Характеристика новых четвертичных соединений пиридинового ряда как перспективных антибактериальных агентов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Зелди Марина Ивановна

• Зелди Марина Ивановна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Зелди Марина Ивановна

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные противомикробные препараты

1.1.1 Известные противомикробные препараты и их механизмы воздействия на микробную клетку

1.1.2 Разработка новых противомикробных препаратов

1.2 Четвертичные аммониевые соединения (ЧАС)

1.2.1 Общие сведения

1.2.2 Особенности механизма действия четвертичных аммониевых соединений на микробную клетку

1.3 Четвертичные фосфониевые соли как фармакологически активные соединения (ЧФС)

1.3.1 Общие сведения

1.3.2 Противомикробная активность четвертичных фосфониевых солей 35 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы

2.1.1 Химические соединения

2.1.2 Микроорганизмы

2.1.3 Культура клеток

2.2 Определение антибактериальной активности исследуемых соединений

2.2.1 Определение минимальной ингибирующей и минимальной бактерицидной концентраций

2.2.2 Краткосрочное определение антибактериальной активности

2

2.3 Характеристики изменений поверхности Staphylococcus aureus ATCC

29213 при воздействии исследуемых соединений

2.3.1 Определение влияния соединений на электрические свойства клеточной поверхности

2.3.2 Анализ морфологических изменений клеток Staphylococcus aureus ATCC 29213 с помощью методов сканирующей и трансмиссионной электронной микроскопии

2.3.3 Изменение в поглощении клеточной стенкой красителя кристаллического фиолетового

2.3.4 Влияние исследуемых соединений на целостность цитоплазматической мембраны Staphylococcus aureus ATCC

2.3.5 Оценка действия исследуемых соединений на проницаемость клеток Staphylococcus aureus ATCC 29213 для белков

2.4 Определение токсичности тестируемых химических соединений

2.4.1 Оценка мутагенной активности исследуемых соединений

2.4.2 Определение цитотоксичности исследуемых соединений

2.4.3 Определение гемолитической активности изучаемых соединений

2.4.4 Статистическая обработка результатов

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Антибактериальная активность четвертичных солей фосфония и аммония

3.1.1 Оценка антибактериального потенциала новых ЧАС и ЧФС

3.1.2 Ингибирующие и цидные эффекты исследуемых соединений

3.1.3 Антибактериальная активность тестируемых соединений при кратковременной экспозиции

3.2 Механизм действия исследуемых соединений в отношении клеток Staphylococcus aureus ATCC

3

3.2.1 Визуализация изменений в морфологии клеток Staphylococcus aureus ATCC 29213 с использованием методов сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) и трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ)

3.2.2 Изменение величины дзета-потенциала поверхности клеток Staphylococcus aureus ATCC 29213 при экспозиции с тестируемыми соединениями

3.2.3 Воздействие исследуемых соединений на способность клеточной стенки Staphylococcus aureus ATCC 29213 поглощать кристаллический фиолетовый

3.2.4 Повреждения цитоплазматической мембраны клеток Staphylococcus aureus ATCC 29213, индуцируемые исследуемыми соединениями

3.2.5 Изменения проницаемости клеток Staphylococcus aureus ATCC 29213 для белков под действием тестируемых соединений

3.3 Мутагенные и токсические свойства тестируемых соединений in vitro

3.3.1 Мутагенность исследуемых ЧФС и ЧАС

3.3.2 Гемолитическая активность исследуемых соединений

3.3.3 Цитотоксичность исследуемых соединений

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Антибактериальная активность тестируемых соединений

4.2 Биологические аспекты действия исследуемых соединений на клетки Staphylococcus aureus

4.3 Токсические эффекты исследуемых соединений

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

BCA - бицинхониновая кислота CV - кристаллический фиолетовый HSF - фибробласты кожи человека

MRSA - метициллин-резистентный золотистый стафилококк PI - пропидия йодид

VRE - ванкомицинорезистентные энтерококки

Б.х. - бензалкония хлорид

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ДМСО - диметилсульфоксид

МБК - минимальная бактерицидная концентрация

МИК - минимальная ингибирующая концентрация

МПБ - мясо-пептонный бульон

ПАВ - поверхностно-активное вещество

СЭМ - сканирующая электронная микроскопия

ТЭМ - трансмиссионная электронная микроскопия

ФСБ - фосфатно-солевой буфер

ЦПМ - цитоплазматическая мембрана

ЧАС - четвертичное аммониевое соединение

ЧФС - четвертичное фосфониевое соединение

ЭБ - эритроциты барана

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика новых четвертичных соединений пиридинового ряда как перспективных антибактериальных агентов»

Актуальность проблемы

Устойчивость микроорганизмов к антибактериальным препаратам за последние десятилетия стала значимой проблемой для человечества. В 2011 году ВОЗ признала проблему антимикробной резистентности главной проблемой всемирного здравоохранения [Виноградова, 2013]. По данным ВОЗ бактерии, являющиеся возбудителями распространённых инфекционных заболеваний, такие как Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Mycobacterium tuberculosis и многие другие, всё чаще вырабатывают резистентность к антимикробным препаратам [Возрастающая угроза развития антимикробной резистентности, 2013]. К настоящему моменту появились мультирезистентные микроорганизмы, устойчивые практически ко всем известным антимикробным препаратам [D'Costa et al., 2006; Wright, 2010]. Особую опасность представляют инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи, или нозокомиальные (внутрибольничные) инфекции, поскольку именно они чаще других вызывают летальный исход. Так, только по официальным данным Роспотребнадзора, в России число нозокомиальных инфекций ежегодно затрагивает 25 - 30 тысяч человек. Устойчивые формы микроорганизмов наносят значительный урон также экономическому благополучию стран, поскольку их лечение становится всё более сложным и дорогостоящим. В странах Европы и США ежегодно регистрируется приблизительно 50000 смертей, вызванных антибиотико-резистентными штаммами [O'Neill, 2014; Ronnerstrand et al., 2015]. Проблема антимикробной резистентности настолько значима, что по некоторым данным, уж через 30 лет существует вероятность возврата в эпоху «до появления антибиотиков» [Возрастающая угроза развития антимикробной резистентности, 2013]. Как следствие, глобальное возрастание антимикробной резистентности, приводит к необходимости усиления мер профилактики распространения инфекций,

спровоцированных резистентными штаммами микроорганизмов и разработке новых антимикробных препаратов.

За последние несколько десятилетий процесс разработки и создания новых противомикробных препаратов резко замедлился. Крупные фармацевтические компании практически не заинтересованы в разработке новых противомикробных препаратов, несмотря на то, что современное здравоохранение во всём мире испытывает в этом острую потребность [Возрастающая угроза развития антимикробной резистентности, 2013].

Таким образом, актуальность вышеобозначенной темы обусловлена острой необходимостью создания и исследования особенностей действия новых антимикробных соединений, обладающих высоким противомикробным потенциалом и в тоже время обладающих низкой токсичностью по отношению к макроорганизмам.

Целью настоящей работы является анализ биологической активности широкого спектра новых четвертичных соединений фосфониевого и аммониевого ряда по отношению к клеткам про- и эукариот.

Задачи исследования содержали несколько основных пунктов:

1) Отобрать наиболее активные соединения на основании скрининга антибактериальной активности 44-х четвертичных фосфониевых и аммониевых соединений на основе производных пиридина;

2) Охарактеризовать действие наиболее активных соединений на параметры жизнеспособности Staphylococcus aureus ATCC 29213;

3) Установить антибактериальное действие исследуемых соединений в отношении штаммов Staphylococcus aureus, устойчивых к ряду Р-лактамных антибиотиков;

4) Проанализировать изменения в поверхности клеток Staphylococcus aureus, происходящие при воздействии четвертичных соединений фосфониевого и аммониевого ряда;

5) Оценить токсические и мутагенные свойства исследуемых соединений in vitro.

Научная новизна работы

В работе впервые исследованы новые четвертичные фосфониевые и аммониевые соединения на основе производных пиридоксина и 3-гидроксипиридина, синтезированные в отделе медицинской химии НОЦ фармацевтики КФУ. Выявлена антимикробная активность новых соединений относительно ряда бактериальных штаммов с грамположительным и грамотрицательным морфотипом, а также установлена взаимосвязь «структура-биологическая активность». Впервые охарактеризован механизм действия новых соединений в отношении Staphylococcus aureus ATCC 29213. Установлена пониженная токсичность новых соединений, обладающих антибактериальными свойствами, в отношении клеток млекопитающих в сравнении с известным биоцидным препаратом - бензалкония хлоридом.

Научно-практическая значимость работы

В основе научно-практической значимости работы лежит изучение антибактериальных свойств новых четвертичных фосфониевых и аммониевых соединений. Продемонстрирован предполагаемый механизм действия наиболее активных бис-аммониевых и бис-фосфониевых соединений в отношении грамположительных штаммов. Низкие токсические эффекты выбранных представителей бис-аммониевых и бис-фосфониевых солей по отношению к клеткам млекопитающих позволяют рекомендовать данные соединения для дальнейшей разработки новых высокоэффективных и безопасных биоцидных препаратов на их основе.

Положения, выносимые на защиту

1) Фосфониевые соединения на основе пиридоксина и

3-гидроксипиридина, содержащие в своём составе два четвертичных

фосфониевых фрагмента с тремя ароматическими заместителями при каждом

атоме фосфора, обладают наиболее выраженной антибактериальной

активностью. Антибактериальная активность четвертичных аммониевых

соединений на основе пиридоксина зависит от наличия ацетального или

кетального фрагмента в молекуле, длины алкильного заместителя при

8

четвертичном атоме азота, но не зависит от количества аммониевых фрагментов.

2) Четвертичные бис-аммониевая (К,К'-((2,2,8-триметил-4И-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5,6-диил)бис(метилен))бис(^№диметилоктан-1-аминий) дихлорид) и бис-фосфониевая (5,6-Бис[метилентрис(«-толил^осфоний^Д^-триметил^И-^^диоксино^^-^пиридин дихлорид) соли на основе пиридоксина, а также бис-фосфониевая (6-бис(метилентрис(«-толил)фосфоний)-3-гидроксипиридиний трихлорид) соль на основе 3-гидроксипиридина проявляют высокую антибактериальную активность, сопоставимую со стандартным биоцидным препаратом бензалкония хлоридом.

3) Музейный штамм Staphylococcus aureus ATCC 29213 по сравнению с клиническими изолятами метициллин-резистентного S. aureus обладет повышенной чувствительностью к тестируемым соединениям. Все использованные штаммы метициллин-резистентного S. aureus более чувствительны к бис-фосфониевому и бис-аммониевому соединениям пиридоксина (диапазон МИК 8-16 мкг/мл) и менее чувствительны к бис-фосфониевой соли на основе 3-гидроксипиридина.

4) Бис-фосфониевые и бис-аммониевые соединения обладают мембраноповреждающим действием по отношению к стафилококкам, не обладают мутагенностью и менее токсичны в отношении клеток млекопитающих по сравнению с бензалкония хлоридом.

Личный вклад автора

Выполнение экспериментальной части диссертационной работы проводилось в научно-образовательном центре фармацевтики Казанского (Приволжского) федерального университета. Исследования в области проведения скрининга антибактериальной активности, определения мишени действия, гемолитического и генотоксического действия, а также анализ данных литературы по теме диссертационной работы проводились автором

лично. Автор участвовал в постановке цели и задач диссертационной работы, а также интерпретации результатов и формулировке выводов.

