Клиническая и иммуногенетическая характеристика раннего ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат медицинских наук Демидова, Наталья Викторовна

• Демидова, Наталья Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Демидова, Наталья Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Понятия «раннего» РА.

1.2. Иммуногенетические маркеры раннего РА.

1.3. Иммунологические маркеры рРА.

1.3.1. Ревматоидный фактор и его изотипы.

1.3.2. АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду.

1.4. Взаимосвязанное влияние носительства SE, АЦЦП и РФ на активность заболевания и развитие суставной деструкции при рРА

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.3. Методы обследования.

2.3.1 Клинические методы исследования.

2.3.2.Лабораторные методы исследования.

2.3.3.Иммуногенетические методы исследования.

2.3.4. Рентгенологическое исследование.

2.4. Методы статистического анализа.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клиническая, иммунологическая и иммуногенетическая характеристика больных рРА

3.1.1 Клинико-лабораторные проявления рРА в зависимости от присуствия АЦЦП, IgM РФ и SE

3.1.1.1 АЦЦП -позитивные и АЦЦП - негативные подгруппы пациентов.

3.1.1.2. IgM РФ позитивные и IgM РФ негативные подгруппы пациентов

3.1.1.3. SE -позитивные и SE - негативные подгруппы пациентов

3.1.2 Иммунологическая и иммуногенетическая характеристика РА.63 3.2. Прогностическое значение АЦЦП, SE и IgM РФ в развитие суставной деструкции при рРА

3.3.Значение комбинации маркеров АЦЦП, SE и IgM РФ в отношении персистенции активности заболевания и рентгенологического прогрессирования

3.4. Предикторы прогрессирования эрозивного процесса.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая и иммуногенетическая характеристика раннего ревматоидного артрита»

Ревматоидный артрит (РА) является одной из наиболее актуальных проблем современной ревматологии, что объясняется его социальной значимостью. Заболевание поражает лиц преимущественно трудоспособного возраста, встречается повсеместно, вне зависимости от расовой и этнической принадлежности и, несмотря на последние достижения в терапии, РА имеет тенденцию к дальнейшему прогрессированию, приводящему к снижению качества жизни и частой инвалидизации пациентов [17,26]. Ежегодная частота возникновения новых случаев РА составляет около 0,02% [20].

Взаимодействие факторов внешней и внутренней среды, генетически детерминированных и приобретенных дефектов иммунорегуляции обусловливает сложность механизмов развития РА, а так же его выраженный клинический полиморфизм [8].

Клиническая картина болезни варьирует от легкого, недеформирующего поражения суставов с сохранной в течение длительного времени функцией до тяжелого инвалидизирующего эрозивного артрита. Установлено, что примерно в 70% случаев эрозивно-деструктивные изменения в суставах проявляются в течение первых 3-6 месяцев от дебюта заболевания, что определяет неблагоприятный прогноз течения раннего РА [9,13,33,53].

Факторами риска прогрессировать рентгенологических повреждений при раннем РА (рРА) являются: высоко положительные титры ревматоидного фактора (РФ), раннее появление эрозий в суставах, высокая активность в начале заболевания, полиартикулярное поражение, носительство HLA-DRB1*04 [174].

Однако прогноз течения раннего ревматоидного артрита по-прежнему остается нерешенной проблемой, что диктует необходимость выявления новых факторов, влияющих на активность и течение заболевания.

В настоящее время приоритетным направлением прикладной молекулярной генетики и иммунологии в ревматологии является разработка и внедрение в клиническую практику чувствительных и специфичных лабораторных маркеров.

Наиболее перспективными как в диагностическом, так и в прогностическом плане маркером рРА на сегодняшний день являются антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Рядом авторов показана очень высокая специфичность антицитруллиновых антител (96-100%), при той же чувствительности (75-90%) в сравнении с РФ [30,101,106,107,159]. Прогностическая значимость АЦЦП в отношении рентгенологической прогрессии РА тщательно анализировалась как в проспективных, так и в одномоментных исследованиях. Чувствительность определения АЦЦП в отношении прогноза прогрессии индекса Шарпа составила 67%, а специфичность- 56% [99]. В ряде проспективных исследованиях [87,154] показана ассоциация РФ с прогрессированием эрозивного процесса, в то же время авторы (Mayer О., Labbare С., Dougados М., et al., 2003) отдают предпочтение определению антител к ЦЦП в сравнении с РФ.

На протяжении последних 15 лет предметом дискуссии является вопрос о необходимости генетического тестирования аллелей HLA-DRB1 для постановки диагноза и прогнозирования тяжести течения заболевания. Результаты ряда исследований свидетельствуют о прогностической значимости аллелей HLA-DRB1, особенно аллеля *0401, в детерминации тяжелого эрозивного поражения суставов [63,90]. Отмечено, что наличие двойного набора SE - «shared epitope» коррелирует с более тяжелым деструктивным поражением суставов [62], повышенной частотой внесуставных проявлений РА, в частности ревматоидных узелков [177] и ревматоидного васкулита [61].

Современные данные о роли взаимосвязи системы HLA, в частности, аллелей, кодирующих SE, иммунологических маркеров РФ и АЦЦП при РА представлены в ряде работ зарубежных исследователей. L.De Rycke показал, что у пациентов рРА вероятность быстрого рентгенологического прогрессирования в 10 раз выше при одновременном наличии антител к ЦЦП, РФ и HLA-DRB1 аллелей, чем без таковых. Эти данные подтверждены в других исследованиях [87,35,54,116,170].

В исследовании F.A.Gaalen [160], было продемонстрировано, что наибольшая степень суставной деструкции наблюдается только при совместном присутствии АЦЦП и SE.

Как показали исследования R. Sanmarti, женский пол, АЦЦП и HLA-DRB1*04 являются наиболее значимыми предикторами костной деструкции [126].

Таким образом, анализ взаимосвязи SE, АЦЦП и IgM РФ с клинической картиной заболевания и их прогностической значимости у больных рРА на сегодняшний день является одним из наиболее актуальных направлений в исследованиях, посвященных раннему ревматоидному артриту.

