Кардиальная патология и факторы риска у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Новикова Алёна Игоревна

• Новикова Алёна Игоревна
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Новикова Алёна Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология кардиотоксичности среди пациентов, перенесших лечение онкологического заболевания в детском возрасте

1.2 Патофизиология сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевых препаратов

1.3 Патофизиология сердечно-сосудистой токсичности лучевой терапии

1.4 Лучевое поражение перикарда

1.5 Лучевое поражение клапанов

1.6 Лучевое поражение коронарных артерий

1.7 Цереброваскулярное поражение и поражение сонных артерий

1.8 Первичные опухоли центральной нервной системы

1.9 Дислипидемия у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве

1.10 Эндотелиальная дисфункция у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве

1.11 Физическая работоспособность у пациентов, перенесших комплексное

лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн и характеристика исследования

2.1.1 Критерии включения, невключения в исследование

2.2 Общая характеристика групп исследования

2.2.1 Характеристика основной группы

2.2.2 Характеристика группы контроля

2.3 Методы исследования

2.3.1 Перечень методов исследования для основной группы

2.3.2 Перечень методов исследования для контрольной группы

2.3.3 Лабораторные методы исследования

2.3.4 Инструментальные методы исследования

2.3.4.1 Трансторакальная ЭхоКГ

2.3.4.2 Кардиопульмональное тестирование

2.3.4.3 Измерение жесткости сосудов и функции эндотелия

2.3.4.4 Триплексное сканирование экстракраниальных отделов

брахиоцефальных сосудов

2.3.5 Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клиническая характеристика основной группы

3.1.1 Сравнительная характеристика основной и контрольной групп

3.2 Исследование липидного профиля

3.2.1 Сравнение показателей липидного профиля у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве, и здоровых лиц

3.2.2 Факторы, ассоциированные с дислипидемией у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве

3.3 Исследование показателей функции эндотелия и жесткости сосудов

3.3.1 Сравнение показателей функции эндотелия и жесткости сосудов у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве, и здоровых лиц

3.3.2 Исследование факторов, влияющих на жесткость сосудов и функцию эндотелия у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве

3.3.3 Сравнение биохимических маркеров дисфункции эндотелия у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве, и здоровых лиц

3.3.4 Факторы, влияющие на изменение биохимических маркеров дисфункции эндотелия и уровня NT-proBNP среди пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве

3.4 Исследование показателей ЭхоКГ у пациентов, перенесших комплексное

лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве

3.4.1 Сравнительная характеристика пациентов, перенесших краниоспинальное

и краниальное облучение

3.5 Показатели кардиопульмонального тестирования

3.5.1 Сравнение показателей кардиопульмонального тестирования у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве, и здоровых лиц

3.5.2 Факторы, влияющие на изменения показателей кардиопульмонального тестирования у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве

3.5.3 Сравнение показателей физической работоспособности у пациентов с

эндокринологическими нарушениями и без них, и здоровых лиц

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кардиальная патология и факторы риска у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве»

Актуальность темы исследования

По данным Всемирной организации здоровья в мире ежегодно выявляется более 10 миллионов новых случаев рака. По данным Росстат на 2022 год, ежегодно регистрируется около 4 000 - 4 500 случаев детских онкологических заболеваний, что составляет около 15-17 случаев на 100 000 детского населения [17]. По данным Central Brain Tumor Register of the United States первичные новообразования центральной нервной системы (ЦНС) занимают второе место в структуре злокачественных новообразований в педиатрии, составляют около 16-20% и являются наиболее распространенными солидными опухолями у детей. Заболеваемость опухолями ЦНС составляет 4 случая на 100 тыс. детского населения (0 - 17 лет) [112]

У лиц, перенесших злокачественное новообразование (ЗНО) в детском и подростковом возрасте, повышен риск инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности, в первую очередь в связи с применением антрациклинов и лучевой терапии (ЛТ) на область грудной клетки и шеи [123]. Риск сердечнососудистых осложнений зависит от особенности самой опухоли, типа операции, количества курсов и вида химиотерапии, общей суммарной дозы лучевой терапии, в частности на область сердца и крупных сосудов, трансплантации стволовых клеток, а также сочетания нескольких видов лечения. Вероятность неблагоприятных эффектов со временем увеличивается [133]. Для сердечнососудистого прогноза у больных, перенесших комплексное лечение в детстве, значение имеют традиционные факторы риска, включая дислипидемию, эндотелиальную дисфункцию и инсулинорезистентность [85].Одним из неблагоприятных предикторов является снижение толерантности к физической нагрузке, генез которого, вероятно, многофакторный и включает токсичность лучевой и ХТ [174].

Благодаря современному лечению, включающему оперативное удаление образования, лучевую и ХТ, пятилетняя выживаемость пациентов в возрасте до 20 с краниальными и краниоспинальными опухолями составляет 74% [123]. Одновременно с улучшением онкологического прогноза возрастает актуальность проблемы поздних осложнений терапии, в том числе сердечно-сосудистых. Известно, что после перенесенной в детстве ЛТ на область головы и шеи пропорционально кумулятивной дозе облучения возрастает риск инсульта [41, 149], как в связи с ранним атеросклерозом магистральных артерий головы, так и за счет поражения микроциркуляторного русла [74, 86].

Степень разработанности темы исследования

Поздние эффекты комплексного лечения онкологических заболеваний головного и спинного мозга все чаще изучаются как у взрослых [21], так и у детей (Мазеркина Н.А., Медведева О.А.). В настоящее время определены кардиологические аспекты ведения пациентов, перенесших онкологическое лечение по поводу лимфомы Ходжкина в детстве [22]. Тем неменее, у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу опухоли ЦНС в детстве, вопросы кардиоваскулярного прогноза, факторы риска и возможности профилактики, изучены недостаточно. В частности, неизвестно, повышает ли риск кардиальных осложнений краниоспинальная ЛТ, при которой сердце может получать некоторую дозу ионизирующей радиации. Недостаточно изучено прогностическое значение характерных для пациентов эндокринологических нарушений. Отсутствуют данные о доклинических поражениях сосудов и их значимости, о толерантности к физической нагрузке и механизмах ее снижения, о ранних предикторах и возможности специфической первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Цель и задачи исследования

Изучить состояние сердечно - сосудистой (СС) системы и факторов СС риска у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве.

Задачи исследования:

1. Определить распространенность дислипидемии и факторы, влияющие на ее развитие, у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве.

2. Оценить показатели функции эндотелия и жесткости сосудов у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве.

3. Изучить особенности эхокардиографических параметров у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве.

4. Оценить физическую работоспособность и факторы, ее ограничивающие, у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации проведено исследование кардиальной патологии и факторов сердечно-сосудистого риска у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве.

Впервые у лиц, перенесших онкологическое лечение в детском возрасте, оценены инструментальные и лабораторные показатели функции эндотелия (фактор Виллебранда, гомоцистеин, эндотелин, ингибитор активатора плазминогена-1 (РА1-1), ангиотензин II). Выявлена высокая распространенность увеличения жесткости сосудистой стенки у исследуемой группы пациентов.

Впервые систематически изучены эхокардиографические показатели в отдаленные сроки после лечения опухоли ЦНС, что позволило выявить субклиническое поражение сердца у 10 % пациентов, получавших краниальную и краниоспинальную лучевую терапию.

Впервые установлена роль эндокринологических нарушений в увеличении жесткости сосудов и эндотелиальной дисфункции, а также снижении толерантности к физической нагрузке у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве.

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе у молодых пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу опухолей ЦНС в детстве, выявлена высокая распространенность факторов сердечно-сосудистого риска: дислипидемии, эндотелиальной дисфункции и увеличение жесткости артериальной стенки, снижение толерантности к физической нагрузке. Установлена их связь с лучевой терапией, более молодым возрастом на момент начала лечения и эндокринными нарушениями: соматотропной недостаточностью, надпочечниковой недостаточностью, гипотиреозом и гипогонадизмом. Установлено, что у 10% пациентов, перенесших лучевую терапию, имеется субклиническое поражение миокарда левого и правого желудочков. Показано, что у данной группы пациентов снижение толерантности к физической нагрузке по результатам кардиопульмонального тестирования связано, в том числе, с эндокринными нарушениями. Это расширяет наше представление о патогенезе снижения физической работоспособности у пациентов, перенесших онкологическое лечение опухоли ЦНС в детстве.