Эксперименты, связанные с электронной микроскопией проводились в Междисциплинарном центр "Аналитическая микроскопия" совместно с к.б.н. Евтюгиным В. Г., к.б.н. Даминовой А. Г., Воробьевым В. В. Определение цитотоксичности проводилось совместно с к.б.н. Бондарь О. В.

Связь с государственными программами

Работа выполнена при финансовой поддержке ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 годы» (соглашение о предоставлении субсидии № 14.575.21.0037).

Апробация работы и публикации

Материалы диссертационной работы представлены на международных и российских конференциях: I Международная школа-конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Биомедицина, материалы и технологии XXI века» (Казань, 2015); 20-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых «БИОЛОГИЯ - НАУКА XXI ВЕКА» (Пущино, 2016); ASCB-EMBO 2017meeting (Philadelphia, 2017); Научная сессия КНИТУ (Казань, 2017); Всероссийская конференция с международным участием, посвященная 85-летию со дня рождения В. А. Кухтина (Чебоксары, 2014); XVII Молодежная школа-конференция «Современные проблемы по органической химии» (Екатеринбург, 2014). По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых научных журналах, 2 из которых в иностранных журналах.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа изложена на 142 страницах, содержит 12 таблиц и 26 рисунков. Библиографический указатель содержит 207 источников литературы.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные противомикробные препараты

1.1.1 Известные противомикробные препараты и их механизмы воздействия на микробную клетку

Одной из распространённых причин смертей во всем мире являются вспышки инфекционных заболеваний, вызванные патогенными бактериями, вирусами и грибами, и на их долю приходится более одной четверти от общего числа смертей в год [Fauci et al., 2005; Gabriel et al., 2007; Fan et al., 2013]. В России по данным Федеральной службы государственной статистики (Росстат), за 2016 год смертность населения от инфекционных заболеваний составила 1.9 % от общего числа смертей (35300 человек) [Агеева с соавт., 2017]. Повсеместное распространение микроорганизмов значительно усложняет контроль и профилактику инфекционных заболеваний. Для борьбы с патогенными микроорганизмами применяют все разработанные к настоящему моменту виды антимикробных препаратов, включая антибиотики, дезинфицирующие и антисептические средства.

Широко распространенное и зачастую необдуманное применение антибактериальных препаратов и дезинфицирующих средств ускорило появление штаммов, резистентных к противомикробным препаратам [Gould et al., 1999; Stone et al., 2002; Boucher et al., 2009; Alvarez-Paino et al., 2015]. Данные Центра США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) свидетельствуют о том, что каждый год в Соединенных Штатах около двух миллионов человек подвергаются заражению антибиотикорезистентными бактериальными штаммами [Talbot et al., 2006]. По официальным данным статистики Роспотребнадзора в России ежегодно регистрируется 25 - 30 тысяч случаев внутрибольничных инфекций, однако по данным научных исследований нозокомиальные инфекции затрагивают до 5 - 10 % пациентов стационаров страны. Проблема внутрибольничных инфекций напрямую

связана с распространением штаммов, обладающих резистентностью к известным антибиотикам и дезинфицирующим средствам [О мерах по совершенствованию профилактики..., 2016].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) призывает жестко контролировать распространение устойчивости микроорганизмов к противомикробным препаратам и считает это одной их главных рекомендаций Глобальной стратегии решения приоритетных задач национальных правительств и систем здравоохранения [Aziz et al., 2013; Antimicrobial resistance: global report on surveillance, 2014].

Контроль по распространению патогенных микроорганизмов является чрезвычайно важным мероприятием. В настоящее время противомикробные препараты, в частности антисептики и дезинфицирующие средства, широко применяются практически во всех сферах жизнедеятельности человека. Так, основная область их применения - медицинские учреждения, где они играют значительную роль в предотвращении и распространении внутрибольничных инфекций, в том числе госпитальных штаммов, обладающих устойчивостью к антимикробным препаратам [Rutala et al., 2008]. Наряду с этим, дезинфицирующие и антисептические компоненты могут входить в состав некоторых косметических средств, а также средств бытовой химии. Кроме того, они находят частое применение для поддержания условий микробиологической чистоты на пищевых и сельскохозяйственных предприятиях, а также во многих других областях человеческой деятельности [McDonell, 2007; Gabriel et al., 2007; McDonell, 2009].

Разнообразие противомикробных средств, обладающих свойствами антисептиков и дезинфектантов, очень велико. Данная группа препаратов включает в себя химические соединения различной природы и, как следствие, способы воздействия их на микроорганизмы тоже различны. Антисептики и дезинфектанты, в целом, имеют общую последовательность воздействия на микроорганизмы, включающую в себя взаимодействие с клеточной поверхностью, с последующим проникновением в клетку

микроорганизма и действием на одну или несколько мишеней [Brown, et al., 1993; Brown, et al., 1985].

Существует несколько основных групп биоцидов, применяемых в современной практике в качестве антисептических и дезинфекционных агентов. В таблице 1 приведены примеры противомикробных соединений, применяемых в качестве антисептиков и дезинфектантов, а также описание механизма их действия на микробную клетку.

Таблица 1 - Примеры противомикробных соединений, применяемых в качестве антисептиков и дезинфектантов

Название группы и примеры представителей биоцидов Механизм действия

Альдегиды (Глутаровый альдегид, ортофтальальдегид, формальдегид) Воздействие на микробную клетку происходит путём алкилирования сульфгидрильных, гидроксильных, карбоксильных и аминогрупп микроорганизмов, что приводит к нарушению синтеза белка и нуклеиновых кислот [Rossmoore et al., 1988; Jiang et al., 2000; Scott et al., 2001; Scott et al., 1991; Favero et al., 1991]. Потеря функций клетки, связанных с клеточной стенкой и ЦПМ [McDonell, 2007]. Ингибирование функций белков, ферментов и аминокислот микроорганизма [Lambert, 2004].

Антимикробные красители (Производные акридина, трифенилметана, фенотиазина) Наиболее хорошо изучен механизм действия производных акридина. Он заключается в интеркаляции между парами оснований в ДНК и последующем ингибировании репликации и транскрипции [McDonell, 2007; Lambert, 2004]. Противомикробное действие трифенилметановых красителей также направлено на взаимодействие с молекулой ДНК [Lambert, 2004]

Бигуаниды (Хлоргексидин, алексидин) Представители группы бигуанидов действуют на клеточные мембраны микроорганизмов, вызывая потерю структуры и физиологических функции ЦПМ [Longworth, 1971; Chawner et al., 1989(a); Chawner 1989(b); MсDonnell, 1999]. Вызывают утечку цитоплазмы и коагуляцию белков и нуклеиновых кислот микроорганизма [McDonell, 2007].

Галогенсодержащие соединения В основе биоцидного действия лежит окисление органических молекул, таких как

нуклеиновые кислоты, липиды, белки [McDonell, 2007]. Антимикробное действие йода связано с нарушением структуры ключевых белков [Gottardi, 1991; Kruse, 1970], нуклеотидов и жирных кислот [Apostolov, 1980; Gottardi, 1991]. Механизм антимикробной активности может быть обусловлен целым рядом факторов: окисление сульфогидрильных ферментов и аминокислот, кольцевое хлорирование аминокислот, потеря внутреннего содержимого клетки, ингибирование биосинтеза белка, индуцирование разрывов в ДНК [Dychdala, 2001; Gerba et al., 2001].

Ионы металлов (Медь, серебро) Действие на микробные клетки заключается в повреждении мембран и связывании с парами оснований в ДНК, в результате чего происходит нарушение процесса транскрипции [Fox, 1983]. Ионы металлов разрушают структуры белков, ингибируют метаболические функции клетки [Hugo et al., 1971; Bloomfield, 1974; Liau et al.; 1997, MсDonnell, 1999; Аляутдин, 2004]. Антимикробное действие также связано с повреждением липидов, нуклеиновых кислот, а также нарушением проницаемости и функций клеточной поверхности [McDonell, 2007].

Кислоты и щёлочи (Бензойная кислота, салициловая кислота, гидроксид натрия) Механизм действия кислот на клетки микроорганизмов связан с тем, что кислоты способны изменять pH окружающей среды и нарушать протон-движущую силу [Eklund, 1985; Maillard, 2002], а также вызывать нарушение структуры и функций макромолекул микроорганизма [McDonell, 2007]. Противомикробный механизм действия щелочей связан с разрушением пептидных связей белков [McDonell, 2009].

Пероксиды (Перекись водорода, надуксусная кислота, озон) Основу механизма действия представителей группы пероксидов определяет процесс окисления клеточных макромолекул: белков (сульфгидрильные группы), липидов и нуклеиновых кислот [Baldry et al., 1988; Block, 1991; McDonell, 2007].

Спирты (Изопропиловый спирт, этанол, н-пропанол) Спирты проявляют противомикробную активность, разрушая мембрану и вызывая денатурацию белков, в том числе и внутриклеточных [Larson et al., 1991; Morton, 1983; McDonell, 2009; Rutala et al., 2008]. Гидроксильная группа спиртов образует водородные связи с белками, что, соответственно, приводит к потере их структуры и функции, вызывая осаждение белка и других макромолекул [McDonell, 2007].

Фенолы и бисфенолы (Фенол, крезол, триклозан, хлороксиленол) Представители группы фенолов и бисфенолов способны нарушать целостность и функциональные свойства ЦПМ микробной клетки, а также индуцировать утечку внутреннего цитоплазматического содержимого клетки. Для этой группы биоцидов характерно нарушение ключевых метаболических процессов микробной клетки [Boyce et al., 2002; McDonell, 2007]

ЧАС (Бензалкония хлорид, цетримид) Подробный механизм действия ЧАС подробно рассмотрен в главе 1.3

Вторичные метаболиты растений (Эфирные масла) Механизм действия данной группы противомикробных соединений подобен действию фенолов. Представители группы вызывают нарушение структуры и функций клеточной мембраны, коагуляцию белков, ингибирование процессов синтеза белков и углеводов [Cox et al., 2000; McDonell, 2007; McDonell, 2009].

1.1.2 Разработка новых противомикробных препаратов

Несмотря на существование большого количества используемых в практике биоцидных препаратов, поиск новых высокоактивных соединений остается по-прежнему актуальным. Это связано, прежде всего, с увеличением числа микроорганизмов с приобретенной лекарственной устойчивостью к применяемым антибактериальным агентам. Исследования в данной области направлены на поиск новых соединений, обладающих высокими противомикробными свойствами относительно разных групп микроорганизмов, пролонгированностью действия, а также с низким уровнем токсичности по отношению к макроорганизмам. Для этого проводится разработка и синтез новых молекул, обладающих противомикробными свойствами, а также создание комбинаций известных биоцидных препаратов.

