Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика синдрома белково-энергетической недостаточности у лиц молодого возраста с дисплазией соединительной ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Цикунова Юлия Сергеевна

• Цикунова Юлия Сергеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Цикунова Юлия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Белково-энергетическая недостаточность у лиц молодого возраста: эпидемиология, клиническое значение

1.2 Роль генетических и эпигенетических факторов, адипокинов, провоспалительных цитокинов в генезе белково-энергетической недостаточности

1.3 Современные представления о дисплазии соединительной ткани. Генетические и системные проявления ДСТ как основа формирования белково-энергетической недостаточности

1.4 Синдром белково-энергетической недостаточности как предиктор прогрессирования диспластикозависимых изменений систем органов

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных групп

2.2 Клинико-инструментальные методы исследования

2.3 Исследование уровня провоспалительных цитокинов, адипокинов и генов FTO (А+23525Т), LEPR (Arg223Gln)

2.4 Статистическая обработка данных

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика пациентов с белково-энергетической недостаточностью на фоне дисплазии соединительной ткани

3.2 Дисбаланс медиаторов жировой ткани - адипокинов, провоспалительных цитокинов и С-реактивного протеина у пациентов с белково-энергетической недостаточностью на фоне дисплазии соединительной ткани

3.3 Частота выявляемости полиморфизма генов, ассоциированных с жировой массой FTO (А+23525Т), гена рецептора лептина LEPR (Arg223Gln) у пациентов с дисплазией соединительной ткани и белково-энергетической недостаточностью

3.4 Взаимосвязь полиморфизма генов, адипокинов, провоспалительных цитокинов с тяжестью и клиническими проявлениями белково-энергетической недостаточности у пациентов с дисплазией соединительной ткани

3.5 Персонифицированное ведение пациентов с дисплазией соединительной ткани, направленное на диагностику белково-энергетической недостаточности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика синдрома белково-энергетической недостаточности у лиц молодого возраста с дисплазией соединительной ткани»

Актуальность темы исследования

Белково-энергетическая недостаточность (БЭН) - важный феномен в клинике внутренних болезней в силу неблагоприятных прогнозов, ассоциированных с наличием данного синдрома: повышение риска развития хронических болезней, высокой летальностью.

Наличие БЭН в любом возрасте повышает риск развития хронических болезней в 5,3 раза [32, 105], длительность госпитализации - в 2 раза, частоту осложнений - в 3,3 раза [19, 35, 127, 177]. Смертность при наличии БЭН выше, чем у лиц с нормальной массой тела.

У лиц молодого возраста данная проблема имеет не только медицинское, но и важное социальное значение. БЭН занимает ведущее место среди причин ограничения годности призывников к военной службе. По данным Минобороны, распространенность недостаточности питания среди призывников с ДСТ достигает 21%, что в 3,5 раза выше, чем среди лиц призывного возраста в целом [2, 3, 4].

Синдром БЭН ограничивает профессиональный выбор, исключая из перечня специальности, связанные с повышенными физическими нагрузками и выносливостью. Занятия определенными видами спорта с силовыми упражнениями противопоказаны лицам с пониженной массой тела.

По литературным данным, при дифференцированных формах дисплазии соединительной ткани (ДСТ) имеются признаки белково-энергетической недостаточности в 100 % случаев [17, 33, 94], а при недифференцированных - в 40% [17]. Тяжесть и разнообразие диспластикозависимых изменений различных систем (сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, нарушений тканевого обмена) усугубляют

генез трофологических расстройств при ДСТ [5, 6, 7, 10, 12, 17, 33, 39, 48, 49, 53, 63].

Однако механизмы формирования БЭН на сегодняшний день остаются малоизученными, при этом особое место в патологии трофологических нарушений отводят мутациям генов, отвечающих за метаболические процессы.

Учитывая роль наследственных факторов в развитии ДСТ, несомненный интерес в рамках обсуждаемой проблемы представляют генетические и эпигенетические основы формирования белково-энергетической недостаточности. Отсутствует информация о влиянии гормональных и иммунологических факторов на трофологический статус пациентов с ДСТ.

Степень разработанности темы исследования

Исследования последних лет направлены, преимущественно, на изучение метаболических расстройств, сопровождающихся избыточной массой тела и ожирением. Указанные метаболические расстройства ассоциируются с повышенным риском широкого спектра заболеваний (сердечно-сосудистых, онкологических и др.). Значительно меньшее число публикаций посвящено белково-энергетической недостаточности [27, 28]. При этом доказано, что недостаточность питания сопровождается не меньшим риском в отношении неблагоприятных прогнозов. Научные данные представлены в основном описанием проявлений синдрома БЭН на фоне тяжелой соматической патологии (бронхолегочной, пищеварительной, хирургической) [11, 18, 21, 35, 56], однако на фоне ДСТ данная патология освящена в единичных публикациях [27].

Системность процесса при дисплазии соединительной ткани генетически обусловлена генетическими и эпигенетическими нарушениями. В основе формирования разнообразной патологии при ДСТ лежит явление множественного аллелизма (генетического дефекта одного

многофункционального белка, лежащего в основе различных первичных биохимических нарушений) или наличия полигенных мутаций мультимерных белков, участников единой метаболической цепи [79, 99, 101, 108]. Именно молекулярно-генетические особенности определяют разнообразие патоморфологических вариантов заболевания [81, 84, 107, 148, 149] и вполне логичным представляется поиск молекулярно-генетических основ формирования БЭН при ДСТ.

Считается, что ген рецептора лептина LEPR (Arg223Gln) ассоциирован с уровнем физической активности, скоростью расходования энергии и отвечает за размер абдоминальных адипоцитов [112, 179]. А ген FTO(A+23525T) у жителей России, по данным Батурина А.К. с соавторами, связан с ИМТ, жировой массой, чувством насыщения. В свою очередь гены детерминируют функционирование адипоцитов, которые на сегодняшний день считаются эндокринным органом, вырабатывающим большое количество сигнальных молекул - адипокинов.

По данным литературы, адипокины влияют на многие аспекты энергетического обмена, регулируют адекватность и специфику отложения жира в организме. К наиболее изученным адипокинам относят вистафин, лептин, адипонектин, резистин, оментин, васпин, апелин [76, 77, 78]. Основная же роль в утилизации энергии принадлежит лептину, растворимым рецепторам к лептину, адипонектину, резистину, но исследование их роли в метаболизме проводилось у пациентов с избыточной массой [70, 75, 77, 102, 121, 135, 146, 182].

Помимо адипокинов, клетки жировой ткани продуцируют провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-1 и интерлейкин-6), которые активно участвуют в метаболических процессах [86, 95, 159, 162, 167]. Экспрессия ФНО-а увеличивается при ожирение и коррелирует с жировой массой [66, 86, 95]. ИЛ-6 играет важную роль в энергетическом гомеостазе, с его гиперсекрецией связано нарушение роста,

сочетающееся со снижением массы жировой ткани [95]. Роль некоторых провоспалительных цитокинов (а именно ИЛ-1, ФНО-а) в единичных исследованиях изучалась у пациентов с недифференцированными формами ДСТ [9, 47], однако не на фоне БЭН, а в рамках установки взаимосвязи ФНО-а, ИЛ-1 с внешними и кардиальными признаками ДСТ, а также с клиническими показателями нарушенной нейроиммунорегуляции без уточнения трофологического статуса пациентов [47, 64]. Также в единичных источниках регистрируется небольшое количество публикаций о роли выбранных провоспалительных цитокинов в развитии БЭН у детей без признаков дисплазии соединительной ткани [2, 4].

Однако на сегодняшний день не существует единой научно обоснованной теории, объясняющей патофизиологические особенности формирования БЭН в популяции, не говоря уже о пациентах с различными проявлениями ДСТ, не представлена клиническая характеристика пациентов, отсутствуют данные о роли полиморфизма генов (LEPR (Arg223Gln) и FTO(A+23525T)), адипоцитов, провоспалительных цитокинов и СРП в системных проявлений БЭН на фоне ДСТ.

Проведение подобного рода исследований позволит восполнить дефицит информации о состоянии и клиническом значении полиморфизма генов (LEPR (Arg223Gln) и FTO), адипоцитов, провоспалительных цитокинов и СРП у пациентов с БЭН на фоне ДСТ, определить объем необходимых диагностических и лечебных мероприятий, заложить новую методологическую основу курации пациентов.

Цель исследования

Разработать концепцию персонифицированной диагностики белково-энергетической недостаточности у лиц молодого возраста с дисплазией соединительной ткани на основе клинико-патогенетических закономерностей ее развития.