Вопросы, связанные с выявление факторов риска, определяющих неблагоприятное течение и более быстрое прогрессирование рентгенологических изменений у больных рРА, остаются нерешенными и дискутабельными. Это имеет огромное значение для оптимального терапевтического воздействия на специфические мишени имеющимися лекарственными средствами и разработки в будущем новых терапевтических препаратов, что позволит на ранних стадиях болезни затормозить патологические процессы [21].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить динамику клинических параметров и суставной деструкции при раннем РА во взаимосвязи с иммунологическими (АЦЦП и IgM РФ) и иммуногенетическими (аллели HLA-DRB1) маркерами в двухлетнем проспективном исследовании.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проанализировать связь клинико-лабораторных проявлений раннего РА с иммунологическими и иммуногенетическими показателями.

2. Провести анализ зависимости уровней IgM РФ и АЦЦП в крови больных ранним РА от наличия SE.

3. Изучить прогностическую значимость носительства SE, IgM РФ и АЦЦП в отношении персистенции активности заболевания и развития суставной деструкции при рРА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые в России дана иммуногенетическая характеристика раннего РА, включая частоту встречаемости иммуногенетических (аллели HLA- DRB1) и иммунологических (АЦЦП, IgM РФ) параметров и их значимости в отношении персистенции активности заболевания. На большой группе пациентов проведено детальное изучение взаимосвязи аллелей HLA- DRB1 с АЦЦП и РФ в русской популяции.

Впервые на отечественном клиническом материале продемонстрировано, что исследование аллелей HLA-DRB1 в сочетании с определением иммунологических маркеров (IgM РФ, АЦЦП) у больных ранним РА, позволяет более точно определить степень активности заболевания и выявить группу наиболее тяжелых больных с неблагоприятным в отношении прогрессирования рентгенологически определяемой деструкции суставов прогнозом.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

1. Результаты работы доказывают необходимость исследования АЦЦП у всех больных ранним РА, поскольку этот показатель оказался наиболее прогностически значимым фактором прогрессирования деструкции суставов на протяжении 24 мес.

2. У АЦЦП - негативных пациентов для прогнозирования скорости прогрессирования РА (и, соответственно, оценки необходимости в более агрессивной терапии) может применяться типирование SE.

3. При носительстве одновременно АЦЦП, IgM РФ и SE пациенты нуждаются в более тщательном контроле активности РА для раннего выявления резистентности к базисным противовоспалительным препаратам (БПВП) и определения показаний к назначению генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Пациенты с ранним РА, при наличии в генотипе аллеля SE, характеризуются более выраженными иммунологическими нарушениями. Носительство SE достоверно ассоциировано с более высокими уровнями АЦЦП, носительство «двойной дозы» SE - с высокими уровнями АЦЦП и IgM РФ.

2. Группа больных, позитивных одновременно по АЦЦП, IgM РФ и SE составляющая 39% пациентов, характеризуется стойким сохранением активности РА на фоне активной терапии БПВП (т.е. резистентностью к терапии БПВП).

3. АЦЦП и SE являются независимыми прогностическими факторами прогрессирования рентгенологической деструкции суставов кистей и стоп на протяжении 24 месяцев.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты настоящего исследования используются при обследовании пациентов с ранним РА, находящихся на лечении в Учреждении РАМН Научно - исследовательском институте ревматологии РАМН.

КОНКРЕТНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА В ПОЛУЧЕНИИ НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Совместно с научным руководителем в соответствии с целью работы были определены задачи, выбраны оптимальные методы для проведения научной работы. Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. Автор осуществлял набор пациентов в соответствии с планом исследования. Была разработана специальная электронная база для ввода данных, выполнена статистическая обработка материала. Полученные результаты были обобщены, проанализированы и обсуждены, на основании их сформулированы выводы и практические рекомендации, которые были внедрены в практику.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 статьи, опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК МО РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, и 6 тезисов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации представлены на научно-практической конференции НИИ ревматологии РАМН: «Многообразие артритов: диагностика и лечение» в 2007г, на заседании ревматологической секции московского терапевтического общества в 2008г, на Европейских конгрессах «EULAR 2007» (Барселона, Испания), «EULAR 2008» (Париж, Франция) и «EULAR 2009» (Копенгаген, Дания, 2009).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН Научно-исследовательского института ревматологии РАМН 8 декабря 2009 года.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 27 отечественных и 159 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 21 рисунком и 1 клиническим примером. Работа выполнена на базе Учреждения РАМН Научно-исследовательского института ревматологии РАМН.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Демидова, Наталья Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Для раннего РА было характерно выявление позитивных значений АЦЦП у 61,0% пациентов, IgM РФ - у 67,5% пациентов и 61,7% больных были носителями хотя бы одного аллеля SE (SE+/SE+; SE+/SE-), из них 19,5% имели двойной набор SE.

Обнаружено, что наиболее тесная взаимосвязь существует между показателями АЦЦП и IgM РФ (г=0,52, р<0,001). Менее выраженная, но статистически значимая корреляция отмечена между SE и АЦЦП (г=0,263, р<0,05). Корреляционная взаимосвязь SE и IgM РФ не была выявлена (г=0,061, р=0,55).

2. Уровень АЦЦП в группе SE-позитивных пациентов достоверно выше, чем в группе SE-негативных пациентов: 57,4(1,7-100) Ед/мл и 2,0 (0,3-47,9) Ед/мл, соответственно (р<0,01). На количественное содержание АЦЦП оказывает влияние доза аллелей SE: среди больных рРА с двойной дозой SE уровень АЦЦП статистически значимо выше по сравнению с пациентами, имеющими один SE (100 (39-100) Ед/мл и 22 (0,9-100) Ед/мл, соответственно (р<0,05)).

