Клиническая оценка эффективности фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у детей с хронической болезнью почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Отрощенко, Евгения Сергеевна

• Отрощенко, Евгения Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Отрощенко, Евгения Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О МЕХАНИЗМАХ

ПРОГРЕССИРОВАНИЯ И МЕТОДАХ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК (ХБП) У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Факторы риска и причины возникновения ХБП у детей.

1.1.1. Особенности классификации ХБП у детей.

1.1.2. Основные методы терапии ХБП в педиатрии.

1.2. Фармакологические основы ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

1.2.1. Современные представления о РААС и механизмах нефропротективного и антипротеинурического действий ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (И-АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II 1-ого типа (БРА).

1.2.2. Преимущества и недостатки сочетанного воздействия И-АПФ и БРА на функционирование РААС, безопасность комбинированной терапии ХБП.

1.3. Клинические исследования комбинированной терапии ХБП у взрослых и детей с помощью И-АПФ и БРА.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Клиническая характеристика группы больных с изолированным применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

2.3. Клиническая характеристика группы больных, получавших комбинированную терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и блокаторами рецепторов ангиотензина II.

2.4. Методы исследования.

2.5. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОВОДИМОЙ

НЕФРОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ В ГРУППЕ БОЛЬНЫХ С ИЗОЛИРОВАННЫМ ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА.

3.1. Клиническая оценка эффективности проводимой нефропротективной терапии в группе больных с изолированным применением И-АПФ в, зависимости от клинико-морфологического варианта заболевания.

3.2. Клиническая оценка эффективности проводимой нефропротективной терапии в группе больных с изолированным применением И—АПФ в зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертензии.

3.3. Клиническая оценка эффективности проводимой нефропротективной терапии ■ в группе больных с изолированным применением И—АПФ в зависимости от возраста.

Глава 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОВОДИМОЙ

НЕФРОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ В ГРУППЕ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАВШИХ КОМБИНИРОВАННУЮ ТЕРАПИЮ ИНГИБИТОРАМИ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И БЛОКАТОРАМИ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II.

4.1. Клиническая оценка эффективности проводимой нефропротективной терапии в группе больных, получавших комбинированную терапию И-АПФ и БРА в зависимости от клинико-морфологического варианта заболевания.

4.2. Клиническая оценка эффективности проводимой нефропротективной терапии в группе больных, получавших комбинированную терапию И-АПФ и БРА в зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертензии.

4.3. Клиническая оценка эффективности проводимой нефропротекгивной терапии в группе больных, получавших комбинированную терапию И—АПФ и БРА в зависимости от возраста.

4.4. Клиническая оценка протективного действия И-АПФ и БРА у больных, которые получали циклоспорин А.

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая оценка эффективности фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у детей с хронической болезнью почек»

В настоящее время регистрируется возрастающее количество взрослых и детей с хронической болезнью почек (ХБП) [3, 101]. Хотя среди заболеваний детского возраста нефропатии занимают не первое место, исход ХБП - хроническая почечная недостаточность (ХПН) является наиболее драматичным состоянием, формирующимся в раннем возрасте. По данным Утц И.А. и др. ХПН у детей как причина инвалидиости встречается с частотой 5:100000 детей [22, 23]. Результаты работы Российского регистра ХПН указывают на прогрессирующий рост детей с данной патологией: так распространенность терминальной стадии ХПН у детей в 2000 году составила - 2,17; в 2001 г. - 2,56; в 2002 г. - 2,42 человека на 1 млн. общей популяции [14, 15]. Подобная динамика наблюдается по многим регионам РФ [2, 4, 5]. Особое внимание следует уделить маленькой группе детей в возрасте до 5 лет, состоящих на учете детей, которым практически не проводилась заместительная почечная терапия [15]. Поскольку ранняя диагностика и ранее начало лечения эффективно позволяет замедлить или полностью прекратить развитие заболевания, большое внимание уделяется методам диагностики и скрининга детей с высоким риском развития ХБП. Как показывает клиническая практика, наряду с признанием важности иммуносупрессивной терапии, единого подхода к терапии ХБП в данный момент не существует. Наиболее эффективными препаратами являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (И-АПФ) и блокаюры рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА). Однако, не у всех детей можно добиться улучшения клинической и лабораторной картины ХБП при помощи монотерапии данными препаратами, что объясняется этиологическими факторами заболевания и особенностями функционирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