Задачи исследования:

1. Представить клиническую характеристику синдрома белково-энергетической недостаточности на фоне дисплазии соединительной ткани.

2. Оценить уровень медиаторов жировой ткани - адипокинов (лептина, адипонектина, резистина, растворимого рецептора лептина), провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 6, фактора некроза опухоли-а), С-реактивного протеина у пациентов с дисплазий соединительной ткани на фоне белково-энергетической недостаточности и без ее признаков.

3. Определить частоту встречаемости полиморфизма генов, ассоциированных с жировой массой FTO (А+23525Т), гена рецептора лептина LEPR (Arg223Gln) у пациентов с дисплазий соединительной ткани и белково-энергетической недостаточностью.

4. Выявить взаимосвязь полиморфизма генов, адипокинов и провоспалительных цитокинов с тяжестью и клиническими проявлениями белково-энергетической недостаточности у пациентов с дисплазий соединительной ткани.

5. На основе полученных данных разработать схему персонифицированной диагностики белково-энергетической недостаточности у пациентов с ДСТ.

Научная новизна

В настоящем исследовании представлены новые научные знания о проявлениях синдрома белково-энергетической недостаточности у лиц молодого возраста с ДСТ. Ведущими киническими признаками БЭН у пациентов на фоне ДСТ является наличие астеновегетативного, гипервентеляционного синдромов и синдромов функционального нарушения пищеварения и вторичной иммунной недостаточности, которая проявляется частыми рецидивирующими ОРЗ, уроинфекциями с длительным листом нетрудоспособности. Показана частота осложненного

течения ОРЗ у лиц молодого возраста с ДСТ. Данные проявления можно трактовать как предиктор неблагоприятных исходов.

Определена соматометрическая характеристика синдрома БЭН у пациентов молодого возраста с ДСТ. Белково-энергетическая недостаточность сопровождается дефицитом соматического пула белка и подкожного жира у пациентов с ДСТ и протекает по типу «маразм».

Впервые представлена роль адипокинов и провоспалительных цитокинов в патогенезе белково-энергетической недостаточности у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

Выявлена взаимосвязь между полиморфизмом гена растворимого рецептора лептина (Arg223Gln) G/G, гена FTO (A+23525T) ТТ и развитием БЭН при ДСТ. Оценка полиморфизма данных генов и адипокинов в комплексе с иммунологическими показателями позволила обосновать персонифицированный подход к диагностике БЭН у лиц молодого возраста с ДСТ, что снизит риск осложнений и неблагоприятных прогнозов, ассоциированных с недостаточностью питания.

Впервые обнаружено наличие у пациентов с ДСТ выраженного дисбаланса ключевых медиаторов, регулирующих энергетический гомеостаз (лептина, рецепторов к лептину, резистина, алипонектина). Доказано, что уровень резистина и лептина у пациентов с БЭН на фоне ДСТ был снижен, а уровень рецепторов к лептину и концентрация адипонектина повышены по сравнению с пациентами без признаков недостаточности питания, но наличием ДСТ. Выраженность синдрома белково-энергетической недостаточности у пациентов с ДСТ коррелирует с концентрацией медиаторов жировой ткани.

Исследование показало, что у пациентов с ДСТ синдром БЭН сопровождается выраженными иммунологическими изменениями в виде лимфоцитопении, снижения ФНО-а и С-реактивного протеина, более

высокого уровня провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1,6). Выраженность проявления клинических синдромов (астеновегетативного, гипервентицяционного, вторичной иммунной недостаточности, функциональных нарушений пищеварения) коррелирует с концентрацией провоспалительных цитокинов. Изменения интерлейкина-1 коррелируют с проявлениями гипервентиляционного синдрома и тяжестью БЭН при дисплазии соединительной ткани (отрицательная средней силы корреляционная связь), а выраженность лимфопении - со степенью снижения ФНО-а (прямая достоверная корреляционная связь).

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные в исследовании данные углубляют представления о роли адипокинов и провоспалительных цитокинов в развитии белково-энергетической недостаточности, в частности при ДСТ.

Выявленные генетические (наличие мутации гена растворимого рецептора лептина гена (Arg223Gln)G/G и полиморфизма гена FTO (А+23525Т) в виде /ТТ/ генотипа), гормональные (повышение уровня адипонектина и растворимых рецепторов лептина, и, напротив, снижение концентрации лептина с резистином), иммунологические показатели (наличие лимфопении на фоне низкого уровня фактора некроза опухоли-а и СРП с повышением ИЛ-1,ИЛ-6) у пациентов с дисплазией соединительной ткани могут использоваться в качестве диагностических и прогностических критериев при развитии недостаточности питания в целом.

Данные медиаторы необходимо включить в алгоритм обследования пациентов с БЭН на фоне ДСТ.

Оценка указанных иммунологических показателей целесообразна с целью выявления групп риска по развитию различных осложнений. Высокий уровень провоспалительных цитокинов на фоне низких показателей С-реактивного протеина может свидетельствовать о вялотекущем латентном воспалительном процессе, а также о риске развития

иммунопатологических состояний, включая ранние стадии аутоиммунных и аллергических заболеваний. Наличие лимфопении на фоне низкого уровня ФНО-а повышает уровень онкологического риска.

Методология и методы исследования

Методологической базой исследования явились основные положения российских и международных рекомендаций по диагностике и лечению наследственных нарушений соединительной ткани (Наследственные нарушения соединительной ткани; Российские рекомендации, 2012; В. L. Loeys et а1., 2010; Современные концепции диспластических синдромов и фенотипов (Э. В.Земцовский, 2007; Г.И. Нечаева с соавт, 2008-2015); Методическое письмо "Способ определения пищевого статуса больных и методы его коррекции специализированными продуктами лечебного питания в условиях стационарного и санаторно-курортного лечения" (утв. Департаментом развития медицинской помощи и курортного дела Министерства здравоохранения и социального развития РФ 23 декабря 2004 г.); Клинические рекомендации по диагностике и коррекции нарушений пищевого статуса (Москва, 2013).

Для решения поставленных задач использовались клинические, функциональные, лучевые и статистические методы анализа фактических данных.

Методология исследования сводилась к изучению массива данных, полученных в результате диспансерного наблюдения и обследования лиц молодого возраста с ДСТ и БЭН, пациентов с ДСТ без БЭН, а также практически здоровых добровольцев без признаков ДСТ и без БЭН.

В одномоментном исследовании методом поперечного среза проводилась оценка клинических и молекулярно-генетических составляющих синдрома белково-энергетической недостаточности. Для выявления основных клинических синдромов Б, характерных для БЭН на фоне ДСТ, был выбран метод кластерного анализа. Применение

корреляционного анализа позволило обозначить взаимосвязь между клиническими и молекулярно-генетическими изменениями, на основе полученных данных разработать алгоритм персонифицированного ведения пациентов с белково-энергетической недостаточностью на фоне ДСТ.

Положения, выносимые на защиту:

1. У лиц молодого возраста с дисплазией соединительной ткани синдром белково-энергетической недостаточности характеризуется изменением соматометрических параметров белкового и энергетического компонентов по типу «маразм», клиническими проявлениями которого являются синдром вторичной иммунной недостаточности, синдром функциональных нарушений пищеварения, астеновегетативный, гипервентиляционный синдромы.

2. Степень тяжести и выраженность клинических проявлений белково-энергетической недостаточности у лиц молодого возраста с ДСТ коррелирует с концентрацией медиаторов жировой ткани, уровнем провоспалительных цитокинов, при этом у пациентов с более выраженным снижением ИМТ, дефицитом подкожного жира и мышечной массы отмечается наличие сочетанных мутаций генов FTO (A+23525T) ТТ и LEPR (Arg223Gln) G/G.

Степень достоверности и апробация результатов

Дизайн исследования, критерии включения и исключения, репрезентативность выборки, выбранные группы сравнения, статистические методы обработки данных позволяют оценить достоверность полученных результатов. Все представляемые к защите данные и результаты являются подлинными и оригинальными, получены самим автором.

Личный вклад автора включает: литературный и патентный поиск, организацию всех этапов исследования, набор и клиническое обследование пациентов, создание электронной базы данных, систематизацию полученных результатов, статистическую обработку данных, написание

статей, тезисов, всех глав диссертации, формулировку положений, выносимых на защиту, выводов, практических рекомендаций.

Результаты исследования и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXII Объединенной Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2016г.), VII Съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Будущее - за пациент ориентированной кардиологией» (Омск, 2017г.), IV Межвузовской научной сессии молодых ученых и студентов (Омск, 2018г.). Исследование выполнено в рамках гранта Российского гуманитарного научного фонда «Распространенность и предикторы формирования недостаточности питания у лиц молодого возраста» 2015-2016 г., № 15-06-10552.