3. Наличие АЦЦП достоверно связано с сохранением клинико-лабораторной активности заболевания на фоне терапии БПВП и низкими дозами ГК. Через 2 года проспективного наблюдения, пациенты позитивные по АЦЦП по сравнению с АЦЦП негативными пациентами имели большее количество припухших суставов (2,0 (0-7) и 0,5 (0-4) соответственно (р<0,05)) и более высокие значения СРБ (5,8 (2,8-15,4) мг/л и 3,8 (1,0-8,1) мг/л соответственно (р<0,05)).

4. У 48 (39%) пациентов рРА было обнаружено сочетание SE, АЦЦП и РФ. При позитивности по трем параметрам у больных сохранялась достоверно более высокая клинико-лабораторная активность заболевания через 24 мес. проспективного наблюдения на фоне лечения БПВП по сравнению с остальной группой пациентов по таким показателям как СРБ, DAS28, продолжительности утренней скованности и ЧПС (р<0,05).

5. В течение первого года наблюдения двойная доза SE и АЦЦП являлись независимыми предикторами, определяющими более быстрое прогрессирование рентгенологических изменений у больных ранним РА (OR=3,62, р<0,05 и OR=3,53, р<0,01, соответственно). В течение периода с первого по второй годы наблюдения, только АЦЦП служили маркером-предиктором деструктивного поражения суставов (OR=5,33, р<0,001).

6. При прогнозировании прогрессирования за 2 года наблюдения наличие хотя бы одного аллеля SE и АЦЦП являются статистически значимо ассоциированными с нарастанием выраженности эрозивного процесса в кистях и стопах. Значимость АЦЦП в качестве маркера, предсказывающего развитие эрозий за два года наблюдения, превышала таковую для SE (OR=4,91, р<0,001 и OR=2,54, р<0,05; соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выявления наиболее тяжелых вариантов раннего РА, нуждающихся в назначении ГИБП, показано проведение комплексного обследования, включающее иммунологические и иммуногенетические показатели: РФ, АЦЦП, SE.

2. Среди АЦЦП негативных пациентов для выделения группы больных с наиболее быстро прогрессирующим деструктивным артритом и нуждающихся в более агрессивной терапии, необходимо SE типирование.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Демидова, Наталья Викторовна, 2010 год

1. Александрова Е.Н., Чемерис Н.А., Каратеев Д.Е., Новиков А.А., Бродецкая К.А., Насонов E.JI. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду при ревматоидном артрите // Тер. Архив.-2004.- №12.- с. 64-68.

2. Астапенко М.Г. Характеристика основных клинических вариантов ревматоидного артрита // Ревматоидный артрит / Под ред. Насоновой В.А., Лайне В. М. М.: Медицина, 1983. - с. 73-74.

3. Варне К.Г. Клиническая ревматология // Ревматоидный артрит / Пер. с анг. Под ред. Коррея. Х.Л.Ф. М.: Медицина, 1990. - с.53-85.

4. Беневоленская Л.И., Мякоткин В.А. Генетические аспекты ревматизма // Тер. Архив.- 1974. №11- с.19-25.

5. Беневоленская Л.И., Мякоткин В.А., Ондрашик М., Гемер Б. Клинико-генетические аспекты ревматических болезней // М.: Медицина, 1989. с. 99-141.

6. Беневоленская Л.И., Финогеева С. А., Алексеева Л.И. и соавт. Исследование генетической детерминации ревматоидного артрита // Генетика. 1991. -№ 27(1). - с.138-146.

7. Беневоленская Л.И., Финогеева С.А., Алексеева Л.И. и соавт. Исследование генетической детерминации ревматоидного артрита // Генетика. 1991. - № 27(2). - с. 335-344.

8. Беневоленская Л.И. Клинико-генетические аспекты гетерогенности ревматоидного артрита // Клиническая ревматология. 1994. - № 3. - с. 24.

9. Борткевич О.П. Прогрессирование локальных изменений костной ткани суставов у больных с ранним ревматоидным артритом и прогнозирование его течения// Укр. ревматол. журн. 2003. -№ 3(13). - с. 62-68.

10. Вест С. Дж. Секреты ревматологии // Пер. с англ. М.-СПб. "Издательство БИНОМ"- "Невский Диалект", 1999. - с 768.

11. Гусева И.А., Мякоткин В.А., Шарапова Е.П., Самаркина Е.Ю. Аллельный полиморфизм гена HLA-DRB1*04 и семейный ревматоидный артрит // Научно-практич. Ревматология. 2001. - №3. - с.32.

12. Гусева И.А., Насонов E.JI. Современные иммуногенетические и иммунологические аспекты ревматоидного артрита // Вестник Российской АМН.- 2008. №6. - с.7-13.

13. Каратеев Д.Е., Иванова М.М. Базисная терапия ревматоидного артрита и исход болезни: ретроспективная оценка данных многолетнего наблюдения // Научно-практич. Ревматология. 2001. - №1. - с.5-12.

14. Каратеев Д.Е., Александрова Е.Н., Лучихина E.JI. и соавт. Антицитруллиновые антитела и данные магнито-резонансной томографии суставов кисти у больных ранним артритом // Тер. Архив. 2008. - т. 80. -№10. - с. 72-77.

15. Мякоткин В.А., М.А. Мошнина, М.Ю. Крылов и соавт. Поиск генов предрасположенности к ревматоидному артриту // Вестн. РАМН. 2003. -№7. - с. 27-30.

16. Насонова В.А. Ревматоидный артрит с системными проявлениями — диагноз и прогноз // Тер. Архив. 1983. - №7. - с.3-6.

17. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Эрдес Ш. Ревматические болезни в России в начале XXI века // Научно-практич. Ревматология-2003. №1. — с. 6-10.

18. Насонов E.JI., Чичасова Н.В., Баранов А.А. и соавт. Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите (обзор литературы и собственные данные) // Клин. Мед. 1997. - № 6. - с. 34-36.

19. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом: Методическое пособие для врачей / Насонов E.JI., Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р. М., 2001.-е. 4, 21-28.

20. Насонов E.JI. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации // Русс. Мед. Журн. 2002. -№10(6).-с. 294-301.

21. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита взгляд в 21 век // Клин. Мед. - 2005. - №6. -с.8-12.

22. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н. Современные стандарты лабораторной диагностики ревматических заболеваний: клинические рекомендации // М.: ЗАО "БиоХимМак", 2006. с. 39-40.

23. Ревматология: национальное руководство / Насонов E.JI., Каратеев Д.Е., Балабанова P.M. // Ревматоидный артрит / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - с. 290-331.

24. Диффузные болезни соединительной ткани / Сигидин Я.А., Лукина Г.В. // Ревматоидный артрит / Под. ред. Я.А. Сигидина, Н.Г.Гусевой, М.М. Ивановой. М.: Медицина, 2004. - с. 61-62.

25. Таукумова Л.А., Гусева И.А. Аллели HLA-DRB1 у пациентов с ревматоидным артритом // Научно-практич. Ревматология. 2004. - №4. -с. 29-34.

26. Эрдес Ш., Фоломеева О.М. Проблема ревматических заболеваний в России // Российский медицинский журнал.- 2004.- №20.- с. 1121-1122.

27. Яковлева Д.Б. , Беневоленская Л.И., Орлов-Морозов А.В., Калинина Н.М. HLA-DR при ревматоидном артрите // Тер. Архив. 1981. - № 5. — с. 184.

28. Arnanson J.A., Jonson Т.Н., Brekkan A. et al. Relation between bone erosions and rheumatoid factor isotypes // Ann. Rheum. Dis.- 1987.-№46. pp. 380-384.

29. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., McShane D.J., Fries J.F., Cooper N.S. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1988. - №31. - pp. 315-324.

30. Avouac J., Gossec L., Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review // Ann. Rheum. Dis. 2006.- №65.- pp. 845-851.

31. Behrend T. Verlaufaformen der chronischen polyarthritis // Zeitschr.fur Rheum.- 1985.- № 44-.- pp. 7-13.

32. Brahee DD., Pierre-Jerome C., Kettner NW. Clinical and radiological manifestations of the rheumatoid wrist. A comprehensive review // J. Manipul. Phisiol. Ther. 2003. -№ 26(5).- pp. 323-329.

33. Bruynesteyn K., Landewe R., van der Linden S., van der Heijde D. Radiography as primary outcome in rheumatoid arthritis: acceptable sample size for trials with 3 months follow up // Ann. Rheum. Dis.- 2004.- № 63.- pp. 14131418.

34. Caruso Y., Santandrea S., Sarzi Puttini P. et al. Clinical, laboratory and radiographic fetures in early rheumatoid arthritis // J. Rheum.- 1990. №10. -1263-1267.

35. Charpin C., Balandraud N., Guis S. et al. HLA-DRB 1*0404 is strongly associated with high titers of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in rheumatoid arthritis // Clin.Exp. Rheumatol. 2008,- № 26(4).- pp. 627-631.

36. Combe B. The French early arthritis registry // Clin. Exp. Rheumatol. -2003.-№ 21.- Suppl 31,- pp.123-128.

37. Corbett M., Dalton S., Young A., Silman A., Shipley M. Factors predicting death, survival and functional outcome in a prospective study of early rheumatoid disease over fifteen years // British J Rheum.- 1993.-№ 8.- pp. 717723.

38. Cornelis F., Faure S., Martinez M. et al. New susceptibility locus for rheumatoid arthritis suggested by a genome-wide linkage study // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1998.- № 95.- pp. 10746-10750.

39. Cush J.J. Early arthritis clinic: a USA perspective // Clin. Exp. Rheumatol. -2003.-№21.- Suppl 31.- pp.75-78.

40. Deighton C.M., Walker D.J., Griffiths I.D., Roberts D.F. The contribution of HLA to rheumatoid arthritis // Clin. Genet.- 1989.- № 36.- pp. 178-182.

41. De Jongh B.M., van Romunde L.K., Valkenburg H.A. et al. Epidemiological study of HLA and GM in rheumatoid arthritis and related symptoms in an open Dutch population // Ann.Rheum. Dis. 1984.- №43(4).- pp. 613-619.

42. Drogos A.A., Lanchbury J.S., Panayi G.S., Moutsopoulos H.M. Rheumatoid arthritis in Greec and British patients. A comparative clinical, radiologic and serologic study // Arthr. and Rheum. 1992.- № 35. - pp. 745-748.

43. Dubucquoi S., Solau-Gervais E., Lefranc D. et al. Evaluation as hallmarks for the diagnosis of rheumatic diseases // Ann. Rheum. Dis.- 2004.- № 63. pp. 415-419.

44. Duffy Т., Bresnian В. Early arthritis mechanisms of synovitis and prevention of damage // Fast Fact - Rheum. Highlights. - 2001. - №2. - pp. 714.

45. Eberhardt K.B., Truedsson L., Pettersson H. et al. Disease activity and joint damage progression in early rheumatoid arthritis: relation to IgG, IgA and IgM rheumadoid factor // Ann. Rheum. Dis.- 1990.- №49(11).- pp. 906-909.

46. Ekdahl C., Eberhardt K., Andersson S.I., Svensson B. Assessing disability in patients with rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheumatol. 1988.- № 17.- pp. 263-271.

47. Emery P. The optimal management of early rheumatoid disease: the key to preventing disability // Br. J. Rheumatol.- 1995. №33. - pp. 765-768.

48. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide // Ann. Rheum. Dis. 2002.- № 61(4). - pp. 290-297.

49. Emery P. Practical aspects of treatment RA, when, how, what is the evidence? // Ann. Rheum. Dis. 2003. - № 2. - SP 0001( abstract).

50. Fathi N.A., Ezz-Eldin A.M., Mosad E. et al. Diagnostic performance and predictive value of rheumatoid factor, anti-cyclic-citrullinated peptide antibodies and HLA-DRB1 locus genes in rheumatoid arthritis // Int. Arch. Med.- 2008.- № 1(1).-pp. 20.

51. Fries J.F., Spits P., Kraines G., Holman H.R. Measurement of patient outcome in arthritis // Arthritis Rheum.- 1980,- № 23.- pp. 137-145.