147]. Широкое распространение в лечении ХБП у взрослых получила комбинированная терапия И-АПФ и БРА, позволяющая достичь более полной блокады РААС [133]. Но широкомасштабных исследований применения такой схемы в терапии ХБП у детей не проводилось. В литературе встречаются описания отдельных случаев или испытаний, выполненных на малых группах [39, 46, 93, 105, 107, 181]. Таким образом, данная проблема является актуальной и требует тщательного рассмотрения.

Цель работы: установить эффективность изолированного и сочетанного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II в отношении снижения уровня протеинурии и скорости прогрессирования нефропатий у детей.

Задачи исследования:

1. Оценить эффект фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на протеинурию и динамику функционального состояния почек в зависимости от характера заболевания.

2. Оценить антипротеинурический и нефропротективный эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II в зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертензии.

3. Установить преимущества и недостатки изолированного и сочетанного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II с антипротеинурической и нефропротективной целью.

4. Установить показания и определить безопасность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II с антипротеинурической и нефропротективной целью у детей.

Научная новизна

Установлено, что у детей с хронической болезнью почек фармакологическая блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью высоких доз ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II оказывает антипротеинурический и пефропротективный эффекты как у гипертензивных, так и нормотензивных больных.

Впервые изучено сочетанное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II у детей с различными нефропатиями, проявляющимися протеинурией и нефротическим синдромом, и продемонстрировано его более выраженное антипротеинурическое действие по сравнению с изолированным применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

Установлено, что у детей с генетическим обусловленным характером заболевания (синдром Альпорта, мутация гена подоцина) комбинированное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II является одним из способов лечения, замедляющим темпы прогрессирования болезни.

Выявлено, что применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II может оказывать протективное действие по отношению к нефротоксическому эффекту циклоспорина А.

Установлено, что немногочисленные побочные эффекты (гиперкалиемия, гиперазотемия), возникающие на фоне применения нефропротективной терапии, связаны с увеличением дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выше 0,5 мг/кг/сут.

Практическая значимость

Результаты исследования позволяют рекомендовать при наличии стойкой протеинурии раннее назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента детям с различными морфологическими вариантами и клиническими формами стероидрезистентного нефротического синдрома, а также с другими протеинурическими вариантами нефропатий с прогрессирующим течением.

У детей с хронической болезнью почек при неэффективности монотерапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в течение 6 месяцев, рекомендуется присоединение блокаторов рецепторов ангиотензина ТТ.

Применение фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II рекомендуется при недостаточной эффективности иммуносупрессивной терапии, а также в ряде случаев лечения циклоспорином А для профилактики его нефротоксичности.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II с антипротеинурической и нефропротективной целью у детей с различными формами нефропатий внедрено в практику работы нефрологического и урологического отделений Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра здоровья детей РАМН.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы в педиатрии» (Москва, февраль 2010 г.), на нефрологической секции Московского городского общества детских врачей (Москва, апрель 2010 г.).

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, в том числе 1 статья в рецензируемом научном издании ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, двух глав о результатах собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 189 источников, в том числе 24 отечественных и 165 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 7 рисунками и 3 клиническими примерами.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Отрощенко, Евгения Сергеевна

выводы

1. У детей с хронической болезнью почек фармакологическая блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью высоких доз ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента изолированно или в сочетании с блокаторами рецепторов ангиотензина II оказывает антипротеинурический и нефропротективный (достоверное увеличение скорости клубочковой фильтрации) эффекты, которые проявляются через 3-6 месяцев от начала их использования, максимальная эффективность применяемых препаратов реализуется в среднем к 1-2 годам терапии.