Результаты исследования используются в практической работе лечебных учреждений города Омска - отделении общей врачебной практики клиники Омского государственного медицинского университета. Рекомендации, разработанные на основе проведенного исследования, используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и семейной медицины ДПО Омского государственного медицинского университета при подготовке терапевтов, врачей общей практики, гастроэнтерологов.

Основные результаты исследования опубликованы в 4 печатных работы, в том числе 4 работы в журналах, входящих в Перечень ВАК, ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата медицинских наук.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Белково-энергетическая недостаточность у лиц молодого возраста: эпидемиология, клиническое значение

Под термином «недостаточность питания» понимают несоответствие поступления и расхода питательных веществ (нутриентов) и энергии [29]. Различают следующие разновидности недостаточности питания: белковая, белково-энергетическая, витаминная (гиповитаминоз), макро- и микроэлементная (элементоз) [29]. Синдром белково-энергетической недостаточности определен в МКБ-Х в классе IV болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ -E41. Алиментарный маразм. Тяжелое нарушение питания, сопровождающееся маразмом - E42. Маразматический квашиоркор. Тяжелая белково-энергетическая недостаточность - промежуточная форма, с симптомами квашиоркора и маразма - E43. Тяжелая белково-энергетическая недостаточность неуточненная - E44. Белково-энергетическая недостаточность умеренной и слабой степени -E44.0 Умеренная белково-энергетическая недостаточность - E44.1 Легкая белково-энергетическая недостаточность - E45. Задержка развития, обусловленная белково-энергетической недостаточностью, алиментарная: низкорослость (карликовость), задержка роста, задержка физического развития вследствие недостаточности питания - E46. Белково-энергетическая недостаточность неуточненная [29].

Проблема белково-энергетической недостаточности - одна из наиболее серьезных проблем, с которой сталкивается человечество [27]. Согласно статистике ВОЗ даже в сравнительно развитых странах ситуация далеко не благополучна. По данным ВОЗ, за 2012 год в развивающихся странах насчитывалось 191,9 млн. детей с недостаточностью питания.

Частота БЭН в мире высока, синдром диагностируется более чем у 50% детей Северной Африки, у 30% детей Южно-Африканского региона [30]. БЭН ассоциируется с высоким показателем смертности (до 50%) [30, 142]. Первичная БЭН встречается в развивающихся странах, составляя 25%, в развитых странах - вторичная БЭН. Квашиоркор распространен в странах Африки, Карибского и Тихоокеанского регионов, маразм - в развитых странах. По данным исследований, в России недостаточность питания регистрируется у 18,8% населения [30, 57, 94].

Риск возникновения БЭН больше в определенные периоды времени (в младенчестве, раннем детстве, пубертатном периоде, при беременности, кормлении грудью, в старческом возрасте).

По данным некоторых авторов, частота белково-энергетической недостаточности у детей грудного возраста составляет 7-11% [30]. Распространенность недостаточной массы среди госпитализированных детей высока даже в развитых странах: 26-40% - во Франции, 31% - в Германии и Нидерландах [30]. В США у 40% госпитализированных детей отмечаются признаки острой БЭН, а у 27% - симптомы хронического заболевания. Ситуация в Российской Федерации близка к мировой картине и составляет 38-45% [30] среди госпитализированных детей, а в ходе выборочных исследований питания детского населения было установлено, что около 25% обследованных недоедают, а у 80% наблюдается дефицит витаминов и микроэлементов.

По данным статистических отчетов, около 15 % школьников имеют признаки БЭН, прямым следствием этого является ухудшение физического состояния лиц призывного возраста [30].

Среди молодого населения страны данная патология за период 20082016 гг. выросла более чем на 22% [52]. Среди причин, ограничивающих годность призывников к военной службе, БЭН занимает ведущее место и составляет 21% [2,3,4]. По данным 1 Центральной ВВК МО РФ за 2010 г.,

на 1000 человек, освидетельствованных по призыву, 27 человек имели дефицит массы тела. А у лиц трудоспособного возраста Сибирского федерального округа БЭН встречается с частотой 9,3%.

Распространенность среди лиц пожилого и старческого возраста, по разным данным, составляет от 15% до 90% [11, 87, 161]. Так, в США недостаточность питания регистрируется у 27-46% пациентов старшей возрастной группы [160].

Особая значимость проблемы обусловлена не только распространенностью синдрома, но и клинической значимостью. Наличие БЭН повышает риск развития хронических болезней в 5,3 раза [32, 106], длительность госпитализации - в 2 раза, частоту осложнений - в 3,3 раза [19, 35, 127, 177].

В детском возрасте БЭН определяет не только соматическое, но и нервно-психическое здоровье ребенка [32,53]. Как правило, у детей формируется непропорциональное телосложение, снижается тургор тканей, имеются признаки полигиповитаминоза с различными пищеварительными нарушениями (уменьшается аппетит вплоть до анорексии, склонность к запорам, дисбактериоз, снижение толерантности к пище, признаки к мальдигестии). А также наблюдается снижение иммунобиологической реактивности организма со склонностью к стертому, атипичному течению частых инфекционно-воспалительных заболеваний, что в свою очередь приводит к длительному непосещению детских общеобразовательных учреждений. А в сочетании с наличием нарушений ЦНС (вследствие БЭН) в виде расстройства сна, терморегуляции, эмоционального тонуса и поведения, преобладания отрицательных эмоций, малой активности, отставания темпов психомоторного развития еще больше приводит к нарушению адаптации и социализации ребенка. При этом такая дизадаптация в первые годы жизни приводит к тому, что дети испытывают большие проблемы с успеваемостью и социальной адаптацией в школе,

имеют психологические трудности из-за слабого физического развития, не посещают уроки физической культуры [21, 28, 60].

БЭН в подростковом возрасте является фактором риска развития хронических заболеваний во взрослой жизни, создает проблему для трудоустройства и выбора профессии [22, 32]. В России данная проблема в последние годы приобретает особое значение для здоровья юношей допризывного возраста, поскольку показатель годности допризывников к военной службе составляет лишь около 67%, БЭН является одной из ведущих причин ограничения годности к службе в армии [2, 59]. Неудовлетворительные показатели трофологического статуса у призывников затрудняют процесс адаптации их к нелегким условиям службы в Вооруженных силах, а на фоне сниженного иммунитета они в большей степени склоны к ОРЗ и ОРВИ, которые часто осложняются обструктивными бронхитами и пневмониями [56]. Дефицит массы тела является причиной низкой работоспособности, боеспособности и устойчивости к стрессовым факторам. В частности функциональное состояние призывников с БЭН существенно снижено по сравнению со здоровыми лицами, что проявляется низким уровнем физического развития, ухудшением субъективного состояния, выраженными симпатикотонией и астенизацией, высокими показателями реактивной и личностной тревожности, перенапряжением адаптационных механизмов [21, 24].

Такая картина отрицательно сказывается на качестве учебно-боевой подготовки войск и требует проведения с указанным контингентом военнослужащих специальных лечебно-профилактических мероприятий сразу же после прибытия к месту службы, в том числе и мер по коррекции фактического питания, которое на данный момент далеки от физиологически сбалансированного лечебного питания, предназначенного для пациентов с БЭН [2, 56].

Принятая в Вооруженных силах РФ программа коррекции дефицита массы тела у военнослужащих основана на назначении усиленного питания в размере 1,5 нормы общевойскового пайка сроком на 3 месяца (Директива начальника ГВМУ МО РФ 1996 г. № 161/ДМ-14). Важно, что реабилитационные программы в отношении призывников с дефицитом массы тела чрезвычайно дорогостоящие: ежегодно на них затрачивается свыше 62 млн. рублей из бюджета МО РФ [56].

С другой стороны, усиленное питание приводит к непропорциональному восстановлению массы тела за счет жирового компонента [56]. Однако повышение толерантности физических нагрузок, положительная динамика показателей психологического статуса и качества жизни не достигаются в полной мере [56].

Все вышеперечисленное не только увеличивает экономические расходы, но и значительно снижает боеспособность Вооруженных сил РФ.