Полученные доказательства изменения липидного профиля, жесткости сосудов и функции эндотелия, параметров ЭхоКГ и толерантности к физической нагрузке являются основанием для того, чтобы данный контингент пациентов был отнесен к группам высокого (при дозе 15-25 Грей на область сердца) или среднего (5-15 Грей на область сердца) позднего риска сердечно-сосудистых заболеваний с

применением соответствующих клинических рекомендаций по кардиоваскулярному мониторингу, включая ЭхоКГ каждые 2 или 5 лет соответвенно, после окончания лечения [22].

Помимо этого, результаты исследования позволяют рекомендовать мониторинг эндокринных показателей и жесткости сосудов в дополнение к исследованию липидного профиля для уточнения степени СС риска, а также регулярные дозированные физические тренировки, в первую очередь - для пациентов с эндокринными нарушениями.

Методология и методы исследования

Проведено одномоментное одноцентровое нерандомизированное неослепленное наблюдательное исследование, в которое были включены пациенты, перенесшие комплексное лечение, включавшее оперативное лечение, химиолучевую терапию, по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве, а также здоровые добровольцы, составившие контрольную группу. При соответствии критериям включения в исследование пациенту и/или его законному представителю предлагалось подписать информированное согласие. Исследование включало в себя: сбор анамнеза, жалоб, анализ медицинской документации (лабораторных и инструментальных исследований), физикальное исследование, регистрацию электрокардиограммы в 12 стандартных отведениях в покое, эхокардиографию (ЭхоКГ), кардиопульмональное тестирование, проведение окклюзионной пробы и оценку состояния жесткости сосудов с применением аппарата АнгиоСкан - 01, триплексное сканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных сосудов, исследование маркеров дисфункции эндотелия и мозгового натрийуретического пептида. Исследование зарегистрировано на сайте сHmcalTrials.gov с номером N0105641636.

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовала в теоретическом обосновании (поиск и анализ литературы по теме диссертации) и практической реализации поставленных задач (разработка дизайна исследования, отбор пациентов, формирование базы данных)

Автор самостоятельно проводила сбор жалоб, анамнеза, осмотр, электрокардиографию, кардиопульмональное тестирование, исследование функции эндотелия и жесткости сосудов на аппарате АнгиоСкан - 01, участвовала в интерпретации данных эхокардиографии. Проводила обобщение и анализ полученных результатов, статистическую обработку, обсуждение результатов в научных публикациях и их внедрение в практику. Таким образом, вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов молодого возраста, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве, по сравнению со здоровыми лицами, выявлена высокая распространенность дислипидемии, связанная с краниальным и краниоспинальным облучением, а также эндокринными нарушениями.

2. У пациентов молодого возраста, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве, по сравнению со здоровыми, выявлено увеличение жесткости сосудов артериальной стенки, которая связана с общей краниальной дозой, полученной при лучевой терапии, более молодым возрастом на момент начала лечения и эндокринными нарушениями.

3. У 1 0% пациентов, перенесших комплексное лечение опухоли ЦНС в детстве, включавшего лучевую терапию, выявлены снижение систолической

функции миокарда левого и правого желудочков, уплотнение и кальциноз створок аортального клапана.

4. У пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве, отмечается снижение физической работоспособности, которое связано с более молодым возрастом на момент начала лечения и эндокринными нарушениями.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.1.20. Кардиология (14.01.05. Кардиология). Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования специальности, пунктам 5, 13, 15, 17, 18 паспорта кардиологии.

Исследование было одобрено Межвузовским комитетом по этике (протокол № 14-19 заседания от 13.11.2019).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов и обоснованность выводов подтверждается их соответствием современному пониманию изучаемой проблемы в мире, определяется дизайном исследования и достаточным числом наблюдений (данные 48 пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве сопоставлены с данными 14 здоровых добровольцев). Использованы современные методы клинического и инструментального обследования пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве, соответствующие поставленным задачам: сбор анамнеза, жалоб, анализ медицинской документации (лабораторных и инструментальных исследований), физикальное исследование, регистрация электрокардиограммы в 12 стандартных отведениях в покое, эхокардиография, кардиопульмональное тестирование, проведение окклюзионной

пробы и оценка состояния жесткости сосудов с использованием аппарата АнгиоСкан - 01, триплексное сканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных сосудов, исследование маркеров дисфункции эндотелия. Полученные данные обработаны с использованием современных методов статистического анализа. Выводы и практические рекомендации отражают полученные результаты и соответствуют целям и задачам исследования.

Апробация диссертации состоялась на научно-методическом заседании кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), дата апробации - 25 декабря 2024 года, протокол научно-методического заседания кафедры № 12.

Основные материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Екатеринбург 2019), конгрессе по сердечной недостаточности (Heart Failure Congress, Barselona, Spain 2020), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2020), конгрессе по кардиоонкологии в рамках Форума онкологов и радиологов (Москва 2020), Российском национальном конгрессе кардиологов (Казань 2022) и на Ежегодной Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология на Марше 2024» (Москва 2024).

Внедрение результатов исследования в практику

Основные научные положения, выводы и рекомендации кандидатской диссертации Новиковой Алёны Игоревны на тему «Кардиальная патология и факторы риска у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве» внедрены в лечебный процесс кардиологического отделения с палатой реанимации и интенсивной терапии Университетской клинической больницы №1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, акт № 293 от 14 сентября 2023 года.

Материалы работы использованы для выполнения научно-исследовательского проекта в сфере медицины «Сердечно-сосудистая патология и факторы риска, у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве» в рамках грантового договора №1/2022 целевого поступления-пожертвования от 29 марта 2022 года с Фондом поддержки промышленности, науки и образования.

Основные научные положения, выводы и рекомендации кандидатской диссертации Новиковой Алёны Игоревны на тему «Кардиальная патология и факторы риска у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве» внедрены в учебный процесс кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского при изучении дисциплины «Кардиология», преподаваемой студентам, клиническим ординаторам, врачам профессиональной переподготовки и повышения квалификации по направлению подготовки «Кардиология», акт № 292 от 14 сентября 2023 года.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе: научных статей, отражающих основные результаты диссертации в журналах, включенных в международную базу данных Scopus - 3; свидетельство о государственной регистрации базы данных - 1, материалы конференций по теме диссертационного исследования (тезисы) - 5.

Структура и объем диссертации

Диссертационное исследование изложено на 1 21 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка

сокращений и условных обозначений. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 8 рисунками. Обзор литературы проведен на основании анализа 176 источников, в том числе отечественных - 21 и зарубежных - 155.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В 2018 году Росстат зафиксировал более 26 тысяч случаев злокачественных новообразований у детей и подростков и назвал эти показатели максимальными с 2008 года. Согласно статистическим данным, почти 27 тысяч детей находились под диспансерным наблюдением. Несмотря на высокую заболеваемость, увеличение диспансерной группы отражает позитивную динамику: прогресс в лечении злокачественных новообразований (ЗНО) за последние 40 лет значительно повысил выживаемость при большинстве детских злокачественных новообразований. В общей когорте онкологических патологий пятилетняя выживаемость у детей увеличилась с 58% для детей, диагноз которым был поставлен в период с 1975 по 1977 г., до 82% для детей, диагностированных в период с 1999 по 2006 гг. В Российской Федерации этот успех привел к тому, что более 325000 человек пережили онкологическое заболевание в детстве, 24% на сегодняшний день прожили более 30 лет после постановки диагноза [15, 16]. Отмечено, что за тот же период возрасла заболеваемость многими гистологическими подтипами детских ЗНО, включая острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, неходжкинскую лимфому, нейробластому и герминогенные опухоли [15]. Следовательно, мы в праве ожидать, что число пациентов, перенесших ЗНО в детстве, будет увеличиваться в результате роста заболеваемости онкологическими заболеваниями у детей и улучшения показателей долгосрочной выживаемости [125].