2. Сочетанное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II у детей с различными нефропатиями, проявляющимися протеинурией и нефротическим синдромом, оказывает более выраженное антипротеинурическое действие по сравнению с монотерапией ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

3. Между разными морфологическими вариантами стероидрезистентного нефротического синдрома (у больных с негенетическими болезнями) различий в эффективности проводимой нефропротективной терапии не выявлено.

4. Детям с генетическим обусловленным характером заболевания (синдром Альпорта, мутация гена подоцина), у которых иммуносупрессивная терапия не эффективна, комбинированное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II является одним из способов лечения, замедляющим темпы прогрессирования болезни.

5. У детей с хронической болезнью почек применяемая нефропротективная терапия замедляет прогрессирование болезни и оказывает антипротеинурический эффект как у гипертензивных, так и нормотензивных больных.

6. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II может оказывать протективное действие по отношению к нефротоксическому эффекту циклоспорина А.

7. Установлено, что возникшие побочные эффекты (гиперкалиемия и гиперазотемия) встречались с частотой 24%, были обратимы, не носили тяжелый характер и были связаны с увеличением дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выше максимально допустимой 0,5 мг/кг/сут.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с различными морфологическими вариантами и клиническими формами стероидрезистентного нефротического синдрома, а также с другими протеинурическими вариантами нефропатий с прогрессирующим течением показано раннее назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

2. У детей с хронической болезнью почек при неэффективности монотерапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в течение 6 месяцев, рекомендуется присоединение блокаторов рецепторов ангиотензина II.

3. Применение фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II рекомендуется при недостаточной эффективности иммуносупрессивной терапии, а также в ряде случаев лечения циклоспорином А для профилактики его нефротоксичности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Отрощенко, Евгения Сергеевна, 2010 год

1. Архипов В.В. Концепция хронической болезни почек в педиатрии -следом за взрослыми, или посмотрим, что нам предлагается // Нефрология. 2006. - Т. 10, № 3. - С. 120-122

2. Башкирова Е.Г. Хроническая почечная недостаточность у детей по Бугульминскому району // Нефрология и диализ. 2005. - Т. 7, № 3. - С. 277

3. Волошина Е.В., Голубинов Ф.Д., Стифорова Е. Ю. Характеристика больных с хронической почечной недостаточностью в Саратовской области по данным регистра // Нефрология и диализ. 2005. - Т. 7, № 3. - С. 277

4. Захарова Е.В. Объединенный конгресс "Нефрология и диализ сегодня" // Нефрология и диализ. 2003. - Т. 4 - С. 411-413

5. Земченков А.Ю., Томилина Н.А. "К/ДОКИ" обращается к истокам хронической почечной недостаточности // Нефрология и диализ. 2004. -Т. 6, № з. - С. 204-220

6. Иванов Д.Д. Хроническая болезнь почек и хроническая почечная недостаточность у детей // Нефрология. 2006. - Т. 10, № 3. - С. 123-126

7. Игнатова М.С. Профилактика нефропатий и предупреждение прогрессирования болезней почек у детей // Российский вестникперинатологии и педиатрии. 2005. - Т. 50, № 6. - С. 3-8

8. Игнатова М.С. О хронических болезнях почек и тубулоинтерстициальных нефропатиях // Нефрология. 2008. - Т. 87, № 3. -С. 128

9. Игнатова М.С., Коровина Н.А. Диагностика и лечение нефропатий у детей // Руководство для врачей. 2007. - Издательство: ГЭОТАР-Медиа -С. 25

10. Карабаева А.Ж., Каюков И .Г., Есаян A.M., Смирнов А.В. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система при хронической болезни почек // Нефрология. 2006. - Т. 10, № 4. - С. 43-48

11. Лучанинова В.Н. К дискуссии о хронической болезни почек и тубулоинтерстициальных нефропатиях в педиатрической нефрологии // Нефрология. 2008. - Т. 87, № 3. - С. 131-134

12. Маковецкая Г.А. К вопросу о хронических болезнях у детей // Нефрология. 2008. - Т. 87, № 3. - С. 134-137