У лиц молодого трудоспособного возраста (до 45 лет) с БЭН имеются проблемы профессиональной пригодности и трудоустройства, снижение физической выносливости, многие вынуждены менять профессию, так как часто болеют. Сроки нахождения на больничном листе удлиняются и в среднем составляют 21 день, а количество дней нетрудоспособности за год составляет от 124 до 150 календарных дней, в связи с чем работодатель несет высокие экономические потери [19, 30]. Еще одной стороной проблемы наличия БЭН является нарушения репродуктивной системы, как мужчин, так и женщин. Семьи не могут зачать ребенка, некоторые браки разрушаются по этой причине [19, 35, 59].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Цикунова Юлия Сергеевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адипокины и показатели углеводного обмена при беременности, осложненной гестозом / А. В. Шестопалов [и др.] // Соврем. проблемы науки и образования. - 2012. - № 1. - С. 64-69.

2. Ануфриева, Е. В. Научное обоснование медицинского обеспечения юношей допризывного возраста с недостаточностью питания : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. В. Ануфриева. - Екатеринбург, 2009. -26 с.

3. Астанкин, С. В. Анализ заболеваемости призывной молодежи Томской области / С. В. Астанкин // Бюл. сиб. медицины. - 2007. - Вып. 6, № 2. - С. 118-121.

4. Ботиева, В. И. Клинико-лабораторная характеристика иммунологического гомеостаза у военнослужащих с дефицитом массы тела, проходящих военную службу по призыву : автореф. дис. ... канд. биол. наук / В. И. Ботиева. - Санкт-Петербург, 2004. - 120 с.

5. Верещагина, Г. Н. Сердечно-сосудистый синдром при системной дисплазии соединительной ткани у мужчин молодого возраста / Г. Н. Верещагин, О. М. Лисиченко // Мед. вестн. Сев. Кавказа. - 2008. - № 2. - С. 64-67.

6. Верещагина, Г. Н. Системная дисплазия соединительной ткани: Клинические синдромы, диагностика, подходы к лечению : метод. пособие для врачей / Г. Н. Верещагина. - Новосибирск, 2008. - 37 с.

7. Власянц, Е. А. Влияние дисплазии соединительной ткани сердца и диастолической дисфункции левого желудочка на аритмический синдром при ишемической болезни сердца / Е. А. Власянц, М. Е. Евсевьева // Вестн. С.-Петерб. гос. мед. акад. им. И. И. Мечникова. - 2009. - № 1 (30). - С. 155158.

8. Гастроинтестинальные проявления у лиц с дисплазией соединительной ткани, ассоциированные с синдромом вегетативной дисфункции / А. А. Семенкин [и др.] // Леч. врач. - 2011. - № 4. - С. 74-77.

9. Глотов, А. В. Клиническая и структурно-функциональная характеристика иммунной системы при дисплазии соединительной ткани : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А. В. Глотов. - Новосибирск, 2003. - 39 с.

10. Гнусаев, С. Ф. Синдром соединительнотканной дисплазии сердца у детей / С. Ф. Гнусаев // Лечащий врач. - 2010. - № 8. - С. 40-44.

11. Гундаров, И. А. Недостаточная масса тела как фактор риска смерти / И. А. Гундаров, С. В. Матвеева // Вестн. РАМН. - 2005. - № 3. - С. 51.

12. Дисплазии соединительной ткани в кардиологии : доказанное и неизвестное / Н. Я. Доценко [и др.] // Здравоохранение Чувашии. - 2011. -№ 3. - С. 74-77.

13. Дружелюбная статистика: статистический анализ медицинских баз данных : пошаговые инструкции / Ж. В. Гудинова, Г. Н. Жернакова, Е. И. Толькова. - Омск : Изд-во ОмГМА, 2014. - 112 с.

14. Дубов, С. К. Система гомеостаза у пациентов с синдромом соединительно-тканной дисплазии : автореф. дис. ... канд. мед. наук / С. К. Дубов. - Владивосток, 2004. - 23 с.

15. Евсевьева, М. Е. Дисплазия соединительной ткани и диастолическая дисфункция при ИБС в аспекте взаимосвязи с аритмическим синдромом / М. Е. Евсевьева, О. Н. Алейник, Е. А. Власянц // Мед. вестн. Сев. Кавказа. - 2008. - № 2. - С. 58-63.

16. Захарян, Е. А. Наследственные нарушения соединительной ткани. Российские национальные рекомендации / Е. А. Захарян. - Москва, 2012. - 76 с.

17. Кадурина, Т. И. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей / Т. И. Кадурина, В. Н. Горбунова. - Санкт-Петербург : Элби-СПб, 2009. - 704 с.

18. Кадурина, Т. И. Метаболические нарушения у детей с синдромом гипемобильности суставов / Т. И. Кадурина, Л. Н. Аббакумова // Лечащий врач. - 2010. - № 4. - С. 17-19.

19. К вопросу о влиянии дефицита массы тела на возникновение заболеваний у живых лиц / Ю. И. Соседко [и др.] // Проблемы экспертизы в медицине. - 2006. - № 2. - С. 40-43.

20. Кельмансон, И. А. Отсроченный риск кардиоваскулярной патологии, ассоциированный с малой массой тела при рождении / И. А. Кельмансон // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 1999. - № 2. - С. 12-18.

21. Клинические аспекты метаболических нарушений у детей с гипотрофией / Д. В. Печкуров [и др.] // Практ. медицина. - 2009. - № 39. -С. 105-108.

22. Клинические признаки и особенности вегетативного статуса у детей и подростков с дисплазией соединительной ткани / Н. А. Викторова [и др.] // Вопр. соврем. педиатрии. - 2008. - № 5. - С. 27-33.

23. Ковалева, Ю. В. Гормоны жировой ткани и их роль в формировании гормонального статуса и патогенезе метаболических нарушений у женщин / Ю. В. Ковалева // Артер. гипертензия. - 2015. - № 4. - С. 77-79

24. Козлов, А. И. Пища людей / А. И. Козлов. - Фрязино : Век-2, 2005. - 272 с.

25. Костик, И. А. Неврологические проявления дисплазии соединительной ткани / И. А. Костик, Т. И. Кадурина, М. Л. Чухловина // Неврол. вестн. - 2008. - Т. XL, вып. 2. - С. 82-85.

26. Лапач, С. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С. Н. Лапач, А. В. Чубенко, П. Н. Бабич. - Киев : Морион, 2000. - 319 с.

27. Лялюкова, Е. А. Абдоминальный гемодинамический синдром у пациентов с дисплазией соединительной ткани: механизмы формирования, клиническое значение, подходы к диагностики : дис. ... д-ра мед. наук / Е. А. Лялюкова. - Омск, 2018. - 225 с.

28. Мальцев, С. В. Показатели физического развития и белково-энергетического статуса у здоровых подростков и при дефиците массы тела в Республике Татарстан / С. В. Мальцев // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2009. - Т. 54, № 6. - С. 92-98.

29. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем = МКБ-10 : в 3-х т. / Всемир. орг. здравоохранения. - 10-е изд., пересмотр. - Москва : Медицина, 1995. - 3 т.

30. Мировая статистика здравоохранения. 2010 / Всемир. орг. здравоохранения. - Женева : ВОЗ, 2010. - 177 с.

31. Мироненко, М. М. Диагностика и метаболическая коррекция митохондриальной недостаточности при кардиальных формах дисплазии соединительной ткани у детей : автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. М. Мироненко. - Тюмень, 2006. - 23 с.

32. Нарушения питания у детей раннего возраста / В. А. Скворцова [и др.] // Лечащий врач. - 2011. - № 1. - С. 17-21.

33. Наследственные нарушения соединительной ткани. Российские рекомендации. - Москва, 2012. - 76 с.

34. Нечаева, Г. И. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов / Г. И. Нечаева, И. А. Викторова. -Омск : Тип. БЛАНКОМ, 2007. - 188 с.

35. Нутритивная поддержка в отделении реанимации и интенсивной терапии / И. Н. Лейдерман [и др.]. - Москва, 2010. - 36 с.

36. Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения [Электронный ресурс] : приказ М-ва здравоохранения Рос. Федерации от 26 октября 2017 г. № 869н. - Режим доступа : http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71730314/.

37. Об утверждении порядка проведения профилактического медицинского осмотра [Электронный ресурс] : приказ М-ва здравоохранения Рос. Федерации от 6 декабря 2012 г. № 1011н. - Режим доступа : http: //base. garant.ru/70301500/.

38. Организация проведение диспансеризации и профилактических осмотров взрослого населения [Электронный ресурс] : метод. рекомендации / М-во здравоохранения Рос. Федерации. - Москва, 2013. - 76 с. - Режим доступа:

http: //www.rakpobedim.ru/fileadmin/user_upload/pdf/metodrek_po_d.pdf.

39. Осипенко, М. Ф. Функциональная патология билиарного тракта и недифференцированная дисплазия соединительной ткани / М. Ф. Осипенко, М. И. Скалинская, А. Н. Рыжичкина // Справ. поликлин. врача. -2011. - № 1. - С. 48-53.