По данным Росстата на 2022 год ежегодно регистрируется около 4 000 - 4 500 случаев детских онкологических заболеваний, что составляет около 15 -17 случаев на 100 000 детского населения [17]. В США в этот же год насчитывалось около 18,1 миллиона человек, перенесших онкологическое заболевания в детстве [136].

Растущее число человек, перенесших онкологическое заболевание, вскоре выявило проблему: необходимость контроля и управления острыми и отсроченными токсическими эффектами, связанными с онкологическим лечением,

и их влияние на качество жизни и раннюю смертность. Также различные поздние эффекты, которые могут возникнуть при успешном лечении детских злокачесвенных новообразований, были изучены Meadows и D'Angio в 1974 году. Постоянный мониторинг и сбор данных о пациентах, перенесших онкологическое заболевание в детстве за последние два десятилетия также расширили наше понимание о долгосрочной выживаемости и заболеваемости в этой группе высокого риска [124].

44% молодых людей, перенесших онкологическое заболевание в детстве, диагностированного в период с 1970 по 1986 год, наблюдали умеренное или сильное ухудшение хотя бы одного из шести компонентов состояния здоровья: боль и тревогу, связанные со ЗНО, общего и психического состояния, снижение толерантности к нагрузке, функционального статуса [27]. Заболеваемость любым хроническим заболеванием через 30 лет после постановки диагноза ЗНО в настоящее время составляет 73%, а кумулятивная заболеваемость серьезными, инвалидизирующими или угрожающими жизни состояниями или смертью, связанными с хроническим заболеванием - 42% [133]. Спустя тридцать лет после постановки диагноза ЗНО общая смертность от причин, не связанных с рецидивом (вторичные злокачественные опухоли, болезни сердца и легких), как правило, превышает смертность от рецидива или прогрессирования первичного ЗНО. Исследователи отметили, что количество отсроченных осложнений продолжает расти с течением времени. Подобные результаты были подтверждены в ряде крупных когортных исследованиях среди пациентов, перенесших онкологическое заболевание, получавших более новые методы лечения [36, 47, 52, 127,156].

Сердечно-сосудистая система у детей и подростков особенно уязвима, что было показано в первоначальных исследованиях поздних эффектов онкологического лечения. В материалах первой конференции Национального института рака по поздним эффектам терапии рака, состоявшейся в 1975 году, Gilladoga et al сообщили, что у девяти из 110 детей, получавших доксорубицин или даунорубицин в кумулятивных дозах, превышающих 500 мг/м2, во время или вскоре после лечения развилась тяжелая кардиомиопатия с застойной сердечной

недостаточностью. Вскоре после этого Brosшs et а1. сообщили о результатах аутопсии 16 пациентов, перенесших онкологическое заболевание, диагностированного в детстве или молодом возрасте, которые получили суммарную дозу облучения сердца, превышающую 35 Грей. Все они имели радиационно-индуцированное поражение сердца, а у шести пациентов наблюдался выраженный стеноз по крайней мере одной коронарной артерии. После этих исследований стали интенсивно изучаться заболеваемость и предикторы развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Действительно, ССЗ являются наиболее частой не онкологической причиной смерти среди детей, перенесших ЗНО [61].

Ранние исследования, связывающие конкретные методы лечения и состояние пациентов с неблагоприятными исходами, дали рекомендации по контролю за состоянием здоровья во время и после лечения. В упомянутом выше исследовании 1975 года Gi11adoga et а1 рекомендовали максимальную суммарную дозу антрациклинов в 500мг/м2 и 600 мг/м2 для детей, получающих и не получающих лучевую терапию на область сердца, соответственно. Впоследствии в новых протоколах была предпринята попытка сбалансировать риск антрациклин -индуцированной кардиомиопатии с преимуществами лечения путем использования более низких кумулятивных доз [115], альтернативных режимов дозирования и методов введения [77], а также кардиопротективной терапии [58, 65, 150]. Аналогичным образом, для снижения риска ССЗ и вторичных злокачественных новообразований (например, рака молочной железы) у детей с гематологическими опухолями на ранних стадиях и биологически благоприятными солидными злокачественными опухолями были значительно снижены доза и объем лучевой терапии на область сердца.

Современное лечение злокачественных новообразований у детей развивается в направлении подхода, адаптированного к риску, при котором интенсивность лечения определяется генетическими, клиническими и биологическими факторами и ответом на лечение. По-прежнему большинство протоколов лечения онкологического заболевания у детей основываются на цитотоксической химио- и лучевой терапии, и лишь немногие из них включают новые биологические и

молекулярно-направленные агенты [101, 126]. Исследования, определяющие дозозависимые профили токсичности конкретных химиотерапевтических средств (например, антрациклинов, алкилирующих агентов) и радиотерапии, также определяют использование показаний к риску в текущих протоколах. Универсальной целью всех исследований в области детской онкологии является назначение лечения в кумулятивных дозах, обеспечивающих баланс между борьбой с ЗНО и поддержанием здоровья и нормального функционирования органов и тканей.

Хотя некоторые побочные эффекты цитотоксической терапии неизбежны, частота и разновидность побочных эффектов лечения изменились с разработкой схем лечения ЗНО, специфичных для детей и подростков. В связи с тем, что пороговые дозы токсичной химиотерапии для жизненно важных органов известны и строго определены, опасные эффекты лечения относительно редки, за исключением пациентов, которым требуется интенсивная мультимодальная терапия при агрессивных или рецидивирующих видах опухолей. При этом, токсичные эффекты, влияющие на эндокринологическую, репродуктивную, скелетно-мышечную и неврологическую функции, все еще возникают (например, бесплодие после химиотерапии высокими дозами алкилирующих агентов или облучения гонад). Стоит обратить внимание, что бессимптомные изменения, наблюдаемые после лечения злокачественного новообразования, могут способствовать раннему развитию таких распространенных заболеваний, как диабет [29], ожирение [89, 113], артериальная гипертензия [34, 120] и рецидив ЗНО [21]. Эти данные подчеркивают необходимость контроля за взрослыми пациентами, перенесшими онкологическое заболевание в детстве.

1.1 Эпидемиология кардиотоксичности среди пациентов, перенесших лечение онкологического заболевания в детском возрасте

Общие данные

Третьей по значимости причиной смерти среди лиц, перенесших онкологическое заболевание в детстве, после рецидива и развития нового опухолевого процесса являются заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем [36, 126]. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в 8-10 раз выше среди пациентов, перенесших онкологическое заболевание в детском возрасте, по сравнению с контрольной популяцией того же возраста [36, 156]. Некоторые химиотерапевтические и биологические агенты, а также лучевая терапия (ЛТ), независимо и в комбинации, являются хорошо известными причинами кардиотоксичности. Кроме того, имеется все больше данных, указывающих на другие аспекты лечения злокачесвенных новообразований у детей, вызывающих дополнительное негативное воздействие на сердце, которые ранее не рассматривались [58, 65].

Van der Pal et al в своем недавнем исследовании оценили функцию сердца у 514 голландцев, перенесших онкологическое заболевание в детском возрасте, которые получали в период с 1966 по 1997 год потенциально кардиотоксичную терапию: лечение антрациклинами, лучевую терапию на область сердца, высокодозную терапию циклофосфамидом, ифосфамидом или комбинацию этих методов лечения. Субклиническая сердечная дисфункция (фракция выброса ЛЖ <30%) была выявлена у 27% выживших. При проведении статистического моделирования с использованием множественной линейной регрессии снижение фракции выброса ЛЖ было связано с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, лучевой терапией на область грудной клетки и более молодым возрастом на момент постановки диагноза. Таким образом, от четверти до половины всех пациентов, перенесших онкологическое заболевание в детстве, могут иметь признаки кардиотоксичности в течение 20 лет после терапии [41]. Данные изменения со временем прогрессируют и в конечном итоге приводят к

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Новикова Алёна Игоревна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. АнгиоСкан-01: Диагностичекий комплекс для анализа состояния сердечнососудистой системы. Руководство пользователя. - М.: ООО «АнгиоСкан Электроникс», 2016

2. Беспалов, В.Г. Сердечно-сосудистые эффекты химио- и лучевой терапии у онкологических больных: что должен знать кардиоонколог (часть I) / В.Г. Беспалов, Д.А. Киракозов, О.В. Илюхин // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2022. - Т. 19, № 2. - С. 169-176.