52. Fries J.F., Williams C.A., Morfeld D., Singh G., Sibley J. Reduction in long-term disability in patients with rheumatoid arthritis by disease-modifyingantirheumatic drug-based treatment strategies // Arthritis Rheum.- 1996.- № 39.-pp. 616-622.

53. Fries J.F., Wolfe F., Apple R. et al. HLA-DRB1 genotype associations in 793 white patients from rheumatoid arthritis inception cohort: frequency, severity and treatment bias // Arthritis Rheum. 2002. - № 40. - pp. 2320-2329.

54. Gabriel E.S., Crowson S., Kremers H.M. et al. Survival in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.- 2003.-.№ 40.- pp. 54-58.

55. Gorman J.D., David-Vaudey E., Pai M. et al. Particular HLA-DRB1 shared epitope genotypes are strongly associated with rheumatoid vasculitis // Arthr. and Rheum. 2004.- №50. -pp. 3476-3484.

56. Gorman J.D., Lum R.F., Chen J.J. et al. Impact of shared epitope genotype and ethnicity on erosive disease: a meta-analysis of 3240 rheumatoid arthritis patients // Arthr. and Rheum. 2004. -№50. - pp. 400-412.

57. Gourraud P.-A., Boyer J.-F., Barnetche T. A new classification of HLA-DRB1 alleles differentiates predisposing and protective alleles for rheumatoid arthritis structural severity // Arthr. and Rheum. 2006,- №54.- pp. 593-599.

58. Gourraud P.A., Dieude P., Boyer J.F. et al. A new classification of HLA-DRB1 alleles for autoantibody production in rheumatoid arthritis // Arthr. Res.Ther.-2007.-.№9. -pp. 27.

59. Graudal N.A., Jurik A.G., de Carvalho.A, Graudal H.K. Radiographic progression in rheumatoid arthritis. A long-term prospective study of 109 patients // Arthritis Rheum. 1998,- №41. - pp.1470-1480.

60. Greenwood M., Scott D.L., Carr A.J. et al. Pain and disability in rheumatoid arthritis 11 Ann. Rheum. Dis.- 1999.- № 58. S 110 (abstract).

61. Gregersen P.K., Silver J., Winchester R.J. The shared epitope hypothesis: an approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis // Arthr. and Rheum. 1987.- № 30. - pp. 1205-1213.

62. Hannonen P., Mottenen Т., Hakola M., Oka M. Sulfasalazine in early rheumatoidarthritis. A 48 week double-blind, prospective, placebo-controlled study // Arthritis Rheum. 1993.- № 36. - pp. 1501-1509.

63. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy // New Engl. J. Med. 1990.- №322.- pp. 1277-1289.

64. Houssien D.A., Jonsson Т., Davies E., Scott D.L. Clinical significance of IgA rheumatoid factor subclasses in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.- 1997.-№24.-pp. 2119-2122.

65. Im C.H., Kang E.H., Ryu H.J. et al. Anti-cyclic citrullinated peptide antibody is associated with radiographic erosion in rheumatoid arthritis independently of shared epitope status // Rheumatol Int. 2009. - №29(3). - pp.251-256.

66. Irigoyen P., Lee A.T., Wener M.H. et al. Regulation of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in rheumatoid arthritis. (Contrasting effects of HLA-DR3 and the shared ipitope alleles) // Arthritis Rheum. 2005.- №52.- pp. 3812-3818.

67. Jansen L.M., van Schaardenburg D., van der Horst-Bruinsma I. et al. The predictive value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in early arthritis // J. Rheumatol.- 2003.- № 30(8).- pp.l691-1695.

68. Jawaheer D., Seldin M.F., Amos C.I. et al. Screening the genome for rheumatoid arthritis susceptibility genes // Arthr. and Rheum.- 2003.- №48(4).- pp. 906-916.

69. Jonsson Т., Arinbjarnarson S., Thorsteinsson J. et al. Raised IgA rheumatoid factor (RF) but not IgM RF or IgG RF is associated with extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheumatol. 1995.- №24,-pp. 372-375.

70. Kaarela K., Kautiainen H. Continuous progression of radiological destruction in seropositive RA // J. Rheumatol.- 1997.-№ 24.-pp. 1280-1284.

71. Karlson E.W., Lee I.M., Cook N. R. et al. A retrospective cohort study of cigarette smoking and risk of rheumatoid arthritis in female health professionals // Arthr. and Rheum. 1999.- №42. - pp. 910-917.

72. Kastbom A., Atrandberg G., Lindroos A., Skogh T. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during three years in early rheumatoid arthritis (the TIRA project) // Ann. Rheum. Dis. 2004.- № 63.- pp. 1085-1089.

73. Kim J.M., Weisman M.N. When does rheumatoid arthritis begin and why do we need to know? // Arthritis Rheum. 2000. - №43. - pp. 473-484.

74. Lee D., Schur P. Clinical utility of the anti-CCP assay in patients with rheumatic diseases // Ann. Rheum. Dis.- 2003.- №62.- pp. 870-874.

75. Leigh J.P., Fries J.F., Parikh N. Severity of disability and duration of disease in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.- 1992.- №19. pp. 1906-1911.

76. Lindqvist E., Eberhardi K., Bendtzen K. et al. Prognostic laboratory markers of damade in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2005.- №64(2).- pp. 196201.

77. Maddali-Bongi S., Manetti R., Melchiorre D. et al. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies are highly associated with severe bone lesions in anti-CCP and bone damage in RA // Autoimmunity.- 2004.- № 37.- pp. 495-501.

78. MacKay K., Eyre S., Myerscough A et al. Whole-genome linkage analysis of rheumatoid arthritis susceptibility loci in 252 affected sibling pairs in the Unated Kingdom // Arthr. and Rheum.- 2002.- №46(3).- pp. 632-639.

