikov et al.// BioMed. Research International. -2014. V.1. -P.8.

154. Mirzoyan, R.S. Pharmacologic regulation of cerebral circulation [Text]/ R.S. Mirzoyan// Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. -1997. -V.1. -P.11 - 15.

155. Monassier, L. MK-801 and memantine inhibit a centrally induced increase in myocardial oxygen demand in rabbits [Text]/ L. Monassier, E. Tibirica, J.C. Roegel, J. Feldman, P. Bousquet// European Journal of Pharmacology. - 1996. - V.305. - P.109-113.

156. Mozaffarian, D. Executive Summary: Heart Disease and Stroke Statistics--2016 Update: A Report from the American Heart Association. [Text]/ D. Mozaffarian, E.J. Benjamin, A.S. Go, D.K. Arnett et al.// Circulation.- 2016. - V. 133(4). - P. 447-54.

157. Napoleon, P. Autoradiographic localization of the GABAA receptor

-5

agonist [ H] muscimol in the rat cerebral vessels [Text]/ P. Napoleon, S. Endo, F. Amenta // Brain Research. - 1987. - V.423. - P.109-115.

158. Napoleone, P. Evidence against the existence of GABAB receptor sites in rat cerebrovascular tree [Text]/ P. Napoleone, F. Ferrante, F. Amenta// Pharmacological Research. -1990. -Vol.22. - №36. -P.337-341.

159. Napoleone, P. Predominant epithelial localization of type A gamma-aminobutyric acid receptor sites within rat seminal vesicles and prostate glands. [Text]/ P. Napoleon, E. Bronzetti, C. Vavallotti, F. Amenta// Pharmacology. - 1990. -V.41. -P.49- 56.

160. O'nal, M.Z. Synergistic effects of citicoline and MK-801 in temporary experimental focal ischemia in rats. [Text]/ M.Z. O'nal// Stroke. -1997. -P.28. -P.1060-1065.

161. O'nal, M.Z. Effects of citicoline and MK-801 in temporary experimental focal ischemia in rats [Text]/ M.Z. O'nal MZ, F. Li, T. Tatlsumak, K.W. Locke, J. B.W. Sandage, M. Fisher M.// Stroke. -1997. -V.28. -P.1060-1065.

162. O'zyurt, E. Protective effect of the glutamate antagonist, MK-801 in focal cerebral ischemia in the cat [Text]/ E. O'zyurt, D.I. Graham, G.N. Woodruff, J. McCulloch // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. -1988. -V.8. -P.138-43.

163. Oestreicher, E. Memantine suppresses the glutamatergic neurotransmission of mammalian inner hair cells [Text]/ E. Oestreicher, W. Arnold, K. Ehrenberger, D. Felix // O.R.L. J. Otorhinolaryngology Related Specialties. -1998. -V.60. №1. - P.18-21.

164. Ogurusu, T. Cloning of a putative g-aminobutyric acid GABA receptor subunit r3 cDNA [Text]/ T. Ogurusu, R. Shingai// Biochimica and Biophysica Acta. - 1996. - V.1305. P.15-18.

165. Ogurusu, T. Identification of GABAA receptor subunits in rat retina: cloning of the rat GABA receptor A r2-subunit cDNA [Text]/T. Ogurusu, H. Taira, R. Shingai// Journal of Neurochemistry. - 1995. - V.65. -P.964-968.

166. Ozyurt, E. Protective effect of the glutamate antagonist, M K-801 in focal cerebral ischemia in the cat [Text]/ E. Ozyurt, D.I. Graham, G.N. Woodruff, J. McCulloch// Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. -1988. -V.8. - P.138-143.

167. Park, C.K. Effect of the NMDA antagonist MK-801 on local cerebral blood flow in focal cerebral ischemia in the rat [Text]/ C.K. Park, D.G. Nehls, G.M. Teasdale, J. McCulloch// Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 1989. - V.9. - P.617-622.

168. Park, C.K. Focal cerebral ischemia in the cat: treatment with the gluamate antagonist MK-801 after induction of ischemia [Text]/ C.K. Park, D.G. Nehls, D.I. Graham, G.M. Teasdale, J. McCulloch// Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 1988. -V.8. -P.757-762.