13. Молчанова Е.А., Валов A.JT. Результаты формирования регистра почечной недостаточности у детей в 2000-2002 гг. // Нефрология и диализ. 2004. - Т. 6, № 3. - С. 221-225

14. Молчанова Е.А., Валов A.JL, Каабак М. М. Первые результаты формирования регистра почечной недостаточности у детей // Нефрология и диализ. 2003. - Т. 5, № 1. - С. 64-68

15. Паунова С.С. Анготензин II современное представление о патогенезе нефросклероза (Обзор литературы) // Нефрология и диализ. - 2003. - Т. 5, № 4. - С. 353-356

16. Смирнов А.В., Добронравов В. А., Каюков И.Г., Есаян A.M. Хроническая болезнь почек: дальнейшее развитие концепции и классификации // Нефрология. 2007. - Т. 11, № 4. - С. 7-17

17. Смирнов А.В., Есаян A.M., Каюков И.Г., Кучер А .Г. Концепция хронической болезни почек в педиатрии // Нефрология. 2005. - Т.9, № 4. - С. 7-12

18. Смирнов А.В., Смирнов К.А. Проренин и ренин новые мишени для рено- и кардиопротективной терапии // Нефрология. - 2009. - Т. 13, № 1. -С. 15-20

19. Томилина Н.А., Бикбов Б.Т. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценки тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек // Тер. архив. 2005. -Т. 77, № 6. - С. 87-92

20. Утц И.А., Костина M.JI. Концепция хронической болезни почек и тубулоинтерстициальные нефропатии в педиатрической нефрологии // Педиатрия. 2008. - Т. 87, № 1. - С. 146-149

21. Царегородцев А. В. Актуальные проблемы детской нефрологии // 3-й Когресс педиатров-нефрологов России. Санкт-Петербург. 2003. - С. 3-6.

22. Abraham A.G., Schwartz G.J., Furth S., Warady В.A., Munoz A. Longitudinal Formulas to Estimate GFR in Children with CKD // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009

23. Agarwal R. Add-on angiotensin receptor blockade with maximized ACE inhibition // Kidney Int. 2001. - V. 59. - P. 2282-2289

24. Ali el T.M., Abdelraheem M.B., Mohamed R.M., Hassan E.G., Watson A.R. Chronic renal failure in Sudanese children: aetiology and outcomes // Pediatr. Nephrol. 2009. - V. 24. - P. 349-353

25. Andersen N.H., Mogensen C.E. Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers: evidence for and against the combination in the treatment of hypertension and proteinuria // Curr. Hypertens Rep. 2002. - V. 4. - P. 394-402

26. Andersen T.B., Eskild-Jensen A., Frokiaer J., Brochner-Mortensen J. Measuring glomerular filtration rate in children; can cystatin С replace established methods? A review // Pediatr. Nephrol. 2009. - V. 24. - P. 929941

27. Anderson S., Rennke H. G., Brenner B.M. Therapeutic advantage of converting enzyme inhibitors in arresting progressive renal disease associated with systemic hypertension in the rat // J. Clin. Invest. 1986. - V. 77. - P. 1993-2000

28. Bakris G. L. ACE inhibitors and ARBs: are they better than other agents to slow nephropathy progression? // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2007. —1. V. 9. P. 413-415

29. Bakris G.L., Siomos M., Richardson D., Janssen I., Bolton W.K., Hebert L., Agarwal R., Catanzaro D. ACE inhibition or angiotensin receptor blockade: impact on potassium in renal failure. VAL-K Study Group // Kidney Int. 2000. -V. 58. - P. 2084-2092

30. Berger E.D., Bader B.D., Ebert C., Risler Т., Erley C.M. Reduction of proteinuria; combined effects of receptor blockade and low dose angiotensin-converting enzyme inhibition // J. Hypertens. 2002. -V. 20. - P. 739-743

31. Bernstein K.E., Sayeski P.P., Doan Т., Farmer P.K., Ali M.S. Signal transduction pathways of angiotensin II in the kidney // Contrib. Nephrol. -2001.-V. 135.-P. 16-33