Существует несколько подходов для поиска новых противомикробных препаратов. Одним из таких подходов является модификация известных противомикробных соединений. Например, в работах Хаджи с коллегами рассмотрено новое соединение из группы бигуанидов, обладающее антибактериальной активностью к некоторым штаммам, устойчивым к хлоргексидину [Hagi et al., 2018]. Грэа с соавторами проведена работа по исследованию нового катионного соединения пара-гуанидиноэтилкаликс-4-арена. В исследовании in vitro показана высокая активность этого соединения в отношении грамположительных и грамотрицательных штаммов микроорганизмов на фоне низкой токсичности в отношении эукариотических клеток [Grare et al., 2009]. В статье Тоноян c соавторами сообщается о синтезе и изучении антибактериальных свойств нового биоцидного йод-тиоцианатного комплекса. Комплекс проявил высокую активность в отношении S. aureus, E. coli, а также штаммов MRSA [Tonoyan et al., 2017]. Цевик с коллегами синтезировали новые производные фторбензимидазола, обладающие антибактериальной активностью в отношении грамотрицательных E. coli и S. typhimurium [Cevik et al., 2017].

17

Новые производные урацила, синтезированные и исследованные группой Эль-калуби проявили антибактериальную активность в отношении штаммов S. aureus и C. albicans [El-kalyoubi et al., 2015]. В статье Уимкена с коллегами [Wiemken et al., 2015] рассмотрен новый перспективный антисептик на основе серебра, с низкой токсичностью и потенциальной активностью против устойчивых штаммов семейства Enterobacteriaceae. Иноуи в своей работе описал антибактериальную активность нового соединения бигуанида в отношении штаммов MRSA и VRE in vivo и in vitro [Inoue et al., 2015].

Другим подходом в создании новых антимикробных препаратов является составление комбинаций из уже известных противомикробных препаратов. Так, например, добавление к спиртовым антисептикам для обработки кожи рук лимонной кислоты и мочевины увеличивает степень вирулицидной активности в отношении некоторых видов оболочечных и необолочечных вирусов [Ionidis et al., 2016].

Работы ряда авторов направлены на изучение и создание материалов и покрытий, обладающих антибактериальными свойствами. Например, в работе Чандра с коллегами описывают новое композиционное покрытие, состоящее из триметоприма, этанола и ЭДТА, с противомикробной активностью в отношении биоплёнок на катетерах [Chandra et al., 2018]. Наряду с этим, в статье Хе обсуждаются антимикробные свойства покрытия из полидопамина и катионных антимикробных пептидов, фосфолипидов для увеличения противомикробных свойств материалов, содержащих оксид титана [He et al., 2018].

В последнее время особое внимание уделяют созданию антимикробных препаратов с использованием наночастиц. Исследования модификации покрытий поверхностей наночастицами серебра встречаются в работах многих авторов. Например, Роу в своих работах сообщил о методе антимикробного покрытия катетеров из наночастиц серебра, которое играет важную роль в предотвращении образования биоплёнок [Roe et al., 2008].

18

В работах Тикшейра рассмотрено добавление наночастиц серебра в зубную пасту для антибактериального действия и предотвращения образования биоплёнок [Teixeira et al., 2018].

В работах Лу рассмотрено сочетание хлоргексидина и ионов серебра в нанотрубках (наноантисептики) для увеличения антибактериального эффекта в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных [Lu et al., 2018]. Ещё в 2004 году Фурно с коллегами был предложен метод покрытия биоматериалов оксидом серебра или сплавом серебра для защиты внутренних и внешних поверхностей катетеров от бактериальной колонизации [Furno et al., 2004]. Чой с коллегами в 2017 году исследовали покрытие катетеров из хлоргексидина и серебра, чья эффективность была показана в работах МакДжи и Самуэль [McGee et al., 2003; Samuel et al., 2004] и показали, что из-за кровотока эффективность данного покрытия в организме снижается [Choi et al., 2017].

Наноматериалы, содержащие в своём составе гексаметафосфат хлоргексидина рассматриваются в работе Хук с соавторами, как перспективные материалы для создания новых антимикробных стоматологических наноматериалов [Hook et al., 2014]. Возможность лечения инфекционных заболеваний полости рта при помощи наносистемы из магнитных наночастиц хлоргексидина и аминосилана изучали Токаджак с соавторами. Комплекс проявил высокую бактерицидную активность, даже в присутствии слюны человека [Tokajuk et al., 2017].

Ряд авторов рассматривает в качестве перспективных антимикробных препаратов соединения на основе растительных компонентов. Так, противомикробные свойства куркумы рассмотрены в статьях некоторых авторов [Bugli et al., 2018; Mun et al., 2013]. Ман с соавторами показали, что куркума в сочетании с другими противомикробными препаратами повышает чувствительность MRSA к ним. Исследованиями Багли с коллегами, направленными на создание противомикробной комбинации куркумина и оксида графена, было показано, что оксид графена повышает активность

19

куркумина в отношении устойчивых штаммов золотистого стафилококка [В^Н & а!., 2018]. Шарма с соавторами в своей работе описали антимикробные свойства цефаландола А, алкалоида орхидеи, в отношении некоторых бактериальных штаммов и грибов [БИагша & а!., 2018].

Таким образом, очевидно, что поиск новых соединений, обладающих противомикробной активностью, а также модификация уже известных препаратов, с целью повышения их антимикробных свойств и расширения спектра действия, являются значимой частью современных научных исследований.

1.2 Четвертичные аммониевые соединения (ЧАС) 1.2.1 Общие сведения

Четвертичные аммониевые соединения относятся к классу катионных поверхностно-активных веществ (сурфактантам), которые способны снижать поверхностное натяжение и в растворе образовывать мицеллы [ОегЬа, 2015]. Четвертичные аммониевые соли имеют общую формулу, представленную на рисунке 1:

Рисунок 1 - Общая структурная формула четвертичных аммониевых

солей

- Яд - заместители при атоме азота; Х - анион

Центральный атом азота имеет четыре алкильных или арильных заместителя (R1 - R4), а X - это галогенид, сульфат и др. анион (рисунок 1).

Сфера применения ЧАС многогранна. Обладая антисептическими, дезинфицирующими и очищающими свойствами они активно используются во многих сферах жизнедеятельности человека, в том числе и в медицинской практике [Gilbert et al., 2005]: дезинфекция и предстерилизационная очистка медицинских изделий, дезинфекция и очистка поверхностей, антисептическая обработка неповрежденных кожных поверхностей [McDonnell, 1999; MсDonnell, 2007]. Одновременно с этим, дезинфицирующие соединения на основе ЧАС находят применение в промышленности [Tezel et al., 2015] и в быту [Gilbert et al., 2005] при обработке рабочих мест и мест общественного пользования [Tezel et al., 2015; Quaternary Ammonium Compounds in Cleaning Products..., 2015]. Зачастую ЧАС используют в различных комбинациях для усиления противомикробного эффекта [McDonnell, 2012].

Первоначальные данные об антимикробном действии четвертичных аммониевых соединений были получены Джейкобсом с соавторами более века тому назад при синтезе ряда аммониевых производных гексаметилтетрамина. Действие этих соединений было исследовано на Bacillus typhosus [Jacobs et al., 1916 (a); Jacobs et al., 1916 (б)]. На тот момент самыми активными из исследуемых четвертичных аммониевых солей оказались бензильные производные [Jacobs et al., 1916].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зелди Марина Ивановна, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1) Ahlstrom, B. Longchain alkanoylcholines, a new category of soft antimicrobial agents that are enzymatically degradable [Text] / B. Ahlstrom, M. Chelminska-Bertilsson, R.A. Thompson, L. Edebo // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. - V.39 (1). - P. 50-55.

2) Alkhaldi, A. A. M. Trypanocidal action of bisphosphonium salts through a mitochondrial target in bloodstream form Trypanosoma brucei [Text] / A. A. M. Alkhaldi, J. Martinek, B. Panicucci, C. Dardonville, A. Zikova, H. P. De Koning // International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance. - 2016. - V.6. - P. 23-34.

3) Allen, R. A. Ester- and amide-containing multiQACs: Exploring multicationic soft antimicrobial agents [Text] / Allen R. A., M. C. Jennings, M. A. Mitchell, S. E. Al-Khalifa, W. M. Wuest, K. P. C. Minbiole // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2017. - V.27. - P 2107-2112.

4) Alvarez-Paino, M. Effect of glycounits on the antimicrobial properties and toxicity behavior of polymers based on quaternized DMAEMA [Text] / M. Alvarez-Paino, A. Munoz-Bonilla, F. Lopez-Fabal, J. L. Gomez-Garces, J. P. A. Heuts, M. Fernandez-Garcia // Biomacromolecules. - 2015. - V.16. -P. 295-303.

5) Ames, B. N. Carcinogens are Mutagens: A Simple Test System Combining Liver Homogenates for Activation and Bacteria for Detection [Text] / B. N. Ames, W. E. Durston, E. Yamasaki, F. D. Lee // PNAS. - 1973. - V.70 (8).

- P. 2281-2285.

6) Anderberg, E. K. Epithelial transport of drugs in cell culture. VII: effects of pharmaceutical surfactant excipients and bile acids of transepithelial permeability in monolayers of human intestinal epithelial (Caco-2) cells [Text] / Anderberg E. K., C. Nystrom, P. Artursson // J. Pharm. Sci. - 1992.

- V.81. - P. 879-887.

7) Antimicrobial resistance: global report on surveillance [Электронный ресурс]. - 2014. - Режим доступа : http: //www.who. int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/

8) Apostolov, K. The effects of iodine on the biological activities of myxoviruses [Text] / K. Apostolov // J. Hyg. (Lond). - 1980. - V.84 (3). -P. 381-388.

9) Aziz, A. M. The role of healthcare strategies in controlling antibiotic resistance [Text] / A. M. Aziz // Br. J. Nurs. - 2013. - V.22. - P. 10661074.

10) Baker, Z. Action of synthetic detergents on the metabolism of bacteria [Text] / Z. Baker, R. W. Harrison, B. F. Miller. // J. Exp. Med. -1941. - V.73 (2). - P. 249-271.(a)

11) Baker, Z. The bactericidal action of synthetic detergents [Text] / Z. Baker, R. W. Harrison, B. F. Miller // J. Exp. Med. - 1941. - V.74 (6), - P. 611-620.(b)

12) Baldry, M. G. C. Disinfection with peroxygens [Text] / M. G. C. Baldry, J. A. L. Fraser // Crit. Rep. Appl. Chem. - 1988. - V.22. - P. 91116.

13) Baley, G. J. Bactericidal properties of quaternary ammonium compounds in dispersed systems [Text] / G. J. Baley, G. E. Peck, G. S. Banker // J. Pharm. Set. - 1977. - V. 66 (5). - P. 696-699.

14) Bessalle, R. Structure-function studies of amphiphilic antibacterial peptides [Text] / R. Bessalle, A. Gorea, I. Shalit, J. W. Metzger, C. Dass, D. M. Desiderio, M. Fridkin // J. Med. Chem. - 1993. - V.36 (9). - P. 12031209.

15) Block, S. S. Peroxygen compounds [Text] / S. S. Block // Disinfection, sterilization, and preservation / S. S. Block. - 4th ed. -Philadelphia, PA.: Lea & Febiger, 1991. - P. 167-181.

16) Bloomfield, S. F. The effect of the phenolic antibacterial agent fentichlor on energy coupling in Staphylococcus aureus [Text] / S. F.

115

Bloomfield // Journal of Applied Bacteriology. - 1974. - V.37. - P. 117131.