79. MacGregor A. J., Oilier W., Thomson W et al. HLA-DRB 1*0401/0404 genotype and rheumatoid arthritis: uncreased association in men. Young age at onset, and disease severity // J. Rheumatol.- 1995.- №22.- pp.1032-1036.

80. MacGregor A.J., Snieder H., Rigby A.S. Characterizing the quantitative genetic contribution to rheumatoid arthritis using data from twins // Arthr. and Rheum.-2000.-№43.- pp. 30-37.

81. Machold K.P., Nell V.P., Stamm T.A., Eberl G., Steiner G., Smolen J.S. The Austrian Early Arthritis Registry // Clin. Exp. Rheumatol 2003.- № 21- pp. 113-117.

82. Matsuda Y., Yamanaka H., Higami K., Kashiwazaki S. Time lag between active joint inflammation and radiological progression in patients with early rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1998.- №25(3).- pp.427-432.

83. Menard H.A., Lapointe E., Rochdi M.D., Zhou Z.J. Insights into rheumatoid arthritis derived from the SA immune system // Arth. Res. 2000.- №2.- pp. 429-432.

84. Mewar D., Coote A., Moore D. et al. Independent associations of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor with radiographic severity of rheumatoid arthritis // Arthr.Res. Ther.- 2006.- №8(4). -pp. 128-133.

85. Mewar D., Marinou I., Goote AX. et al. Association between radiographic severity of rheumatoid arthritis and shared epitope alleles: differing mechanisms of susceptibility and protection // Ann. Rheum. Dis.- 2008.- № 67(7).- pp. 980983.

86. Meyer J.M., Evans T.I., Small R.E. et al. HLA-DRB1 genotype influences risk for and severity of rheumatoid arthritis // J.Rheumatol.- 1999.- №26.- pp. 10241034.

87. Meyer O., Labbare C., Dougados M. et al. Anticitrulinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damade // Ann. Rheum. Dis.- 2003. -№62.- pp. 120-126.

88. Miller S.A., Dykes D.D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells // Nucleic Acids Res. 1988.-№16.-pp. 12-30.

89. Mimori T. Clinical significance of anti-CCP antibodies in rheumatoid arthritis //Inter.Med.- 2005.-№11.-pp. 1122-1126.

90. Molenaar E.T., Lems W.F., Dijkmans B.A. et al. Levels of markers of bone resorption are moderately increased in patients with inactive rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2000.- №39.- pp. 742-744.

91. Nepom G.T., Byers.P., Seyfried C. et al. HLA genes associated with rheumatoid arthritis // Arthr. and Rheum. -1989.- № 32(1).- pp.15-21.

92. Nepom G.T., Gersuk V., Nepom B.S. Prognostic implications of HLA genotyping in the early assessment of patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1996 .- №23.- supl.44.- pp. 5-9.

93. Nienhius R.L.F., Mandema E.A. A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis. The antiperinuclear factor // Ann. Rheum. Dis.- 1964.-№23.- pp. 302-305.

94. Niewold T.B., Harrison M.J., Paget S.A. Anti-CCP antibody testing as a diagnostic tool in rheumatoid arthritis // O.J.M. -2007.- № 100.- pp. 193-201.

95. Nijenhuis S., Zendman A.J., Vossenar E.R. et al. Autoantibodies to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis: clinical performance and biochemical aspects of an RA-specific marker // Clin. Chim. Acta. 2004.- №350.- pp. 17-34.

96. О Dell J.R., Nepom B.S., Haire C. et al. HLA-DRB1 typing in rheumatoid arthritis: predicting response to specific treatments // Arthritis Rheum.- 1998.-№57,- pp.209-213.

97. Oilier W., Thomson W. Population genetics of rheumatoid arthritis // Rheum. Dis. Clin. N. Am. 1992.- №18.- pp.741-759.

98. Padyukov L., Silva C., Stolt P. et al. A gene environment interaction between smoking and shared epitope genes in HLA-DR provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis // Arthr. and Rheum. - 2004.- №50. - pp. 3085-3092.

99. Paimela L., Palosuo Т., Helve., Ano K. Prognostic value of quantitative measurement of rheumatoid factor in early rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatol. 1995.- №34.- pp.1146-1150.

100. Paulus H. Monitoring radiographic changes in early rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.- 1996. №23.- pp. 801-805.

101. Plant M.J., Jones P.W., Sklatvala J. et al. Patterns of radiological progression in early rheumatoid arthritis—results of an 8 year prospective study // J. Rheumatol. 1998. - №25.- pp.417-426.

102. Prevoo M.L.L, van4 Hof M.A., Kuper H.H., van Leeuwen M.A., van de Putte L.B.A, van Riel P.L.C.M. Modified disease activity scores that include twenty-eighth-joint counts // Arthritis Rheum. 1995. - №38. - pp. 44-48.

103. Quinn M.A., Conaghan P.G., Emery P. The therapeutic approach of early intervention for rheumatoid arthritis: what is the evidence? // Rheumatology (Oxford).- 2001. №40. -pp. 1211-1220.

104. Quinn M.A., Gough A.K., Green M.J. et al. Anti-CCP antibodies measured at disease onset help identify seronegative rheumatoid arthritis and predict radiological and functional outcome // Rheumatology 2006.- №45.- pp.478480.

105. Raza K., Breese M., Nightingale P. et al. Predictive value of antibodies to cyclic citrullinated peptide in patients with very early inflammatory arthritis // J. Rheumatol.- 2005.- №32.- pp. 231-238.

106. Rath S., Hogben D.N., Devey M.E. Functional affinity of IgM rheumatoid factor in patients with rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases // Ann. Rheum. Dis. 1988.- №47.- pp. 291-294.

107. Reisine S. Predictors of work disability in rheumatoid arthritis patients // Arthritis Rheum.- 1995,- №38.- pp.1630-1637.

108. Reviron D., Perdtigerv A., Toussirot E. et al. Influence of shared epitope-negative HLA-DRB1 alleles on genetic susceptibility to rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.- 2001.- № 44,- pp. 535-540.

