Клеточные и молекулярные механизмы иммуномодулирующего действия конъюгата бетулоновой кислоты с 9-(4-метилпиперазин-1-илметил)-2-(4-метилен-1,2,3-триазол-1-ил) ореозелоном тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мосалев Кирилл Игоревич

• Мосалев Кирилл Игоревич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Мосалев Кирилл Игоревич

Введение

ГЛАВА 1 Обзор литературы

1.1 Биологическая и фармакологическая активность бетулина и его производных

1.1.1 Противомикробные и противовирусные свойства бетулина и бетулоновой кислоты

1.1.2 Противовоспалительный эффект бетулина и его производных

1.1.3 Цитотоксическое действие бетулоновой кислоты в отношении опухолевых клеток

1.2 Биологическая активность линейных фурокумаринов

1.3 Использование циклофосфамида для индукции иммуносупрессии in vivo

1.4 Характеристика исследуемых генов и белков

1.4.1 Ядерный фактор кВ

1.4.2 Интерлейкин - 1в

1.4.3 Интерлейкин

1.4.4 Интерлейкин

1.4.5 Интерлейкин

1.4.6 Интерлейкин

1.4.7 Фактор некроза опухолей альфа

1.4.8 Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

1.4.9 Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

1.4.10 Трансформирующий ростовой фактор бета 1 (TGF-01)

1.4.11 Ферменты суперсемейства цитохрома P450

1.4.12 Gst-n

1.4.13 NAT-1

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования

2.1 Исследуемое соединение

2.2 Клеточные культуры

2.3 Экспериментальные животные

2.4 Модель ЦФ-индуцированной иммуносупрессии

2.5 ОТ-ПЦР анализ экспрессии генов с детекцией в реальном времени

2.6 Вестерн-блоттинг

2.7 Гистологическое исследование

2.8 Проточная цитофлуориметрия образцов периферической крови

2.9 Биохимический анализ крови

2.10 Докинг-исследование

2.11 Статистический анализ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Эффекты БК-ФК на модели культуры иммунных клеток

3.1.1 Влияние БК-ФК на выживаемость клеток и-937

3.1.2 Влияние БК-ФК на экспрессию генов цитокинов в культуре и-937

3.2 Эффекты БК-ФК на модели ЦФ-индуцированной иммуносупресии у мышей С57БЬ/6

3.2.1 Экспрессия генов цитокинов в перитонеальных клетках животных

3.2.2 Содержание Т-лимфоцитов и их фракций в крови животных, обработанных ЦФ и БК-ФК

3.2.3 Влияние БК-ФК на цитоархитектонику тимуса мышей в условиях

иммуносупрессии и без неё

3.2.4 Влияние исследуемых субстанций на лимфоидные структуры

селезёнки мышей в условиях иммуносупрессии и без неё

3.2.5 Влияние БК-ФК и ЦФ на структуру печени

3.2.6 Относительная экспрессия генов цитокинов в костном мозге мышей после введения ЦФ и БК-ФК

3.2.7 Экспрессия генов, ответственных за метаболизм ксенобиотиков в печени, под влиянием ЦФ и БК-ФК

3.2.8 Экспрессия генов цитокинов в печени под влиянием исследуемых

субстанций

3.2.9 Экспрессия белков КР-кВ р65, Об^л и КАТ-1 в печени под влиянием исследуемых субстанций

3.2.10 Определение активности АЛТ в сыворотке у групп экспериментальных животных

3.3 Докинг-анализ

3.3.1 Определение потенциальных мишеней в организме человека

3.3.2 Определение сродства к мишеням в организме человека

3.3.3 Определение потенциальных мишеней в организме мыши

3.3.4 Определение сродства к мишеням в организме мыши

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

БЛАГОДАРНОСТЬ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клеточные и молекулярные механизмы иммуномодулирующего действия конъюгата бетулоновой кислоты с 9-(4-метилпиперазин-1-илметил)-2-(4-метилен-1,2,3-триазол-1-ил) ореозелоном»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность избранной темы

Компоненты растительного сырья подвергаются в настоящее время интенсивным исследованиям в рамках различных научных дисциплин [22, 67, 135, 153]. Характеристика эффектов воздействия на уровне физиологических систем, клеточном и молекулярном уровнях являются совершенно необходимыми в этих исследованиях, так как приближают нас к пониманию механизмов, лежащих в их основе. Изучение иммуноактивных средств растительного происхождения остаётся одной из важных задач в современной фармакологии, ввиду достаточно большой распространённости воспалительных заболеваний различного генеза [107]. Бетулоновая кислота (БК) и фурокумарины (ФК) известны благодаря своим иммунотропным свойствам. Поэтому представляется логичным анализ влияния их конъюгатов на иммунную систему. Одним из таких веществ является соединение БК с 9-(4-метилпиперазин-1-илметил)-2-(4-метилен-1,2,3-триазол-1-ил) ореозелоном (в предыдущих публикациях упоминается как «Соед», далее по тексту - БК-ФК) [9, 13]. Соединения, содержащие в своём составе фрагменты ФК и лупановых тритерпеноидов, могут сочетать свойства взятых в комбинацию лекарственных средств (ЛС), а также усиливать и изменять свойства исходных компонентов. Некоторые лекарственные средства, используемые для лечения воспалительных заболеваний, не обладают однозначным противовоспалительным эффектом. Например, капсаицин, с одной стороны, связывает ванилоидные рецепторы на нервных окончаниях, что приводит к расширению иннервируемых ими сосудов и запуску экссудативной фазы воспаления [56]. С другой стороны, он облегчает клиническое течение воспалительной реакции путём снижения экспрессии ТОТ-а и ОТ-кВ [84] и подавления деградации 1кБа [72] в ЬРБ-стимулированных макрофагах. Подобный двойственный эффект ЛС принято называть «иммуномодулирующим». БК также обладает иммуномодулирующим

эффектом в отношении воспалительной реакции. Стоит отметить, что в одном ряду с исследуемой нами субстанцией стоят и другие ковалентные соединения БК, например такие «химерные» молекулы, как конъюгаты БК с фурокумарином ореозелоном и пеурутеницином. Однако данные вещества обладали строгой противовоспалительной активностью, как in vivo [9], так и in vitro (под влиянием последних в культуре иммунных клеток прослеживалась тенденция к снижению экспрессии гена IL1B). БК-ФК было выбрано ввиду того, что на модели гистамин-индуцированного воспаления лапы у крыс оно не оказывало классического противовоспалительного эффекта, присущего терпеноид-кумариновым гибридам [9]. Это наблюдение, предположительно, указывает на наличие иммуномодулирующего действия у данного вещества.

Помимо анализа клинического течения воспалительной реакции, важно иметь представление об изменениях, протекающих на молекулярном и клеточном уровнях в очаге воспаления. Поэтому, одним из важных направлений в фармакологии является поиск лекарственных средств, влияющих на цитокиновую систему. Цитокины - это белки, регулирующие деятельность иммунной системы и играющие роль коммуникаторов между клетками. Известно более 200 полипептидов, относящихся к семейству цитокинов, вместе они образуют обширную сеть взаимодействий. Большой интерес представляют цитокины, регулирующие процесс воспаления: IL-12, IL-10, IL-6, IL-4, IL-1p и TNF-a [6, 96, 119, 149, 150]. Цитокины регулируют взаимодействия между клетками, защитные реакции организма на внедрение патогенов и поддерживают гомеостаз, являясь полипотентными биологически активными соединениями. Например, колониестимулирующие факторы -стимуляторы пролиферации и дифференцировки предшественников клеток периферической крови, такие как GM-CSF и G-CSF, а также TGF-в [6].

Помимо цитокинов важная роль в инициации иммунной реакции принадлежит ядерному фактору kB (NF-kB), состоящему из двух субъединиц - р65 и р50, образующих гетеродимер. В неактивном состоянии он находится в цитоплазме в комплексе с ингибитором kB. При воздействии определённых

сигналов, например, при связывании Toll-like рецепторов (TLR) с компонентами потенциальных патогенов, комплекс NF-кВ-ингибитор распадается и NF-кВ мигрирует в ядро, запуская экспрессию множества генов, вовлеченных в процессы воспаления и антителообразования [41]. Выработка NF-кВ усиливается в ответ на действие главных провоспалительных цитокинов, таких как IL-1P и TNF-a [57]. Изучение влияния соединений БК на экспрессию генов, кодирующих цитокины, NF-кВ и систему связанных с ним белков, иммунокомпетентными органами и клетками позволяет судить об их влиянии на иммунную систему организма.

Помимо основного действия, важным в изучении новых потенциально лекарственных соединений является оценка их влияния на печень как основного ксенобиотик-метаболизирующего органа. Известно, что в реакциях биотрансформации значительную долю составляют цитохром P450-зависимые реакции. При этом может наблюдаться усиление/ослабление фармакологической активности, усиление реакционной способности исходного соединения (образование так называемых «реактивных метаболитов») и, как следствие, повреждение нативных биомакромолекул, развитие органотоксичности [61]. В этих процессах участвуют также ферменты конъюгации, или ферменты 2 фазы - глутатионтрансферазы, N-ацетилтрансферазы и др., зачастую, но не всегда, инактивирующие реактивные метаболиты. Важно также, что некоторые ксенобиотики при попадании в организм могут увеличивать или, наборот, снижать активность ферментов, осуществляющих их метаболизм. Результирующая соотношения активностей цитохром Р450-зависимых реакций и реакций конъюгации формирует выраженность токсических повреждений. Все эти процессы в отношении БК и ФК до настоящего времени недостаточно изучены.

Известно, что количество ферментов, осуществляющих метаболизм ксенобиотиков, у человека составляет около 200 [103]. Поэтому изучить в эксперименте совокупность описанных выше феноменов для всего этого множества является непростой задачей даже с применением омиксных

подходов. В тоже время, проведенный Guengerich F.P. и Rendic S., анализ показал, что 75% лекарств метаболизируются, главным образом, цитохромами Р450, причём лишь 5 изоформ цитохрома Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, и 3А4 осуществляют 90% этих реакций. Из них наибольший вклад, достигающий 46%, вносят цитохромы подсемейства Р450 3А [116]. Это позволяет значительно сузить фронт экспериментальных работ без значительной потери полноты информации.

Также, анализ т silico позволяет существенно дополнить перечень вероятных мишеней взаимодействия с изучаемой субстанцией и, таким образом, картину биологических эффектов. Данный подход также был использован в настоящей работе. Поэтому данная работа посвящена экспериментальному изучению иммунотропных, гепатотропных свойств БК-ФК с учётом роли системы метаболизма ксенобиотиков.

Степень разработанности темы диссертации

Около 20-ти лет назад были обнаружены потенциальные иммунотропные свойства БК [17]. С тех пор данное вещество и его производные занимают одно из ведущих мест в ряду перспективных биологически активных веществ естественного происхождения. Они обладают доказанной противомикробной [106], противовоспалительной [40, 105, 123], антиоксидантной [9], сахароснижающей [78, 117] и противоопухолевой [113, 153] активностями.

Другим классом соединений, имеющим выраженные иммунотропные свойства, являются ФК, играющие защитную роль в организме растений. Они проявляют фотосенсибилизирующую активность и уже достаточно давно нашли своё место в клинической практике в лечении аутоиммунных и гиперпролиферативных заболеваний кожи [42, 122]. Благодаря достижениям органической химии стал возможен синтез соединений, состоящих из фрагментов БК и ФК. Исследуемая субстанция синтезирована коллективом

сотрудников лаборатории медицинской химии НИОХ под руководством профессора, д.х.н. Шульц Э.Э. Ими же впервые описана потеря противовоспалительной активности гибридного соединения БК и ореозелона при введении дополнительного заместителя в положение С9 у последнего [9].