32. Bhattacharjee R., Filler G. Additive antiproteinuric effect of ACE inhibitor and losartan in IgA nephropathy // Pediatr. Nephrol. 2002. - V. 17. - P. 302304

33. Brenner B.M., Chertow G.M. Congenital oligonephropathy: an inborn cause of adult hypertension and progressive renal injury? // Curr Opin Nephrol. Hypertens. 1993. -V. 2. - P. 691-695

34. Butani L. Angiotensin blockade in children with chronic glomerulonephritis and heavy proteinuria// Pediatr. Nephrol. 2005. - V. 20. - P. 1651-1654

35. Campbell R.C., Ruggenenti P., Remuzzi G. Halting the progression of chronic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - V. 13 (Suppl 3.)1. S 190-195

36. Chandar J., Abitbol C., Montane В., Zilleruelo G. Angiotensin blockade as sole treatment for proteinuric kidney disease in children // Nephrol. Dial. Transplant. 2007. - V. 22. - P. 1332-1337

37. Cohen D.L., Townsend R.R. Is there added value to adding ARB to ACE inhibitors in the management of CKD? // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. - V. 20. -P. 1666-1668

38. Delanghe J.R. How to estimate GFR in children // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. - V. 24.-P. 714-716

39. Doulton T.W., He F.J., MacGregor G.A. Systematic review of combined angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin receptor blockade in hypertension // Hypertension. 2005. - V. 45. - P. 880-886

40. Endemann D. H., Schiffrin E. L. Endothelial dysfunction // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. - V. 15. - P. 1983-1992

41. Epstein M. Hyperkalemia as a constraint to therapy with combination Renin-Angiotensin system blockade: the elephant in the room // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2009. - V. 11. - P. 55-60

42. Fernandez-Juarez G., Barrio V., de Vinuesa S.G., Goicoechea M., Praga M., Luno J. Dual blockade of the renin-angiotensin system in the progression of renal disease: the need for more clinical trials // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. -V. 17. - P. S250-254

43. Ferrari P. Prescribing angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin^ receptor blockers in chronic kidney disease // Nephrology (Carlton). 2007. - V. 12. - P. 81-89

44. Ferrari P., Marti H.P., Pfister M., Frey F.J. Additive antiproteinuric effect of combined ACE inhibition and angiotensin II receptor blockade // J. Hypertens. -2002.-V. 20.-P. 125-130

45. Flynn J.T., Mitsnefes M., Pierce C., Cole S.R., Parekh R.S., Furth S.L., Warady B.A. Blood pressure in children with chronic kidney disease: a report from the Chronic Kidney Disease in Children study // Hypertension. 2008. -V. 52.-P. 631-637

46. Freudenthaler S.M., Schreeb K., Korner Т., Gleiter C.H. Angiotensin II increases erythropoietin production in healthy human volunteers // Eur. J. Clin. Invest. 1999. - V. 29. - P. 816-823

47. Gainer J.V., Morrow J.D., Loveland A., King D.J., Brown N.J. Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-converting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects // N. Engl. J. Med. 1998.-V. 339. - P. 1285-92

48. Gallinat S., Busche S., Raizada M.K., Sumners C. The angiotensin II type 2 receptor: an enigma with multiple variations // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. - V. 278. - P. E357-374

49. Gansevoort R.T., de Zeeuw D., de Jong P.E. Is the antiproteinuric effect of ACE inhibition mediated by interference in the renin-angiotensin system? // Kidney Int. 1994. - V. 45. - P. 861-867

50. Gavras H., Brunner H.R., Laragh' J.H., Sealey J.E., Gavras I., Vukovich R.A. An angiotensin converting-enzyme inhibitor to identify and treat vasoconstrictor and volume factors in hypertensive patients // N. Engl. J. Med. -1974.-V. 291.-P. 817-821

51. Goldstein S.L., Gerson A.C., Goldman C.W., Furth S. Quality of life for children with chronic kidney disease // Semin. Nephrol. 2006. - V. 26.1. P. 1 14-117