3. Дистанционный мониторинг интервала QT электрокардиограммы на фоне полихимиотерапии / З.З. Фашафша, П.Ш. Чомахидзе, Д.Ф. Меситская [и др.] // Кардиология. - 2023. - Т. 63, № 5. - С. 12-18.

4. Евразийские клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению сердечно-сосудистых осложнений при противоопухолевой терапии (2022) / И.Е. Чазова, Ф.Т. Агеев, А.В. Аксенова [и др.] // ЕКЖ. - 2022. - № 1 (37). - С. 6 -79.

5. Желудкова, О.Г. Лечение опухолей головного мозга у детей / О.Г. Желудкова // Врач - 2011. - № 12. - С. 22-27.

6. Исследование факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве / А.И. Новикова, М.Г. Полтавская, М.Г. Павлова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2022. - Т. 27, № 11. - С. 50-56.

7. Кардиоваскулярные осложнения противоопухолевой терапии рака молочной железы: диагностика, профилактика и лечение / В.И. Потиевская, А.А. Ахобеков, Л.В. Болотина [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2021. - Т. 20, № 5. -С. 138-148.

8. Метаболические нарушения у пациентов после комплексного лечения медуллобластомы и острого лимфобластного лейкоза / Т.Ю. Целовальникова, М.Г.

Павлова, А.В. Зилов [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2015. - Т. 12, № 3. - С. 3 -9.

9. Нагрузочные пробы с газовым анализом: пособие для врачей общей практики / М.Г. Полтавская, Э.А. Мкртумян, А.В. Свет [и др.] - М.: Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова, 2009. - 40 с.

10. Одышка неясного происхождения у кардиологических больных: дифференциальный диагноз с применением нагрузочного теста с газовым анализом / М.Г. Полтавская, Э.А. Мкртумян, А.А. Долецкий [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2009. - № 2. - С. 15-17.

11. Радиационно-индуцированная ишемическая болезнь сердца / В. Потиевская, А. Ахобеков, Е. Хмелевский, Е. Кононова // Вопросы онкологии. - 2022. - Т. 68, № 2. - С. 169-177.

12. Развитие дислипидемии у лиц, перенесших комплексное лечение опухоли центральной нервной системы в детстве / А.И. Новикова, М.Г. Павлова, Н.А. Потемкина [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2024. - Т. 20, № 6. - С. 605-609.

13. Свидетельство о регистрации базы данных № 2023621458, Российская Федерация. База данных для исследования кардиальной патологии и факторов риска у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве / А.И. Новикова, М.Г Полтавская, М.Г. Павлова. Правообладатель: Российская Федерация, от имени которой выступает ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. - 2023621458, заявл. 28.04.2023; опубл. 11.05.2023.

14. Согласованное мнение Российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии / Ю.А. Васюк, Г.Е. Гендлин, Е.И. Емелина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т. 26, № 9.- С. 152-233.

15. Состояние здоровья детей, излеченных от онкогематологических заболеваний / И.В. Ткаченко, Б.В. Тесленко, Е.Р. Рогачева [и др.] // Вопросы практической педиатрии. - 2009. - Т. 4, № 5. - С. 22-26.

16. Состояние здоровья пациентов, получивших противоопухолевое лечение в детском возрасте, и проблемы их реабилитации на региональном уровне / E.A. Злодеева, H.B. Резник, A.A. Вялкова, Л.В. Сидоренко // Педиатрический вестник Южного Урала. - 2018. - № 1. - С. 22-23.

17. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году / Под ред. АД. Каприна, В.В. Старинского, A^. Шахзадовой. - М.: МHИОИ им. ПА. Герцена - филиал ФГБУ «ИМИЛ, радиологии» Минздрава России, 2022. - 239 с. -ISBN 978-5-85502-275-9

18. Сосудистые нарушения на фоне полихимиотерапии онкологических заболеваний / Ю.К Беленков, Е.В. Привалова, М.В. Кожевникова, Ю.Ю. Кириченко // Кардиология. - 2018. - T. 58, № 9S. - С. 4-9.

19. Структурно-функциональное состояние артерий у пациентов с гемобластозами до и после высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / H.A. Потемкина, М.Г. Глезер, ПА. Зейналова [и др.] // Дльманах клинической медицины. - 2023. - T. 51. - С. 259-269.

20. Частота эндотелиальной дисфункции и повышения жесткости сосудов у больных солидными злокачественными новообразованиями / О.В. Дндреева, H.H. Семенов, Д.Ю. Щекочихин [и др.] // Дльманах клинической медицины. - 2022. -T. 50, № 2. - С. 103-110.

21. Юдина, A.E. Функциональное состояние оси гипоталамус -гипофиз-надпочечники у пациентов, перенесших комплексное лечение опухолей задней черепной ямки или лимфомы Ходжкина в детском и молодом возрасте : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.02 / Юдина Abra Евгеньевна; [Место защиты: ФГБУ «Hациональный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации]. -Москва, 2020. - 141 с.

22. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-

OS) / R. Lyon, T. Lopez-Fernandez, L.S. Couch [et al.] // European Heart Journal. - 2022.

- Vol. 43, № 41. - P. 4229-4361.

23. A prospective study of the effects of irradiation on the carotid artery / K. Muzaffar, S.L. Collins, N. Labropoulos, W.H. Baker // Laryngoscope. - 2000. - Vol. 110(11). - P. 1811-1814.

24. A single-lead ECG based cardiotoxicity detection in patients on polychemotherapy / D.F. Mesitskaya, Z.Z.A. Fashafsha, M.G. Poltavskaya [et al.] // Int J Cardiol Heart Vasc.

- 2024. - Vol. 50. - P. 101336.

25. ACC/AHA guidelines for exercise testing: executive summary / R.J. Gibbons, G.J. Balady, J.W. Beasley [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 96, № 1. - P. 345-354.

26. Acute activation of metabolic syndrome components in pediatric acute lymphoblastic leukemia patients treated with dexamethasone / L.T. Warris, E.L. van den Akker, M.B. Bierings [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11(6). - Article e0158225.

27. Acute and chronic arsenic poisoning associated with treatment of acute promyelocytic leukaemia / S.Y. Huang, C.S. Chang, J.L. Tang [et al.] // Br J Haematol.

- 1998. - Vol. 103. - P. 1092-1095.

28. Agha, A. Hypothalamic-pituitary dysfunction after irradiation of nonpituitary brain tumors in adults / A. Agha, M. Sherlock, S. Brennan // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2005. - T. 90, № 12. - P. 6355-6360.

29. Altered proteome of high-density lipoproteins from paediatric acute lymphoblastic leukemia survivors / M. Fournier, E. Bonneil, C. Garofalo [et al.] // Sci Rep. - 2019. -Vol. 9, № 1. - P. 4268.

30. An update of controlled physical activity trials in cancer survivors: a systematic review and meta-analysis / R.M. Speck, K.S. Courneya, L.C. Mâsse, [et al.] // J Cancer Surviv. - 2010. - Vol. 4(2). - P. 87-100.

31. Aortic arteriosclerosis in the dog after localized aortic x-irradiation / S. Lindsay, H.I. Kohn, R.L. Dakin, J. Jew // Circ Res. - 1962. - Vol. 10. - P. 51 -60.

32. Asymptomatic cardiac disease following mediastinal irradiation / P.A. Heidenreich, S.L. Hancock, B.K. Lee [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2003. - Vol. 42. -P. 743-749.

33. Beginning to end: cardiovascular implications of growth hormone (GH) deficiency and GH therapy / A. Colao, C. Di Somma, M.C. Savanelli [et al.] // Growth Horm IGF Res. - 2006. - Vol. 16. - P. S41-48.

34. Blood pressure status in adult survivors of childhood cancer: a report from the St. Jude Lifetime Cohort Study / T.M. Gibson, Z. Li, D.M. Green [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2017. - Vol. 26, № 12. - P. 1705-1713.

35. Cancer therapy-related cardiac dysfunction of nonanthracycline chemotherapeutics: what is the evidence? / J.A.M. Kamphuis, M. Linschoten, M.J. Cramer [et al.] // JACC: CardioOncology. - 2019. - Vol. 1, № 2. - P. 280 -290.