17) Bodor, N. Soft drugs. 1. Labile quaternary ammonium salts as soft antimicrobials [Text] / N. Bodor, J. J. Kaminski, S. Selk // J. Med. Chem. -1980. - V.23 (5). - P. 469-474.

18) Bondar, O. V. Conjugation of succinic acid to non-ionogenic amphiphilic polymers modulates their interaction with cell plasma membrane and reduces cytotoxic activity [Text] / O. V. Bondar, A. V. Sagitova, Y. V. Badeev, Y. G. Shtyrlin, T. I. Abdullin // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2013. - V. 109. - P. 204-211.

19) Borrok, D. Proton and Cd adsorption onto natural bacterial consortia: testing universal adsorption behavior [Text] / D. Borrok, J. B. Fein, C. F. Kulpa // Geochim. Cosmochim. Acta. - 2004. - V.68. - P. 3231-3238.

20) Boucher, H. W. Bad bugs, no drugs: No ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America [Text] / H. W. Boucher, G. H. Talbot, J. S. Bradley, J. E. Edwards Jr., D. Gilbert, L. B. Rice, M. Scheld, B. Spellberg, J. Bartlett // Clin. Infect. Dis. - 2009. - V.48. - P. 1-12.

21) Boyce, J. M. Guideline for hand hygiene in health-care settings. Recommendations of the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee and the HICPAC/SHEA/APIC/ IDSA Hand Hygiene Task Force [Text] / J. M. Boyce, D. Pittet // Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 2002. - V. 51. - P. 1-48.

22) Britto, D. Quaternary Salts of Chitosan: History, Antimicrobial Features, and Prospects [Text] / D. Britto, G. R. Celi, P. S. C. Filho, O. B. G. Assis // Hindawi Publishing Corporation International Journal of Carbohydrate Chemistry. - 2011. - V.2011. - P. 1-12.

23) Brown, M. R. W. Sensitivity of biofilms to antimicrobial agents [Text] / M. R. W. Brown, P. Gilbert // J. Appl. Bacteriol. Symp. Suppl. -1993. - V.74. - P. 87-97.

24) Brown, M. R. W. The influence of environment on envelope properties affecting survival of bacteria in infections [Text] / M. R. W. Brown, P. Williams // Annu. Rev. Microbial. - 1985. - V.39. - P. 527-556.

25) Brycki, B. Synthesis, Structure, Surface and Antimicrobial Properties of New Oligomeric Quaternary Ammonium Salts with Aromatic Spacers [Text] / B. Brycki, A. Kozirog , I. Kowalczyk, T. Pospieszny, P. Materna, J. Marciniak // Molecules. - 2017. - V. 22. - P. 1-18.

26) Buffet-Bataillon, S. Emergence of resistance to antibacterial agents: the role of quaternaryammonium compounds—a critical review [Text] / S. Buffet-Bataillon, P. Tattevinc, M. Bonnaure-Mallet, A. Jolivet-Gougeon // International journal of antimicrobial agents - 2012. - V.39 (5). - P. 381389.

27) Bugli, F. Curcumin-loaded graphene oxide flakes as an effective antibacterial system against methicillin-resistant Staphylococcus aureus [Text] / F. Bugli, M. Cacaci, V. Palmieri, R. Di Santo, R. Torelli, G. Ciasca, M. Di Vito, A. Vitali, C. Conti, M. Sanguinetti, M. De Spirito, M. Papi // Interface Focus. - 2018. - V.8. - P. 1-8.

28) Cai, X. Bacteria-Adsorbed Palygorskite Stabilizes the Quaternary Phosphonium Salt with Specific-Targeting Capability, Long-Term Antibacterial Activity, and Lower Cytotoxicity [Text] / X. Cai, J. Zhang, Y. Ouyang, D. Ma, S. Tan, Y. Peng // Langmuir. - 2013. - V.29. - P. 5279-5285.

29) Cao, D. Thiourea-phosphonium salts from amino acids: cooperative phasetransfer catalysts in the enantioselective aza-Henry reaction [Text] / D. Cao, Z. Chai, J. Zhang, Z. Ye, H. Xiao, H. Wang, J. Chen, X. Wua, G. Zhao // Chem. Commun. - 2013. - V.49. - P. 5972-5974.

30) Cevik, U. A. Synthesis of New Fluoro-Benzimidazole Derivatives as an Approach towards the Discovery of Novel Intestinal Antiseptic Drug Candidates [Text] / U. A. Cevik, B. N. Saglik, Y. Ozkay, Z. Canturk, J.

Bueno, F. Demirci, A. S. Koparal // Curr. Pharm. Des. - 2017. - V.23 (15). - P. 2276-2286.

31) Chandra, J. In Vitro and In Vivo activity of a novel catheter lock solution against bacterial and fungal biofilms [Text] / J. Chandra, L. Long, N. Isham, P. K. Mukherjee, G. DiSciullo, K. Appelt, M. A. Ghannoum // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2018. - V.62 (8). - P. 1-25.

32) Chang, H. The synthesis, characterization and antibacterial activity of quaternized poly(2,6-dimethyl-1,4-phenylene oxide)s modified with ammonium and phosphonium salts [Text] / H. Chang, M. Yang, M. Liang // Reactive & Functional Polymers. - 2010. - V.70. - P. 944-950.

33) Chawner, J. A. A comparative study of the bactericidal and growth inhibitory activities of the bisbiguanides alexidine and chlorhexidine [Text] / J. A. Chawner, P. Gilbert // J. Appl. Bacteriol. - 1989. - V. 66. - P. 243252. (a)

34) Chawner, J. A. Interaction of the bisbiguanides chlorhexidine and alexidine with phospholipid vesicles: evidence for separate modes of action [Text] / J. A. Chawner, P. Gilbert // J. Appl. Bacteriol. - 1989. - V. 66. - P. 253-258. (6)

35) Chen, G. Role of solution chemistry and ion valence on the adhesion kinetics of groundwater and marine bacteria [Text] / G. Chen, S. L. Walker // Langmuir. - 2007. - V.23. - P. 7162-7169.

36) Choi, Y. J. Chlorhexidine and silver sulfadiazine coating on central venous catheters is not sufficient for protection against catheter-related infection: Simulation-based laboratory research with clinical validation [Text] / Y. J. Choi, J. K. Lim, J. J. Park, H. Huh, D. Kim, C. Gong, S. Z. Yoon // Journal of International Medical Research. - 2017. - V.45 (3). - P. 1042-1053.

37) Comas, I. Whole-genome sequencing of rifampicin-resistant Mycobacterium tuberculosis strains identifies compensatory mutations in RNA polymerase genes [Text] / I. Comas, S. Borrell, A. Roetzer, G. Rose,

118

B. Malla, M. Kato-Maeda, J. Galagan, S. Niemann, S. Gagneux // Nat. Genet. - 2012. - V.44. - P.106-147.

38) Condell, O. Efficacy of Biocides Used in the Modern Food Industry To Control Salmonella enterica, and Links between Biocide Tolerance and Resistance to Clinically Relevant Antimicrobial Compounds [Text] / O. Condell, C. Iversen, S. Cooney, K. A. Power, C. Walsh, C. Burgess, S. Fanning // Appl. Environ. Microb. - 2012. - V.78. - P. 3087-3097.

39) Cooper, W. A. 1H NMR visible lipids are induced by phosphonium salts and 5-fluorouracil in human breast cancer cells [Text] / W. A. Cooper, W. A. Bartier, D. C. Rideout, E. J. Delikatny // Magn. Reson. Med. - 2001. - V.45. - P. 1001-1010.

40) Cox, M. P. SolexaQA: At-a-glance quality assessment of Illumina second-generation sequencing data [Text] / M. P. Cox, D. A. Peterson, P. J. Biggs // BMC Bioinformatics. - 2010. - V.11. - P. 485-491.

41) Cox, S. D. The mode of antimicrobial action of the essential oil of Melaleuca alternifolia (tea tree oil) [Text] / S. D. Cox, C. M. Mann, J. L. Markham, H. C. Bell, J. E. Gustafson, J. R. Warmington, S. G. Wyllie // Journal of Applied Microbiology. - 2000. - V.88. - P. 170-175.

42) Crismaru, M. Survival of Adhering Staphylococci during Exposure to a Quaternary Ammonium Compound Evaluated by Using Atomic Force Microscopy Imaging [Text] / M. Crismaru, L. A. T. W. Asri, T. J. A. Loontjens, B. P. Krom, J. de Vries; H. C. van der Mei, H. J. Busscher // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2011. - V.55 (11). - P. 50105017.

43) Crosby, H. A. Staphylococcus aureus aggregation and coagulation mechanisms, and their function in host-pathogen interactions [Text] / H. A. Crosby, J. Kwiecinski, A. R. Horswill // Adv. Appl. Microbiol. - 2016. - V. 96. - P. 1-41.

44) D'Costa, M. V. Sampling the Antibiotic Resistome [Text] / M. V. D'Costa, K. M. McGrann, D. W. Hughes, G. D. Wright // Science. - 2006. -V.311 (5759). - P. 374-377.

45) Dardonville, C. SAR Studies of Diphenyl Cationic Trypanocides: Superior Activity of Phosphonium over Ammonium Salts [Text] / C. Dardonville, A. A. M. Alkhaldi, H. P. De Koning // Med. Chem. Lett. -2015. - V.6. - P. 151-155.

46) Darragh, J. L. Quaternary ammonium compounds from dodecylbenzene - algae control in industrial cooling systems [Text] / J. L. Darragh, R. D. Stayner // Ind. Eng. Chem. - 1954. - V.46 (2). - P. 254-257.

47) Delgado, A. V. Measurement and interpretation of electrokinetic phenomena [Text] / A. V. Delgado, F. Gonzalez-Caballero, R. J. Hunter, L. K. Koopal, J. Lyklema // Journal of Colloid and Interface Science. - 2007. -V. 309. - P. 194-224.

48) Dizman, B. Synthesis and antimicrobial activities of new water-soluble bis-quaternary ammonium methacrylate polymers [Text] / B. Dizman, M. O. Elasri, L. J. Mathias // J. Appl. Polym. Sci. - 2004. - V.94. -P. 635-642.

49) Domagk, G. A new class of disinfectants [Text] / G. Domagk // Deut. med. Wochschr. - 1935. - V.61. - P. 829-832.

50) Dychdala, G. R. Chlorine and chlorine compounds [Text] / G. R. Dychdala // Disinfection, sterilization, and preservation / S. S. Block. - 5th ed. - Philadelphia.: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - P. 135-157.

51) Eklund, T. The effect of sorbic acid and esters of phydroxybenzoic acid on the protonmotive force in Escherichia coli membrane vesicles [Text] / T. Eklund // Journal of General Microbiology. - 1985. - V.131. - P. 73-76.

52) El-kalyoubi, S. Novel 2-Thioxanthine and Dipyrimidopyridine Derivatives: Synthesis and Antimicrobial Activity [Text] / S. El-kalyoubi, F. Agili, S. Youssif // Molecules. - 2015. - V.20. - P. 19263-19276.

53) Emsley, J. The Chemistry of phosphorus [Text] / J. Emsley, D. Hall.

- London : Harper & Row, 1976. - 560 p.