52. Gomez-Garre D., Largo R., Tejera N., Fortes J., Manzarbeitia F., Egido J. Activation of NF-kappaB in tubular epithelial cells of rats with intense proteinuria: role of angiotensin II and endothelin-1 // Hypertension. 2001. -V. 37.-P. 1171-1178

53. Greenbaum L.A., Warady B.A., Furth S.L. Current advances in chronic kidney disease in children: growth, cardiovascular, and neurocognitive risk factors // Semin. Nephrol. 2009. - V.29. - P. 425-434

54. Griebsch I., Coast J., Brown J. Quality-adjusted life-years lack quality in pediatric care: a critical review of published cost-utility studies in child health // Pediatrics. -2005.-V. 115. P. e600-614

55. Hilgers K.F., Dotsch J., Rascher W., Mann J.F. Treatment strategies in patients with chronic renal disease: ACE inhibitors, angiotensin receptor antagonists, or both? // Pediatr. Nephrol. 2004. - V. 19. - P. 956-961

56. Hilgers K.F., Mann J.F. ACE inhibitors versus AT(1) receptor antagonists in patients with chronic renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - V. 13.1. P. 1100-1108

57. Hogg R.J. Screening for CKD in children: a global controversy // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009. - V. 4. - P. 509-515

58. Hogg R.J., Furth S., Lemley K.V., Portman R., Schwartz G.J., Coresh J., Balk E., Lau J., Levin A., Kausz A.T., Eknoyan G., Levey A.S. National

59. Kidney Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescents: evaluation, classification, and stratification // Pediatrics. 2003. - V. 111. - P. 1416-1421

60. Hori C., Hiraoka M., Yoshikawa N., Tsuzuki K., Yoshida Y., Yoshioka K., Fujisawa K., Tsukahara H., Ohshima Y., Mayumi M. Significance of ACE genotypes and medical treatments in childhood focal glomerulosclerosis // Nephron. -2001.-V. 88. P. 313-319

61. Husain A., Li M., Graham R.M. Do studies with ACE N- and C-domain-selective inhibitors provide evidence for a non-ACE, non-chymase angiotensin IT-forming pathway? // Circ. Res. 2003. -V. 93. - P. 91-93

62. Imig J.D., Navar G.L., Zou L.X., O'Reilly K.C., Allen P.L., Kaysen J.H., Hammond T.G., Navar L.G. Renal endosomes contain angiotensin peptides, converting enzyme, and AT(1 A) receptors // Am. J. Physiol. 1999. - V. 277. -P. F303-311

63. Ingelfmger J.R. Blood-pressure control and delay in progression of kidney disease in children //N. Engl. J. Med. 2009. - V. 361. - P. 1701-1703

64. Ingelfmger J.R., Jung F., Diamant D., Haveran L., Lee E., Brem A., Tang S.S. Rat proximal tubule cell line transformed with origin-defective SV40 DNA: autocrine ANG II feedback // Am. J. Physiol. 1999. - V. 276.1. P. F218-27

65. Israili Z.H., Hall W.D. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. A review of the literature and pathophysiology // Ann. Intern. Med. 1992. -V. 117. - P. 234-242

66. Jaber B.L., Madias N.E. Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested? // Am. J. Med. 2005. - V. 118. - P. 1323-1330

67. Jacobsen P., Andersen S., Jensen B.R., Parving H.H. Additive effect of ACE inhibition and angiotensin II receptor blockade in type I diabetic patients with diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. - V. 14. - P. 992-999

68. Jacobsen P., Andersen S., Rossing K., Hansen B.V., Parving H.H. Dual blockade of the renin-angiotensin system in type 1 patients with diabetic nephropathy //Nephrol. Dial. Transplant. 2002. - V. 17. - P. 1019-1024

69. Jacobsen P., Andersen S., Rossing K., Jensen B.R., Parving H.H. Dual blockade of the renin-angiotensin system versus maximal recommended dose of ACE inhibition in diabetic nephropathy // Kidney Int. 2003. - V. 63. - P. 1874-1880