36. Cardiac disease in childhood cancer survivors: risk prediction, prevention, and surveillance: JACC CardioOncology state-of-the-art review / J.M. Leerink, E.C. de Baat, E.A.M. Feijen [et al.] // JACC: CardioOncology. - 2020. - Vol. 2, № 3. - P. 363 -378.

37. Cardiac dysfunction and exercise tolerance in patients after complex treatment for cranial and craniospinal tumors in childhood / A. Novikova, M. Poltavskaya, M. Pavlova [et al.] // J Clin Med. - 2024. - Vol. 13. - P. 3045.

38. Cardiac dysfunction following spinal irradiation during childhood / R.I. Jakacki, J.W. Goldwein, R.L. Larsen [et al.] // J Clin Oncol. - 1993. - Vol. 11. - P. 1033-1038.

39. Cardiac dysfunction in medulloblastoma survivors treated with photon irradiation / C. Cacciotti, C. Chordas, K. Valentino [et al.] // Neurooncol Pract. - 2022. - Vol. 9, № 4. - P. 338-343.

40. Cardiac failure 30 years after treatment containing anthracycline for childhood acute lymphoblastic leukemia / J.M. Goldberg, R.E. Scully, S.E. Sallan, S.E. Lipshultz // J Pediatr Hematol Oncol. - 2012. - Vol. 34. - P. 395-397.

41. Cardiac function in 5-year survivors of childhood cancer: a long-term follow-up study / H.J. van der Pal, E.C. van Dalen, M. Hauptmann [et al.] // Arch Intern Med. -2010. - Vol. 170. - P. 1247-1255.

42. Cardiac involvement in bone marrow transplantation: electrocardiographic changes, arrhythmias, heart failure and autopsy findings / M. Kupari, L. Volin, A. Suokas [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 1990. - Vol. 5. - P. 91-98.

43. Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer: retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort / D.A. Mulrooney, M.W. Yeazel, T. Kawashima [et al.] // BMJ. - 2009. - Vol. 339. - P. b4606.

44. Cardiac toxicity following high-dose cyclophosphamide, cisplatin, and BCNU (STAMP-I) for breast cancer / Y. Nieto, P.J. Cagnoni, S.I. Bearman [et al.] // Biol Blood Marrow Transplant. - 2000. - Vol. 6(2A). - P. 198-203.

45. Cardiac toxicity of high-dose chemotherapy / P. Morandi, P.A. Ruffini, G.M. Benvenuto [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2005. - Vol. 35. - P. 323-334.

46. Cardiac toxicity of mediastinal radiotherapy: which are the critical structures? / M.J. Adams, P. Mauch, S.D. Colan [et al.] // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 3636.

47. Cardiac toxicity with anti-HER-2 therapies: what have we learned so far? / E. de Azambuja, P.L. Bedard, T. Suter, M. Piccart-Gebhart // Target Oncol. - 2009. - Vol. 4.

- P. 77-88.

48. Cardiopulmonary exercise testing in the evaluation of functional capacity after treatment of lymphomas in adults / L. Elbl, I. Vasova, I. Tomaskova [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2006. - Vol. 47, № 5. - P. 843-851.

49. Cardio-toxicity in childhood cancer survivors: "Cure is not enough" / U. Neudorf, A. Schonecker, D. Reinhardt // J Thorac Dis. - 2018. - Vol. 10(35). - P. S4344-S4350.

50. Cardiotoxicity of cancer chemotherapy: implications for children / V.C. Simbre, S.A. Duffy, G.H. Dadlani [et al.] // Paediatr Drugs. - 2005. - Vol. 7. - P. 187 -202.

51. Cardiovascular complications of cranial and neck radiation / S.S. Mahmood, A. Nohria // Curr Treat Options Cardiovasc Med. - 2016. - Vol. 18, № 7. - P. 45.

52. Cardiovascular disease in adult survivors of childhood cancer / S.E. Lipshultz, V.I. Franco, T.L. Miller [et al.] // Annu Rev Med. - 2015. - Vol. 66. - P. 161-176.

53. Cardiovascular disease in long-term survivors of pediatric Hodgkin's disease / E.H. Cameron, S.E. Lipshultz, N.J. Tarbell, P.M. Mauck // Prog Pediatr Cardiol. - 1998. -Vol. 8. - P. 139-144.

54. Cardiovascular effects of growth hormone (GH) treatment on GH-deficient adults: a meta-analysis update / S. Zhang, Z. Li, Y. Lv [et al.] // Pituitary. - 2020. - Vol. 23(4).

- P. 467-475.

55. Cardiovascular risk factors in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia / K.C. Oeffinger, G.R. Buchanan, D.A. Eshelman [et al.] // J Pediatr Hematol Oncol. - 2001. - Vol. 23(7). - P. 424-430.

56. Cardiovascular risk in childhood cancer survivors / F. Mainieri, C. Giannini, F. Chiarelli // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10, № 12. - P. 3098.

57. Cardiovascular status in long-term survivors of Hodgkin's disease treated with chest radiotherapy / M.J. Adams, S.R. Lipsitz, S.D. Colan [et al.] // J Clin Oncol. - 2004.

- Vol. 22. - P. 3139-3148.

58. Cardiovascular status of childhood cancer survivors exposed and unexposed to cardiotoxic therapy / S.E. Lipshultz, D.C. Landy, G. Lopez-Mitnik [et al.] // J Clin Oncol.

- 2012. - Vol. 30. - P. 1050-1057.

59. Carotid artery disease after head and neck radiotherapy / C. Thalhammer, M. Husmann, C. Glanzmann, [et al.] // Vasa. - 2015. - Vol. 44(1). - P. 23-30.

60. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults / D.H. O'Leary, J.F. Polak, R.A. Kronmal [et al.] // N Engl J Med. - 1999. - Vol. 340(1). - P. 14-22.

61. Cause-specific late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study / A.C. Mertens, Q. Liu, J.P. Neglia [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2008. - Vol. 100. - P. 1368-1379.

62. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2014-2018 / Q.T. Ostrom, G. Cioffi, K. Waite [et al.] // Neuro Oncol. - 2021. - Vol. 23(12). - P. iii1-iii105.

63. Cerebrovascular disease in childhood cancer survivors: a Children's Oncology Group report / B. Morris, S. Partap, K. Yeom [et al.] // Neurology. - 2009. - Vol. 73. -P. 1906-1913.

64. Cerebrovascular disease risk in older head and neck cancer patients after radiotherapy / G.L. Smith, B.D. Smith, T.A. Buchholz, [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. -Vol. 26. - P. 5119-5125.

65. Changes in cardiac biomarkers during doxorubicin treatment of pediatric patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia: associations with long-term

echocardiography outcomes / S.E. Lipshultz, T.L. Miller, R.E. Scully [et al.] // J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 30. - P. 1042-1049.

66. Changes in the proportion of types I and III collagen in the left ventricular wall of patients with post-irradiative pericarditis / M. Chello, P. Mastroroberto, R. Romano [et al.] // Cardiovasc Surg. - 1996. - Vol. 4. - P. 222-226.

67. Childhood Cancer Survivor Study: An Overview was originally published by the National Cancer Institute // Childhood Cancer Survivor Study. - URL: https://ccss.stjude.org. - Текст : электронный.

68. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia / S.E. Lipshultz, S.R. Lipsitz, S.E. Sallan [et al.] // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 2629-2636.

69. Cisplatin, environmental metals, and cardiovascular disease: an urgent need to understand underlying mechanisms / S.C. Clasen, P.C. Dinh Jr, L. Hou [et al.] // Cardiooncology. - 2021. - Vol. 7, № 1. - P. 34.

70. Clinical and angiographic features of coronary artery disease after chest irradiation / P.T. McEniery, K. Dorosti, W.A. Schiavone [et al.] // Am J Cardiol. - 1987. - Vol. 60. - P. 1020-1024.

71. Congestive heart failure after treatment for Wilms' tumor: a report from the National Wilms' Tumor Study Group / D.M. Green, Y.A. Grigoriev, B. Nan [et al.] // J Clin Oncol. - 2001. - Vol. 19. - P. 1926-1934.

72. Coronary arterial spasm and cardiac arrest following mediastinal radiation therapy for Hodgkin's disease / V. Martí, J. García, J.M. Augé [et al.] // Chest. - 1991. - Vol. 100. - P. 1180-1182.