54) Fan, Z. Popcorn-shaped magnetic core-plasmonic shell multifunctional nanoparticles for the targeted magnetic separation and enrichment, label-free SERS imaging, and photothermal destruction of multidrug-resistant bacteria [Text] / Z. Fan, D. Senapati, S. A. Khan, A. K. Singh, A. Hamme, B. Yust, D. Sardar, P. C. Ray // Chem. Eur. J. - 2013. -V.19. - P. 2839-2847.

55) Fauci, A. S. Emerging infectious diseases: A 10-year perspective from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases [Text] / A. S. Fauci, N. A. Touchette, G. K. Folkers // Emerg. Infect. Dis. - 2005. - V.11.

- P. 519-525.

56) Favero, M. S. Chemical disinfection of medical and surgical materials [Text] / M. S. Favero, W. W. Bond // Disinfection, sterilization, and preservation / S. S. Block. - 5th ed. - Philadelphia : Lea & Febiger, 1991. -P. 617-641.

57) Forman, M. E. Building a Better Quaternary Ammonium Compound (QAC): Branched Tetracationic Antiseptic Amphiphiles [Text] / M. E. Forman, M. C. Jennings, W. M. Wuest, K. P. C. Minbiole // ChemMedChem. - 2016. - V.11. - P. 1401-1405.

58) Fox, C. L. Topical therapy and the development of silver sulfadiazine [Text] / C. L. Fox // Surg. Gynecol. Obst. - 1983. - V.157. - P. 82-88.

59) Fujioka, H. Reversing the reactivity of carbonyl functions with phosphonium salts: enantioselective total synthesis of (+)-centrolobine [Text] / H. Fujioka, K. Yahata, O. Kubo, Y. Sawama, T. Hamada, T. Maegawa // Angew. Chem. Int. Ed. - 2011. - V.50. - P. 12232-12235.

60) Furno, F. Silver nanoparticles and polymeric medical devices: a new approach to prevention of infection? [Text] / F. Furno, K. S. Morley, B. Wong, B. L. Sharp, P. L. Arnold, S. M. Howdle, R. Bayston, P. D. Brown,

P. D. Winship, H. J. Reid // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2004.

- V.54. - P. 1019-1024.

61) Gabriel, G. J. Infectious disease: Connecting innate immunity to biocidal polymers [Text] / G. J. Gabriel, A. Som, A. E. Madkour, T. Eren, G. N. Tew // Mater. Sci. Eng. R. Rep. - 2007. - V.57. - P. 28-64.

62) Galkina, I. V. Synthesis and Antimicrobial Activity of Carboxylate Phosphabetaines Derivatives with Alkyl Chains of Various Lengths [Text] / I. V. Galkina, Y. V. Bakhtiyarova, M. P. Shulaeva, O. K. Pozdeev, S. N. Egorova, R. A. Cherkasov, V. I. Galkin // Journal of Chemistry. -2013. -V.2013. - P. 1-6.

63) Gao, D. Poly(quaternary ammonium salt-epoxy) grafted onto Ce doped ZnO composite: An enhanced and durable antibacterial agent [Text] / D. Gao, J. Zhang, B. Lyu, L. Lyu, J. Ma, L. Yang // Carbohydrate Polymers.

- 2018. - V.200. - P. 221-228.

64) Gerba, C. P. Quaternary Ammonium Biocides: Efficacy in Application [Text] / C. P. Gerba // Applied and Environmental Microbiology. - 2015. - V.81 (2). - P. 464-469.

65) Gerba, C. P. Relationship between the use of antiseptics/disinfectants and the development of antimicrobial resistance [Text] / C. P. Gerba, P. Rusin // Disinfection, sterilization and antisepsis: principles and practices in healthcare facilities / Rutala W. A. - Washington, DC : Association for Professional in Infection Control and Epidemiology, 2001. - P. 187-194.

66) Gilbert, P. An evaluation of the potential impact of the increased use of biocides within consumer products upon the prevalence of antibiotic resistance [Text] / P. Gilbert, A. J. McBain // Clin. Microbiol. Rev. - 2003. -V.16. - P. 189-208.

67) Gilbert, P. Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet [Text] / P. Gilbert, L. E. Moore // Journal of Applied Microbiology. -2005. V.99. - P. 703-715.

68) Glauert, A. M. Biological Specimen Preparation for Transmission Electron Microscopy [Text] / A. M. Glauert, P. R. Lewis. - Princeton University Press, 1998. - P. 348. - ISBN: 978-1-4008-6502-4.

69) Gottardi, W. Iodine and iodine compounds [Text] / W. Gottardi, // Disinfection, sterilization, and preservation / S. S. Block. - 4th ed., Philadelphia : Lea & Febiger, 1991. - P. 152-166.

70) Gould, I. M. A review of the role of antibiotic policies in the control of antibiotic resistance [Text] / I. M. Gould // J. Antimicrob. Chemother. -1999. - V.43. - P. 459-465.

71) Grare, M. Cationic compounds with activity against multidrug-resistant bacteria: interest of a new compound compared with two older antiseptics, hexamidine and chlorhexidine [Text] / M. Grare, H. M. Dibama, S. Lafosse, A. Ribon, M. Mourer, J.-B. Regnouf-de-Vains, C. Finance, R. E. Duval // Clin. Microbiol. Infect. - 2010. - V.16. - P. 432-438.

72) Grenho, L. Adhesion of Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, and Pseudomonas aeruginosa onto nanohydroxyapatite as a bone regeneration material [Text] / L. Grenho, M. C. Manso, F. J. Monteiro, M. P. Ferraz // J. Biomed. Mater. Res. Part A. - 2012. - V.100A. - P. 18231830.

73) Hagi, A. Bactericidal effects and mechanism of action of olanexidine gluconate, a new antiseptic [Text] / A. Hagi, K. Iwata, T. Nii, H. Nakata, Y. Tsubotani, Y. Inoue // Antimicrob. Agents Chemother. - 2015. - V.59. - P. 4551-4559.

74) Halder, S. Alteration of Zeta potential and membrane permeability in bacteria: a study with cationic agents [Text] / S. Halder, K. K. Yadav, R. Sarkar, S. Mukherjee, P. Saha, S. Haldar, S. Karmakar, T. Sen // SpringerPlus. - 2015. - V.4 (672). - P. 1-14.

75) Hampton, D. The metabolism of tetramethylammonium chloride by Bacterium 5H2 [Text] / D. Hampton, L. J. Zatman // Biochem. Soc. Trans. -1973. - V.1. - P. 667-668.

76) Harris, G. H. Quaternary ammonium salts as germicides. V. Quaternary ammonium salts derived from substituted piperidines [Text] / G. H. Harris, R. S. Shelton, M. G. Van Campen, E. L. Schumann // J. Am. Chem. Soc. - 1951. - V.73. - P. 3963-3965.

77) He, Y. The fabrication and in vitro properties of antibacterial polydopamine-LL-37-POPC coatings on micro-arc oxidized titanium [Text] / Y. He, Y. Zhang, X. Shena, B. Tao, J. Liu, Z. Yuan, K. Cai // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2018. - V.170. - P. 54-63.

78) Heineman, P. G. Antiseptic properties of alkyl-dimethyl-benzyl-ammonium chloride [Text] / P. G. Heineman // J. Am. Pharm. Assoc. -1937. - V.26 (8). - P. 711-717.

79) Heir, E. The qacG gene on plasmid pST94 confers resistance to quaternary ammonium compounds in staphylococci isolated from the food industry [Text] / E. Heir, G. Sundheim, A. L. Holck // J. Appl. Microbiol. -1999. - V.86. - P. 378-388.

80) Hook E. R. Development of a novel antimicrobial-releasing glass ionomer cement functionalized with chlorhexidine hexametaphosphate nanoparticles [Text] / E. R. Hook, O. J. Owen, C. A. Bellis, J. A. Holder, D. J. O'Sullivan, M. E. Barbour // Journal of Nanobiotechnology. - 2014. -V.12 (3). - P. 1-9.

81) Hugo, W. B. Studies on the mode of action of the phenolic antibacterial agent fentichlor against Staphylococcus aureus and Escherichia coli. III. The effect of fentichlor on the metabolic activities of Staphylococcus aureus and Escherichia coli [Text] / W. B. Hugo, S. F. Bloomfield // Journal of Applied Bacteriology. - 1971. - V.34. - P. 579591.

82) Inoue, Y. Novel antiseptic compound OPB-2045G shows potent bactericidal activity against methicillinresistant Staphylococcus aureus and vancomycinresistant Enterococcus both in vitro and in vivo: a pilot study in

animals [Text] / Y. Inoue, A. Hagi, T. Nii, Y. Tsubotani, H. Nakata, K. Iwata // Journal of Medical Microbiology. - 2015. - V.64. - P. 32-36.

83) Ionidis, G. Development and virucidal activity of a novel alcohol-based hand disinfectant supplemented with urea and citric acid [Text] / G. Ionidis, J. Hubscher, T. Jack, B. Becker, B. Bischoff, D. Todt, V. Hodasa, F. H. Brill, E. Steinmann, J. Steinmann // BMC Infectious Diseases. - 2016. -V.16 (77). - P. 1-20.

84) Jacobs, W. A. The bactericidal properties of the quaternary salts of hexamethylenetetramine. II. The relation between constitution and bactericidal action in the substituted benzylhexamethylentetraminium salts [Text] / W. A. Jacobs, M. Heidelberger, H. L. Amoss // J. Exp. Med. - 1916. - V.23 (5). - P. 569-576. (a)

85) Jacobs, W. A. The bactericidal properties of the quaternary salts of hexamethylenetetramine. III. The relation between constitution and bactericidal action in the quaternary salts obtained from halogenacetyl compounds [Text] / W. A. Jacobs, M. Heidelberger, C. G. Bull // J. Exp. Med. - 1916. - V.23 (5). - P. 577-599. (6)

86) Jadhav, M. Synthesis, characterization and antibacterial activity of novel heterocyclic quaternary ammonium surfactants [Text] / M. Jadhav, R. S. Kalhapure, S. Rambharose, C. Mocktar, T. Govender // Journal of Industrial and Engineering Chemistry. - 2017. - V.47. - P. 405-414.

87) Jain, T. Chain-length-specific anti-Candida activity of cationic lipo-oxazoles: a new class of quaternary ammonium compounds [Text] / T. Jain, P. R. Muktapuram , S. Pochampalli , K. Sharma , G. Pant , K. Mitra , S. R. Bathula , D. Banerjee // Journal of Medical Microbiology. - 2017. - V.66. -P. 1706-1714.

88) Jean, M. D. Effects of benzalkonium chloride on growth and survival of Chang conjunctival cells [Text] / M. D. Jean, F. Brignole, A. F. Bringuier, A. Bauchet, G. Feldmann, C. Baudouin // Invest. Ophth. Vis. Sci. - 1999. -V.40. - P. 619-630.

89) Jiang, W. Formaldehydemediated aggregation of protein antigens: comparison of untreated and formalinized model antigens [Text] / W. Jiang, S. P. Schwendeman // Biotechnology and Bioengineering. - 2000. - V.70. -P. 507-517.

90) Johari, S. A. In Vitro Evaluations and In Vivo Toxicity and Efficacy Studies of MFM501 against MRSA [Text] / S. A. Johari, M. Mohtar, A. S. S. Mohamad, M. F. Mohammat, R. Sahdan, A. Mohamed, M. J. M. Ridhwan // BioMed Research International. - 2017. - V.2017. - P. 1-10.