70. Kaito H., Nozu K., Iijima K., Nakanishi K., Yoshiya K., Kanda K., Przybyslaw Krol R., Yoshikawa N., Matsuo M. The effect of aldosterone blockade in patients with Alport syndrome // Pediatr. Nephrol. 2006. - V. 21. -P. 1824-1829

71. Kanemitsu H., Takai S., Tsuneyoshi H., Yoshikawa E., Nishina Т., Miyazaki M„ Ikeda Т., Komeda M. Chronic chymase inhibition preserves cardiac function after left ventricular repair in rats // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2008. -V. 33.-P. 25-31

72. Kobori H., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Enhancement of angiotensinogen expression in angiotensin II-dependent hypertension // Hypertension. -2001.-V. 37. P. 1329-1335

73. Kobori H., Nishiyama A., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Urinary angiotensinogen as an indicator of intrarenal Angiotensin status in hypertension // Hypertension. 2003. - V. 41. - P. 42-49

74. Kuczera M., Hilgers K.F., Lisson С., Ganten D., Hilgenfeldt U., Ritz E., Mann J.F. Local angiotensin formation in hindlimbs of uremic hypertensive and renovascular hypertensive rats // J. Hypertens. 1991. - V. 9. - P. 41-48

75. Kunz R., Bork J.P., Fritsche L., Ringel J., Sharma A.M. Association between the angiotensin-converting enzyme-insertion/deletion polymorphism and diabetic nephropathy: a methodologic appraisal and systematic review //

76. J. Am. Soc. Nephrol. 1998. -V. 9. - P. 1653-1663

77. Lai W.M. Quality of life in children with end-stage renal disease: does treatment modality matter? // Perit. Dial. Int. 2009. - V. 29 (Suppl 2.)1. S190-191

78. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P., Rohde R.D. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group // N. Engl. J. Med. 1993. - V. 329. - P. 1456-1462

79. Linas S.L. Are two better than one? Angiotensin-converting enzyme inhibitors plus angiotensin receptor blockers for reducing blood pressure and proteinuria in kidney disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008. - V. 3 (Suppl 1.)- SI7-23

80. Macdougall I.C. The role of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers in the response to epoetin // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. - V. 14. -P. 1836-1841

81. Maione A., Strippoli G.F. Risk factors for the development and progression of renal diseases in disadvantaged populations: role of the renin-angiotensin system blockade // Ethn. Dis. 2009. - V. 19! - Sl-86-9.

82. Makker S.P. Treatment of membranous nephropathy in children // Semin. Nephrol. 2003. - V. 23. - P. 379-385

83. Mann J., Ritz E. Preservation of kidney function by use of converting-enzyme inhibitors for control of hypertension // Lancet. 1987. - V. 2. - P. 622

84. Matsumoto Т., Wada A., Tsutamoto Т., Ohnishi M., Isono Т., Kinoshita M. Chymase inhibition prevents cardiac fibrosis and improves diastolic dysfunction in the progression of heart failure // Circulation. 2003. - V. 107. -P. 2555-2558

85. Mendoza S.A., Tune B.M. Treatment of childhood nephrotic syndrome // J. Am. Soc. Nephrol. 1992. -V. 3. - P. 889-894

86. Milliner D.S., Morgenstern B.Z. Angiotensin converting enzyme inhibitors for reduction of proteinuria in children with steroid-resistant nephrotic syndrome // Pediatr. Nephrol. 1991. - V. 5. - P. 587-590

87. Murakami K., Uehara Y., Abe S., Inoue Y., Ideishi M., Saku K., Urata H. Positive correlation between chymase-like angiotensin 11-forming activity in mononuclear cells and serum cholesterol level // J. Cardiol. 2007. - V. 50. - P. 291-298

88. Navaneethan S.D., Nigwekar S.U., Sehgal A.R., Strippoli G.F. Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009.1. V. 4. P. 542-551