Интересно, что за последние 5 лет работ, посвящённых исследованию биологической активности производных БК и её ковалентных соединений, было опубликовано значительно меньше, чем исследований, направленных на изучение свойств соединений бетулиновой кислоты (923 против 4231 публикации на сайте https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/). В настоящее время целью подобных работ в основном является исследование эффекта БК, замещённой в положениях C-3 (например, 1-, 2-, 3-триазольные производные), С-20 и С-28 [34, 68], а предметом поиска чаще всего является противоопухолевая и антибактериальная активность [93, 141]. Во множестве подобных работ методологическая часть представлена главным образом работами с клеточными линиями, а число публикаций, содержащих результаты экспериментов в условиях in vivo, крайне невелико.

Цель исследования:

Изучить иммуномодулирующие, противовоспалительные,

гепатотоксические свойства конъюгата БК-ФК и его влияние на систему детоксикации в условиях циклофосфамид (ЦФ)-индуцированной иммуносупрессии.

Задачи исследования:

1. Исследовать in vitro цитотоксичность конъюгата БК-ФК и его влияние на экспрессию генов цитокинов на культуре клеток линии U-937.

2. Изучить in vivo влияние конъюгата БК-ФК на экспрессию генов, ассоциированных с иммунным ответом, в перитонеальный клетках, костном мозге и печени мышей в условиях ЦФ-индуцированной иммуносупрессии.

3. Изучить влияние БК-ФК на лимфоцитарное звено иммунной системы в гистологических препаратах тимуса и селезёнки, а также провести типирование фракций Т-лимфоцитов в крови мышей с индуцированной иммуносупрессией.

4. Провести анализ экспрессии ряда генов 1 и 2 фазы биотрансформации ксенобиотиков (Cyp, Gstpl и Natl) и сопоставить с содержанием белков глутатион-Б-трансферазы-п (Gst-n) и N-ацетилтрансферазы-! (NAT-1) в печени, оценить гистологические и биохимические признаки гепатотоксичности БК-ФК и ЦФ.

5. Выполнить поиск молекулярных мишеней конъюгата БК-ФК методом докинга в активные центры микросомальных ферментов и лиганд-активируемых ксенорецепторов.

Научная новизна

Новизна данной работы обусловлена практически полным отсутствием в мировой научной литературе работ, посвящённых исследованиям ковалентного соединения БК и ФК. Впервые проанализирована биологическая активность такого вещества в отношении культуры иммунных клеток U-937. Оценена динамика экспрессии генов цитокинов in vitro иммунными клетками и in vivo в костном мозге мышей линии C57B1/6 под влиянием БК-ФК. Показано, что изучаемая субстанция способствует увеличению жизнеспособности вышеуказанных клеток и влияет на экспрессию ими генов IL12A и IL10. Обнаружено влияние субстанции на экспрессию генов провоспалительных (Tnf Il6) и противовоспалительных (Il4, Il10) цитокинов не только в культуре клеток человека, но и на животной модели. В частности, в костном мозге мышей C57B1/6 выявлено повышение содержания м-РНК

генов, кодирующих как провоспалительные (Tnf, Il6), так и противовоспалительные цитокины (Il4, Il10). На модели ЦФ-индуцированной иммуносупрессии проанализировано содержание Т-лимфоцитов в крови животных, обработанных гибридным соединением БК и ФК. Установлено, что исследуемый конъюгат повышает относительное содержание Т-лимфоцитов в крови животных, которые были подвержены иммуносупрессии. Вещество повышает экспрессию генов Cyp2b10 и Cyp3a11, а также NAT-1 в печени животных. В результате докинг-анализа обнаружены несколько потенциальных мишеней БК-ФК.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведённое исследование выявило иммунотропный эффект у представителя нового класса потенциальных ЛС - ковалентных соединений БК и ФК. Результаты данной работы позволяют рассматривать БК-ФК в качестве иммуномодулирующего средства, проявляющего вначале элементы противовоспалительного (в виде снижения экспрессии гена Rela в костном мозге), а затем - иммуностимулирующего эффектов (снижение в костном мозге экспрессии гена, кодирующего ингибитор NF-kB и усиление экспрессии гена Rela к шестому дню) на модели in vivo. Повышение содержания Т-хелперов и Т-киллеров у животных с иммуносупрессией говорит о стимулирующем влиянии данного вещества на лимфоцитарный росток кроветворения, что, в сочетании с отсутствием значимой токсичности, делает данное вещество перспективным для коррекции лимфопении.

Помимо иммунотропного действия, в данной работе обнаружено усиление экспрессии генов Cyp3a11 и Cyp2b10 в печени мышей. Продукт последнего гена является активатором ЦФ. Это может свидетельствовать о влиянии БК-ФК на фармакокинетику ЦФ, что может быть перспективно в плане улучшения баланса его терапевтического и побочного эффектов.

Методология и методы диссертационного исследования

Оценка предполагаемых свойств производилась с помощью изучения профиля экспрессии генов различных цитокинов, участвующих в воспалительном и противоопухолевом ответе, колониестимулирующих факторов и ферментов, участвующих в метаболизме лекарств. In silico исследовали взаимодействие БК-ФК с ядерными рецепторами, участвующими в регуляции генов Cyp. Эффект от воздействия БК-ФК был оценён по степени экспрессии генов цитокинов в культуре клеток U-937. Разное время экспозиции клеточной культуры с веществом позволило оценить зависимость его эффекта от времени. Было оценено влияние БК-ФК на жизнеспособность клеток. Далее оно было испытано в эксперименте in vivo на мышах линии C57BL/6, обработанных ЦФ. Эксперимент состоял из нескольких частей.

Предметы исследования: относительное содержание м-РНК генов цитокинов в моноцитарной культуре человека, а также в костном мозге и перитонеальных клетках экспериментальных животных; относительное содержание м-РНК генов Cyp, Gstp1, Nat1 и белков NF-kB p65, Gst-п, NAT-1 в печени экспериментальных животных; гистологическая структура тимуса, селезёнки и печени мышей, обработанных ЦФ и БК-ФК; содержание Т-лимфоцитов, CD4+ и CD8+ лимфоцитов в крови экспериментальных животных; активность АЛТ в сыворотке у групп экспериментальных мышей; значения энергий связи БК-ФК с потенциальными белками-мишенями, доля кластеров с отрицательными значениями энергии связи. Выводы о достоверности различий значений исследуемых показателей у групп особей и культур клеток сделаны с помощью непараметрических критериев (в частности - U-критерий Манна-Уитни). Выявление корреляции между значениями энергии связи БК-ФК с белковыми мишенями у человека и мыши проведено с помощью вычисления коэффициента корреляции Пирсона.

Положения, выносимые на защиту

1. БК-ФК повышает выживаемость иммунных клеток U-937, угнетая апоптоз и снижая вероятность некроза, а также способствует усилению экспрессии ими IL12A.

2. БК-ФК обладает иммуномодулирующим действием in vivo. В костном мозге животных под его влиянием первоначально снижается, а затем повышается экспрессия Rela, (в среднем в 2 раза), кратно возрастает экспрессия генов цитокинов Csf2, Il4, Il6, Il10. У животных с иммуносупрессией после воздействия БК-ФК в крови повышается относительное содержание CD4+ и CD8+ лимфоцитов (в 3,8 и 2,9 раз соответственно), а в перитонеальных клетках повышается экспрессия гена, кодирующего IL-12a.

3. БК-ФК повышает в печени содержание м-РНК генов цитохромов Р450 2B10 и 3A11, принимающих участие в метаболизме лекарств и самого БК-ФК. Вещество обладает выраженным сродством к конститутивному андростановому рецептору (CAR) и прегнановому Х-рецептору (PXR), контролирующим экспрессию этих генов.

4. БК-ФК не обладает значимой гепатотоксичностью на отрезках времени и в интервале доз, при которых наблюдаются его иммунотропные эффекты и эффекты в отношении генов, кодирующих ферменты метаболизма лекарств.

5. Исследуемая субстанция влияет не только на системный, но и на органный иммунитет, что находит отражение в повышении экспрессии генов провоспалительных цитокинов (Illb, Tnf и усилении выработки p65-субъединицы NF-kB в печени.

Степень достоверности

Работа выполнена с соблюдением требований к валидации методов культивирования и паспортизации культур клеток. Эксперимент на клеточной линии и-937 проводился в соответствии с ГОСТ ИСО 20391 «Биотехнология. Подсчёт клеток». Дизайн исследования соответствовал типовым экспериментальным работам с участием лабораторных животных. В ходе анализа литературы была выбрана оптимальная численность групп экспериментальных животных - по 5-6 особей в каждой группе. В ходе выполнения работы экспериментаторы придерживались

Межгосударственного стандарта ГОСТ 32644-2014 («Метод определения острой пероральной токсичности»). Научные данные корректно обработаны с применением современных методов статистического анализа и использованием ПО Statistica 13.

Соответствие диссертации паспортам научных специальностей

Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 1.5.4. «Биохимия», а именно пунктам: 5 - «Анализ и синтез биологически активных веществ, выяснение их физиологического действия и возможностей применения полученных веществ в медицине и других отраслях народного хозяйства», 9 - «Выяснение физико-химических основ функционирования важнейших систем живой клетки с использованием идей, методов и приемов химии, включая структурный и стереохимический анализ, частичный и полный синтез природных соединений и их аналогов, разработку препаративных и технологических методов получения природных веществ и их химических модификаций в непосредственной связи с биологической функцией этих соединений», 10 - «Теоретические и прикладные проблемы природы и закономерностей химических превращений в живых организмах, молекулярных механизмов интеграции клеточного метаболизма, связей

биохимических процессов с деятельностью органов и тканей, с жизнедеятельностью организма для решения задач сохранения здоровья человека, животных и растений, выяснения причин различных болезней и изыскания путей их эффективного лечения», 12 - «Механизмы и закономерности обмена веществ в организме человека, животных, растений и микроорганизмов. Клиническая биохимия человека и животных», 13 -«Проблемы превращения и обезвреживаний ксенобиотиков. Молекулярные основы превращений искусственных материалов под влиянием живых организмов», 14 - «Исследования молекулярных механизмов реагирования клеточных компонентов и живых организмов на ... химические, токсические и другие экстремальные воздействия. Биохимические исследования по созданию протективных средств на эти воздействия».

Апробация работы

Результаты данной работы были доложены на конференциях: «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 22-23 октября 2024 года); V международной научной конференции «Наука будущего» и VIII всероссийском молодежном научном форуме «Наука будущего - наука молодых» (Орел, 20-23 сентября 2023 года); II объединённом научном форуме, VI съезде физиологов СНГ. VI съезде биохимиков России. IX российском симпозиуме «Белки и пептиды» (Сочи -Дагомыс, 01-06 октября 2019 года).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 3 статьи в научных журналах и изданиях, входящих в единый государственный перечень научных изданий — «Белый список» и имеющих уровни 1 и 2.

Кроме того, данные издания входят в международную реферативную базу данных и систем цитирования Scopus.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов исследования, заключения, выводов, списка использованных сокращений и списка использованного литературного материала. Диссертация содержит 43 рисунка и 25 таблиц. Список литературы включает в себя 161 библиографический источник, в том числе 17 работ на русском и 144 работы на английском языках.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключается в оценке экспрессии генов культурой иммунных клеток, проведении экспериментов in vivo. Автором проведены выделение и обработка биологического материала, оценка экспрессии генов методом ПЦР-анализа в организмах мышей исследуемых групп, оценено содержание белков в печени методом вестерн-блот анализа. Автором лично проведено морфометрическое исследование гистологических препаратов печени, тимуса и селезёнки, осуществлена статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Биологическая и фармакологическая активность бетулина и

его производных

Бетулин [луп-20(29) -ен-3ß,28-диол] - пентациклический тритерпеноид лупанового ряда (Рисунок 1-1), содержащийся во внешней коре белой березы Betula pendula. Бетулоновая кислота (БК) (Рисунок 1-2), являющаяся его производным, обладает аналогичными биологическими эффектами.