91) Jono, K. Effect of alkyl chain length of benzalkonium chloride on the bactericidal activity and binding to organic materials [Text] / K. Jono, T. Takayama, M. Kuno, E. Higashide // Chem. Pharm. Bull. - 1986. - V.34 (10). - P. 4215-4224.

92) Kanazawa, A. Polymeric phosphonium salts as a novel class of cationic biocides. 2. Effects of couter anion and molecular-weight on antibacterial activity of polymeric phosphonium salts [Text] / A. Kanazawa, T. Ikeda, T. Endo // J. Polym. Sci. Part A Polym. Chem. - 1993. - V.3. - P. 1441-1447.

93) Kanazawa, A. Synthesis and Antimicrobial Activity of Dimethyl- and Trimethyl-Substituted Phosphonium Salts with Alkyl Chains of Various Lengths [Text] / A. Kanazawa, T. Ikeda, T. Endo // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 1994. - V.38 (5). - P. 945-952.

94) Kenawy, E. Biologically active polymers: synthesis and antimicrobial activity of modified glycidyl methacrylate polymers having a quaternary ammonium and phosphonium groups [Text] / E. Kenawy, F. I. Abdel-Hay, A. El-Raheem, R. El-Shanshoury, M. H. El-Newehya // Journal of Controlled Release. - 1998. - V.50. - P. 145-152.

95) Kenawy, E. Synthesis, Antimicrobial Activity and Applications of Polymers with Ammonium and Phosphonium Groups [Text] / E. Kenawy, S. Kandil // Polymeric Materials with Antimicrobial Activity : From Synthesis

to Applications Editors / A. Munoz-Bonilla, M. Cerrada, M. Fernandez-Garcia. - Cambridge : Royal Society of Chemistry, 2013. - P. 54-74.

96) Kim, Y. Membrane damage of bacteria by silanols treatment [Text] / Y. Kim, S. Farrah, R. H. Baney // Electronic Journal of Biotechnology. -2007. - V. 10(2). - P. 252-259.

97) Ko, S. J. Macropis fulvipes Venom component Macropin Exerts its Antibacterial and Anti-Bioflm Properties by Damaging the Plasma Membranes of Drug Resistant Bacteria [Text] / S. J. Ko, M. K. Kim, J. K. Bang, C. H. Seo, T. Luchian, Y. Park // Scientific Reports. - 2017. - V.7 (16580). - P. 1-14.

98) Kong, F. Synthesis and Characterization of Cellulose/Quaternary phosphonium Salt [Text] / F. Kong, J. Song, C. Bowen, Y. Zheng // Advanced Materials Research. - 2014. - V.842. - P. 138-141.

99) Krog, A. J. Alkyl-dimethyl-benzyl-ammonium chloride for sanitization of eating and drinking utensils [Text] / A. J. Krog, C. G. Marshall // Am. J. Public. Health. Nations Health. - 1940. - V.30 (4). - P. 341-348.

100) Kruse, W. C. Halogen action on bacteria, viruses and protozoa [Text] / W. C. Kruse // Proceedings of the National Special Conference on Disinfection. ASCE, Amherst, Mass, 1970. - P. 113-137.

101) Kumar, S. Biochemistry of Bacterial Multidrug Efflux Pumps [Text] / S. Kumar, M. F. Varela // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - V.13. - P. 4484-4495.

102) Lambert, P. A. Cellular impermeability and uptake of biocides and antibiotics in Gram-negative bacteria and mycobacteria [Text] / P. A. Lambert // J. Appl. Microbiol. - 2002. - V.92. - P. 46-54.

103) Lambert, P. A. Potassium fluxes, first indications of membrane damage in microorganisms [Text] / P. A. Lambert, S. M. Hammond // Biochem. Biophys. Acta. - 1973. - V.54. - P. 796-799.

104) Lambert, P. Mechanisms of action of biocides [Text] / P. Lambert // Russell, Hugo & Ayliffe's Principles and practice of disinfection,

127

preservation and sterilization / A. P. Fraise, P. A. Lambert, J.-Y. Maillard. -4th ed. - Blackwell Publishing Ltd, 2004. - P. 139-153. ISBN: 1-40510199-7.

105) Larson, E. L. Alcohols [Text] / E. L. Larson, H. E. Morton // Disinfection, sterilization, and preservation / S. S. Block. - 4th ed. -Philadelphia : Lea & Febiger, 1991. - P. 191-203.

106) Lee, S. B. Permanent, nonleaching antibacterial surfaces, 1. Synthesis by atom transfer radical polymerization [Text] / S. B. Lee, R. R. Koepsel, S. W. Morley, K. Matyjaszewski, Y. Sun, A. J. Russell. // Biomacromolecules. - 2004. - V.5. - P. 877-882.

107) Li, C. Preparation and antimicrobial activity of quaternary phosphonium modified epoxidized natural rubber [Text] / C. Li, Y. Liu, Q-Y. Zeng, N-J. Ao // Mater. Lett. - 2013. - V.93. - P. 145-148.

108) Li, R. Synthesis, characterization, and antifungal activity of novel quaternary chitosan derivatives [Text] / R. Li, Z. Guo, P. Jiang // Carbohydrate Research. - 2010. - V.345 (13). - P. 1896-1900.

109) Liau, S. Y. Interaction of silver nitrate with readily identifiable groups: relationship to the antibacterial action of silver ions [Text] / S. Y. Liau, D. C. Read, W. J. Pugh, J. R. Furr, A. D. Russell // Letters in Applied Microbiology. - 1997. - V.25. - P. 279-283.

110) Liu, H. Identifcation of a novel antimicrobial peptide from amphioxus Branchiostoma japonicum by in silico and functional analyses [Text] / H. Liu, M. Lei, X. Du, P. Cui, S. Zhang // Sci. Rep. - 2015. - V.5 (18355). - P. 1-10.

111) Loftsson, T. Marine lipids as building blocks for soft quaternary ammonium compounds and their antibacterial activity [Text] / T. Loftsson, T. Thorsteinsson, M. Masson // Pharmazie. - 2004. - V.59. - P. 360-364.

112) Longworth, A. R. Chlorhexidine [Text] / Longworth A. R. // Inhibition and Destruction of the Microbial Cell / W. B. Hugo. - London : Academic Press., 1971 - P. 95-106.

128

113) Lu, M. Synergistic bactericidal activity of chlorhexidineloaded, silver-decorated mesoporous silica nanoparticles [Text] / M. Lu, Q. Wang, Z. Chang, Z. Wang, X. Zheng, D. Shao, W. Dong, Y. Zhou // International Journal of Nanomedicine. - 2018. - V. 12. - P. 3577-3589.

114) Maillard, J.-Y. Bacterial target sites for biocide action [Text] / J.-Y Maillard // .Journal of Applied Microbiology. - 2002. - V.92. - P. 16-27.

115) Manetta, A. Novel phosphonium salts display in vitro and in vivo cytotoxic activity against human ovarian cancer cell lines [Text] / A. Manetta, G. Gamboa, A. Nasseri, Y. D. Podnos, D. Emma, G. Dorion, L. Rawlings, P. M. Carpenter, A. Bustamante, J. Patel, D. Rideout // Gynecol. Oncol. - 1996. - V.60. - P. 203-212.

116) Marasco, C. J. Jr. Synthesis and biological activity of novel quaternary ammonium derivatives of alkylglycerols as potent inhibitors of protein kinase [Text] / C. J. Marasco Jr., C. Piantadosi, K. L. Meyer, S. Morris-Natschke, K. S. Ishaq, G. W. Small, L. W. Daniel. // C. J. Med. Chem. - 1990. - V.33 (3). - P. 985-992.

117) Marple, B. Safety review of benzalkonium chloride used as a preservative in intranasal solutions: An overview of conflicting data and opinions [Text] / B. Marple, P. Roland, M. Benninger // Otolaryngology Head and Neck Surgery. - 2004. - V.130 (1). - P. 131-141.

118) McDonnell, G. A Practical Guide to Decontamination in Healthcare [Text] / G. McDonnell, D. Sheard. - Wiley-Blackwell, 2012. - 460p. ISBN: 978-1-444-33013-7.

119) McDonnell, G. Antiseptics and Disinfectants: Activity, Action, and Resistance [Text] / G. McDonnell, A. D. Russell // Clinical microbiology reviews. - 1999. - V.12 (1). - P. 147-179.

120) McDonnell, G. E. Antiseptics, disinfection, and sterilization. Types, action, and resistance [Text] / G. E. McDonnell. - Washington : ASM Press, 2007. - 361p. ISBN: 978-1-55581-392-5.

121) McDonnell, G. Sterilization and Disinfection [Text] / G. McDonnell // Encyclopedia of microbiology / M. Schaechter. - 3rd ed. - Oxford : Elsevier, 2009. - P. 529-548.

122) McGee, D. C. Preventing complications of central venous catheterization [Text] / D. C. McGee, M. K. Gould // N. Engl. J. Med. -2003. - V.348. - P. 1123-1133.

123) Merianos, J. J. Surface-active agents [Text] / J. J. Merianos // Disinfection, sterilization, and preservation / S. S. Block. - 4th ed. -Philadelphia : Lea & Febiger, 1991. - P. 63-320.

124) Meyer, B. Does microbial resistance or adaptation to biocides create a hazard in infection prevention and control? / B. Meyer, B. Cookson // J. Hosp. Infect. - 2010. - V.76. - P. 200-205.

125) Modica-Napolitano, J. Delocalized lipophilic cations selectively target the mitochondria of carcinoma cells [Text] / J. Modica-Napolitano, J. Aprille // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2001. - V.49. - P. 63-70.

126) Morton, H. E. Alcohols [Text] / H. E. Morton, // Disinfection, sterilization, and preservation / S. S. Block. - 3rd ed. - Philadelphia : Lea & Febiger, 1983. - P. 225-239.

127) Muller, G. In vitro action of a combination of selected antimicrobial agents and chondroitin sulfate [Text] / G. Muller, A. Kramer // Chem. Biol. Interact. - 2000. - V.124 (2). - P. 77-85.

128) Mun, S. Synergistic antibacterial effect of curcumin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus [Text] / S. Mun, D. Joung, Y. Kim, O. Kang, S. Kim, Y. Seo, Y. Kim, D. Lee, D. Shin, K. Kweon, D. Kwon // Phytomedicine. - 2013. - V.20. - P. 714-718.

129) O'Neill, J. Antimicrobial resistance: Tackling a crisis for the health and wealth of nations. - [Электронный ресурс]. - 2014. - Режим доступа : https://amr-review.org/sites/default/files/AMR%20Review%20Paper%20-%20Tackling%20a%20crisis%20for%20the%20health%20and%20wealth% 20of%20nations 1.pdf

130) Oh, S. Metagenomic and metatranscriptomic investigation of microorganisms exposed to benzalkonium chloride disinfectants [Text] : Degree Doctor of Philosophy. Date Approved: 12.08.2013. / S. Oh. ; Georgia Institute of Technology. - Georgia, 2013. - 146 p.

131) Pat. EP0105843. Phosphonium-organohalogenstannate / R. Grade; CIBA-GEIGY AG. - Опубл. - 18.04.84.