40. Особенности полиморфизма генов энергетического обмена PGC-1, семейств PPAR И UCP в двух возрастных группах населения Санкт-

Петербурга / И. В. Тарковская [и др.] // Экол. генетика. - 2011. - Т. IX, № 4. - С. 35-42.

41. Охрименко, А. А. Антиоксидант мексидол в патогенетической терапии дисплазии соединительной ткани / А. А. Охрименко// Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2006. - № 1. - С. 45.

42. Полиморфизм ассоциированного с гиполактазией локуса С/Т-13910 гена лактазы LCT у восточных славян и иранцев / М. В. Соколова [и др.] // Мед. генетика. - 2005. - № 11. - С. 523-527.

43. Полиорганные нарушения при дисплазии соединительной ткани у детей и подростков / В. Г. Арсентьев [и др.] // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 1. - С. 135-138.

44. Пузырев, В. П. Феномно-геномные отношения и патогенетика многофакторных заболеваний / В. П. Пузырев // Вестн. РАМН. - 2011. - № 9. - С. 17-27.

45. Рахматуллина, З. А. Дисплазия соединительной ткани и полиорганная патология у детей / З. А. Рахматуллина // Клин. медицина. -2008. - № 5. - С. 29-31.

46. Рыдловская, А. В. Функциональный полиморфизм гена ТЫБ-А и патология / А. В. Рыдловская, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. -2005. - Т. 4, № 3. - С. 4-10.

47. Семенова, А. Б. Клинико-диагностическое значение некоторых цитокинов и аутоантител к коллагенам при недифференцированной дисплазии соединительной ткани : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. Б. Семенова. - Ставрополь, 2006. - 38 с.

48. Солодовник, А. Г. Роль дисплазии соединительной ткани в формировании гастро-дуоденальной патологии у подростков / А. Г. Солодовник, К. Б. Мозес // Омский науч. вестн. - 2005. - № 5. - С. 71-72.

49. Состояние гемодинамики малого круга кровообращения у пациентов с дисплазией соединительной ткани / Г. И. Нечаева [и др.] // Лечащий врач. - 2011. - № 7. - С. 34-37.

50. Спицин, В. А. Экологическая генетика человека / В. А. Спицин. - Москва : Наука, 2008. - 503 с.

51. Спондилоартропатия и субтипы НЬА-В27 в некоторых популяциях севера России / Ш. А. Эрдес [и др.] // Терапевт. арх. - 1997. - № 5. - С. 41-43.

52. Сухарева, Л. М. Чем болеет школьник / Л. М. Сухарева // Мед. газ. - 2016. - № 65. - С. 5.

53. Ташкова, М. Н. Связь между массой и длиной тела при рождении и функциональным состоянием детского организма в дошкольном возрасте : дис. ... канд. биол. наук. / М. Н. Ташкова. -Чебоксары, 2004. - 167 с.

54. Теряева, Н. Б. Лептин как нейропротектор и фактор функциональной стабильности центральной нервной системы / Н. Б. Теряева // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2013. - Т. 99, № 10. - С. 1138-1148.

55. Трутнева, Л. А. Дискинезия желчевыводящих путей у детей с дисплазией соединительной ткани / Л. А. Трутнева // Вестн. Ивановской мед. акад. - 2004. - Т. 9, № 1-4. - С. 95.

56. Устюхина, И. А. Судебно-медицинский анализ случаев смерти от алиментарной дистрофии / И. А. Устюхина // Проблемы теории и практики судеб. медицины. - 2005. - Вып. 3. - С. 144-147.

57. Фомин, И. В. Кахексия как фактор формирования сердечнососудистых осложнений / И. В. Фомин, В. Ю. Мареев, Е. В. Щербинина // Сердеч. недостаточность. - 2001. - Том 2, № 3. - С. 113-115.

58. Фурсенко, Д. В. Влияние нокаута гена фактора некроза опухоли на центральную нервную систему и поведение мышей : автореф. дис. ... канд. биол. наук / Д. В. Фурсенко. - Новосибирск, 2006. - 39 с.

59. Хайров, Х. С. Мониторинг состояния питания и эпидемиология алиментарно-зависимых заболеваний у школьников и молодых женщин Республики Таджикистан : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Х. С. Хайров. -Москва : НИИ питания Рос. АМН. - 2006. - 39 с.

60. Хорошилов, И. Е. Кахексия и истощение: патогенез, диагностика и лечение / И. Е. Хорошилов // Клин. питание. - 2007. - № 3. -С. 51-54.

61. Хорошилов, И. Е. Клиническое энтеральное питание в практике врача-гастроэнтеролога / И. Е. Хорошилов. - Санкт-Петербург, 2006. - 20 с.

62. Ширяева, Т. Ю. Гормональные факторы роста у новорожденных с задержкой внутриутробного развития и у детей с различными формами задержки роста : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т. Ю. Ширяева. -Москва, 1997. - 31 с.

63. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки на фоне дисплазии соединительной ткани: особенности течения заболевания, терапевтическая тактика / Г. И. Нечаева [и др.]. - Москва : Медпрактика-М, 2012. - 100с.

64. Яковлев, В. М. Иммунопатологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани / В. М. Яковлев, А. В. Глотов, А. В. Ягода. - Ставрополь, 2005. - 232 с.

65. Absence of a reductase, NCB5OR, causes insulin-deficient diabetes / J. Xie [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 10750-10755.

66. Adipocyte dysfunction, inflammation and metabolic syndrome / N. Kloting [et al.] // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2014. - Vol. 15, № 4. - P. 277287.

67. Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages / T. Yokota [et al.] // Blood. - 2000. - Vol. 96, № 5. -P. 1723-1732.

68. Adiponectin and adiponectin receptor gene variants in relation to resting metabolic rate, respiratory quotient and adiposity-related phenotypes in the Québec Family Study / R. Loos [et al] // Am. J. Clin. Nutr. - 2007. - Vol. 85. - P. 26-34.

69. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome / T. Kadowaki [et al] // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. - P. 1784-1792.

70. Adiponectin as a routine clinical biomarker / K. Kishida [et al] // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 28, № 1. - P. 119-130.

71. Adiponectin deficiency modulates adhesion molecules expression and cytokine production but does not affect disease severity in the transfer model of colitis / M. Gove [et al.] // Cytokine. - 2009. - Vol. 47. - P. 119-125.

72. Adiponectin deficiency protects mice from chemically induced colonic inflammation / R. Fayad [et al.] // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. -P. 601-614.

73. Adiponectin blocks multiple signaling cascades associated with leptininduced cell proliferation in ApcMin/1 colon epithelial cells / J. Fenton [et al.] // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 122. - P. 2437-2445.

74. Adiponectin induces the anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-IRA in human leukocytes / A. M. Wolf [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol. 323, № 2. - P. 630-635.

75. Adiponectin inhibits the growth and peritoneal metastasis of gastric cancer through its specific membrane receptors AdipoRl and AdipoR2 / M. Ishikawa [et al.] // Cancer Sci. - 2007. - Vol. 98. - P. 1120-1127.

76. Adipose tissue as an endocrine organ / S. Galic [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. - 2010. - Vol. 316, № 2. - P. 129-139.

77. Adipose tissue resistin expression is severely suppressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists / J. Way [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 25651-25653.

78. Adiposity dependent apelin gene expression: relationships with oxidative and inflammation markers / D. Garcia-Diaz [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2007. - Vol. 305, № l-2. - P. 87-94.

79. Agouti-related protein-deficient mice display an age-related lean phenotype / K. E. Wortley [et al.] // Cell Metab. - 2005. - Vol. 2, - P. 421-427.

80. Apelin, a newly identified adipokine up- regulated by insulin and obesity / J. Boucher [et al.] // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146, № 4. - P. 17641771.

81. Altered TGFbeta signaling and cardiovascular manifestations in patients with autosomal recessive cutis laxa type I caused by fibulin-4 deficiency / M. Renard [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2010. - № 18. - P. 895-901.

82. A novel adipocytokine, visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor (vaspin), and obesity / Q. Li [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2008. - Vol. 36, № 4. - P. 625-629.

83. A novel melanocortin 3 receptor gene (MC3R) mutation associated with severe obesity / Y. S. Lee [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. -Vol. 87. - P. 1423-1426.

84. A portrait of Transforming Growth Factor ß superfamily signalling: Background matters / D. Horbelt, A. Denkis // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2012. - Vol. 44, № 3. - P. 469-474.

85. Assessment of nutritional status in children with atopic dermatitis / X. Lopez-Campos [et al.] // Rev. Alerg. Mex. - 2011. - Vol. 58, № 2. - P. 99106.