1.1.1 Противомикробные и противовирусные свойства бетулина и

бетулоновой кислоты

При добавлении бетулина к колониям P. Aeruginosa и S. aureus, наблюдался выраженный антибиотический эффект, обусловленный накоплением активных форм кислорода, повышением соотношения NAD+/NADH, снижением концентрации глутатиона и фрагментацией бактериальной ДНК [106]. В свою очередь, БК в концентрации 50 мкМ способствует подавлению роста колоний E. faecalis и S. aureus на 74% и 51% [64].

Рисунок 1. Строение бетулина (1) и бетулоновой кислоты (2).

Ярко выражены и противовирусные свойства тритерпеноидов лупанового ряда. Так, при совместном применении бетулина и ацикловира для

лечения ВПГ-1 и ВПГ-2 инфекции наблюдался синергизм [59]. Бетулин также показал высокую антиретровирусную активность, ингибируя в концентрации 6,1 мкг/мл репликацию ВИЧ-1 на 50% [156]. Показано, что лупановые тритерпеноиды способны ингибировать как обратную транскриптазу (ОТ) ВИЧ, так и формирование самих вирусных частиц [26]. Вдобавок, было показано, что в ряду веществ бетулин, бетулиновая кислота и БК последнее вызывало самое выраженное снижение титров ECHO-вируса [110].

1.1.2 Противовоспалительный эффект бетулина и его производных

Наибольшим противовоспалительным эффектом среди лупановых тритерпеноидов обладают бетулин и бетулиновая кислота. Титриметрическим методом было показано, что процент ингибирования фосфолипазы А2 -одного из важнейших ферментов воспалительного ответа, бетулином и бетулиновой кислотой в концентрации 2,5 мкМ равен 15 и 30%, а в концентрации 5 мкМ - 30 и 40% соответственно [29]. БК обладает достаточно выраженным противовоспалительным действием на модели макрофагальных клеток RAW 264.7. Это проявляется в виде снижения продукции NO на 57%, снижением содержания ЦОГ-2 и PgE2 в LPS-стимулированных клетках RAW 264.7 при наличии БК в среде в концентрации 10 мкМ в течение 24 часов [66]. На модели воспаления эпителиальных клеток яйцеводов крыс, вызванного LPS, БК снижала экспрессию TLR4, TNF-a и IL-1Р, что было обусловлено снижением фосфорилирования JAK и STAT [123]. Однако, в эксперименте in vivo БК обладает умеренным противовоспалительным действием. Так, в работе Липеевой А.В. и др (2020), БК продемонстрировала относительно слабый противовоспалительный эффект [9]. В то же время, конъюгаты БК с фурокумарином ореозелоном и пеурутеницином (Рисунок 2) достаточно сильно снижали отёк лап животных, вызванный гистамином - в среднем на 36 и 18 % соответственно [9].

Рисунок 2. Структурные формулы конъюгатов БК с ореозелоном (1) и пеурутеницином (2).

1.1.3 Цитотоксическое действие бетулоновой кислоты в отношении

опухолевых клеток

Один из наиболее выраженных эффектов БК - противоопухолевый. Это подтверждается индукцией апоптоза в нескольких клеточных линиях (МТ-4, MOLT-4, CEM, HEPG2), обработанных БК [125]. Главный механизм реализации апоптоза под влиянием БК - т.н. «митохондриальный путь» апоптоза, связанный с повышением экспрессии Bax, каспазы 3 и каспазы 9. Это показано в работе Yang S., Zhao Q. (2013), в которой продемонстрировано увеличение активности вышеуказанных каспаз в 1,2-1,4 раза под влиянием БК в концентрациях от 5 до 10 мкМ в клеточной среде в течение 12 часов [153]. Бетулиновая кислота инициирует апоптоз сходным образом. Ниже приведена схема и описание механизма реализации митохондриального пути апоптоза.

Первый этап митохондриального пути апоптоза - снижение потенциала внутренней мембраны митохондрий и повышение проницаемости митохондриальной поры, что ведёт к высвобождению митохондриальных апоптогенных факторов - цитохрома С и AIF. Последние активируют вышеуказанные каспазы 3 и 9, запускающие апоптоз. Наряду с этими событиями происходит снижение экспрессии анти-апопототических факторов

Бе1-2, Бе1-ХЬ, Мс1-1 и увеличение выработки про-апоптотического Вах (Рисунок 3) [135].

БК БК БК

РЛКР

каспаз-независимый каспаз-зависимый апоптоз

апоптоз

Рисунок 3. Индукция апоптоза БК через митохондриальный путь [135].

Ещё один механизм инициации апоптоза опухолевых клеток -ингибирование активности топоизомераз. Недавно было показано, что производные бетулина ингибируют активность топоизомераз I и II в раковых клетках. Это приводит к сверхспирализации ДНК и препятствует синтезу комплементарной цепи ДНК. БК ингибирует топоизомеразы в линии клеток аденокарциномы молочной железы МОЛ-МВ-231, что приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. Одним из механизмов, по которому БК ингибирует действие топоизомеразы I, является активация каспазы-2 [71].

1.2 Биологическая активность линейных фурокумаринов

ФК - класс кислородсодержащих гетероциклических органических соединений, производных псоралена (Рисунок 4), обладающих значительным терапевтическим потенциалом. Это основано на их способности к

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мосалев Кирилл Игоревич, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бестаев, Д. В. Уровень цитокинов у больных ревматоидным артритом: связь с поражением легких / Д. В. Бестаев, А. А. Новиков, Е. Н. Александрова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Т. 4. - С. 16-20. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/uroven-tsitokinov-u-bolnyh-revmatoidnym-artritom-svyaz-s-porazheniem-legkih (дата обращения: 23.08.2024). - Текст: электронный.

2. Борсук, О.С. Доклинические исследования препаратов природного происхождения в условиях цитостатического воздействия / О.С. Борсук, Н.В. Масная, А.А. Чурин, Е.Ю. Шерстобоев // Биомедицина. - 2010. -№2. - С. 17-22. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/doklinicheskie-issledovaniya-preparatov-prirodnogoproishozhdeniya-v-usloviyah-tsitostaticheskogovozdeystviya (дата обращения: 23.10.2024). - Текст: электронный.

3. Гайдай, Д.С. Разработка модели иммуносупрессии у кроликов, вызванной внутривенным введением циклофосфамида / Д. С. Гайдай, А. Е. Кательникова, К. Л. Крышень [и др.]. - DOI 10.29296/2618723X-2019-02-02. -Текст: электронный // Лабораторные животные для научных исследований. -2019. - Т. 2. - С. 1-13. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/razrabotka-modeli-immunosupressii-u-krolikov-vyzvannoy-vnutrivennym-vvedeniem-tsiklofosfamida (дата обращения: 10.04.2023).

4. Джумабаева, Б. Т. Видаль специалист: Онкология: Справочник / Б. Т. Джумабаева. - 12-издание. - Москва: Видаль Рус, 2015. - 384 с. -(Видаль специалист). - URL: https://www.vidal.ru/drugs/clinic-pointers/22 (дата обращения: 23.10.2024).

5. Казакова, О. Б. Синтез и гепатопротекторная активность производных бетулина и диптерокарпола / О. Б. Казакова, И. Е. Смирнова, Н. И. Медведева [и др.]. - DOI: 10.1134/S0132342319050038. - Текст:

электронный // Биоорганическая химия. - 2019. - Т. 45, № 6. - С. 664-672. -URL: https://www.elibrary.ru/download/elibrary_41151965_20575387.pdf (дата обращения: 20.05.2024).

6. Кетлинский, С. А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. - СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - С.70-79, С. 104-120, С. 144151, С. 235-243, С. 326-333.

7. Красильникова, Н. Е. Наиболее значимые для пациентов побочные эффекты химиотерапии / Н. Е. Красильникова, В. В. Петкау, С. М. Демидов // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения : Сборник статей VII Международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов , Екатеринбург, 17-18 мая 2022 года / ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2022. - С. 26312636.

8. Липеева, А.В. Исследование растительных кумаринов XIII. Синтез 2,3,9-тризамещенных фурокумаринов / А. В. Липеева, Э. Э. Шульц, М. М. Шакиров [и др.]. - DOI: 10.1134/S1070428013030159. - Текст: электронный // Журнал органической химии. - 2013. - Т. 49, № 3. - С. 416424. - URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_18835260_77562844.pdf (дата обращения: 24.10.2024).

9. Липеева, А.В. Исследование растительных кумаринов. 18. Конъюгаты кумаринов с лупановыми тритерпеноидами и 1,2,3-триазолами: синтез и противовоспалительная активность / А. В. Липеева, М. П. Долгих, Т. Г. Толстикова, Э. Э. Шульц. - DOI: 10.31857/S0132342320010194. - Текст: электронный // Биоорганическая химия. - 2020. - Т. 46, № 2. - С. 115-123. -URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_42474297_44958169.pdf (дата обращения: 24.10.2024).

10. Лушникова, Е.Л. Морфологическая характеристика печени при действии циклофосфамида / Е.Л. Лушникова, О. П. Молодых, В. И. Капустина, Л. М. Непомнящих // Фундаментальные исследования. - 2015. -

№ 2-23. - С. 5124-5128. - URL:

https://elibrary.ru/download/elibrary_23613400_38731667.pdf (дата обращения:

24.10.2024). - Текст: электронный.

11. Мазин, М.Э. Агонист конститутивного андростанового рецептора инициирует метаболическую активность, необходимую для пролиферации гепатоцитов / М.Э. Мазин, А.М. Перевалова, А.А. Ярушкин [и др.]. -

DOI: 10.31857/S032097252308002X. - Текст: электронный // Биохимия. -2023. - Т. 88, №8. - C. 1302-1312. - URL:

https://sciencejournals.ru/cgi/getPDF.pl?jid=biokhsm&year=2023&vol=88&iss=8 &file=BioKhsm_2308002Mazin.pdf (date of access: 27.10.2025).

12. Мирошников, М.В. Вариабельность биохимических показателей крови и установление референсных интервалов в доклинических исследованиях Сообщение 4: мыши / М.В. Мирошников , М.Н. Макарова. -DOI: 10.29296/2618723X-2021-03-08. - Текст: электронный // Лабораторные животные для научных исследований. - 2021. - №3. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/variabelnost-biohimicheskih-pokazateley-krovi-i-ustanovlenie-referensnyh-intervalov-v-doklinicheskih-issledovaniyah-soobschenie-4 (дата обращения: 12.10.2025).

13. Мосалев, К. И. Иммуномодулирующая активность соединения бетулоновой кислоты / К. И. Мосалев, И. Д. Иванов, С. М. Мирошниченко [и др.]. - DOI: 10.18097/PBMC20236904219. - Текст: электронный // Биомедицинская химия. - 2023. - Т. 69, № 4. - С. 219-227. - URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_54410823_97629372.pdf (дата обращения:

24.10.2025).

14. Насонов, Е.Л. Роль интерлейкина 1 в развитии заболеваний человека / Е.Л. Насонов, М.С. Елисеев // Научно-практическая ревматология. - 2016. - Том. 1. - С. 60-77. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-interleykina-1-v-razvitii-zabolevaniy-cheloveka (дата обращения: 14.10.2023). -Текст: электронный.

15. Новицкая, Я.Г. Изоформа CYP1A2, как составная часть суперсемейства цитохрома P450 / Я. Г. Новицкая, В. П. Жердев, А. О. Виглинская, А. А. Литвин. // Фармакокинетика и Фармакодинамика. - 2014. -№ 1. - С. 4-13. - URL:

https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/136/136 (дата обращения: 27.10.2025) - Текст: электронный.

16. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований / А.В. Соснина, Н.В. Великая, Н.А. Вараксин [и др.]. - Новосибирск: ЗАО «Офсет», 2014. - C. 128.

17. Толстикова, Т.Г. Терпеноиды ряда лупана - биологическая активность и фармакологические перспективы. I. Природные производные лупана (обзорная статья) / Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина, Г.А. Толстиков [и др.]. - DOI: 10.1134/S1068162006010031. - Текст: электронный // Биоорганическая химия. - 2006. - Т.32, № 1. - С. 42-55. - URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=16385222 (дата обращения: 24.10.2023).