109. Ronningen K.A., Spurkland A., Egeland T. et al. Rheumatoid arthritis may be primarily associated with HLA-DR4 molecules sharing a particular sequence at residues 67-74 // Tissue Antigenes.- 1990.- №36.- pp.235-240.

110. Riedemann J.P., Munoz S., Ravanaugh A. The use of second generation anti-CCP antibody testing in rheumatoid arthritis a systematic review // Clin. Exp. Rheumatol. - 2005.- №2 . - pp. 69-76.

111. Ropes M.W., Bennet G.A., Cobb C., Jacox R., Jessar R.A. 1958 revision of diagnostic criteria for rheumatoid arthritis // Bull. Rheum. Dis.- 1958.- №9.- pp. 175-176.

112. Sharp J.T, Wolfe F., Mitchell D.M., Bloch D.A. The progression of erosion and joint space narrowing scores in rheumatoid arthritis during the first twenty-five years of disease // Arthritis Rheum.- 1991№ 34.- pp.660-668.

113. Schellekens G.A., de Jong B.A., van den Hoogen F.H. et al. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies // J. Clin. Invest.- 1998.- №101(1).- pp. 273-281.

114. Schellekens G.A., Visser H., de Jong B.A. et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide // Arthritis Rheum.- 2000.- №43(1).- pp. 155-163.

115. Scott D.L., Pugner K., Kaarela K., Doyle D.V., Woolf A., Holmes J. et al. The links between joint damage and disability in rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford).- 2000.- №39.- pp. 122-132.

116. Scott D.L. The diagnosis and prognosis of early arthritis: rationale for new prognostic criteria // Arthritis Rheum. 2002.- №46(2).- pp. 286-290.

117. Seldin M.F., Amos С. I., Ward R., Gregersen P.K. The genetic revolution and the assault on rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1999.- №42(6).- pp. 1071-1079.

118. Shmerling R.H., Delbanco T.L. The rheumatoid factor: an analysis of clinical utility // Am. J. Med.- 1991.- №91.- pp. 528-534.

119. Sherrer Y.S., Bloch D.A., Mitchell D.M., Young D.Y., Fries J.F. The development of disability in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.- 1986io-№29. pp. 494-500.

120. Saraux A., Berthelot J.M., Devauchelle V. et al. Value of antibodies to citrulline-containing peptides for diagnosing early rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.- 2003.- № 30(12).- pp. 2535-2539.

121. Silman A.J., Newman J., MacGregor A.J. Cigarette smoking increases the risk of rheumatoid arthritis. Results from a nationwide study of disease-discordant twins // Arthr. and Rheum. 1996.- №39. - pp. 732-735.

122. Silman A.J., MacGregor A.J., Thomson W. et al. Twin concordance rates for rheumatoid arthritis: results from a nationwide study // Br. J. Rheumatol. -1993.-№ 32. pp. 903-907.

123. Silman A.J., Pearson J.E. Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis // Arthr. Res. 2002 .- № 4 . - pp. 265-272.

124. Sokka T. Early rheumatoid arthritis in Finland // Clin. Exp. Rheumatol.-2003.- № 21. pp.133-137.

125. Stastny P. Mixed lymphocyte cultures in rheumatoid arthritis // J. Clin. Invest.- 1976.- № 57.- pp. 1148-1157.

126. Steinbrocker O., Traeger C.H., Batterman R.C. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis // J. Amer. Med. Assoc. 1949. - №140. -8. - pp. 659-662.

127. Stolt P., Bengtsson C., Nordmark B. et al. Quantification of the influence of cigarette smoking on rheumatoid arthritis: results from a population based case-control study, using incident cases // Ann. Rheum. Dis. 2003. - №62. - pp. 835-841.

128. Suzuki K., Sawada Т., Murakami A. et al. High diagnostic performance of ELISA detection of antibodies to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheumatol.- 2003.- №32(4).- pp. 197-204.

129. Suzuki A., Yamada R., Chang X., et al. Functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine deiminase 4, are associated with rheumatoid arthritis // Nat. Genet.- 2003.- № 34,- pp. 395-402.

130. Swedler W., Wallman J., Froelich C.J., Teodorescu M. Routine measurement of IgM, IgG, and IgA rheumatoid factors: high sensitivity, specificity, and predictive value for rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.- 1997.- №24.- pp. 1037-1044.

131. Symmons D.P.M., Jones M.A., Scott D.L., Prior P. Long-term mortality outcome in patients with rheumatoid arthritis: early presenters continue to do well // J. Rheumatol.- 1998.- № 25.- pp. 1072-1077.

132. Tamiya G., Shinya M., Imanishi T. et al. Whole genome association study of rheumatoid arthritis using 27039 microsalites // Hum. Mol. Gent.- 2005.- №14 (16).-pp. 2305-2321.

133. Teitsson I., Withrington R.H., Seifert M.H., Valdimarsson H. Prospective study of early rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis.- 1984.- №43.- pp.673678.

134. Thompson P.W., Silman A J., Kirwan J.R., Currey H.L.F. Articular indices of joint inflammation in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.- 1987.- №30.-pp. 618-623.

135. Vallbracht I., Rieber J., Oppermann M. et al. Diagnostic and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factorisotypes in rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis.- 2004.- № 63(9).- pp. 10791084.

136. Verpoor K.N., van Gaalen F.A., van der Helm-van Mil A. H. et al. Association of HLA-DR3 with anti-cyclic citrullinated peptide antibody-negative rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.- 2005. №52.- pp. 3058-3062.

137. Vittecoq O., Pouplin S., Krzanovsks K. et al. Rheumatoid factor is the strongest predictor of radiological progression of rheumatoid arthritis in three-year prospective study in community-recruited patients // Rheumatology.- 2003.-№42.- pp. 939-946.

138. Vossenaar E.R., Nijenhuis S., Helsen M.M et al. Citrullination of synovial proteins in murine models of rheumatoid arthritis // Arthr. and Rheum.- 2003.-№48(9).- pp. 2489-2500.