86. Association between -308 G/A TNF-a Polymorphism and Appendicular Skeletal Muscle Mass Index as a Marker of Sarcopenia in Normal / L. Renzo [et al.] // Weight Obese Syndrome Disease Markers. - 2013. - Vol. 35, № 6. - P. 615-623.

87. Barreto, P. J. The Cuban group for the study of hospital malnutrition. The state of malnutrition among Cuban hospitals / P. J. Barreto // Nutrition. -2005. - Vol. 21. - P. 487-497.

88. Beta AR signaling required for diet-induced thermogenesis and obesity resistance/ E. S. Bachman [et al.] // Science. - 2005. - Vol. 297. - P. 843.

89. Ectopia lentis and aortic root dilatation in congeniital contractural arachnodactyly / E. Bawle, M. Quigg // Am. J. Med. Genet. 1992. - Vol. 42. - № 1. - P. 1921.

90. Bliiher, M. Vaspin in obesity and diabetes: pathophysiological and clinical significance / M. Bliiher // Endocrine. - 2012. - Vol. 41, № 2. - P. 176182.

91. Body fat mass and macronutrient intake in relation to circulating soluble leptin receptor, free leptin index, adiponectin, and resitin concentrations in healthy humans / M. Yannakoulia [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. -Vol. 88. - P. 730-736.

92. Body weight gain in free-living Pima Indians: effect of energy intake vs expenditure / P. Tataranni [et al.] // Int. J. Obes. Relat Metab Disord. -2005. -Vol. 27. - P. 1578-1583.

93. CB1 cannabinoid receptor knockout in mice leads to leanness, resistance to diet-induced obesity and enhanced leptin sensitivity / C. Ravinet Trillou [et al.] // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2004. - Vol. 28. - P. 640648.

94. Clinical and mutation-type analysis from an international series of 198 probands with a pathogenic FBN1 exons 24-32 mutation / L. Faivre [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2009. - № 17. - P. 491-501.

95. Cytokine secretion by human adipocytes is differentially regulated by adiponectin, AICAR, and troglitazone / H. Sell [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - Vol. 343, № 3. - P. 700-706.

96. Determinants of energy expenditure and fuel utilization in man: effects of body composition, age, sex, ethnicity and glucose tolerance in 916 subjects / C. Weyer [et al.] // Int. J. Obes. Relat Metab Disord. - 2007. - Vol. 23. - P. 715-722.

97. Diet/Exercise versus pioglitazone: effects of insulin sensitization with decreasing or increasing fat mass on adipokines and inflammatory markers / S. Shadid [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. - P. 3418-25.

98. Doxycycline delays aneurysm rupture in a mouse model of Marfan syndrome / W. Xiong [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2008. - № 47. - P. 166-172.

99. Effect of a C/EBP gene replacement on mitochondrial biogenesis in fat cells / C. H. Chiu [et al.] // Genes Dev. - 2004. - Vol. 18. - P. 1970-1975.

100. Energy expenditure in obese women before and during weight loss, after refeeding, and in the weight-relapse period / F. Froidevaux [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - № 57. - P. 35-42.

101. Energy metabolism in weight-stable postobese individuals / D. Larson [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 62. - P. 735-739.

102. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin / U. Meier [et al.] // Clin. Chem. - 2004. - Vol. 50. - P. 1511-1525.

103. Failure to increase lipid oxidation in response to increasing dietary fat content in formerly obese women / A. Astrup [et al.] // Am. J. Physiol. - 2005. - Vol. 266. - P. 592-599.

104. Fasting respiratory exchange ratio and resting metabolic rate as predictors of weight gain: the Baltimore Longitudinal Study on Aging / J. Seidell [et al.] // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2006. - Vol. 16. - P. 667-674

105. Fat mass protects hospitalized elderly persons against morbidity and mortality / O. Bouillanne [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2009. - Vol. 90, № 3. - P. 505-510.

106. Food allergy in small children carries a risk of essential fatty acid deficiency, as detected by elevated serum mead acid proportion of total fatty acids / M. Paassilta [et al.] // Lipids Health Dis. - 2014. - Vol. 2, № 13. - P. 180.

107. Functional characterization of mela- nocortin-3 receptor variants identify a loss-of-function mutation involving an amino acid critical for G protein-coupled receptor activation / Y. X. Tao [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 3936-3942.

108. Galgani, J. Energy metabolism, fuel selection and body weight regulation / J. Galgani, E. Ravussin // Int. J. Obes. - 2008. - Vol. 32. - P. 109119.

109. Generation of viable cholesterol-free mice / A. Wechsler [et al.] // Science. - 2003. - Vol. 302. - P. 2087.

110. Genetic and environmental determinants of circulating resistin level in a community-based sample / I. Pantsulaia [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2007. - Vol. 156, № 1. - P. 129-135.

111. Genetic influences of adiponectin on insulin resistance, type 2 diabetes, and cardiovascular disease / C. Menzaghi [et al.] // Diabetes. - 2007. -Vol. 56, № 5. - P. 1198-1209

112. Genetic variability at the leptin receptor (LEPR) locus is a determinant of plasma fibrinogen and C-reactive protein levels / Y. Zhang [et al.] // Atherosclerosis. - 2007. - Vol. 191, № 1. - P. 121-127.

113. Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population / K. Hara [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 51. - P. 536-540.

114. Godfrey, K. Fetal nutrition and adult disease / K. Godfrey, D. Barker // Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - Vol. 71, № 5. - P. 1344-1352.

115. Heritability of free and receptor-bound leptin in normal twins / J. Jordan [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2005 - Vol. 88, № 5. - P. 1411-1416.

116. Heritability of hyperphagic eating behavior and appetite-related hormones among hispanic children / J. Fisher [et al.] // Obesity (Silver Spring). -2007. - Vol. 15, № 6. - P. 1484-1495.

117. Horvath, T. L. Fuel utilization by hypothalamic neurons: roles for ROS / T. L. Horvath, Z. Andrews, S. Diano // Trends Endocrin. Metab. - 2009. -Vol. 20, № 2. - P. 78-87.

118. Human resistin is a systemic immune-derived proinflammatory cytokine targeting both leukocytes and adipocytes / I. Nagaev [et al.] // PLoS ONE. - 2006. - Vol. 1. - P. 31.

119. Hypothalamic control of bone formation: distinct actions of leptin and Y2 receptor pathways / P. Baldock [et al.] // J. Bone Mineral Res. - 2005. -Vol. 20, № 10. - P. 1851-1857.

120. Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue: possible role in modulating insulin action / R. Z. Yang [et al.] // Am J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 290, № 6. - P. 12531261.

121. Impact of adiponectin gene polymorphisms on plasma lipoprotein and adiponectin concentrations of viscerally obese men / M. Berthier [et al.] // J. Lipid Res. - 2005. - Vol. 46. - P. 237-244.

122. Impaired energy homeostasis in knockout mice / N. D. Wang [et al.] // Science. - 1995. - Vol. 269. - P. 1108-1112.

123. Inactivation and intracellular retention of the human I183N mutated melanocortin 3 receptor associated with obesity / M. Rached [et al.] // Bio-chim. Biophys.Acta. - 2004. - № 1689. - P. 229-234.

124. Increased insulin receptor substrate-1 and enhanced skeletal muscle insulin sensitivity in mice lacking CCAAT/enhancer-binding protein beta / L. Wang [et al.] // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 14173-14181.

125. Induction of leptin resistance through direct interaction of C-reactive protein with leptin / K. Chen [et al.] // Nat. Med. - 2006. - Vol. 12, № 4. - P. 425-432.

126. Inter-individual differences in fasting nutrient oxidation and the influence of diet composition / G. McNeill [et al.] // Int. J. Obes. - 2005. - № 12.

- P. 455-463.

127. Introductory to the ESPEN Guidelines on enteral nutrition: terminology, definitions and general topics / H. Lochs [et al.] // Clin Nutr. - 2006.

- Vol. 25. - P. 180-186.

128. Johannsen, D. Spontaneous physical activity: relationship between fidgeting and body weight control / D. Johannsen, E. Ravussin // Curr. Opin. Endocrin. Diabetes Obes. - 2008. - Vol. 15. - P. 409-415.

129. Kunnari, A. Resistin polymorphisms are associated with cerebrovascular disease in Finnish Type 2 diabetic patients / A. Kunnari, O. Ukkola, Y. Kesaniemi // Diabet Med. - 2005. - Vol. 22, № 5. - P. 583-589.