18. Achuthan, A. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor induces CCL17 production via IRF4 to mediate inflammation / A. Achuthan, A. D. Cook, M. C. Lee [et al.]. -DOI: 10.1172/JCI87828. - Text: electronic // The Journal of Clinical Investigation. - 2016. - Vol.126, №9. - P. 3453-3466. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5004969/pdf/JCI87828.pdf (date of access: 28.10.2025).

19. Aleksunes, L. M. Differential Expression of Mouse Hepatic Transporter Genes in Response to Acetaminophen and Carbon Tetrachloride / L. M. Aleksunes, A. L. Slitt, N.J. Cherrington [et al.]. - DOI: 10.1093/toxsci/kfi013. - Text: electronic // Toxicological Science. - 2005. - Vol. 83, № 1. - P. 44-52. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15496496/ (date of access: 27.10.2025).

20. Alho, I. The role of low-molecular-weight protein tyrosine phosphatase (LMW-PTP ACP1) in oncogenesis / I. Alho, L. Costa, M. Bicho, C. Coelho - DOI: 10.1007/s13277-013-0784-1. - Text: electronic // Tumor Biology. - 2013. - Vol. 34, №4. - P. 1979-1989. - URL:

https://www.researchgate.net/publication/236181603_The_role_of_low-molecular-weight_protein_tyrosine_phosphatase_LMW-PTP_ACP 1_in_oncogenesis (date of access: 27.10.2025).

21. Aliyu, M. Interleukin-6 cytokine: An overview of the immune regulation, immune dysregulation, and therapeutic approach / M. Aliyu, F. T. Zohora, A. U. Anka. - DOI: 10.1016/j.intimp.2022.109130. - Text: electronic // Int Immunopharmacol. - 2022. - № 111. -P. 109130. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1567576922006142 (date of access: 20.09.2025).

22. Amaeze, O. Cytochrome P450 Enzyme Inhibition and Herb-Drug Interaction Potential of Medicinal Plant Extracts Used for Management of Diabetes in Nigeria / O. Amaeze, H. Eng, L. Horlbogen [et al.]. - DOI: 10.1007/s13318-021-00685-1. - Text: electronic // European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. - 2021. - Vol. 46, № 3. - P. 437-450. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11774566/ (date of access: 20.09.2025).

23. Androutsopoulos, V.P. Cytochrome P450 CYP1A1: wider roles in cancer progression and prevention / V.P. Androutsopoulos, A.M. Tsatsakis, D.A. Spandidos. - DOI: 10.1186/1471-2407-9-187. - Text: electronic // BMC Cancer. - 2009. - Vol. 9, №187. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2703651/ (date of access: 20.09.2025).

24. Aslam, A. Increased protein expression of interleukin-10 and its signalling molecules in colon cancer progression: potential prognostic and therapeutic targets / A. Aslam, B. Refaat, R. A. Almaimani [et al.]. - DOI: 10.1007/s12672-025-02452-z. - Text: electronic // Discover Oncology. - 2025. -Vol. 16, № 1. - P. 637. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12040807/ (date of access: 27.10.2025).

25. Banjerdpongchai, R. Induction of apoptosis in the human Leukemic U937 cell line by Kaempferia parviflora Wall.ex. Baker extract and effects of paclitaxel and camptothecin / R. Banjerdpongchai, Y. Chanwikruy, V. Rattanapanone, B. Sripanidkulchai // Asian Pac J Cancer Prev. - 2009. - Vol. 10,

№ 6. - P. 1137-1140. - URL:

https://www.researchgate.net/publication/41654742_Induction_of_apoptosis_in_th e_human_Leukemic_U937_cell_line_by_Kaempferia_parviflora_WallexBaker_ex tract_and_effects_of_paclitaxel_and_camptothecin (date of access: 26.10.2025) -Text: electronic.

26. Banyal, A. Endophytic Microbial Diversity: A New Hope for the Production of Novel Anti-tumor and Anti-HIV Agents as Future Therapeutics / A. Banyal, V. Thakur, R. Thakur, P. Kumar - DOI: 10.1007/s00284-021-02359-2. -Text: electronic // Current Microbiology. - 2021. - Vol. 78, №5. - P. 1699-1717. - URL:

https://www.researchgate.net/publication/350101084_Endophytic_Microbial_Dive rsity_A_New_Hope_for_the_Production_of_Novel_Anti-tumor_and_Anti-HIV_Agents_as_Future_Therapeutics (date of access: 27.11.2025).

27. Barbanti, P. The Role of the Combination Paracetamol/Caffeine in Treatment of Acute Migraine Pain: A Narrative Review. / P. Barbanti, G. Allais, S. Cevoli [et al.]. - DOI: 10.1007/s40122-024-00581-x. - Text: electronic // Pain and Therapy - 2024. - Vol. 13, - P. 319-346. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11111640/ (date of access: 26.10.2025).

28. Barthel, R. Regulation of tumor necrosis factor alpha gene expression by mycobacteria involves the assembly of a unique enhanceosome dependent on the coactivator proteins CBP/p300 / R. Barthel, A. V. Tsytsykova, A. K. Barczak [et al.]. - DOI: 10.1128/MCB.23.2.526-533.2003. - Text: electronic // Molecular and cellular biology. - 2003. - Vol. 23, №2. - P. 526-533. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC151551/pdf/1351.pdf (date of access: 21.09.2025).

29. Bernard, P. Ethnopharmacology and bioinformatic combination for leads discovery: application to phospholipase A2 inhibitors / P. Bernard, T. Scior, B. Didier [et al.]. - DOI: 10.1016/s0031-9422(01)00312-0. - Text: electronic // Phytochemistry. - 2001. - Vol. 58, №6. - P. 865-874. - URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0031942201003120?via%3 Dihub (date of access: 24.10.2025).

30. Brasier, A. R. The nuclear factor-kappaB-interleukin-6 signalling pathway mediating vascular inflammation / A. R. Brasier. - DOI: 10.1093/cvr/cvq076. - Text: electronic // Cardiovasc Res. - 2010. - Vol. 86, №2. - P. 211-218. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2912657/pdf/cvq076.pdf (date of access: 15.07.2024).

31. Bulovskaya, L.N. N-Acetyltransferase Activity As a Possible Criterion in Prognosing the Anti-Tumor Effect of Cyclophosphamide. / L. N. Bulovskaya, A. I. Kolosov, R. G. Krupkin - DOI: 10.1159/000225364. - Text: electronic // Oncology. - 1979. - Vol. 36, №3. - P. 130-133. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/471424/ (date of access: 15.07.2024).

32. Bush, N.G. DNA Topoisomerases / N. G. Bush, K. Evans-Roberts, A. Maxwell - DOI: 10.1128/ecosalplus.esp-0010-2014. - Text: electronic // EcoSal Plus. - 2015. - Vol. 6, №2. - P. 10. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11575854/ (date of access: 15.07.2024).

33. Butcher, N.J. Arylamine N-Acetyltransferase 1: A Novel Drug Target in Cancer Development / N.J. Butcher, R.F. Minchin. - DOI: 10.1124/pr.110.004275. - Text: electronic // Pharmacological Reviews. - 2012. -Vol. 64, № 1. - P: 147-165. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22090474/ (date of access: 15.07.2024).

34. Cai, S. Synthesis and antitumor effects of novel betulinic acid derivatives bearing electrophilic moieties / S. Cai, X. Guo, H. Yang [et al.]. - DOI: 10.1016/j.bmc.2025.118062. - Text: electronic // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2025. - № 119. - P. 118062. - URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0968089625000033 (date of access: 28.10.2025).

35. Chen, L. IL-10 secreted by cancer-associated macrophages regulates proliferation and invasion in gastric cancer cells via c-Met/STAT3 signaling / L.

Chen, Y. Shi, X. Zhu [et al.]. - DOI: 10.3892/or.2019.7206. - Text: electronic // Oncology Reports. - 2019. - Vol. 42, № 2. - P. 595-604. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6610037/ (date of access: 27.10.2025).

36. Chen, Meng Lin. Period 2 Regulates CYP2B10 Expression and Activity in Mouse Liver / Meng Lin Chen, Min Chen, Danyi Lu [et al.]. - DOI: 10.3389/fphar.2021.764124. - Text: electronic // Frontiers in Pharmacology. -2021. - №12. - P. 764124. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8650840/ (date of access: 22.10.2024).

37. Chen, Y. The expression, induction and pharmacological activity of CYP1A2 are post-transcriptionally regulated by micro RNA hsa-miR-132-5p / Y. Chen, L. Zeng, Y. Wang [et al.]. - DOI: 10.1016/j.bcp.2017.08.012. - Text: electronic // BiochemPharmacol. - 2017. - Vol. 145. - P. 178-191. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5712447/ (date of access: 14.01.2024).

38. Choi, Y.H. Apoptosis induction of U937 human leukemia cells by diallyl trisulfide induces through generation of reactive oxygen species / Y.H. Choi, H.S. Park - DOI: 10.1186/1423-0127-19-50. - Text: electronic // Journal of Biomedical Science. - 2012. - Vol. 19, № 1. - P. 50. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3404941/ (date of access: 14.10.2024).

39. Choudhury, C. Arylamine N-acetyltransferase 1 expression predicts glucose dependence and mitochondrial bioenergetics in cancer cells / C. Choudhury, N. J. Butcher, R. F. Minchin - DOI: 10.1016/j.bbamcr.2025.119929. -Text: electronic // Biochimica et Biophysica Acta (BBA). Molecular Cell Research. - 2025. - Vol. 1872, №4. - P. 119929. - URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S01674889250003457via%3Dih ub (date of access: 27.10.2025).

40. Ci, X. Betulin exhibits anti-inflammatory activity in LPS-stimulated macrophages and endotoxin-shocked mice through an AMPK/AKT/Nrf2-dependent mechanism / X. Ci, J. Zhou, H. Lv [et al.]. - DOI: 10.1038/cddis.2017.39. - Text: electronic // Cell Death Dis. - 2017. - Vol. 8, №5.

- P. 2798. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5520743/ (date of access: 24.10.2025).

41. Cogswell, J.P. NF-kappa B regulates IL-1 beta transcription through a consensus NF-kappa B binding site and a nonconsensus CRE-like site / J.P. Cogswell, M.M. Godlevski, G.B. Wisely [et al.]. // J Immunol. - 1994. -Vol.153, №2. - P. 712-23. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8021507/ (date of access: 14.10.2024). - Text: electronic.

42. De Morais, M. C. Validation of a photostability indicating method for quantification of furanocoumarins from Brosimum gaudichaudii soft extract / M. C. De Morais, P. H. Gomes de Almeida, N. L. Oliveira Ferreira [et al.]. - DOI: 10.1016/j.bjp.2017.12.002. - Text: electronic // Revista Brasileira de Farmacognosia. - 2018. - Vol. 28, №1. - P. 118-123. -URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0102695X17305689 (date of access: 20.09.2024).

43. Deng, Z. TGF-ß signaling in health, disease, and therapeutics / Z. Deng, T. Fan, C. Xiao [et al.]. - DOI: 10.1038/s41392-024-01764-w. - Text: electronic // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2024. - Vol. 9, №1. - P. 61. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10958066/pdf/41392_2024_Article_176 4.pdf (date of access: 28.10.2025).

44. Deol, P. Dimethyl Sulfoxide Decreases Levels of Oxylipin Diols in Mouse Liver / P. Deol, J. Yang, C. Morisseau [et al.]. - DOI: 10.3389/fphar.2019.00580. - Text: electronic // Frontiers in pharmacology. - 2020.

- Vol. 10, № 580. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6548860/ (date of access: 24.11.2023).

45. Devi, A. Induction and expression of GST-Pi foci in the liver of Cyclophosphamide-administered rats / A. Devi, H. Devaraj - DOI: 10.1016/j.tox.2005.09.007. - Text: electronic // Toxicology. - 2006. - Vol. 217, № 2-3. - P. 120-128. - URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0300483X05004312 (date of access: 24.11.2023).