73. Coronary arteriosclerosis and atherosclerosis in fast neutron or photon irradiated dogs / E.W. Bradley, B.C. Zook, G.W. Casarett, C.C. Rogers // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1981. - Vol. 7. - P. 1103-1108.

74. Coumbe, B.G.T. Cardiovascular autonomic dysfunction in patients with cancer / B.G.T. Coumbe, J.D. Groarke // Curr Cardiol Rep. - 2018. - Vol. 20, № 8. - P. 69.

75. Cyclophosphamide cardiotoxicity in bone marrow transplantation: a prospective evaluation of new dosing regimens / A.C. Braverman, J.H. Antin, M.T. Plappert [et al.] // J Clin Oncol. - 1991. - Vol. 9. - P. 1215-1223.

76. Cyclophosphamide cardiotoxicity: an analysis of dosing as a risk factor / M.A. Goldberg, J.H. Antin, E.C. Guinan, J.M. Rappeport // Blood. - 1986. - Vol. 68. - P. 1114-1118.

77. Doxorubicin administration by continuous infusion is not cardioprotective: the Dana-Farber 91-01 Acute Lymphoblastic Leukemia protocol / S.E. Lipshultz, A.L. Giantris, S.R. Lipsitz [et al.] // J Clin Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 1677-1682.

78. Dyslipidemia and cardiovascular disease among childhood cancer survivors: a St. Jude Lifetime Cohort report / J.F. Goldberg, G. Hyun, K.K. Ness [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2024. - Vol. 116, № 3. - P. 408-420.

79. Early traits of metabolic syndrome in pediatric post-cancer survivors: outcomes in adolescents and young adults treated for childhood medulloblastoma / A.A. Siviero-Miachon, C.M. Monteiro, L.V. Pires [et al.] // Arq Bras Endocrinol Metabol. - 2011. -Vol. 55(8). - P. 653-660.

80. Echocardiography myocardial strain analysis describes subclinical cardiac dysfunction after craniospinal irradiation in pediatric and young adult patients with central nervous system tumors / H.R. Martinez, R. Salloum, E. Wright [et al.] // Cardiooncology. - 2021. - Vol. 7, № 1. - P. 5.

81. Effect of exercise on cancer-related fatigue: a meta-analysis / D. Tomlinson, C. Diorio, J. Beyene, L. Sung // Am J Phys Med Rehabil. - 2014. - Vol. 93(8). - P. 675-686.

82. Effect of exercise training on endothelium-derived nitric oxide function in humans / D.J. Green, A. Maiorana, G. O'Driscoll, R. Taylor // J Physiol. - 2004. - Vo l. 561, Pt 1. - P. 1-25.

83. Effect of exercise training on functional capacity & quality of life in head & neck cancer patients receiving chemoradiotherapy / S.R. Samuel, G.A. Maiya, A.S. Babu, M.S. Vidyasagar // Indian J Med Res. - 2013. - Vol. 137, № 3. - P. 515-520.

84. Endocrine and cardiovascular late effects among adult survivors of childhood brain tumors: Childhood Cancer Survivor Study / J.G. Gurney, N.S. Kadan-Lottick, R.J. Packer [et al.] // Cancer. - 2003. - Vol. 97. - P. 663-673.

85. Endocrine outcome in children with medulloblastoma treated with 18 Gy of craniospinal radiation therapy / W. Xu, A. Janss, R.J. Packer [et al.] // Neuro Oncol. -2004. - Vol. 6. - P. 113-118.

86. Evaluation of endocrine late complications in childhood acute lymphoblastic leukemia survivors: a report of a single-center experience and review of the literature / C. Bayram, N. Yarali, A. Fettah [et al.] // Turk J Haematol. - 2017. - Vol. 34, № 1. - P. 40 -45.

87. Evolution of cerebral microbleeds after cranial irradiation in medulloblastoma patients / D. Roongpiboonsopit, H.J. Kuijf, A. Charidimou [et al.] // Neurology. - 2017. - Vol. 88(8). - P. 789-796.

88. Exercise intolerance, mortality, and organ system impairment in adult survivors of childhood cancer / K.K. Ness, J.C. Plana, V.M. Joshi [et al.] // J Clin Oncol. - 2020. -Vol. 38(1). - P. 29-42.

89. Factors affecting weight and body composition in childhood cancer survivors: cross-sectional study / M. Sawicka-Zukowska, W. Luczynski, J. Dobroch, M. Krawczuk-Rybak // Ecancermedicalscience. - 2020. - Vol. 14. - P. 999.

90. Fajardo, L.F. The pathology of ionizing radiation as defined by morphologic patterns / L.F. Fajardo // Acta Oncol. - 2005. - Vol. 44. - P. 13-22.

91. Female sex and drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer / S.E. Lipshultz, S.R. Lipsitz, S.M. Mone [et al.] // N Engl J Med. - 1995. - Vol. 332. - P. 1738-1743.

92. Fernandez, A. Radiation-induced hypopituitarism / A. Fernandez, M. Brada, L. Zabuliene [et al.] // Endocrine Related Cancer. - 2009. - Vol. 16, № 3. - P. 733-772.

93. Frequency and risk factors of subclinical cardiotoxicity after anthracycline therapy in children: a systematic review / L.C. Kremer, H.J. van der Pal, M. Offringa [et al.] // Ann Oncol. - 2002. - Vol. 13. - P. 819-829.

94. Friedman, D.N. Diabetes and metabolic syndrome in survivors of childhood cancer / D.N. Friedman, E.S. Tonorezos, P. Cohen // Horm Res Paediatr. - 2019. - Vol. 91, № 2. - P. 118-127.

95. Fulbright, J.M. Review of cardiotoxicity in pediatric cancer patients: during and after therapy / J.M. Fulbright // Cardiol Res Pract. - 2011. - Vol. 2011. - P. 942090.

96. Global longitudinal strain in cardio-oncology: a review / G. Slawinski, M. Hawryszko, A. Lizewska-Springer [et al.] // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15(3). - P. 986.

97. Growth hormone (GH) and cardiovascular system / D. Caicedo, O. Diaz, P. Devesa, J. Devesa // Int J Mol Sci. - 2018. - Vol. 19, № 1. - P. 290.

98. Growth hormone and the heart / A. Colao, P. Marzullo, C. Di Somma, G. Lombardi // Clin Endocrinol (Oxf). - 2001. - Vol. 54. - P. 137-154.

99. Growth hormone deficiency in the adult / M. Doga, S. Bonadonna, M. Gola [et al.] // Pituitary. - 2006. - Vol. 9, № 4. - P. 305-311.

100. Hanchate, L.P. Cisplatin induced acute myocardial infarction and dyslipidemia / L.P. Hanchate, S.R. Sharma, S. Madyalkar // J Clin Diagn Res. - 2017. - Vol. 11, № 6. - P. OD05-0D07.

101. Health status of adult long-term survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study / M.M. Hudson, A.C. Mertens, Y. Yasui [et al.] // JAMA. - 2003. - Vol. 290. - P. 1583-1592.

102. Hypertension in cancer patients and survivors / J.B. Cohen, A.S. Geara, J.J. Hogan, R.R. Townsend // JACC: CardioOncology. - 2019. - Vol. 1, № 2. - P. 238-251.

103. Impact of hemochromatosis gene mutations on cardiac status in doxorubicin-treated survivors of childhood high-risk leukemia / S.E. Lipshultz, S.R. Lipsitz, J.L. Kutok [et al.] // Cancer. - 2013. - Vol. 119, № 19. - P. 3555-356.

104. Insulin-like growth factor-1 enhances ventricular hypertrophy and function during the onset of experimental cardiac failure / R.L. Duerr, S. Huang, H.R. Miraliakbar [et al.] // J Clin Invest. - 1995. - Vol. 95. - P. 619-627.

105. Kaatsch, P. 20 Years German Childhood Cancer registry. Annual report 1999 / P. Kaatsch, C. Spix, J. Michaelis. - Mainz: Institute for Medical Statistics and Documentation of the University, 2000.

106. Kavey, R.-E.W. Cardiovascular risk reduction in high-risk pediatric patients / R.E.W. Kavey, V. Allada, S.R. Daniels [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 27102738.