169. Park, C.K. The glutamate antagonist MK-801 reduces focal ischemic brain damage in the rat [Text]/ C.K. Park, D.G. Nehls, D.I. Graham, G.M. Teasdale, J. McCulloch// Annals of Neuroly. -1988. - V.24. -P.543-551.

170. Parsons, C.G. Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system - too little activation is bad, too much is even worse [Text]/ C.G. Parsons, A. Stoffler, W. Danysz// Neuropharmacology. - 2007. - V.53. - P.699-723.

171. Phillis, J. W. Characterization of glutamate, aspartate, and GABA release from ischemic rat cerebral cortex [Text]/ J.W. Phillis, M. Smith-Barbour, L.M. Perkins, M.H. O'Regan// Brain Research Bulletin. - 1994. V.34. -P.457±466.

172. Pluta, R. Reassessment of a new model of complete cerebral ischemia in rats. Method of induction of clinical death, pathophysiology and cerebrovascular pathology [Text]/ R. Pluta, A.S. Lossinsky, M.J. Mossakowski, L. Faso, H.M. Wisniewski// Acta Neuropathologica. - 1991. - V.83, №1. - P.1-11.

173. Pulsinelli, W. Antagonists of excitatory amino acid neurotransmitters: a comparison of their effects on global versus focal ischemia [Text]/ W. Pulsinelli, M. Jacewicz, A.M. Buchan, A.M et al.// Drug Research Related to Neuroactice Amino Acids, Munksgaard, Copenhagen, Schousboe. -1992.

174. Pulsinelli, W.A. The four-vessel occlusion rat model: Method for complete occlusion of vertebral arteries and control of collateral circulation [Text]/ W.A. Pulsinelli, A.M. Buchan// Stroke. - 1988. - V.19. - P.913-914.

175. Pundik, S. Reperfusion brain injury: focus on cellular bioenergetics [Text]/ S. Pundik, K. Xu, S. Sundararajan// Neurology. -2012. -V.79(13 Suppl 1). -P.44-51.

176. Raval; A.P. Chronic nicotine exposure inhibits 17beta-estradiol-mediated protection of the hippocampal CA1 region against cerebral ischemia in female rats [Text]/ A. P Raval; A. Bhatt; I. Saul // Neuroscience letters. - 2009. - V.458, №2. - P.65-69.

177. Rothstein, J.D. Localization of neuronal and glial glutamate transporters [Text]/ J.D. Rothstein, L. Martin et al.// Neuron. 1994. -P.713-725.

178. Roussel, S. Effect of MK-801 on focal brain infarction in normotensive and hypertensive rats [Text]/S. Roussel, E. Pinard, J. Seylaz //Journal Hypertension. - 1992. - V.19. - P.40-46.

179. Roussel, S. Kynurenate does not reduce infarct size after middle cerebral artery occlusion in spontaneously hypertensive rats [Text]/ S. Roussel, E. Pinard, J. Seylaz// Brain Research. - 1990. -V.518. - P.353-355.

180. Samochocki, M. Modulatory Action of Arachidonic Acid on GABAA/chloride Channel Receptor Function in Adult and Aged Brain Cortex Membranes[Text]/ M. Samochocki, J. Strosznajder// Neurochemistry International. -1993. -V.23 (3). -P.261-267.

181. Schwartz, R. D. Diazepam, given post-ischemia, protects selectively vulnerable neurons in rat striatum and hippocampus [Text]/R.D. Schwartz, X. Yu, M.R. Katzman, D.M. Hayden-Hixson, J.M. Perry// Journal of Neuroscience. - 1995. -V.15. -P.529-539.

182. Schwartz, R. D. Post-ischemic diazepam is neuroprotective in the gerbil hippocampus [Text]/ R.D. Schwartz, R.A. Huff, X. Yu, M. Carter, M. Bishop // Brain Research. - 1994. - V.647. - P. 153±160.