46. Dezhenkova, L.G. Topoisomerase I and II inhibitors: chemical structure, mechanisms of action and role in cancer chemotherapy / L. G. Dezhenkova, V. B. Tsvetkov, A. A. Shtil - DOI:

10.1070/RC2014v083n01ABEH004363. - Text: electronic // Russian Chemical Reviews. - 2014. - Vol. 83, № 1. - P. 82-94. - URL: https://www.russchemrev.org/RCR4363pdf (date of access: 27.10.2025).

47. Dinarello, C.A. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity / C.A. Dinarello - DOI: 10.1111/imr.12621. - Text: electronic // Immunological Reviews. - 2018. - Vol. 281, №1. - P. 8-27. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5756628/pdf/nihms930849.pdf (date of access: 14.10.2024).

48. Diwan, R. Furanocoumarins: Novel topoisomerase I inhibitors from Ruta graveolens L. / R. Diwan, N. Malpathak - DOI: 10.1016/j.bmc.2009.04.023

- Text: electronic // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 17. - P. 7052-7055. - URL: https://www.academia.edu/61011951/Furanocoumarins_Novel_topoisomerase_I_ inhibitors_from_Ruta_graveolens_L (date of access: 14.10.2024).

49. Doll, M.A. Deletion of arylamine N-acetyltransferase 1 in MDA-MB-231 human breast cancer cells reduces primary and secondary tumor growth in vivo with no significant effects on metastasis / M. A. Doll, A. R. Ray, Salazar-Gonzalez R.A. [et al.]. - DOI: 10.1002/mc.23392. - Text: electronic // Mol Carcinog. - 2022. - Vol. 61, № 5. - P. 481-493. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9018511/ (date of access: 27.10.2025).

50. Dubinin, M.V. Effect of betulin and betulonic acid on isolated rat liver mitochondria and liposomes / M. V. Dubinin, A. A. Semenova, A. I. Ilzorkina, I. B. Mikheeva, V. A. Yashin [et al.]. - DOI: 10.1016/j.bbamem.2020.183383. -Text: electronic // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 2020.

- Vol. 1862, № 10. - 183383. - URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000527362030225X (date of access: 12.11.2025).

51. El-Baz, F. Lutein isolated from Scenedesmus obliquus microalga boosts immunity against cyclophosphamide-induced brain injury in rats / F. El-Baz, A. Salama, S. Ali, R. Elgohary. - DOI: 10.1038/s41598-022-25252-9. - Text: electronic // Scientific Reports. - 2022. - Vol. 12. - P. 22601. - URL: https://www.researchgate.net/publication/366686496_Lutein_isolated_from_Scene desmus_obliquus_microalga_boosts_immunity_against_cyclophosphamide-induced_brain_injury_in_rats (date of access: 24.10.2025).

52. Essani, N.A. Inhibition of NF-kB activation by dimethyl sulfoxide correlates with suppression of TNF-a formation, reduced ICAM-1 gene transcription, and protection against endotoxin-induced liver injury / Essani N.A., Fisher M.A., H. Jaeschke - DOI: 10.1097/00024382-199702000-00003. - Text: electronic // Shock. - 1997. - Vol. 7, №2. - P. 90-96. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9035283/ (date of access: 24.11.2023).

53. Falvo J. V. Transcriptional control of the TNF gene / J. V. Falvo, A. V. Tsytsykova, A. E. Goldfeld. - DOI: 10.1159/000289196. - Text: electronic // Current Directions in Autoimmunity. - 2010. - №11. - P. 27-60. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4785889/pdf/nihms764710.pdf (date of access: 20.08.2025).

54. Fiebich, B. L. Effects of caffeine and paracetamol alone or in combination with acetylsalicylic acid on prostaglandin E2 synthesis in rat microglial cells / B. L. Fiebich, K. Lieb, M. Hüll [et al.]. - DOI: 10.1016/s0028-3908(00)00045-9. - Text: electronic // Neuropharmacology. - 2000. - Vol. 39, №11. - P. 2205-2213. - URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0028390800000459 (date of access: 26.10.2025).

55. Garlanda, C. The interleukin-1 family: back to the future / C. Garlanda, C.A. Dinarello, A. Mantovani - DOI: 10.1016/j.immuni.2013.11.010. -Text: electronic // Immunity. - 2013. - Vol. 39, №6. - P. 1003-1018. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3933951/pdf/nihms546536.pdf (date of access: 18.02.2024).

56. Georgescu, S.-R. Capsaicin: Friend or Foe in Skin Cancer and Other Related Malignancies? / S.-R. Georgescu, M.-I. Sarbu, C. Matei. [et al.]. - DOI :10.3390/nu9121365. - Text: electronic // Nutrients. - 2017. - Vol. 9, №12. - P. 1365. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5748815/ (date of access: 11.04.2025).

57. Ghosh, S. Missing pieces in the NF-kappa B puzzle / S. Ghosh, M. Karin. - DOI: 10.1016/s0092-8674(02)00703-1. - Text: electronic // Cell. - 2002. - Vol. 109, №2. - P. 81-96. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11983155/ (date of access: 18.02.2024).

58. Gilani, B, Biochemistry, Cytochrome P450. [Updated 2023 Apr 24]. / Gilani B, Cassagnol M. - In: StatPearls [Internet]. TreasureIsland (FL): StatPearlsPublishing, 2025. - URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557698/ (date of access: 26.10.2025).

59. Gong Y. The synergistic effects of betulin with acyclovir against herpes simplex viruses. / Y. Gong, K.M. Raj, C.A. Luscombe, I. Gadawski, T. Tam [et al]. - DOI: 10.1016/j.antiviral.2004.05.006. - Text: electronic // Antiviral Research. - 2004. - Vol. 64, №2. - P. 127-130. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15498608/ (date of access: 25.11.2025).

60. Gruber, M.F. Production of macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) by human monocytes is differentially regulated by GM-CSF, TNFa, and IFN-Y / M.F. Gruber, T.L. Gerrard. - DOI: 10.1016/0008-8749(92)90297-3. - Text: electronic // Cellular Immunology - 1992. - Vol. 142, № 2. - P. 361-369. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1623556/ (date of access: 18.02.2024).

61. Guengerich, F.P. Human cytochrome P-450 enzymes / F.P. Guengerich - DOI: 10.1016/0024-3205(92)90136-d. - Text: electronic // Life Sciences. - 1992. - Vol. 50, №20. - P. 1471-1478. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1579042/ (date of access: 18.02.2024).

62. Guengerich, F.P. Human cytochrome P450 enzymes bind drugs and other substrates mainly through conformational-selection modes / F.P. Guengerich, C.J. Wilkey, T.T.N. Phan. - DOI: 10.1074/jbc.RA119.009305. - Text: electronic // Journal of Biological Chemistry. - 2019. - Vol. 294, № 28. - P. 10928-10941. -URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6635447/pdf/zbc10928.pdf (date of access: 14.10.2024).

63. Guo, Q. NF-kB in biology and targeted therapy: new insights and translational implications. / Q. Guo, Y. Jin, X. Chen [et al.]. - DOI: 10.1038/s41392-024-01757-9. - Text: electronic // Sig Transduct Target Ther. -2024. - Vol. 9, № 53. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10910037/pdf/41392_2024_Article_175 7.pdf (date of access: 28.10.2025).

64. Haque, S. Screening and characterisation of antimicrobial properties of semisynthetic betulin derivatives / S. Haque, D. A. Nawrot, S. Alakurtti [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0102696. - Text: electronic // PLoS One. - 2014. -Vol. 9, №7. - P. 102696. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4102551/ (date of access: 24.11.2023).

65. Harrison, M. Endothelin-1 and Its Role in Cancer and Potential Therapeutic Opportunities / M. Harrison, D. Zinovkin, Pranjol M.Z.I. - DOI: 10.3390/biomedicines12030511. - Text: electronic // Biomedicines. - 2024. - Vol. 12, №3. - P. 511. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10967712/ (date of access: 27.10.2025).

66. Hsu, C.-L. Anti-inflammatory effects of triterpenes and steroid compounds isolated from the stem bark of Hiptage benghalensis / C.-L. Hsu, S.-C. Fang, H.-W. Huang. - DOI: 10.1016/j.jff.2014.12.009. - Text: electronic // Journal of Functional Foods. - 2015. - Vol. 12. - P. 420-427. -

URL: https://www.researchgate.net/publication/269937382_Anti-inflammatory_effects_of_triterpenes_and_steroid_compounds_isolated_from_the_ stem_bark_of_Hiptage_benghalensis (date of access: 22.08.2025).

67. Imtiaz, I. Traditional and contemporary herbal medicines in management of cancer: A scoping review / I. Imtiaz, J. Schloss, A. Bugarcic -DOI: 10.1016/j.jaim.2024.100904. - Text: electronic // Journal of Ayurveda and Integrative Medicine. - 2024. - Vol. 15, №1. - P. 100904. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10901831/ (date of access: 17.10.2025).

68. Jalmakhanbetova, R.I. Synthesis and Investigation of Biological Activity of New Betulonic Acid Derivatives Containing 1,2,3-Triazole Fragments / R.I. Jalmakhanbetova, G.K. Mukusheva, A.S. Abdugalimov [et al.]. - DOI: 10.3390/molecules29133149. - Text: electronic // Molecules. - 2024. - Vol. 29, Vol. 13. - P. 3149. - URL: https://www.mdpi.com/1420-3049/29/13/3149 (date of access: 28.10.2025).

69. Kapelyukh, Y. Defining the Contribution of CYP1A1 and CYP1A2 to Drug Metabolism Using Humanized CYP1A1/1A2 and Cyp1a1/Cyp1a2 Knockout Mice / Y. Kapelyukh, C. J. Henderson, N. Scheer [et al.]. - DOI: 10.1124/dmd.119.087718. - Text: electronic // Drug Metabolism and Disposition.

- 2019. - Vol. 47, № 8. - P. 907-918. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6657216/pdf/dmd.119.087718.pdf (date of access: 14.10.2024).

70. Kelly, S.L. Arylamine N-acetyltransferase in Balb/c mice: identification of a novel mouse isoenzyme by cloning and expression in vitro / S. L. Kelly, E. Sim. - DOI: 10.1042/bj3020347. - Text: electronic // Biochemical Journal. - 1994. - № 302 (Pt 2). - P. 347-353. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1137235/ (date of access: 15.07.2024).

71. Kikuchi, T. 3-O-(E)-p-coumaroyl tormentic acid from Eriobotrya japonica leaves induces caspase-dependent apoptotic cell death in human leukemia cell line / T. Kikuchi, H. Akazawa, K. Tabata [et al.]. - DOI: 10.1248/cpb.59.378.

- Text: electronic // Chemical and Pharmaceutical Bulletin - 2011. - № 59. - P. 378-381. - URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/cpb/59/3/59_3_378/_pdf/-char/en (date of access: 14.09.2025).

72. Kim, C.S. Capsaicin exhibits anti-inflammatory property by inhibiting IkB-a degradation in LPS-stimulated peritoneal macrophages / C. S. Kim, T. Kawada, B. S. Kim. [et al.]. - DOI: 10.1016/s0898-6568(02)00086-4. - Text: electronic // Cellular Signalling. - 2003. - Vol. 15, № 3. - P. 299-306. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12531428/ (date of access: 26.10.2025).

73. Ko, M.S. Regulatory subunit NEMO promotes polyubiquitin-dependent induction of NF-kB through a targetable second interaction with upstream activator IKK2. / M. S. Ko, S. N. Cohen, S. Polley [et al.]. - DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101864. - Text: electronic // Journal of Biological Chemistry. -2022. - Vol. 298, № 5. - P. 101864. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9035715/ (date of access: 28.10.2025).