132) Pat. EP0300574 Phosphonium salts / C. Jurgen, A. Guido, C. Drandarevski, A. Ramsey; Shell Agrar GmbH & Co. KG Eur. Pat., -Опубл. - 25.01.89.

133) Pat. GB2136433. Phosponium salt of N-formyl-N-hydroxy-alanine / P. Haken, T. Naisby, A. Gray; Shell Internationale Research Maatschappi BV. - Опубл. - 19.09.84.

134) Pat. US4297487, IPC C07F9/54. Phosphonium salts / R. A. Mueller; SEARLE & CO. - Опубл. - 27.10.1981.

135) Patel, J. B. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard - Tenth Edition European Chemical disinfectants and antiseptics — Application of European Standards for chemical disinfectants and antiseptics [Text] / Patel J. B., F. R. Cockeril, P. A. Bradford et al. - Wayne, Pennsylvania : Clinical and Laboratory Standards Institute; 2015. ISBN : 1-56238-988-2.

136) Pernak, J. Synthesis and anti-microbial activities of cholihe-like quaternary ammonium chlorides [Text] / J. Pernak, P. Chwala // Eur. J. Med. Chem. - 2003. - V.38 (11-12). - P. 1035-1042.

137) Przestalski, S. Influence of amphiphilic compounds on membranes [Text] / S. Przestalski, J. Sarapuk, H. Kleszczynska, J. Gabrielska, J. Hladyszowski, Z. Trela, J. Kuczera // Acta. Biochim. Polon. - 2000. - V.47 (3). - P. 627-638.

138) Quaternary Ammonium Compounds in Cleaning Products: Health & Safety Information for Health Professionals [Электронный ресурс]. - 2015. - Режим доступа :

131

https://med.nyu.edu/pophealth/sites/default/files/pophealth/QACs%20Info%

20for%20Physicians 18.pdf

139) Reeves, W. A. Intermediate for flame-resistant polymers-reactions of tetrakis(hydroxymethyl)phosphonium chloride [Text] / W. A. Reeves, J. D. Guthrie // Ind. Eng. Chem. - 1956. - V.48 (1). - P. 64-67.

140) Regiel-Futyra, A. Development of noncytotoxic chitosan-gold nanocomposites as efficient antibacterial materials [Text] / A. Regiel-Futyra, M. Kus-Liskiewicz, V. Sebastian, S. Irusta, M. Arruebo, G. Stochel, A. Kyziol // ACS Appl. Mater. Interfaces. - 2015. - V.7. - P. 1087-1099.

141) Rideout, D. / Mechanism of inhibition of FaDu hypopharyngeal carcinoma cell growth by tetraphenylphosphonium chloride [Text] / D. Rideout, A. Bustamante, J. Patel // Int. J. Cancer. - 1994. - V.57. - P. 247253.

142) Rideout, D. Phosphonium salts exhibiting selective anti-carcinoma activity in vitro [Text] / D. Rideout, T. Calogeropoulou, J. Jaworski, R. J. Dagnino, M. McCarthy // Anticancer Drug Des. - 1989. - V.4. - P. 265280.

143) Rivas, B. L. Water-soluble cationic polymers and their polymer-metal complexes with biocidal activity: A genotoxicity study [Text] / B. L. Rivas, E. D. Pereira, M. A. Mondaca, R. J. Rivas, M. A. Saavedra // Journal of Applied Polymer Science. - 2003. - V.87 (3). - P. 452-457.

144) Roe, D. Antimicrobial surface functionalization of plastic catheters by silver nanoparticles [Text] / D. Roe, B. Karandikar, N. Bonn-Savage, B. Gibbins, J. Roullet // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2008. -V.61. - P. 869-876.

145) Romanov, G. V. Synthesis and antiviral activity of phosphonium salts / G. V. Romanov, O. K. Pozdeev, G. Kh. Gil'manova, T. Ya. Ryzhikova, E. P. Semkina // Pharmaceut. Chem. J. - 1990. - V.24 (6). - P. 414-417.

146) Ronnerstrand, B. Trust, reciprocity and collective action to fight antibiotic resistance. An experimental approach [Text] / B. Ronnerstrand, K. A. Sundell //Social Science & Medicine. - 2015. - V.142. - P. 249-255.

147) Rossmoore, H. W. Applications and mode of action of formaldehyde condensate biocides [Text] / H. W. Rossmoore, M. Sondossi // Advances in Applied Microbiology. - 1988. - V.33. - P. 223-277.

148) Rutala, W. A. Evaluation of antibiotic resistant bacteria in home kitchens and bathrooms [Text] / W. A. Rutala, D. I. Weber, S. L. Barbee, M. F. Gergen, M. D. Sobsey // Infect. Control Hosp. Epidemiol. - 2000. - V.21. - P. 132.

149) Rutala, W. A. Guideline for Disinfection and Sterilization in Healthcare Facilities [Электронный ресурс] / W. A. Rutala, D. J. Weber, et al. - 2008. - Режим доступа : https://www.cdc.gov/infectioncontrol/pdf/guidelines/disinfection-guidelines.pdf

150) Sajomsang, W. Antibacterial activity of quaternary ammonium chitosan containing mono or disaccharide moieties: preparation and characterization [Text] / W. Sajomsang, P. Gonil, S. Tantayanon // International Journal of Biological Macromolecules. - 2009. - V.44 (5). - P. 419-427.

151) Salt, W. D. Relationship between uptake of cetyltri-methylammonium bromide by Escherichia coli and its effects on cell growth and viability [Text] / W. D. Salt, D. Wiseman // J. Pharm. Pharmacol. - 1970. - V.22. -P. 261-264.

152) Salton, M. R. J. Lytic agents, cell permeability and monolayer permeability [Text] / M. R. J. Salton // J. Gen. Physiology. - 1968. - V.52. -P. 227-252.

153) Salton, M. R. J. The adsorption of cetyltrimethylammonium bromide by bacteria, its action in releasing cellular constituents and its bactericidal

effects [Text] / M. R. J. Salton // J. Gen. Microbiol. - 1951. - V.5. - P. 391404.

154) Salvioni, L. Negatively charged silver nanoparticles with potent antibacterial activity and reduced toxicity for pharmaceutical preparations [Text] / L. Salvioni, E. Galbiati, V. Collico, G. Alessio, S. Avvakumova, F. Corsi, P. Tortora, D. Prosperi, M. Colombo // International Journal of Nanomedicine. - 2017. - V.12. - P. 2517-2530.

155) Samuel, U. Prevention of catheter-related infections: the potential of a new nano-silver impregnated catheter [Text] / U. Samuel, J. P. Guggenbichler // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2004. - V.23 (1). - P. 75-78.

156) Sana, S. Assessment of synergistic antibacterial activity of combined biosurfactants revealed by bacterial cell envelop damage [Text] / S. Sana, S. Datta, D. Biswas, D. Sengupta // Biochimica et Biophysica Acta -Biomembranes. - 2018. - V.1860 (2). - P. 579-585.

157) Scott, E. M. Glutaraldehyde [Text] / E. M. Scott, S. P. Gorman // Disinfection, sterilization, and preservation / S. S. Block. - 5th ed. -Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - P. 361-381.

158) Scott, E. M. Glutaraldehyde [Text] / E. M. Scott, S. P. Gorman // Disinfection, Sterilization, and Preservation / S. S. Block. - 4th ed. -Philadelphia : Lea & Febiger, 1991. - P. 596-616.

159) Sharma, V. // An efficient synthesis and biological evaluation of novel analogues of natural product Cephalandole A: A new class of antimicrobial and antiplatelet agents [Text] / V. Sharma, P. K. Jaiswal, K. Kumar, M. Saran, M. Mathur, A. K. Swami, S. Chaudhary // Fitoterapia. -2018. - V.129. - P. 13-19.

160) Shelton, R. S. Quaternary ammonium salts as germicides. I. Non-acylated quaternary ammonium salts derived from aliphatic amines [Text] / R. S. Shelton, M. G. Van Campen, C. H. Tilford, H. C. Lang, L. Nisonger, F. J. Bandelin, H. L. Rubenkoenig // J. Am. Chem. Soc. - 1946. - V.68. - P. 753-755.

161) Shtyrlin, N. V. Synthesis and Antibacterial Activity of Novel Quaternary Ammonium Pyridoxine Derivatives / N. V Shtyrlin, S. V Sapozhnikov, S.A. Koshkin, A.G. Iksanova, A.H. Sabirov, A.R. Kayumov, A.A. Nureeva, M.I. Zeldi, Y.G. Shtyrlin // Med. Chem. - 2015. - V. 11 (8). - P. 656-665.

162) Song, R. Evaluation of chitosan quaternary ammonium salt-modified resin denture base material [Text] / R. Song, Z. Zhong, L. Lin // International Journal of Biological Macromolecules. - 2016. - V.85. - P. 102-110.

163) Stone, A. Microbicides: A new approach to preventing HIV and other sexually transmitted infections [Text] / A. Stone // Nat. Rev. Drug Discov. -2002. - V.1. - P. 977-985.

164) Sykes, G. Disinfection and sterilization [Text] / G. Sykes. - London : E & FN Spon Ltd, 1965. - 480 p. ISBN: 978-0412115905

165) Talbot, G. H. Bad bugs need drugs: An update on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Diseases Society of America [Text] / G. H. Talbot, J. Bradley, J. E. Edwards Jr., D. Gilbert, M. Scheid, J. G. Bartlett // Clin. Infect. Dis. - 2006. - V.42. -P. 657-668.

166) Teixeira, J. A. Effects of a New Nano-Silver Fluoride-Containing Dentifrice on Demineralization of Enamel and Streptococcus mutans Adhesion and Acidogenicity [Text] / J. A. Teixeira, A. V. Costa e Silva, V. Elias dos Santos Jr., P. Correia de Melo Jr., M. Arnaud, M. G. Lima, M. A. P. Flores, T. C. Montenegro Stamford, J. R. D. Pereira, A. G. R. T., A. Galembeck, A. Rosenblatt // Hindawi International Journal of Dentistry. -2018. - V.2018. - P. 1-9.

167) Tezel, U. Quaternary ammonium disinfectants: microbial adaptation, degradation and ecology [Text] / U. Tezel, P. G Spyros // Current Opinion in Biotechnology. - 2015. - V.33. - P. 296-304.

168) Thebault, P. Preparation and antimicrobial behaviour of quaternary ammonium thiol derivatives able to be grafted on metal surfaces [Text] / P. Thebault, E. T. Givenchy, R. Levy, Y. Vandenberghe, F. Guittard, S. Geribaldi // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V.44 (2). - P. 717-724.

169) Thorsteinsson, T. Soft antimicrobial agents: synthesis and activity of labile environmental friendly long chain quaternary ammonium compounds [Text] / T. Thorsteinsson, M. Masson, K. G. Kristinsson, M. A. Hjalmarsdottir, H. Hilmarsson, T. Loftsson // J. Med. Chem. - 2003. - V.46.

- P. 4173-4181.

170) Tingting, W. Synthesis and Antibacterial Performance of Quaternary Phosphonium Salts with Reactive Hydroxyl Group [Text] / W. Tingting, W. Xiaoqun, C. Guiyong, D. Shanyi // China Petroleum Processing and Petrochemical Technology. - 2012. - V.14 (2). - P. 76-81.