107. Knols, R.H. Endurance training for cancer patients during and shortly after completion of the anti-cancer treatment / R.H. Knols // Eur Rev Aging Phys Act. - 2013.

- Vol. 10. - P. 47-52.

108. Kolesnick, R. Radiation and ceramide-induced apoptosis / R. Kolesnick, Z. Fuks // Oncogene. - 2003. - Vol. 22, № 37. - P. 5897-5906.

109. Kühl, J. Embryonic tumors / J. Kühl, F. Doz, R. Taylor // Brain and spinal Tumors of childhood / D.A. Walker, G. Perilongo, J.A.G. Punt, R.E. Taylor, eds. - Arnold, 2004

- P. 314-330.

110. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood / S.E. Lipshultz, S.D. Colan, R.D. Gelber [et al.] // N Engl J Med. - 1991. -Vol. 324. - P. 808-815.

111. Late cardiac toxicity after mediastinal radiation therapy for Hodgkin lymphoma: contributions of coronary artery and whole heart dose-volume variables to risk prediction / E. Hahn, H. Jiang, A. Ng [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2017. - Vol. 98, № 5. - P. 1116-1123.

112. Late effects of radiation therapy in pediatric patients and survivorship / J.D. Palmer, D.S. Tsang, C.L. Tinkle [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2021. - Vol. 68(2). - P. e28349.

113. Late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: a summary from the Childhood Cancer Survivor Study / G.T. Armstrong, Q. Liu, Y. Yasui [et al.] // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 2328-2338.

114. Late-occurring stroke among long-term survivors of childhood leukemia and brain tumors: a report from the Childhood Cancer Survivor Study / D.C. Bowers, Y. Liu, W. Leisenring [et al.] // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24, № 33. - P. 5277-5282.

115. Lessons from the past: opportunities to improve childhood cancer survivor care through outcomes investigations of historical therapeutic approaches for pediatric hematological malignancies / M.M. Hudson, J.P. Neglia, W.G. Woods [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2012. - Vol. 58. - P. 334-343.

116. Lipid and lipoprotein abnormalities in acute lymphoblastic leukemia survivors / S. Morel, J. Leahy, M. Fournier [et al.] // J Lipid Res. - 2017. - Vol. 58(5). - P. 982-993.

117. Long-term cardiac abnormalities after cranial radiotherapy in childhood cancer survivors / Y.M. Hummel, H.L. Hooimeijer, N. Zwart [et al.] // Acta Oncol. - 2015. -Vol. 54, № 4. - P. 515-521.

118. Long-term cardiac follow-up in survivors of a malignant bone tumour / C.A. Brouwer, J.A. Gietema, M.P. Van den Berg [et al.] // Ann Oncol. - 2006. - Vol. 17. - P. 1586-1591.

119. Long-term consequences of drugs on the paediatric cardiovascular system / E. Hausner, M.L. Fiszman, J. Hanig [et al.] // Drug Saf. - 2008. - Vol. 31. - P. 1083-1096.

120. Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers. Version 6.0 (October 2023) // Children's Oncology Group. - URL: https://survivorshipguidelines.org. - Текст : электронный.

121. Long-term mortality from heart disease and lung cancer after radiotherapy for early breast cancer: prospective cohort study of about 300,000 women in US SEER cancer registries / S.C. Darby, P. McGale, C.W. Taylor, R. Peto // La ncet Oncol. - 2005. - Vol. 6. - P. 557-565.

122. Long-term risk of cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer / A.W. van den Belt-Dusebout, J. Nuver, R. de Wit [et al.] // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24(3). - P. 467-475.

123. Long-term risks of subsequent primary neoplasms among survivors of childhood cancer / R.C. Reulen, C. Frobisher, D.L. Winter [et al.] // JAMA. - 2011. - Vol. 305. -P. 2311-2319.

124. Long-term survival in Hodgkin's disease: relative impact of mortality, second tumors, infection, and cardiovascular disease / P.M. Mauch, L.A. Kalish, K.C. Marcus [et al.] // Cancer J Sci Am. - 1995. - Vol. 1. - P. 33-42.

125. Long-term survivors of childhood cancers in the United States / A.B. Mariotto, J.H. Rowland, K.R. Yabroff [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2009. - Vol. 18.

- P. 1033-1040.

126. Major cardiac events for adult survivors of childhood cancer diagnosed between 1970 and 1999: report from the Childhood Cancer Survivor Study cohort / D.A. Mulrooney, G. Hyun, K.K. Ness [et al.] // BMJ. - 2020. - Vol. 368. - P. l6794.

127. Medical assessment of adverse health outcomes in long-term survivors of childhood cancer / M.M. Geenen, M.C. Cardous-Ubbink, L.C. Kremer [et al.] // JAMA.

- 2007. - Vol. 297. - P. 2705-2715.

128. Metabolic syndrome and cardiovascular risk among long-term survivors of acute lymphoblastic leukaemia — From the St. Jude Lifetime Cohort / K.A. Cottage, K.K. Ness, C. Li [et al.] // Br J Haematol. - 2014. - Vol. 165(3). - P. 364-374.

129. Metabolic syndrome and growth hormone deficiency in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia / J.G. Gurney, K.K. Ness, S.D. Sibley [et al.] // Cancer. - 2006. - Vol. 107, № 6. - P. 1303-1312.

130. Moyamoya following cranial irradiation for primary brain tumors in children / N.J. Ullrich, R. Robertson, D.D. Kinnamon [et al.] // Neurology. - 2007. - Vol. 68. - P. 932938.

131. Nordal, R.A. Molecular targets in radiation-induced blood-brain barrier disruption / R.A. Nordal, C.S. Wong // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2005. - Vol. 62(1). - P. 279287.

132. Obesity and Metabolic Disease After Childhood Cancer / D. Barnea, N. Raghunathan, D.N. Friedman, E.S. Tonorezos // Oncology (Williston Park). - 2015. -Vol. 29(11). - P. 849-855.

133. O'Connor, M.M. Effects of radiation on cerebral vasculature: a review / M.M. O'Connor, M.R. Mayberg // Neurosurgery. - 2000. - Vol. 46(1). - P. 138-149.

134. Oxidative stress in radiation-induced cardiotoxicity / Z. Ping, Y. Peng, H. Lang, X. Chinyong, Z. Zhiyi, W. Xiaocheng, Z. Hong, S. Liang // Oxid Med Cell Longev. - 2020.

- Vol. 2020. - P. 3579143.

135. Pathophysiology of anthracycline- and radiation-associated cardiomyopathies: implications for screening and prevention / M.J. Adams, S.E. Lipshultz [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2005. - Vol. 44. - P. 600-606.

136. PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board. PDQ Late Effects of Treatment for Childhood Cancer. - Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2024. - URL: https://www.cancer.gov/types/childhood-cancers/late-effects-hp-pdq. - Текст : электронный.

137. Physical exercise protects against endothelial dysfunction in cardiovascular and metabolic diseases / J. Gao, X. Pan, G. Li [et al.] // J Cardiovasc Trans Res. - 2022. -Vol. 15. - P. 604-620.

138. Prospective longitudinal assessment of late anthracycline cardiotoxicity after childhood cancer: the role of diastolic function / I. Dorup, G. Levitt, I. Sullivan, K. Sorensen // Heart. - 2004. - Vol. 90. - P. 1214-1216.

139. Radiation dose-dependent increases in inflammatory response markers in A-bomb survivors / T. Hayashi, Y. Kusunoki, M. Hakoda [et al.] // Int J Radiat Biol. - 2003. -Vol. 79. - P. 129-136.

140. Radiation heart disease: analysis of 16 young (aged 15 to 33 years) necropsy patients who received over 3,500 rads to the heart / F.C. Brosius 3rd, B.F. Waller, W.C. Roberts // Am J Med. - 1981. - Vol. 70, № 3. - P. 519-530.

141. Radiation injury to the heart / J.R. Stewart, L.F. Fajardo, S.M. Gillette, L.S. Constine // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1995. - Vol. 31. - P. 1205-1211.