74. Koga, T. Regulation of Cytochrome P450 2B10 (CYP2B10) Expression in Liver by Peroxisome Proliferator-activated Receptor-ß/ö Modulation of SP1 Promoter Occupancy / T. Koga, P.-L. Yao, M. Goudarzi [et al.]. - DOI: 10.1074/jbc.M116.755447. - Text: electronic // Journal of Biological Chemistry. -2016. - Vol. 291, № 48. - P. 25255-25263. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5122791/ (date of access: 24.11.2023).

75. Krüger-Krasagakes, S. Expression of interleukin 10 in human melanoma / S. Krüger-Krasagakes, K. Krasagakis, C. Garbe [et al.]. - DOI: 10.1038/bjc.1994.469. - Text: electronic // British Journal of Cancer. - 1994. -Vol. 70. - P. 1182-1185. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2033698/ (date of access: 19.04.2024).

76. Kumar, A. GM-CSF: A Double-Edged Sword in Cancer Immunotherapy / A. Kumar, A. TaghiKhani, A. Sanchez Ortiz, S. Swaminathan. -DOI: 10.3389/fimmu.2022.901277. - Text: electronic // Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol. 13, № 901277. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9294178/pdf/fimmu-13-901277.pdf (date of access: 19.04.2024).

77. Kumar, A. Nuclear factor-KB: its role in health and disease / A. Kumar, Y. Takada, A. M. Boriek, B. B. Aggarwal. - DOI:10.1007/s00109-004-0555-y. -

Text: electronic // Journal of Molecular Medicine. - 2004. - Vol. 82, № 7. - P. 434448. - URL: https://www.researchgate.net/publication/8530674_Nuclear_factor-kappaB_Its_role_in_health_and_disease (date of access: 25.10.2025).

78. Kumar, S. Enzymes inhibition and antidiabetic effect of isolated constituents from Dillenia indica / S. Kumar, V. Kumar, O. Prakash. - DOI: 10.1155/2013/382063. - Text: electronic // Biomed Res Int. - 2013. - Vol. 2013. -P. 1-7. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3838843/ (date of access: 25.10.2025).

79. Lasek, W. Interleukin 12: still a promising candidate for tumor immunotherapy? W. Lasek, R. Zagozdzon, M. Jakobisiak - DOI: 10.1007/s00262-014-1523-1. - Text: electronic // Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2014. -Vol. 63, № 5. - P. 419-435. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3994286/ (date of access: 19.04.2024).

80. Latiporn, U. Factors Influencing Regulation of CYP2B Expression / U. Latiporn, J. Kanokwan // Thai Pharm Health Sci J. - 2009. - Vol. 4, №4. - P. 524-531. - URL:

https://ejournals.swu.ac.th/index.php/pharm/article/download/2784/2796/9078 (date of access: 24.11.2023). - Text: electronic.

81. Laurieri, N. Differences between murine arylamine N-acetyltransferase type 1 and human arylamine N-acetyltransferase type 2 defined by substrate specificity and inhibitor binding / N. Laurieri, A. Kawamura, I.

M. Westwood [et al.]. - DOI: 10.1186/2050-6511-15-68. - Text: electronic // BMC Pharmacology and Toxicology. - 2014. - Vol. 15, № 68. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4258814/pdf/40360_2014_Article_351. pdf (date of access: 20.07.2024).

82. Lee, K.M.C. GM-CSF: A Promising Target in Inflammation and Autoimmunity / K. M. C. Lee, A. A. Achuthan, J.A. Hamilton - DOI: 10.2147/ITT.S262566. - Text: electronic // Immunotargets and Therapy. - 2020. -№9. - P. 225-240. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7605919/pdf/itt-9-225.pdf (date of access: 22.04.2024).

83. Li, H. The high expression of TNF-a and NF-kB in tumor microenvironment predicts good prognosis of patients with BCLC-0-B hepatocellular carcinoma / H. Li, Y. Wang, M. Zhang [et al.]. - DOI: 10.21037/tcr.2019.03.09. - Text: electronic // Transl Cancer Res. - 2019. - Vol. 8, №2. - P. 532-541. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8799116/ (date of access: 20.10.2023).

84. Li, J. Capsaicin affects macrophage anti-inflammatory activity via the MAPK and NF-kB signaling pathways / J. Li, H. Wang, L. Zhang. [et al.]. - DOI: 10.1024/0300-9831/a000721. - Text: electronic // International Journal for Vitamin and Nutrition Research. - 2023. - Vol. 93, №4. - P. 289-297. - URL: https://www.researchgate.net/publication/353101810_Capsaicin_affects_macropha ge_anti-inflammatory_activity_via_the_MAPK_and_NF-kB_signaling_pathways (date of access: 15.10.2025).

85. Li, M. Apoptosis induced by cadmium in human lymphoma U937 cell sthrough Ca2+-calpain and caspase-mitochondria - dependent pathways / M. Li, T. Kondo, Q.L. Zhao [et al.]. - DOI: 10.1074/jbc.M007369200. - Text: electronic // The Journal of Biological Chemistry. - 2000. - Vol. 275, № 50. - P. 3970239709. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10970901/ (date of access: 10.10.2025).

86. Li, Y. Current trends in drug metabolism and pharmacokinetics / Y. Li, Q. Meng, M. Yang [et al.]. - DOI: 10.1016/j.apsb.2019.10.001. - Text: electronic // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2019. - Vol. 9, №6. - P. 1113-1144. -URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6900561/pdf/main.pdf (date of access: 14.10.2025).

87. Li, Y. Human CYP3A4 and murine Cyp3A11 are regulated by equol and genistein via the pregnane X receptor in a species-specific manner / Y. Li, J. S. Ross-Viola, N. F. Shay [et al.]. - DOI: 10.3945/jn.108.103572. - Text: electronic //

The Journal of Nutrition. - 2009. - Vol. 139, №5. - P. 898-904. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2714390/ (date of access: 27.02.2024).

88. Link, H. Current state and future opportunities in granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) / H. Link. - DOI: 10.1007/s00520-022-07103-5. -Text: electronic // Support Care Cancer. - 2022. - Vol. 30, №9. - P. 7067-7077. -URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9225876/ (date of access: 25.09.2024).

89. Lipeeva, A. V. Rapid Access to Oxazine Fused Furocoumarins and in vivo and in silico Studies of theirs Biological Activity / A. V. Lipeeva, D. S. Baev, M. P. Dolgikh [et al.]. - DOI: 10.2174/1573406413666170601114527. - Text: electronic // Medicinal Chemistry. - 2017. - №13. - P. 625. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28571532/ (date of access: 12.06.2023).

90. Lipeeva, A.V. Synthesis of 1H-1,2,3-triazole linked aryl(arylamidomethyl)-dihydrofurocoumarin hybrids and analysis of their cytotoxicity / A. V. Lipeeva, M. A. Pokrovsky, D. S. Baev [et al.]. - DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.05.016. - Text: electronic // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2015. - №4. - P. 119-128. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S022352341530043X (date of access: 12.06.2023).

91. Liu, P. Role and mechanisms of the NF-kB signaling pathway in various developmental processes / P. Liu, Y. Li, W. Wang [et al.]. - DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113513. - Text: electronic // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2022. - №153. - P. 113513. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36076600/ (date of access: 27.10.2025).

92. Liu, T. NF-kB signaling in inflammation / T. Liu, L. Zhang, D. Joo [et al.]. - DOI: 10.1038/sigtrans.2017.23 - Text: electronic // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2017. - № 2. - P. 17023. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5661633/ (date of access: 27.10.2025).

93. Lombrea, A. Anticancer Potential of Betulonic Acid Derivatives / A. Lombrea, A. D. Scurtu, S. Avram [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms22073676. - Text:

electronic // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22, №7. - P. 3676. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8037575/pdf/ijms-22-03676.pdf (date of access: 28.10.2025).

94. Luo, K. Anticancer Effects of Imperatorin Isolated from Angelica dahurica: Induction of Apoptosis in HepG2 Cells through both Death-Receptor- and Mitochondria-Mediated Pathways / K. Luo, J. Sun, J. Y.-W. Chan [et al.]. - DOI: 10.1159/000331641. - Text: electronic // Chemotherapy - 2011. - Vol. 57. - P. 449459. - URL: https://www.researchgate.net/publication/51906893_Anticancer_Effects_of_Imper atorin_Isolated_from_Angelica_dahurica_Induction_of_Apoptosis_in_HepG2_Cel ls_through_both_Death-Receptor-_and_Mitochondria-Mediated_Pathways (date of access: 25.10.2025).

95. Lushnikova, E. L. Ultrastructurural picture of cyclophosphamide-induced damage to the liver / E. L. Lushnikova, O. P. Molodykh, L. M. Nepomnyashchikh [et al.]. - DOI: 10.1007/s10517-011-1432-7. - Text: electronic // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2011. - Vol. 151, № 6. - P. 751-756 - URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s10517-011-1432-7 (date of access: 09.04.2024).

96. Luzina, I.G. Regulation of inflammation by interleukin-4: a review of "alternatives" / I. G. Luzina, A. D. Keegan, N. M. Heller [et al.]. - DOI: 10.1189/jlb.0412214. - Text: electronic // Journal of Leukocyte Biology. - 2012. -Vol. 92, №4. - P. 753-64. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3441310/ (date of access: 22.08.2024).

97. Maguire, J. J. Endothelin receptors and their antagonists / J. J. Maguire, A. P. Davenport - DOI: 10.1016/j.semnephrol.2015.02.002. - Text: electronic // Seminars in Nephrology. - 2015. - Vol. 35, № 2. - P. 125-136. -URL:

https://www.researchgate.net/publication/276208426_Endothelin_Receptors_and_ Their_Antagonists (date of access: 27.10.2025).

98. Mansour, D.F. Genistein Ameliorates Cyclophosphamide-Induced Hepatotoxicity by Modulation of Oxidative Stress and Inflammatory Mediators / D.F. Mansour, D.O. Saleh, R.E. Mostafa. - DOI: 10.3889/oamjms.2017.093. -Text: electronic // Open Access Maced J Med Sci. - 2017. - Vol.5, №7. - P. 836843. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5771282/ (date of access: 02.08.2023).

99. Medzhitov, R. Toll-like receptors and innate immunity / R. Medzhitov. - DOI: 10.1038/35100529. - Text: electronic // Nature Reviews Immunology. -2001. - Vol. 1. - P. 135-145. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11905821/ (date of access: 03.05.2024).

100. Molodykh, O.P. Ultrastructure of the Liver in Response to Cyclophosphamide and Triterpenoids / O.P. Molodykh, I.V. Sorokina, E.V. Vinogradova [et al.]. - DOI: 10.1007/s10517-020-04718-8. - Text: electronic // Bull Exp Biol. - 2020. - Vol. 168, №3. P. 400-405. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31938907/ (date of access: 05.05.2024).

101. Moriya N. Effect of lipopolysaccharide on the xenobiotic-induced expression and activity of hepatic cytochrome P450 in mice / N. Moriya, H. Kataoka, H. Fujino [et al.]. - DOI: 10.1248/bpb.35.473. - Text: electronic // BiolPharmBull. - 2012. - Vol. 35, № 4. - P. 473-480. - URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/35/4/35_4_473/_pdf/-char/en (date of access: 02.11.2025).

102. Muto, T. Initial Changes of Hepatic Glycogen Granules and Glycogen Phosphorylase a After Exposure to 7,12-dimethylbenz[a]anthracene in Rats / T. Muto, S. Takasaki, H. Takahashi [et al.]. - DOI:10.1293/tox.16.153. - Text: electronic // Journal of Toxicologic Pathology. - 2003. - Vol. 16, № 3. - P. 153160. URL:

https://www.researchgate.net/publication/247824435_Initial_Changes_of_Hepatic _Glycogen_Granules_and_Glycogen_Phosphorylase_a_After_Exposure_to_712-dimethylbenzaanthracene_in_Rats (date of access: 30.10.2025).