130. Leptin, adiponectin, resistin, and ghrelin—implications for inflammatory bowel disease / K. Karmiris [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. - 2008.

- Vol. 52, № 8. - P. 855-866.

131. Leptin: a pivotal mediator of intestinal inflammation in mice / B. Siegmund, H. Lehr, G. Fantuzzi // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 122. - P. 2011-2025.

132. Leptin gene transfer in the hypothalamus enhances longevity in adult monogenic mutant mice in the absence of circulating leptin / S. Boghossian [et al.] // Neurobiol. Aging. - 2007. - Vol. 28, № 10. - P. 1594-1604.

133. Leptin promotes differentiation and survival of human dendritic cells and licenses them for Th1 priming / B. Mattioli [et al.] // J. Immunol. - 2005. -Vol. 174, № 11. - P. 6820-6828.

134. Leptin rapidly improves glucose homeostasis in obese mice by increasing hypothalamic insulin sensitivity / C. Koch [et al.] // J. Neurosci. -2010. - Vol. 30, № 48. - P. 16180-16187.

135. Leptin serum levels in cachectic and non-cachectic lung cancer patients / B. Werynska [et al.] // Pneumonologia and Alergologia Polska. - 2009.

- Vol. 77, № 6. - P. 500-506.

136. Leptin signaling in the failing and mechanically unloaded human heart / K. McGaffin [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 2. - № 6. - P. 676-683.

137. Leptin signaling protects NK cells from apoptosis during development in mouse bone marrow / C. Lo [et al.] // Cell. Mol. Immunol. -2009. - Vol. 6, № 5. - P. 353-360.

138. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome / J. P. Habashi [et al.] // Science. - 2006. - № 312. -P. 117-121.

139. Loss of elastic fiber integrity and reduction of vascular smooth muscle contraction resulting from the upregulated activities of matrix metalloproteinase-2 and -9 in the thoracic aortic aneurysm in Marfan syndrome / A. W. Chung [et al.] // Circ. Res. - 2007. - № 101. - P. 512-522.

140. Low ratio of fat to carbohydrate oxidation as predictor of weight gain: study of 24-h RQ / F. Zurlo [et al.] // Am. J. Physiol. - 2006. - Vol. 259. -P. 650-657.

141. Low sympathoadrenal activity is associated with body weight gain and development of central adiposity in Pima Indian men / P. Tataranni [et al.] // Obes. Res. - 2005. - № 5. - P. 341-347.

142. Marqueurs nutritionnels seriques et malnutrition proteino-energetique chez l'enfant noir burkinabe / M. Sawadogo [et al.] // Eurobiologiste.

- 2006. - Vol. 30, № 224. - P. 17-20.

143. Mechanisms of action of leptin in preventing gastric ulcer / E. Adeyemi [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11. - P. 4154-4160.

144. Metalproteinase matrix the 2nd activation a transforming factor of body height-beta! (TGF-beta1) and TGF-beta1-type of the alarm system II of

receptors at the age of an arterial wall / M. Wang [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - № 26. - P. 1503-1509.

145. Meta-analysis of resting metabolic rate in formerly obese subjects /A. Astrup [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 69. - P. 1117-1122.

146. Nesfatin-1-regulated oxytocinergic signaling in the paraventricular nucleus causes anorexia through a leptin-independent melanocortin pathway / Y. Maejima [et al.] // Cell Metabolism. - 2009. - Vol. 10, № 5. - P. 355-365.

147. Mutations in fibrillin-1 cause congenital scleroderma: stiff skin syndrome / B. L. Loeys [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2010. - № 2. - P. 23-20.

148. Mutations in smooth muscle a-actin(ACTA2) lead to thoracic aortic aneurysms and dissections / D. C. Guo [et al.] // Nat. Genet. - 2007. - № 39. - P. 1488-1493.

149. Mutations in smooth muscle alpha-actin (ACTA2) cause coronary artery disease, stroke, and Moyamoya disease, along with thoracic aortic disease / D. C. Guo [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2009. - № 84. - P. 617-627.

150. NF-kB activation in hypothalamic pro-opiomelanocortin neurons is essential in illness- and leptin-induced anorexia / P. Jang [et al.] // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285, № 13. - P. 9706-9715.

151. Omentin plasma level and gene expression and are decreased in obesity / C. M. de Souza Batista [et al.] // Diabetes. - 2007. - Vol. 56, № 6. - P. 1655-1661.

152. Paul W. M. Fedak Bicuspid aortic valve syndrome: heterogeneous but predictable / W. M. Paul // Eur. Heart J. - 2008. - № 29. - P.432-433.

153. Plasma apelin is lower in patients with elevated LDL-cholesterol / I. Tasci [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2007. - Vol. 115, № 7. - P. 428-432.

154. Plasma levels of leptin, omentin, collagenous repeat- containing sequence of 26-kDa protein (COPS-26) and adiponectin before and after oral glucose uptake in slim adults / S. Wurrn [et al.] // Cardiovasc Diabetol. - 2007. -Vol. 6, № 7. - P. 2475-2840.

155. Plasma resistin levels correlate with determinants of the metabolic syndrome / G. Norata [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2007. - Vol. 156, № 2. - P. 279-284.

156. Plasma visfatin concentration as a surrogate marker for visceral fat accumulation in obese children / S. Araki [et al.] // Obesity. - 2008. - Vol. 16, № 2. - P. 384-348.

157. Post-translational modifications of the four conserved lysine residues within the collagenous domain of adiponectin are required for the formation of its high molecular weight oligomeric complex / Y. Wang [et al.] // J. Biol. Chem. -2006. - Vol. 281, № 24. - P. 16391-16400.

158. Polymorphism in the 5' untranslated region of the human ob gene is associated with low leptin levels / J. Hager [et al.] // Int. J. Obes. - 1998. - Vol. 22. - P. 200-205.

159. Powanda, M. C. Physiologic metabolic and immunologic actions of Interleukin / M. C. Powanda. - New York, 1995. - P. 535-546.

160. Prevalence of eating difficulties and malnutrition among persons within hospital care and special accommodations / A. Westergren [et al.] // J. Nutr. Health Aging. - 2008. - Vol. 12. - P. 39-43.

161. Prevalence of hospital malnutrition in Latin America: the multicenter ELAN study / M. I. Correia [et al.] // Nutrition. - 2003. - Vol. 19. - P. 823-825.

162. Proinflammatory cytokine production and insulin sensitivity regulated by overexpression of resistin in 3T3-L1 adipocytes / Y. Fu [et al.] // Nutr. Metab. (Lond). - 2006. - Vol. 3. - P. 28.

163. Rationale and design of a trial evaluating the effects of losartan vs. nebivolol vs. the association of both on the progression of aortic root dilation in Marfan syndrome with FBN1 gene mutations / F. I. Gambarin [et al.] // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). - 2009. - № 10. - P. 354-362.

164. Reduced rate of energy expenditure as a risk factor for body-weight gain / E. Ravussin [et al.] // N. Eng. J. Med. - 2005. - Vol. 318. - P. 467-472.

165. Regulation of insulin signalling, glucose uptake and metabolism in rat skeletal muscle cells upon prolonged exposure to resistin / R. Palanivel [et al.] // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49, № 1. - P. 183-190.

166. Relationship between plasma resistin concentrations, inflammatory chemokines, and components of the metabolic syndrome in adults / C. Aquilante [et al.] // Metabolism. - 2008. - Vol. 57, № 4. - P. 494-501.

167. Resistin, a new adipokine, is related to inflammation and renal function in kidney allograft recipients / J. Malyszko [et al.] // Transplant. Proc. -2006. - Vol. 38, № 10. - P. 3434-3436.

168. Resistin/Fizz3 expression in relation to obesity and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma action in humans / D. Savage [et al.] // Diabetes. - 2005. - Vol. 50. - P. 2199-202.

169. Respiratory quotient is inversely associated with muscle sympathetic nerve activity / S. Snitker [et al.] // J. Clin. Endocrino.l Metab. - 2004. - Vol. 83. - P. 3977-3979.

170. Sahu A. Minireview: a hypothalamic role in energy balance with special emphasis on leptin / A. Sahu // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145, № 6. -P. 2613-2620.

171. Serum vaspin concentrations in human obesity and type 2 diabetes / B. S. Youn [et al.] // Diabetes. - 2008. - Vol. 57, № 2. - P. 372-377.

172. Sethi, J. K. Visfatin: the missing link between intra-abdominal obesity and diabetes / J. K. Sethi, A. Vidal-Puig // Trends Mol. Med. - 2005. -Vol. 11, № 8. - P. 344-347.