142. Radiation, atherosclerotic risk factors, and stroke risk in survivors of pediatric cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study / S. Mueller, H.J. Fullerton, K. Stratton [et al.] // Int J Radiation Oncol Biol Phys. - 2013. - Vol. 86(4). - P. I649-1655.

143. Radiation-associated cardiovascular disease / M.J. Adams, P.H. Hardenbergh, L.S. Constine [et al.] // Crit Rev Oncol Hematol. - 2003. - Vol. 45. - P. 55-75.

144. Radiation-induced accelerated aging of the brain vasculature in young adult survivors of childhood brain tumors / T.M. Remes, M.H. Suo-Palosaari, P.K.T. Koskenkorva [et al.] // Neuro-Oncology Practice. - 2020. - Vol. 7(4). - P. 415-427.

145. Radiation-induced cardiovascular disease / D. Raghunathan, M.I. Khilji, S.A. Hassan [et al.] // Curr Atheroscler Rep. - 2017. - Vol. 19(5). - P. 22.

146. Radiation-induced heart disease: a review of classification, mechanism and prevention / H. Wang, J. Wei, Q. Zheng [et al.] // Int J Biol Sci. - 2019. - Vol. 15(10). -P. 2128-2138.

147. Radiotherapy, chemotherapy and atherosclerosis / S.S. Min, A.S. Wierzbicki // Curr Opin Cardiol. - 2017. - Vol. 32, № 4. - P. 441-447.

148. Recommendations for cardiomyopathy surveillance for survivors of childhood cancer: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group / S.H. Armenian, M.M. Hudson, R.L. Mulder [et al.] // Lancet Oncol. - 2015. - Vol. 16, № 3. - P. e123-136.

149. Recurrent stroke in childhood cancer survivors / H.J. Fullerton, K. Stratton, S. Mueller [et al.] // Neurology. - 2015. - Vol. 85, № 12. - P. 1056-1064.

150. Research progress of cardioprotective agents for prevention of anthracycline cardiotoxicity / J. Zhang, X. Cui, Y. Yan [et al.] // Am J Transl Res. - 2016. - Vol. 8(7). - P. 2862-2875.

151. Retrospective estimation of heart and lung doses in pediatric patients treated with spinal irradiation / D. Gasic, P.M.A. Rosenschold, I.R. Vogelius [et al.] // Radiother Oncol. - 2018. - Vol. 128, № 2. - P. 209-213.

152. Risk and temporal changes of heart failure among 5-year childhood cancer survivors: a DCOG-LATER study / E.A.M. Feijen, A. Font-Gonzalez, H.J.H. Van der Pal [et al.] // J Am Heart Assoc. - 2019. - Vol. 8, № 1. - P. e009122.

153. Risk of CVD following radiotherapy for head and neck cancer: an updated systematic review and meta-analysis / P.Y. Lin, P.C. Cheng, W.L. Hsu [et al.] // Front Oncol. - 2022. - Vol. 12. - Article 820808.

154. Risk of first and recurrent stroke in childhood cancer survivors treated with cranial and cervical radiation therapy / S. Mueller, K. Sear, N.K. Hills [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2013. - Vol. 86, № 4. - P. 643-648.

155. Risk of symptomatic stroke after radiation therapy for childhood cancer: a long-term follow-up cohort analysis / I.W. van Dijk, H.J. van der Pal, R.M. van Os [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2016. - Vol. 96(3). - P. 597-605.

156. Role of cancer treatment in long-term overall and cardiovascular mortality after childhood cancer / M. Tukenova, C. Guibout, O. Oberlin [et al.] // J Clin Oncol. - 2010.

- Vol. 28. - P. 1308-1315.

157. Role of physical activity and diet after colorectal cancer diagnosis / E.L. Van Blarigan, J.A. Meyerhardt // J Clin Oncol. - 2015. - Vol. 33, № 16. - P. 1825-1834.

158. Scott, J.X. Approach to metabolic syndrome in childhood cancer survivors / J.X. Scott, M.S. Latha, R. Arena // Indian J Cancer. - 2015. - Vol. 52(2). - P. 169-172.

159. Serial in vivo observations of cerebral vasculature after treatment with a large single fraction of radiation / J.C. Acker, L.B. Marks, D.P. Spencer [et al.] // Radiat Res.

- 1998. - Vol. 149. - P. 350-359.

160. Shepard, C.W. Premature atherosclerotic cardiovascular disease in childhood cancer survivors / C.W. Shepard, J. Steinberger // Prog Pediatr Cardiol. - 2015. - Vol. 39(2). - P. 59-66.

161. Sonographic assessment of acute changes in plaque size and echogenicity and in intima-media thickness of carotid arteries after neck radiation therapy / U. Toprak, I. Ayta§, E. Ustuner, R. Habiboglu, N. Aslan, E. Pa§aoglu, A. Karademir // J Clin Ultrasound. - 2012. - Vol. 40(9). - P. 566-571.

162. Steiner, I. Pathology of radiation induced heart disease / I. Steiner // Rep Pract Oncol Radiother. - 2020. - Vol. 25(2). - P. 178-181.

163. Stewart, F.A. Vascular damage as an underlying mechanism of cardiac and cerebral toxicity in irradiated cancer patients / F.A. Stewart, S. Hoving, N.S. Russell // Radiat Res.

- 2010. - Vol. 174(6). - P. 865-869.

164. Stewart, J.R. Radiation-induced heart disease: an update / J.R. Stewart, L.F. Fajardo // Prog Cardiovasc Dis. - 1984. - Vol. 27. - P. 173-190.

165. Symptomatic cardiotoxicity associated with 5-fluorouracil / C.C. Meyer, K.A. Calis, L.B. Burke [et al.] // Pharmacotherapy. - 1997. - Vol. 17. - P. 729-736.

166. Systematic review and meta-analysis of circulatory disease from exposure to low-level ionizing radiation and estimates of potential population mortality risks / M.P. Little, T.V. Azizova, D. Bazyka [et al.] // Environ Health Perspect. - 2012. - Vol. 120. - P. 1503-1511.

167. Terwoord, J.D. Endothelial dysfunction as a complication of anti-cancer therapy / J.D. Terwoord, A.M. Beyer, D.D. Gutterman // Pharmacol Ther. - 2022. - Vol. 237. - P. 108116.

168. The assessment of endothelial function: from research into clinical practice / A.J. Flammer, T. Anderson, D.S. Celermajer [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 126, № 6. - P. 753-767.

169. The burden of second primary cancers among childhood cancer survivors / R. Abrahao, R.C. Ribeiro, A. Brunson [et al.] // Annals of Cancer Epidemiology. - 2020. -Vol. 4. - P. 1-5.

170. The cardiotoxicity of adriamycin and daunomycin in children / A.C. Gilladoga, C. Manuel, C.T. Tan [et al.] // Cancer. - 1976. - Vol. 37, Suppl. - P. 1070-1078.

171. The synergism of x-irradiation and cholesterol-fat feeding on the development of coronary artery lesions / G.D. Amromin, H.L. Gildenhorn, R.D. Solomon [et al.] // J Atheroscler Res. - 1964. - Vol. 4. - P. 325-334.

172. Tyrosine kinase-targeting drugs-associated heart failure / N. Gronich, I. Lavi, O. Barnett-Griness [et al.] // Br J Cancer. - 2017. - Vol. 116. - P. 1366-1373.

173. Use of cardiac markers to assess the toxic effects of anthracyclines given to children with cancer: a systematic review / J. Bryant, J. Picot, L. Baxter [et al.] // Eur J Cancer. - 2007. - Vol. 43. - P. 1959-1966.

174. Veinot, J.P. Pathology of radiation-induced heart disease: a surgical and autopsy study of 27 cases / J.P. Veinot, W.D. Edwards // Hum Pathol. - 1996. - Vol. 27. - P. 766-773.

175. Yamada, M.K. A link between vascular damage and cognitive deficits after whole-brain radiation therapy for cancer: a clue to other types of dementia? / M.K. Yamada // Drug Discov Ther. - 2016. - Vol. 10(2). - P. 79-81.

176. Zaletel, L.Z. Is carotid stiffness a possible surrogate for stroke in long-term survivors of childhood cancer after neck radiotherapy? / L.Z. Zaletel, M. Popit, M. Zaletel // Radiol Oncol. - 2018. - Vol. 52(2). - P. 136-142.