103. Nebert, D.W. Clinical importance of the cytochromes P450 / D.W. Nebert, D.W. Russell - DOI: 10.1016/S0140-6736(02)11203-7. - Text: electronic // Lancet. - 2002. -Vol. 360, № 9340. - P. 1155-1162. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0140673602112037 (date of access: 29.10.2025).

104. Oesch-Bartlomowicz B. 5.08 - Mechanisms of Toxification and Detoxification which Challenge Drug Candidates and Drugs / B. Oesch-Bartlomowicz, F. Oesch - DOI:10.1016/B0-08-045044-X/00124-3. - Text: electronic // Comprehensive Medicinal Chemistry II, Elsevier. - 2007. - P. 193214. - URL:

https://www.researchgate.net/publication/287552084_Mechanisms_of_Toxificatio n_and_Detoxification_which_Challenge_Drug_Candidates_and_Drugs (date of access: 29.07.2025).

105. Oliveira Costa, J.F. Potent anti-inflammatory activity of betulinic acid treatment in a model of lethal endotoxemia / J. F. Oliveira Costa, J. M. Barbosa-Filho, G.L. De Azevedo Maia [et al.]. - DOI: 10.1016/j.intimp.2014.09.021. -Text: electronic // International Immunopharmacology. - 2014. - Vol. 23, № 2. -P. 469-474. - URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S15675769140037377via%3Dih ub (date of access: 25.10.2025).

106. Oloyede, H.O. Influence of oxidative stress on the antibacterial activity of betulin, betulinic acid and ursolic acid / H.O. Oloyede, H.O. Ajiboye, M.O. Salawu, T.O. Ajiboye - DOI: 10.1016/j.micpath.2017.08.012. - Text: electronic // Microbial Pathogenesis. - 2017. - Vol. 111. - P. 338-344. - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S08824010173064847via%3 Dihub (date of access: 25.10.2023).

107. Pahwa, R. Chronic Inflammation. [Updated 2023 Aug 7] / R. Pahwa, A. Goyal, I. Jialal. - In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493173/ (date of access: 27.10.2025).

108. Park, S.D. A review of granulocyte colony-stimulating factor receptor signaling and regulation with implications for cancer / S. D. Park, A. S. Saunders, M. A. Reidy [et al.]. - DOI: 10.3389/fonc.2022.932608. - Text: electronic // Frontiers in Oncology. - 2022. - Vol.12, № 932608. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9402976/pdf/fonc-12-932608.pdf (date of access: 14.10.2024).

109. Parkinson, A.B. Biotransformation of Xenobiotics / A. B. Parkinson, W. D. Ogilvie, B. Buckley, F. Kazmi, M. Czerwinski [et al.]. // Casarett & Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. - Publisher: McGraw-Hill Medical Pub. Division. - Editors: Klaassen C.D. - 2017. - 8th edition. - Chapter 6. - P. 185-365. - URL:

https://www.scirp.org/reference/referencespapers?referenceid=902795 (date of access: 12.11.2025). - Text: electronic.

110. Pavlova, N.I. Antiviral activity of betulin, betulinic and betulonic acids against some enveloped and non-enveloped viruses / N.I. Pavlova, O.V. Savinova, S.N. Nikolaeva [et al.]. - DOI:10.1016/s0367-326x(03)00123-0. - Text: electronic // Fitoterapia. - 2003. - Vol. 74, № 5. - P. 489-492. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12837369/ (date of access: 15.10.2025).

111. Peakman, M. Analysis of peripheral blood mononuclear cells in rodents by three-colour flow cytometry using a small-volume lysed whole blood technique / M. Peakman, J.M. Tredger, E.T. Davies [et al.]. - DOI:10.1016/0022-1759(93)90261-5. - Text: electronic // Journal of Immunological Methods. - 1993. - Vol. 158, №1. - P. 87-94. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8429219/ (date of access: 06.10.2025).

112. Piekos, S.C. Consequences of Phenytoin Exposure on Hepatic Cytochrome P450 Expression during Postnatal Liver Maturation in Mice / S. C. Piekos, L. Chen, P. Wang, [et al.]. - DOI: 10.1124/dmd.118.080861. - Text: electronic // Drug Metabolism and Disposition. - 2018. - Vol. 46, №8. - P. 12411250. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6053591/ (date of access: 18.10.2025).

113. Pyo, J. S. Anti-cancer effect of betulin on a human lung cancer cell line: a pharmacoproteomic approach using 2D SDS PAGE coupled with nano-HPLC tandem mass spectrometry / J. S. Pyo, S. H. Roh, D. K. Kim - DOI: 10.1055/s-0028-1088366. - Text: electronic // Planta Medica. - 2009. - Vol. 75. -P. 127-131. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19085751/ (date of access: 15.07.2023).

114. Ramirez, D.A. Kinetics of Cyclophosphamide Metabolism in Humans, Dogs, Cats, and Mice and Relationship to Cytotoxic Activity and Pharmacokinetics / D.A. Ramirez, K.P. Collins, A.E. Aradi [et al.]. - doi: 10.1124/dmd.118.083766. - Text: electronic // Drug Metabolism and Disposition. - 2019. - Vol. 47, №3. - P. 257-268. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6939680/ (date of access: 16.11.2025).

115. Ren S. mmu-miR-199a-5p regulates CYP2B10 through repression of E4BP4 in mouse AML-12 hepatocytes / S. Ren, G. Sun, Z. Wu [et al.]. - DOI: 10.1080/00498254.2021.1968067. - Text: electronic // Xenobiotica. - 2021. - Vol. 51, № 10. - P. 1101-1109. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34382487/ (date of access: 22.10.2025).

116. Rendic, S. Survey of Human Oxidoreductases and Cytochrome P450 Enzymes Involved in the Metabolism of Xenobiotic and Natural Chemicals / S. Rendic, F. P. Guengerich. - DOI: 10.1021/tx500444e. - Text: electronic // Chemical Research in Toxicology - 2015. - Vol. 28. - P. 38-42. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4303333/ (date of access: 21.10.2025).

117. Ríos, J.L. New Pharmacological Opportunities for Betulinic Acid / J.L. Ríos, S. Máñez - DOI: 10.1055/s-0043-123472. - Text: electronic // Planta Medica. - 2018. - Vol. 84, №1. - P. 8-19. - URL: https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/html/10.1055/s-0043-123472 (date of access: 25.10.2023);

118. Roh, J. Damage-Associated Molecular Patterns in Inflammatory Diseases / J. Roh, D. Sohn - DOI: 10.4110/in.2018.18.e27. - Text: electronic //

Immune Network. - 2018. - Vol. 18, № 4. - P. 27. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6117512/ (date of access: 08.11.2025).

119. Rutz, S. Regulation of Interleukin-10 Expression. In: Ma X. (eds) Regulation of Cytokine Gene Expression in Immunity and Diseases / S. Rutz, W. Ouyang. - DOI: 10.1007/978-94-024-0921-5_5. - Text: electronic // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2016. - Vol. 941. - P. 89-116. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27734410/ (date of access: 17.04.2024);

120. Saraiva, M. Biology and therapeutic potential of interleukin-10 / M. Saraiva, P. Vieira, A. O'Garra. - DOI: 10.1084/jem.20190418. - Text: electronic // J Exp Med. - 2020. - Vol. 217, №1. - P. e20190418. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7037253/ (date of access: 18.04.2024).

121. Sayeepriyadarshini, A. Gender Dictates the Nuclear Receptor-Mediated Regulation of CYP3A44 / A. Sayeepriyadarshini, L. Wendong, J. L. Staudinger [et al.]. - DOI: 10.1124/dmd.106.011270. - Text: electronic // Drug Metabolism and Disposition. - 2007. - Vol. 35, № 1. - P. 36-42. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17020958/ (date of access: 25.10.2025).

122. Serrano-Perez, J.J. The family of furocoumarins: Looking for the best photosensitizer for phototherapy / J.J. Serrano-Perez, R. Gonzalez-Luque, M. Merchan, L. Serrano-Andres. - DOI: 10.1016/j.jphotochem.2008.04.013. - Text: electronic // Journal of Photochemistry and Photobiology. - 2008. - Vol. 199. - P. 34-41. - URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1010603008001998 (date of access: 23.10.2025).

123. Shao, L. Betulonic acid regulates oviduct epithelial cell inflammation through the TLR4, MAPK, and JAK/STAT signalling pathways / L. Shao, Y. Yan, N. Wang, Q. Tan, Y. Huang [et al.]. - DOI: 10.1071/RD21380. - Text: electronic // Reproduction, Fertility and Development. - 2023. - Vol. 35, №8. - P. 480-491. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37142241/ (date of access: 12.11.2025).

124. Shi, Y. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and T-cell responses: what we do and don't know / Y. Shi, C. Liu, A. Roberts [et

al.]. - DOI:10.1038/sj.cr.7310017. - Text: electronic // Cell Res. - 2006. - Vol. 16.

- P. 126-133. - URL:

https://www.researchgate.net/publication/7303067_Granulocyte-macrophage_colony-stimulating_factor_GM-CSF_and_T-cell_responses_What_we_do_and_don't_know (date of access: 21.10.2025).

125. Shintyapina, A.B. Effect of nitrogen-containing derivatives of the plant triterpenes betulin and glycyrrhetic acid on the growth of MT-4, MOLT-4, CEM, and Hep G2 tumor cells / A.B. Shintyapina, E.E. Shults, N.I. Petrenko [et al.]. - DOI: 10.1134/s1068162007060076. - Text: electronic // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2007. - Vol. 33, №6. - P. 579-583. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18173125/ (date of access: 23.10.2025).

126. Sim, E. Arylamine N-acetyltransferases: from drug metabolism and pharmacogenetics to drug discovery / E. Sim, A. Abuhammad, A. Ryan - DOI: 10.1111/bph.12598. - Text: electronic // British Journal of Pharmacology. - 2014.

- Vol. 171, №11. - P. 2705-2725. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4158862/ (date of access: 13.09.2024).

127. Simons, A. The role of IL-4 in the generation of B lymphocytes in the bone marrow / A. Simons, D. Zharhary // Journal of Immunology. - 1989. - Vol. 143, № 8. - P. 2540-2545. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2794508/ (date of access: 14.09.2024) -Text: electronic.

128. Slezak, K. Regulation of interleukin 12 and interleukin 10 expression in vaccinia virus-infected human monocytes and U-937 cell line / K. Slezak, K. Guzik, H. Rokita. - DOI: 10.1006/cyto.1999.0646. - Text: electronic // Cytokine.

- 2000. - Vol. 12, № 7. - P. 900-908. URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S10434666999064647via%3Dih ub (date of access: 07.10.2023).

129. Song, K.N. Biotransformation of Betulonic Acid by the

Fungus Rhizopus arrhizus CGMCC 3.868 and Antineuroinflammatory Activity of the Biotransformation Products / K. N. Song, Y. J. Lu, C. J. Chu, Y. N. Wu, H. L. Huang [et al.]. - DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c00480. - Text: electronic // Journal

of Natural Products. - 2021. - Vol. 84, №10. - P. 2664-2674. - URL: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jnatprod.1c00480?fig=cht1&ref=pdf (date of access: 12.11.2025).

130. Sonoda, Y. Interleukin-4 - a dual regulatory factor in hematopoiesis / Y. Sonoda. - DOI: 10.3109/10428199409049673. - Text: electronic // Leuk Lymphoma. - 1994. - Vol. 14, № 3-4. - P. 231-240. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7950911/ (date of access: 16.06.2025).

131. Sorokina, I. V. Hepatoprotective activity of betulonic acid amides containing piperidine or pyrrolidinenitroxide moieties / I. V. Sorokina, D. S. Baev, N. A. Zhukova [et al.]. -DOI: 10.1134/S1068162013060083. - Text: electronic // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2013. - Vol. 39, № 6. - P. 668-670. -URL:

https://www.researchgate.net/publication/263041779_Hepatoprotective_activity_o f_betulonic_acid_amides_containing_a_piperidine_or_pyrrolidine_nitroxide_moie ty (date of access: 01.10.2025).