173. Sex differences in body fat parameters from the early reproductive to the postreproductive period of life: a multivariate analysis / F. Gloria-Bottini [et al.] // Human Biology. - 2007. - Vol. 79, № 4. - P. 373-379.

174. Smitka, K. Adipose tissue as an endocrine organ: an update on proinflammatory and anti-inflammatory microenvironment / K. Smitka, D. Maresova // Prague Med. Rep. - 2015. - Vol. 116, № 2. - P. 87-111.

175. Spatial and temporal role of the apelin/APJsastem in the calibre size regulation of blood vessels during angiogenesis / H. Kidoya [et al.] // EMBO J. -2008. - Vol. 27, № 3. - P. 522-534.

176. Studies show nutrition intervention can improve outcomes and help reduce hospitalizations / M. Schiesser [et al.] // Surgery. - 2009. - № 145. - P. 519-526.

177. Systematic review of postdischarge oral nutritional supplementation in patients undergoing GI surgery / P. Lidder [et al.] // Nutr. Clin. Pract. - 2009. -Vol. 24. - P. 388-394.

178. Targted gene disruption reveals a leptin-independent role for the mouse beta3-adrenoceptor in the regulation of body composition / J. P. Revelli [et al.] // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 100. - P. 1098-1106.

179. Tests of linkage and/or association of the LEPR gene polymorphisms with obesity phenotypes in Caucasian nuclear families / Y. Liu [et al.] // Physiol. Genomics. - 2004. - Vol. 17, № 2. - P. 101-106.

180. TGF-p/TGF-p receptor system and its role in physiological and pathological conditions / J. F. Santibanez [et al.] // Clin. Sci (Lond). - 2011. -Vol. 121, № 6. - P. 233-251.

181. TGF-beta signaling in vascular biology and dysfunction / M. J. Goumans [et al.] // Cell Res. - 2009. - № 19. - P. 116-127.

182. The adiponectin gene is associated with adiponectin levels but not with characteristics of the insulin resistance syndrome in healthy Caucasians / V. Mackevics [et al] // Eur. J. Human Genet. - 2006. - Vol. 14. - P. 349-356.

183. The association of SNP276GT at adiponectin gene with circulating adiponectin and insulin resistance in response to mild weight loss / M. Shin [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). - 2006. - Vol. 30. - P. 1702-1708.

184. The emerging roles of leptin and ghrelin in cardiovascular physiology and pathophysiology / V. Sharma [et al.] // Cur. Vasc. Pharmacol. -2005. - Vol. 3, № 2. - P. 169-180.

185. The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis / D. Cota [et al.] // J. Clin Invest. - 2003. - № 112. - P. 423-431.

186. The reconsidered Ghent nosologies for Marfan's syndrome / B. L. Loeys [et al.] // J. Med. Genet. - 2010. - № 47. - P. 476-485.

187. The revised Ghent nozology for the Marfan syndrome / B. L. Loeys [et al.] // J. Med. Genet. - 2010. - Vol. 47. - P. 476-485.

188. Transforming growth factor beta signaling in adult cardiovascular diseases and repair / T. Doetschman [et al.] // Cell Tissue Res. - 2012. - Vol. 347, № 1. - P. 203-223.

189. Twenty-four-hour respiratory quotient: the role of diet and familial resemblance / S. Toubro [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 83. -P. 2758-2764.

190. Utility of plasma apelin and other indices of cardiac dysfunction in the clinical assessment of patients with dilated cardiomyopathy / K. Miettinen [et al.] // Regul. Pept. - 2007. - Vol. 140, № 3. - P. 178-184.

191. Vaspin gene expression in human adipose tissue: association with obesity and type 2 diabetes / N. Kloting [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - Vol. 339. - № 1. - P. 430-436.

192. Vaspin is related to gender, puberty and deteriorating insulin sensivity in children / A. Komer [et al.] // Int. J. Obes. - 2011. - Vol. 35. - № 4. -P. 578-586.

193. Visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor: a unique insulin-sensitizing adipocytokine in obesity / K. Hida [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102, № 30. - P. 10610-10615.

194. Visfatin: a new player in beta cell physiology and in metabolic diseases / T. Tanaka [et al.] // Cell Metab. - 2007. - Vol. 6, № 5. - P. 341-343.

195. Visfatin, an adipocytokine with proinflammatory and imminomodulating properties / A. R. Moschen [et al.] // J. Immunol. - 2007. -Vol. 178, № 3. - P. 1748-1758.

196. Zupancic M. Leptin as a Neuroactive Agent / M. Zupancic, A. Mahajan // Psychosom. Med. - 2011. - Vol. 73. - P. 407-414.

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

MFI или многомерный опросник на утомляемость (multidimensional Fatigue Inventory - MFI) оценивает общую усталость, физическую утомляемость, умственную утомляемость, редукцию мотиваций и редукцию активности. С применением компьютерной версии MFI-20. По данной шкале анализируются следующие критерии астении:

— общая астения (вопросы № 1, 5, 12, 16);

— пониженная активность (вопросы № 3, 6, 10, 17);

— снижение мотивации (вопросы № 4, 9, 15, 18);

— физическая астения (вопросы № 2, 8, 14, 20);

— психическая астения (вопросы № 7, 11, 13, 19).

По каждой из перечисленных субшкал вычисляется свой суммарный балл. Кроме того, высчитывается общий суммарный балл. В норме общее количество баллов не должно превышать 20-30.

Условные критерии автоматической интерпретации результатов:

— 0-20 % - низкий показатель астении. Нет утомляемости, нормальная переносимость физических и психических нагрузок. Нет избегания физического напряжения и нагрузок на психику;

— 21-40 % - отсутствие астенической симптоматики. Нет утомляемости, нормальная переносимость физических и психических нагрузок. Нет избегания физического напряжения и нагрузок на психику;

— 41-60 % - немного повышенная утомляемость, чувствительность к психическому и физическому напряжению, незначительная слабость, легкое

избегание нагрузок, фиксация на неудовлетворительном состоянии соматического здоровья в легкой степени;

- 61-80 % - сильно выраженная астения, что соответствует сильной утомляемости, болезненной чувствительности и плохой переносимости нагрузок, напряжению. Общая слабость, ограничение стремления к какой-либо деятельности, фиксация на неудовлетворительном состоянии соматического здоровья в виде повышенного самонаблюдения;

- 81-100 % - крайне выраженная астения: максимальная утомляемость, непереносимость нагрузок, напряжения. Общая слабость и бессилие, ограничение стремления к какой-либо деятельности, фиксация на неудовлетворительном состоянии соматического здоровья в форме крайне выраженного самонаблюдения и поглощения своим состоянием.

Опросник состоит из 20 вопросов. Примерное время тестирования -

5-10 минут.

Визуальная аналоговая шкала астении VAS-A (a Visual Analogue Scale measuring fatigue)даëт возможность получить количественную оценку субъе ктивной тяжести состояния по трём параметрам: психическая астения,

соматическая астения, нарушение социального функционирования.

Шкала ранжирована от 0 (очень хорошее самочувствие) до 10 (чрезмерно истощение) таким образом,

что более высокий балл свидетельствует о большей выраженности астении.

Тест VAS с дальнейшим пересчетом в процентах.

1. Инструкция: пожалуйста, оцените Вашу физическую слабость, снижение работоспособности

0_1_2_3_4_5_6_7_8_9_10

(0 - вообще не чувствую слабости;

10 - испытываю страшную слабость, нет сил).

2. Инструкция: пожалуйста, оцените Ваше психическое истощение, усталость, утомление, апатию

0_1_2_3_4_5_6_7_8_9_10

(0 - вообще не чувствую психического истощения; 10 - чувствую себя ужасно утомлённым и истощённым).

3. Инструкция: пожалуйста, оцените, насколько слабость мешает Вашей социальной и профессиональной жизни

0_1_2_3_4_5_6_7_8_9_10

(0 - вообще не мешает; 10 - постоянно мешает).

4. Возникает ли у Вас нарушение сна.

0_1_2_3_4_5_6_7_8_9_10

(0 - вообще не возникает; 10 - постоянно не сплю ночью).

5. Инструкция: пожалуйста, оцените Вашу способность концентрировать внимание 0_1_2_3_4_5_6_7_8_9_10

(0 - я могу хорошо концентрировать внимание, 10 - мне требуется много усилий для концентрации внимания).

6.Инструкция: пожалуйста, оцените Вашу способность запоминать информацию 0_1_2_3_4_5_6_7_8_9_10

(0 - я могу хорошо запоминать информацию, 10 - очень плохо запоминаю информацию).

ПРИЛОЖЕНИЕ Б Концентрация лептина в сыворотке крови в здоровой популяции