183. Schwartz, R. D. Regulation of g-aminobutyric acid/barbiturate receptor-gated chloride ion ux in brain vesicles by phospholipase A2:

possible role of oxygen radicals [Text]/ R.D. Schwartz, P. Skolnick, S.M. Paul// Journal of Neurochemistry. - 1988. -V.50. - P.565±571.

184. Schwartz-Bloom, R. D. Benzodiazepines protect hippocampal neurons from degeneration after transient cerebral ischemia: an ultrastructural study. [Text]/ R.D. Schwartz-Bloom, K.A. Miller, D.A. Evenson, B.J. Crain, J.V. Nadler// Neuroscience. - 2000. - V.98. - P.471-483.

185. Schwartz-Bloom, R. D. Inhibition of GABA-gated chloride channels in brain by the arachidonic acid metabolite, thromboxane A2 [Text]/ R.D. Schwartz-Bloom, T.A. Cook, X. Yu// Neuropharmacology. -1996. - V.35. - P.1347±1353.

186. Schwartz-Bloom, R. D. Long-term protection by benzodiazepine full vs partial agonists following transient cerebral ischemia in the gerbil [Text]/ R.D. Schwartz-Bloom, K.J. McDonough, P.D. Chase et al.// Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. -1998.- V.18.-P.548-558.

187. Schwartz-Bloom, R. D. gamma-Aminobutyric acid(A) neurotransmission and cerebral ischemia [Text]/ R.D. Schwartz-Bloom, R. Sah// Journal of Neurochemistry. -2001. -V.77(2). -P.353-71.

188. Scotti, S.A. Neuropharmacological investigations on muscimol, a psychotropic drug extracted from Amanita muscaria [Text]/ S. A. Scotti De Carolis, F. Lipprinai, V. G. Longo// Psychopharmacology. - 1969. -V.15. -P.186-195.

189. Seif el Nasr, M. Neuroprotective effect of memantine demonstrated in vivo and in vitro [Text]/ M. Seif el Nasr, B. Peruche, C. Rossberg, H.D. Mennel, J. Krieglstein// European Journal of Pharmacology. - 1990. -V. 185, №1. -P.19-24.

190. Serena, J. Neurological Deterioration in Acute Lacunar Infarctions The Role of Excitatory and Inhibitory Neurotransmitters [Text]/ J. Serena, R. Leira, J. Castillo et al.// Stroke. -2001. -V.32. - P.1154-1161.

191. Sharp F.R. Multiplemolecular penumbras after focal cerebral ischemia [Text]/ F.R. Sharp, A. Lu, Y. Tang, D.E. Millhorn // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2000. -V.20 (7). -P.1011-1032.

192. Shimada, S. g-Aminobutyric Acid A or C receptor? g-Aminobutyric acid r receptor RNA induces bicuculline-, 1 barbiturate-, and benzodiazepine-insensitive g-aminobutyric acid responses in Xenopus oocytes [Text]/ S. Shimada, G. Cutting, G.R. Uhl// Molecular Pharmacology. - 1992. -V.41. -P.683-687.

193. Shuaib, A. Clomethiazole protects the brain in transient forebrain ischemia when used up to 4 h after the insult A. Shuaib, S. Ijaz, R. Kanthan //Neuroscience Letters. - 1995. - V.197. -P.109±112.

194. Shuaib, A. GABA and glutamate levels in the substantia nigrareticulata following repetitive cerebral ischemia in gerbils [Text]/ A. Shuaib, M.S. Ijaz, H. Miyashita, S. Hussain, R. Kanthan R// Experimental Neurology. - 1997. -V.147(2). -P.311-315.

195. Shuaib, A. Neuroprotection with felbamate: a 7- and 28-day study in transient forebrain ischemia in gerbils [Text]/A. Shuaib, et al.// Brain Research. - 1996. - P.65-70.

196. Shuaib, A. Progressive decrease in extracellular GABA concentrations in the post-ischemic period in the striatum: a microdialysis study [Text]/ A. Shuaib, S. Ijaz, H. Miyashita, T. Mainprize, R. Kanthan //Brain Research. -1994. - V.666. - P.99±103.