132. Stacey, M.A. The allergen Der p1 induces NF-kappaB activation through interference with IkappaB alpha function in asthmatic bronchial epithelial cells / M.A. Stacey, G. Sun, G. Vassalli [et al.]. - DOI: 10.1006/bbrc.1997.6997. -Text: electronic // Biochem Biophys Res Commun. - 1997. - Vol. 236. - P. 522526. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9240473/ (date of access: 12.10.2025).

133. Strandberg, K. How healthy is my cell culture? / K. Strandberg, T. Murphy, B. Lee // Genetic Engineering & Biotechnology news. - 2015. - Vol. 35, №20. - URL: https://www.genengnews.com/insights/how-healthy-is-my-cell-culture/ (date of access: 13.09.2025) - Text: electronic.

134. Sun, S. C. Non-canonical NF-kB signaling pathway / S. C. Sun -DOI: 10.1038/cr.2010.177. - Text: electronic // Cell Research. - 2011. - Vol. 21, № 1. - P. 71-85. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3193406/pdf/cr2010177a.pdf (date of access: 21.07.2024).

135. Sun, Y.F. Apoptosis of human breast cancer cells induced by microencapsulated betulinic acid from sour jujube fruits through the mitochondria transduction pathway / Y. F. Sun, C. K. Song, H. Viernstein [et al.]. - DOI: 10.1016/j.foodchem.2012.10.079. - Text: electronic // Food Chemistry. - 2013. -№1. - P. 138. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23411336/ (date of access: 15.10.2024).

136. Ting, A. T. More to life than NF-kappaB in TNFR1 signaling / A. T. Ting, M. J. M. Bertrand. - DOI:10.1016/j.it.2016.06.002. - Text: electronic // Trends Immunol. - 2016. - Vol 37, №8. - P. 535-545. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5076853/pdf/nihms796118.pdf (date of access: 28.10.2023).

137. Tong, Y. The transcription factor E4bp4 regulates the expression and activity of Cyp3a11 in mice / Y. Tong, P. Zeng, T. Zhang [et al.]. - DOI: 10.1016/j.bcp.2019.02.026. - Text: electronic // Biochemical Pharmacology. -2019. - Vol. 163. - P. 215-224. - URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006295219300644?via%3 Dihub (date of access: 01.10.2025).

138. Tracy, T. Interindividual Variability in Cytochrome P450-Mediated Drug Metabolism / T. Tracy, A. Chaudhry, B. Prasad, K. Thummel, E. Schuetz [et al.]. - DOI: 10.1124/dmd.115.067900. - Text: electronic // Drug Metabolism and Disposition. - 2016. - Vol. 44, № 3. - P. 343-351. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4767386/pdf/dmd.115.067900.pdf. (date of access: 28.02.2025).

139. Trifunovic J. Pathologic patterns of interleukin 10 expression - A review / J. Trifunovic, L. Miller, Z. Debeljak, V. Horvat. - DOI: 10.11613/BM.2015.004. - Text: electronic // Biochemia Medica (Zagreb). - 2015. - Vol. 25. - P. 36-48. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4401305/ (date of access: 15.09.2024).

140. Trus, E. Who's in charge here? Macrophage colony stimulating factor and granulocyte macrophage colony stimulating factor: Competing factors in

macrophage polarization / E. Trus, S. Basta, K. Gee. - DOI: 10.1016/j.cyto.2019.154939. - Text: electronic // Cytokine. - 2020. - Vol. 127. -P. 154939. - URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043466619303680?via%3 Dihub (date of access: 17.10.2025).

141. Tsepaeva, O. V. Synthesis, Anticancer, and Antibacterial Activity of Betulinic and Betulonic Acid C-28-Triphenylphosphonium Conjugates with Variable Alkyl Linker Length / O. V. Tsepaeva, A. V. Nemtarev, T.I. Salikhova [et al.]. - DOI: 10.2174/1871520619666191014153554. - Text: electronic // AnticancerAgentsMedChem. -2020. - Vol. 20, №3. - P. 286-300. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31660842/ (date of access: 28.10.2025).

142. Ullrich, K. A. Immunology of IL-12: An update on functional activities and implications for disease / K. A. Ullrich, L. L. Schulze, E. M. Paap [et al.]. - DOI: 10.17179/excli2020-3104. - Text: electronic // EXCLI J. - 2020. -№19. - P. 1563-1589. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7783470/ (date of access: 28.10.2025).

143. Van der Heijden, T., The IL-12 cytokine family in cardiovascular diseases / T. Van der Heijden, I. Bot, J. Kuiper. - DOI: 10.1016/j.cyto.2017.10.010. - Text: electronic // Cytokine. - 2019. - №122, P. 154188 - URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043466617303150?via%3 Dihub (date of access: 23.10.2024).

144. Van Loo, G. Death by TNF: a road to inflammation / G. Van Loo, M.J.M. Bertrand. - DOI: 10.1038/s41577-022-00792-3. - Text: electronic // Nature Reviews Immunology. - 2023. - № 23. - P. 289-303. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9665039/pdf/41577_2022_Article_792. pdf (date of access: 28.10.2025).

145. Vedi, M. 2022 updates to the Rat Genome Database: a Findable, Accessible, Interoperable, and Reusable (FAIR) resource / M. Vedi, J. R. Smith, G. T. Hayman [et al.]. - DOI: 10.1093/genetics/iyad042 - Text: electronic // Genetics.

- 2023. - Vol. 224, №1. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10474928/ (date of access: 14.10.2024).

146. Vuppalanchi, R. Metabolism of Drugs and Xenobiotics / R. Vuppalanchi. - DOI: 10.1016/B978-0-443-06803-4.00004-6. - Text: electronic // Practical Hepatic Pathology: A Diagnostic Approach. - 2011. - P. 45-52. - URL: https://archive.org/details/practicalhepatic0000unse/page/n9/mode/2up (date of access: 27.09.2025).

147. Walsh, A.A. Human cytochrome P450 1A1 structure and utility in understanding drug and xenobiotic metabolism. A. A. Walsh, G. D. Szklarz, E. E. Scott - DOI: 10.1074/jbc.M113.452953. - Text: electronic / Journal of Biological Chemistry. - 2013. - Vol. 288, №18. - P. 12932-12943. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3642336/pdf/zbc12932.pdf (date of access: 28.10.2025).

148. Wang, Q. Time serial transcriptome reveals Cyp2c29 as a key gene in hepatocellular carcinoma development / Q. Wang, Q. Tang, L. Zhao [et al.]. -DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0335. - Text: electronic // Cancer biology & medicine. - 2020 - Vol. 17. - P. 401-417. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7309465/ (date of access: 01.08.2024).

149. Wenliang, T. TNF-a is a potential therapeutic target to overcome sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma / T. Wenliang, L. Xuan, L. Wenda [et al.]. - DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.12.047. - Text: electronic // EBioMedicine. -2019. - Vol. 40. - P. 446-456. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6412090/ (date of access: 25.10.2025).

150. Wolf, J. Interleukin-6 and its receptors: A highly regulated and dynamic system / J. Wolf, S. Rose-John, C. Garbers. - DOI: 10.1016/j.cyto.2014.05.024. - Text: electronic // Cytokine. - 2014. - Vol. 70. - P. 11-20. - URL:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S10434666140015747via%3 Dihub (date of access: 26.10.2024).

151. Wu, P.S. 8-Hydroxydaidzein Induces Apoptosis and Inhibits AML-Associated Gene Expression in U-937 Cells: Potential Phytochemical for AML Treatment / P. S. Wu, C. Y. Wang, H. J. Hsu [et al.]. - DOI: 10.3390/biom13111575. - Text: electronic // Biomolecules. - 2023. - Vol. 13, №11. - P. 1575. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10669020/ (date of access: 03.04.2025).

152. Yan, H. Prevention of Cyclophosphamide-Induced Immunosuppression in Mice with Traditional Chinese Medicine Xuanfei Baidu Decoction / H. Yan, J. Lu, J. Wang [et al.]. - DOI: 10.3389/fphar.2021.730567. -Text: electronic // Frontiers in Pharmacology. - 2021. - Vol. 12. - № 730567. -URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8560678/pdf/fphar-12-730567.pdf (date of access: 28.10.2024).

153. Yang, S. Antiproliferative activity and apoptosis-inducing mechanism of constituents from Toonasinensis on human cancer cells / S. Yang, Q. Zhao, H. Xiang [et al.]. - DOI: 10.1186/1475-2867-13-12. - Text: electronic // Cancer Cell Int. - 2013. - Vol. 13, №1. - P .12. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3620677/ (date of access: 26.07.2025).

154. Ye, W. AhR regulates the expression of human cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) by recruiting Sp1 / W. Ye, R. Chen, X. Chen [et al.]. - DOI: 10.1111/febs.14956. - Text: electronic // FEBS J. - 2019. - Vol. 286. - P. 42154231. - URL: https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/febs.14956 (date of access: 20.10.2025).

155. Youk, H. Nlrp3, Csf3, and Edn1 in Macrophage Response to Saturated Fatty Acids and Modified Low-Density Lipoprotein. / Youk, H., Kim M., Lee C.J. [et al.]. - DOI: 10.4070/kcj.2020.0117. - Text: electronic // Korean Circulation Journal. - 2021. - Vol. 51, №1. - P. 68-80. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7779813/pdf/kcj-51-68.pdf (date of access: 20.11.2025).

156. Zhang, H.-J. Natural Anti-HIV Agents. Part IV. Anti-HIV Constituents from Vatica cinerea / H.-J. Zhang, G. T. Tan, V. D. Hoang [et al.]. -

DOI: 10.1021/np020379y. - Text: electronic // Journal of Natural Products. -2003. - Vol. 66. - P. 263-268. - URL:

https://www.academia.edu/26398384/Natural_Anti_HIV_Agents_Part_IV_Anti_H IV_Constituents_from_Vatica_c_inerea_1 (date of access: 11.11.2024).

157. Zhang, R.X. Nanoparticulate Drug Delivery Strategies to Address Intestinal Cytochrome P450 CYP3A4 Metabolism towards Personalized Medicine / R.X. Zhang, K. Dong, Z. Wang [et al.]. - DOI: 10.3390/pharmaceutics13081261.

- Text: electronic // Pharmaceutics. -2021. - Vol. 13, № 8. - P. 1261. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8399842/ (date of access: 26.12.2024).

158. Zhang, Y. CYP3A4 and CYP3A5: the crucial roles in clinical drug metabolism and the significant implications of genetic polymorphisms / Y. Zhang, Z. Wang, Y. Wang [et al.]. - DOI: 10.7717/peerj.18636. - Text: electronic // Peer J. - 2024. - Vol. 12. - P. e18636. - URL:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11625447/ (date of access: 01.12.2025).

159. Zhu, H. Interleukin-1 inhibits hepatitis C virus subgenomic RNA replication by activation of extracellular regulated kinase pathway / H. Zhu, C. Liu.

- DOI: 10.1128/jvi.77.9.5493-5498.2003. - Text: electronic // Journal of Virology. - 2003. - Vol. 77, №9. - P. 5493-5498. - URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC153991/ (date of access: 16.11.2024).

160. Zhu, J. Growth factor independent-1 induced by IL-4 regulates Th2 cell proliferation / Zhu J., Guo L., Min B., Watson C.J., Hu-Li J. [et al.] - DOI: 10.1016/s1074-7613(02)00317-5. - Text: electronic // Immunity. - 2002. - Vol. 16, №5. - P. 733-744. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12049724/ (date of access: 27.02.2026).

161. Zitvogel, L. Immunological aspects of cancer chemotherapy / L. Zitvogel, L. Apetoh, F. Ghiringhelli [et al.]. - DOI: 10.1038/nri2216. - Text: electronic // Nat Rev Immunol. - 2008. - Vol. 8. - P. 59-73. - URL: https://www.researchgate.net/publication/5752521_Immunological_aspects_of_ca ncer_chemotherapy (date of access: 26.10.2025).