171) Tokajuk, K. G. Use of magnetic nanoparticles as a drug delivery system to improve chlorhexidine antimicrobial activity [Text] / K. G. Tokajuk, N. P. Deptula, E. Piktel, M. Ciesluk, A. Z. Wilczewska, J. R. Dabrowski, R. Bucki // International Journal of Nanomedicine. - 2017. -V.12. - P. 7833-7846.

172) Tonoyan, L. Antibacterial Potential of an Antimicrobial Agent Inspired by Peroxidase-Catalyzed Systems [Text] / L. Tonoyan, G. T. A. Fleming, P. H. Mc Cay, R. Friel, V. O'Flaherty // Frontiers in Microbiology.

- 2017. - V.8 (680). - P. 1-15.

173) Uraguchi, D. Enantioselective aza-michael addition to conjugated nitroenynes catalyzed by chiral arylaminophosphonium barfates / D. Uraguchi, N. Kinoshita, T. Kizu, T. Ooi // Synlett. - 2011. - V.9. - P. 12651267.

174) Wiemken, T. L. Efficacy of a novel skin antiseptic against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae [Text] / T. L. Wiemken, R. Kelley, R. M. Carrico, L. E. Binford, B. E. Guinn, W. A. Mattingly, P. Peyrani, J. A.

Ramirez // American Journal of Infection Control. - 2015. - V.43 (4). - P. 380-382.

175) Willey, J. M. Prescott's principles of microbiology [Text] / J. M. Willey, L. M. Sherwood, C. J. Woolverton. - 1st ed. - McGraw-Hill Higher Education, 2009. - 960 p. ISBN: 978-0-07-337523-6.

176) Wozniak, E. Antimicrobial activity of Nalkoxycarbonylmethyl-JV-alkyl-piperidinium chlorides E. Wozniak, A. Mozrzymas, A. Czarny, M. Kocieba, B. Rozycka-Roszak, Z. Dega-Szafran, E. Dulewicz, M. Petryna // Z. Naturforsch. - 2004. - V.59. - P. 782-786.

177) Wright, D. G. Antibiotic resistance in the environment: a link to the clinic? [Text] / Wright D. G. // Current Opinion in Microbiology. - 2010. -V.13. - P. 589-594.

178) Xie, A-G. Long-acting antibacterial activity of quaternary phosphonium salts functionalized few-layered graphite [Text] / Xie A-G., Cai X., Lin M., Wu T., Zhang X., Lin Z., Tan S. // Materials Science and Engineering B. - 2011. - V.176. - P. 1222-1226.

179) Xue, Y. Kinetic characteristics and toxic effects of benzalkonium chloride following intravascular and oral administration in rats [Text] / Y. Xue, Y. Hieda, K. Kimura, K. Takayama, J. Fujihara, Y. Tsujino. // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life. Sci. - 2004. - V.811. - P. 53-58.

180) Yamamoto, M. comparative study of skin irritation caused by novel bis-quaternary ammonium compounds and commonly used antiseptics by using cell culture methods [Text] / M. Yamamoto, R. Matsumura, Y. Hirata, H. Nagamune // Toxicology in Vitro. - 2018. - V.54. - P. 75-81.

181) Yang, Y. From red to green: the propidium iodide-permeable membrane of Shewanella decolorationis S12 is repairable [Text] / Y. Yang, Y. Xiang, M. Xu // Scientific Reports. - 2015. - V.5. - P. 1-6.

182) Yang, Y. Preparation and antibacterial properties of an activated carbon sphere-quaternary phosphonium salt composite [Text] / Y. Yang, Q.

137

Shi, J. Feng, X. Shu, J. Feng // The Royal Society of Chemistry - 2014. -V.4. - P. 50708-50712.

183) Zajmi, A. Ultrastructural Study on the Antibacterial Activity of Artonin E versus Streptomycin against Staphylococcus aureus Strains [Text] / A. Zajmi, N. Mohd Hashim, M. I. Noordin, S. A. M. Khalifa, F. Ramli, H. Mohd Ali, H. R. El-Seed // PLoS ONE. - 2015. - V. 10(6). - P. 1-12.

184) Zbiral, E. Organophosphorus reagents in organic synthesis [Text] / E. Zbiral. - L. : Academic Press, 1979. - 608 p.

185) Zhou, F. Preparation and characteristics of a new antibacterial cotton fiber bonding a gemini-type quaternary ammonium salt [Text] / F. Zhou, J.-H. Zhang, X.-F. Sun, Q.-Q. Wang, Y.-H. Sun // J. Fiber Bioengin. Inf. -2008. - V.1 (2). - P. 85-92.

186) Zhou, T. Antimicrobial activity and synergism of ursolic acid 3-O-a-L-arabinopyranoside with oxacillin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus [Text] / T. Zhou, Z. Li, O. Kang, S. Mun, Y. Seo, R. Kong, D. Shin, X. Liu, D. Kwon // International Journal Of Molecular Medicine. - 2017. - V. 40. - P. 1285-1293.

187) Zhu, C.-L. Enantioselective base-free electrophilic amination of benzofuran-2(3h)-ones: catalysis by binol-derived p-spiro quaternary phosphonium salts / C.-L. Zhu, F.-G. Zhang, W. Meng, J. Nie, D. Cahard, J.-A. Ma // Angew. Chem. Int. Ed. -2011.-V.50.-P.5869-5872

188) Zhu, D. Enhanced water-solubility and antibacterial activity of novel chitosan derivatives modified with quaternary phosphonium salt [Text] / D. Zhu, H. Cheng, J. Li, W. Zhang, Y. Shen, S. Chen, Z. Ge, S. Chen // Materials Science and Engineering C. - 2016. - V.61. - P. 79-84.

189) Агеева, Л. И. Здравоохранение в России 2017 Статистический сборник [Текст] / Л. И. Агеева, Г. А. Александрова, Н. М. Зайченко, Г. Н. Кириллова, С. А. Леонов, Е. В. Огрызко, И. А. Титова, Т. Л. Харькова, В. Ж. Чумарина, Е. М. Шубочкина. - Москва, 2017. - 170 с. ISBN 978-5-89476-448-1.

190) Аляутдин, Р. Н. Фармакология / Р. Н. Аляутдин. - 2-е изд., испр. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 592 с. ISBN: 5-9231-0441-5.

191) Баран, А. А. Флокулянты в биотехнологии [Текст] / А. А. Баран, А. Я. Тесленко. - Л. : Химия : Ленингр. отд-ние, 1990. - 142 с. ISBN: 57245-0530-4.

192) Виноградова, К. А. Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам: резистома, её объём, разнообразие и развитие [Текст] / К. А. Виноградова, В. Г. Булгакова, А. Н. Полин, П. А. Кожевин // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. - Т.58. - С. 38-47.

193) Возрастающая угроза развития антимикробной резистентности. Возможные меры [Электронный ресурс]. 2013. - Режим доступа : http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44812/9789244503188 rus.p df;isessionid=789B8D18408C3AC43ADD9FFE8AD154F0?sequence=16

194) Галкина, И. В. Биологическая активность четвертичных солей фосфония и перспективы их медицинского применения [Текст] / И. В. Галкина, С. Н. Егорова // Медицинский альманах. - 2009. - Т.3 (8). С. 142-145.

195) Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий [Текст] : ГОСТ Р ИСО 10993.4-99.

196) Ильинская, О. Н. Методы генетической токсикологии: Учебно-методическое пособие [Текст] / О. Н. Ильинская, Н. С. Карамова, А. Б. Маргулис. - Казань: Казанский университет, 2012. - 36 с.

197) Лутфуллин, М. Х. Действие композиции на основе четвертичной соли фосфония, замещенного динитробензофуроксана и глюкозы на кишечные нематоды свиней [Текст] / М. Х. Лутфуллин, Н. А. Лутфуллина, И. В. Галкина, В. И. Галкин, Н. В. Воробьёва // Austrian Journal of Technical and Natural Sciences. - 2014. - Т.9 (10). С. 98-101.

198) Мельников, Н. Н. Химия гербицидов и регуляторов роста растений [Текст] / Н. Н. Мельников, Ю. А. Баскаков. - М. : Госхимздат, 1962. - 551с.

199) Методы лабораторных исследований и испытаний дезинфекционных средств для оценки их эффективности и безопасности [Текст] : Р 4.2.2643 - 10.

200) Невмержицкая, Ю. Ю. Практикум по физиологии и биохимии растений (белки и ферменты): Учебно-методическое пособие [Текст] / Ю. Ю. Невмержицкая, О. А. Тимофеева. - Казань : Казанский университет, 2012. - 36 с.

201) О мерах по совершенствованию профилактики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи [Электронный ресурс]. -2016. - Режим доступа : http: //rospotrebnadzor. ru/about/info/news/news detail s. php?ELEMENT ID =7576&sphrase id=1367898

202) Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания [Текст] : МУК 4.2.1890-04.

203) Пугачёв, М. В. Синтез и антибактериальная активность фосфониевых солей на основе производных пиридоксина [Текст] : дис. ... канд. хим. наук 02.00.03. Защищена 18.12.2014 / М. В. Пугачёв ; Казанский фед. ун-т. - Казань, 2014. - 142 л.

204) Пурдела, Д. Химия органических соединений фосфора [Текст] / Д. Пурдела, Р. Вылчану. - М.: Химия, 1972. - 752с.

205) Харламов, А. В. Синтез и бактерицидная активность некоторых ациклических третичных и четвертичных аммониевых соединений [Текст] : дис. ... канд. хим. наук 02.00.03. Защищена 12.12.2011 / А. В. Харламов ; Моск. пед. гос. ун-т - Москва, 2011. - 172 л.

206) Черненькая Т. В. Динамика структуры возбудителей бактериемии и сепсиса и реанимационных больных в многопрофильном стационаре скорой помощи [Текст] / Т. В. Черненькая, Л. А. Борисова, И. В. Александрова, С. И. Рей, О. В.

Никитина, Д. А. Косолапов // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. -Т.58. - С. 11-16.

207) Штырлин, Н. В. Синтез и биологическая активность четвертичных фосфониевых солей на основе 3-гидроксипиридина и 4-дезоксипиридоксина / Н. В. Штырлин, Р. М. Вафина, М. В. Пугачев, Р. М. Хазиев, Е. В. Никитина, М. И. Зелди, А. Г. Иксанова, Ю. Г. Штырлин // Известия Академии наук. Серия химическая - 2016. - Т.2. - С. 537-545.

Приложение 1

Характеристика морфологических изменений в клетках Staphylococcus aureus при помощи метода ТЭМ (референсные изображения)

A

Б

в с

< -1 Ш)

Г

А - На микрофотографии «С» показана неоднородность цитоплазмы; на «С» и «D» показана потеря целостности ЦПМ [Kim et al., 2007].

Б - На микрофотографии «С», «D», показаны дезинтеграция ЦПМ, лизис клеток, выделение цитоплазматического содержимого [Zhou et al., 2017].

В - На микрофотографии показаны повреждения клеточной поверхности, образование полостей и дезинтеграция клеток [Zajmi et al., 2015]

Г - На микрофотографии «В» представлена мезосомоподобная структура; на «С» пример лизированная клетки [Salvioni et al., 2017]