197. Shuaib, A. GABA agonist 'muscimol' is neuroprotective in repetitive transient forebrain ischemia in gerbils [Text]/ A. Shuaib, R. Mazagri, S. Ijaz// Experimental Neurology. - 1993. - V.123. - P.284±288.

198. Singhal, A. Nanoparticle-mediated catalase delivery protects human neurons from oxidative stress [Text]/ A. Singhal, V.B. Morris, V. Labhasetwar, A. Ghorpade// Cell Death & Disease. - 2013. -V.4. - P.903.

199. Slomka, M. NMDA receptor antagonists MK-801 and memantine induce tolerance to oxygen and glucose deprivation in primary cultures of

rat cerebellar granule cells [Text]/ M. Slomka M, M. Kuszczyk, J.M. Lazarewicz et. al.// Acta Neurobiologiae Experimentalis (Wars). -2014. -V.74 (4). -P.396-404.

200. Sivilotti, L. GABA receptor mechanisms in the central nervous system [Text]/ L. Sivilotti, A. Nistri// Progress in Neurobiology. -1991. -V.36(1). -P.35-92.

201. Smith, M.L. The density and distribution of ischemic brain injury in the rat following 2-10 min of forebrain ischemia [Text]/ M.L. Smith, R.N. Auer, B.K. Siesjo// Acta Neuropathologyca. - 1984. - V.64, №4. - P.319-332.

202. Snape, M.F. The effects of chlormethiazole and nimodipine on cortical infarct area after focal ischaemia in the rat [Text]/M.F. Snape, H.A Baldwin, A.J. Cross, A.R. Green// Neuroscience. - 1993. -V. 53. -P.837-844.

203. Sommer, B. Glutamate receptor channels: novel properties and new clones [Text]/ B. Sommer, P.H. Seeburg// Trends in Pharmacological Sciences. -1992. -V.13. -P.291-296.

204. Sommer, C. [3H] muscimol Binding to Gamma-Aminobutyric Acid(A) Receptors Is Upregulated in CA1 Neurons of the Gerbil Hippocampus in the Ischemia-Tolerant State [Text]/ C. Sommer et al.// Stroke. - 2002. - V.33 (6). -P.1698-1705.

205. Sonmez, A. Neuroprotective effects of MK-801 against traumatic brain injury in immature rats/ [Text]/ A. Sonmez et al.// Neuroscience Letters. -2015. -V.597. -P.137-142.

206. Spector, R. Niacin and niacinamide transport in the central nervous system: in vivo studies. [Text]/ R. Spector// Journal of Neurochemistry. -1979. -V.33. -P.895-904.

207. Srinivasan, M. Alternative splicing introduces a nuclear localization signal that targets multifunctional CaM kinase to the nucleus [Text]/ M.

Srinivasan, C.F. Edman, H. Schulman// The Journal of Cell Biology. -1994. - V.126. - P.839-852.

208. Stelzer, A. GABAa receptor function in hippocampal cells is maintained by phosphorylation factors [Text]/ A. Stelzer, A.R. Kay, R.K. Wong// Science. - 1988. - V.241. - P.339±341.

209. Sternau, L. Role of GABA in selective vulnerability in gerbils [Text]/ L.L. Sternau, W.D. Lust, A.J. Ricci, R. Ratcheson// Stroke. - 1989. - V.20. - P. 281±287.

210. Strong, A.J. The cortical ischemic penumbra associated with occlusion of the middle cerebral artery in the cat: 1. Topography of changes in blood flow, potassium ion activity, and EEG [Text]/ A.J. Strong, G.S. Venables, G. Gibson// Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. -1983. - V.3, № 1. - P.86-96.

211. Svensson, T.H. Dopamine release and direct dopamine receptor activation in the central nervous system by D-145, an amantadine derivative [Text]/ T.H. Svensson// European Journal of Pharmacology. - 1973. -V.23, №3. - P.232-238.

212. Sydserff S. G. The effect of chlormethiazole on neuronal damage in a model of transient focal ischemia [Text]/ S.G. Sydserff, A.J. Cross, K.J. West, A.R. Green// British Journal of Pharmacology. -1995a. - V.114. -P.1631-1635.