139. Vossenaar E.R., Smeets T.J., Kraan M.C. et al. The presence of citrullinated proteins is not specific for rheumatoid synovial tissue // Arthr. and Rheum.-2004.- № 50(11).- pp. 3485-3494.

140. Van Aken J., van Bilsen J.H., Allaart C.F., Huizinga T.W., Breedveld F.C. The Leiden Early Arthritis Clinic // Clin. Exp. Rheumatol.- 2003.-№ 21(5 Suppl 31).- pp.100-105.

141. Van Aken J., Lard L.R., le Cessie S. et al. Radiological outcome after four years of early versus delayed treatment strategy in patients with recent onset rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis.- 2004.- №63(3).- pp. 274-279.

142. Van Boekel M.A., Vossenaar E.R., van der Hoogen F.H. et al. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value // Arthr. Res.- 2002.- №4,- pp. 87-93.

143. Van Gaalen F.A., van Aken J., Huizinga T.W. et al. Association between HLA class II genes and autoantibodies to cyclic citrullinated peptides (CCPs) influences the severity of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.- 2004.-№50(7).-pp. 2113-2121.

144. Van Gestel A.M, Haagsma C.J, van Riel P.L.C.M. Validation of rheumatoid arthritis improvement criteria that include simplified joint counts // Arthritis Rheum.- 1998.-№41.-pp. 1845-1850.

145. Van Leeuwen M.A., Westra J., van Riel P.L., Limburg P.C., van Rijswijk M.H. IgM, IgA, and IgG rheumatoid factors in early rheumatoid arthritis predictive of radiological progression? // Scand. J. Rheumatol.- 1995.- №24.- pp. 146-153.

146. Van Schaardenburg D., Breedveld F. Elderly-onset rheumatoid arthritis // Sem. Arthr. Rheum. -1994.- №23.- pp. 367-378.

147. Van Zeben D., Hazes J et al. Factors predictions outcome of rheumatoid arthritis: results of follow-up study // J. Rheumatol.- 1993.- №20.- pp. 12881296.

148. Van Zeben D., Rook G.A.W., Hazes J.M.W. Early agalactosylation of IgG in associated with a more progressive disease course in patients with rheumatoid arthritis: Results of a follow-up study // Br.J. Rheumatol.- 1994.- №33.- pp.3643.

149. Van der Heijde D.M., van Riel P.L., van Rijswijk M.N., van der Putte L.B.A. Influence of prognostic features on the final outcome in rheumatoid arthritis: a review of the literature // Semin. Arthritis. Rheum. -1988. -№4. -pp. 284-292.

150. Van der Heijde D.M., Van Riel P.L., van Leuween M et al. Prognostic factor for radiographic damage and physical disability in early rheumatoid arthritis: a prospective foloow-up study of 147 patients // Br. J. Rheumatol. 1992.- №3.-pp. 519-525.

151. Van der Helm-van Mil A.H, Verpoort K.N, Breedveld F.C. et al. Antibodies to citrullinated proteins and differences in clinical progression of rheumatoid arthritis // Arthritis Res. Ther. 2005.- №7.pp. 949-958.

152. Van der Helm-van Mil A.H., Huizinga T.W., Schreuder G.M. An independent role of protective HLA class II alleles in rheumatoid arthritis severity and susceptibility // Arthr. Rheum.- 2005.- № 52.- pp. 2637- 2644.

153. Van der Horst-Bruinsma I.E., Speyer I., Visser H., Breedveld F.C., Hazes J.M.W. Diagnosis and course of early onset arthritis: results of a special early arthritis clinic compared to routine patient care. Br. J. Rheumatol., 1998, 37, 1084-1088.

154. Ward M.M., Leigh J.P., Fries J.F. Progression of functional disability in patients with rheumatoid arthritis. Associations with rheumatology subspecialty care // Arch. Intern. Med.- 1993.- №153.- pp. 2229-2237.

155. Welsing P.M., van Riel P.L. The Nijmegen inception cohort of early rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.- 2004,- № 69.- pp. 14-21.

156. Weyand С. M., Hicok K.C., Conn D.L., Goronzy J.J. The influence of HLA-DRB1 genes on disease severity in rheumatoid arthritis // Ann. Intern. Med.-1992.-№117(10).-№ 801-806.

157. Weyand C.M., Goronzy J.J. Association of MHC and rheumatoid arthritis: HLA polymorphisms in phenotypic variants of rheumatoid arthritis // Arthr. Res.- 2000.- № 2(3).- pp. 212-216.

158. Winska Wiloch H., Thompson K., Young A. et al. IgG and IgM rheumatoid factors as markers of later erosive changes in rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheumatol.- 1988.- №75,- pp. 238-243.

159. Wolfe F., Hawley D.J., Cathey M.A. Clinical and health status measures over time: prognosis and outcome assessment in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1991.-№18.-pp. 190-1977.

160. Wolfe F. and Cathey M. The assessment and prediction of functional disability in rheumatoid arthritis//J. Rheumatol- 1991/-№ 18.-pp. 1298-1306.

161. Wordsworth В., Lanchbury J.S.S., Sakkas L.T. et al. HLA-DR4 subtype frequencies in the major susceptibility locus within the HLA class II region // Proc. Natl. Sci. -1989.- №86.- pp. 10049-10053.

162. Xiaofegng Zeng, Maixing Ai, Xiping Tian et al. Diagnostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.- 2003.- №30.- pp.1451-1455.

163. Zanelli E., Vos Koen, Visser H. et al. HLA-DQ -associated predisposition to and dominant HLA-DR -associated protection against rheumatoid arthritis // J.Rheumatol.- 2001.- №40.- pp. 133-139.

164. Zeidler H., Merkesdal S., Hulsemann J.L. Early arthritis and rheumatoid arthritis in Germany // Clin. Exp. Rheumatol.- 2003,- №21.- pp. 106-112.

165. Zendman A.J.W., van Venrooij W.J., Pruijn G.J.M. Use and significance of anti-CCP autoantibodies in rheumatoid arthritis // Rheumatology.- 2006.- № 45.- pp.20-25.127