213. Sydserff, S. G. The neuroprotective effect of chlormethiazole on ischaemic neuronal damage following permanent middle cerebral artery ischaemia in the rat [Text]/ S.G. Sydserff, A.J. Cross, A.R. Green// Neurodegeneration. -1995b. -V. 4. -P. 323-328.

214. Sydserff, S.G. The effect of oedema and tissue swelling on the measurement of neuroprotection; a study using chlormethiazole and permanent middle cerebral artery occlusion in rats [Text]/ S.G. Sydserff, A.R. Green, A.J. Cross// Neurodegeneration. -1996. - V.5. -P.81-85.

215. Thaminy, S. Is Chlormethiazole Neuroprotective in Experimental Global Cerebral Ischemia? A Microdialysis and Behavioral Study[Text]/S. Thaminy, J.M. Reymann, N. Heresbach et al.// Pharmacology Biochemistry Behavior. - 1997. -V.56 (4). - P.737-745.

216. Thompson. B.J. Drug Delivery to the Ischemic Brain [Text]/ B. J. Thompson, T. Patrick, P.T. Ronaldson// Advances in Pharmacology. - 2014. -P.165-202.

217. Vogels, B.A. Memantine, a noncompetitive NMDA receptor antagonist improves hyperammonemia-induced encephalopathy and acute hepatic encephalopathy in rats [Text]/ B.A. Vogels, M.A. Maas, J. Daalhuisen, G. Quack, R.A. Chamuleau // Hepatology. - 1997. - V.25, №4 - P.820-827.

218. Voll, C.L. Postischemic seizures and necrotizing ischemic brain damage: neuroprotective effect of postischemic diazepam and insulin [Text]/ C.L. Voll, R.N. Auer// Neurology. -1991b. - V.41. - P. -423-429.

219. Wellie, A. Cell death: the significance of apoptosis [Text]/ A. Wellie, J. Kerr, A. Currie// International Review of Cytology. -1980. - V.68. -P.251-306.

220. Wenk, G.L. Neuroprotection of acetylcholinergic basal forebrain neurons by memantine and neurokinin B [Text]/ G.L. Wenk, W. Zajaczkowski, W. Danysz// Behavior Brain Research. - 1997. - V.83. -P.129-133.

221. Yuqian, Li. Efficacy and safety of intravenous nimodipine administration for treatment of hypertension in patients with intracerebral hemorrhage [Text]/ Li Yuqian, F. Wei, T. Lei at al.// Neuropsychiatric Disease and Treatment. - 2015. -V.11. -P.1231-1238.

222. Zhang, D.X. Cloning of gamma-aminobutyric acid type C receptor subunit in rat retina with a methionine residue critical for picrotoxinin channel block [Text]/ D.X. Zhang, Z.H. Pan, X.H. Zhang, A.D. Brieau, S.A. Lipton// Proceedings of the National Academy of Sciences of the

United States of America National Academy of Sciences. USA. - 1995. -V. 92. - P.11756-11760.

223. Zhang, J. Nitric oxide in the nervous system [Text]/ J. Zhang, S.H. Snyder// Annual Review of Pharmacology and Toxicology. -1995. -V.35. -P.213-233.

224. Zhang, K. Uncoupling protein 2 protects testicular germ cells from hyperthermia-induced apoptosis[Text]/ K. Zhang, Y. Shang, S. Liao, W. Zhang, H. Nian, Y. Liu et al.// Biochemical and Biophysical Research Communications. -2007. - V.360. -P.327-332.

225. Zhou, Y. Glutamate as a neurotransmitter in the healthy brain [Text]/ Y. Zhou, N.C. Danbolt// Journal of Neural Transmission. -2014. - \V.121. - \P.799-817.

226. Zoppo, G.J. Heterogeneity in the penumbra [Text]/ G.J. Zoppo, F.R. Sharp, W.D. Heiss, G.W. Albers// Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2011. - V.31(9). -P.1836-1851.