89. Nishiyama A., Seth D.M., Navar L.G. Renal interstitial fluid angiotensin I and angiotensin II concentrations during local angiotensin-converting enzyme inhibition // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - V. 13. - P. 2207-2212

90. Nishiyama A., Seth D.M., Navar L.G. Renal interstitial fluid concentrations of angiotensins I and II in anesthetized rats // Hypertension. 2002. - V. 39. -P. 129-134

91. NKF. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification // Am. J. Kidney Dis. 2002.1. V. 39.-P. S1-266

92. Novak Т.Е., Mathews R., Martz K., Neu A. Progression of chronic kidney disease in children with vesicoureteral reflux: the North American Pediatric Renal Trials Collaborative Studies Database // J. Urol. 2009. - V. 182.1. P. 1678-1681

93. Onuigbo M.A. Reno-prevention vs. reno-protection: a critical re-appraisal of the evidence-base from the large RAAS blockade trials after ONTARGET- a call for more circumspection // QJM. 2009. - V. 102. - P. 155-167

94. Orr N.I., McDonald S.P., McTaggart S., Henning P., Craig J.C. Frequency, etiology and treatment of childhood end-stage kidney disease in Australia and New Zealand // Pediatr. Nephrol. 2009. - V. 24. - P. 1719-1726

95. Parving H.H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J., Gomis R., Andersen S., Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2001. - V. 345. - P. 870-878

96. Penne E.L., Neumann J., Klein I.H., Oey P.L., Bots M.L., Blankestijn P.J. Sympathetic hyperactivity and clinical outcome in chronic kidney disease patients during standard treatment // J. Nephrol. 2009. - V. 22. - P. 208-215

97. Peti-Peterdi J., Warnock D.G., Bell P.D. Angiotensin II directly stimulates ENaC activity in the cortical collecting duct via AT(1) receptors //'J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - V. 13.-P. 1131-1135

98. Polontchouk L., Ebelt В., Jackels M., Dhein S. Chronic effects of endothelin 1 and angiotensin II on gap junctions and intercellular communication in cardiac cells // FASEB J. 2002. - V. 16. - P. 87-89

99. Ponda M.P., Hostetter Т.Н. Aldosterone antagonism in chronic kidney disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - V. 1. - P. 668-677

100. Richard V., Hurel-Merle S., Scalbert E., Ferry G., Lallemand F., Bessou J.P., Thuillez C. Functional evidence for a role of vascular chymase in the production of angiotensin II in isolated human arteries // Circulation. 2001. -V. 104. - P. 750-752

101. Richer С., Bruneval P., Menard J., Giudicelli J. F. Additive effects of enalapril and losartan in (mREN-2)27 transgenic rats // Hypertension. 1998. -V. 31.-P. 692-698.

102. Rosen A.B., Karter A.J., Liu J.Y., Selby J.V., Schneider E.C. Use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in high-risk clinical and ethnic groups with diabetes // J. Gen. Intern. Med. 2004. -V. 19.-P. 669-675

103. Rossing K., Christensen P.K., Jensen B.R., Parving H.H. Dual blockade of the renin-angiotensin system in diabetic nephropathy: a randomized double-blind crossover study // Diabetes Care. 2002. - V. 25. - P. 95-100

104. Ruiz-Ortega M., Lorenzo O., Ruperez M., Blanco J., Egido J. Systemicinfusion of angiotensin II into normal rats activates nuclear factor-kappaB and1

105. AP-1 in the kidney: role of AT(1) and AT(2) receptors // Am. J. Pathol. 2001. -V.158.-P. 1743-1756

106. Russo D., Minutolo R., Pisani A.', Esposito R., Signoriello G., Andreucci M., Ballctta M.M. Coadministration of losartan and enalapril exerts additive antiproteinuric effect in IgA nephropathy // Am. J. Kidney Dis. 2001. - V. 38. - P. 18-25

107. Rutkowski P., Tylicki L., Renke M., Korejwo G., Zdrojewski Z., Rutkowski B. Low-dose dual blockade of the renin-angiotensin system in patients with primary glomerulonephritis // Am. J. Kidney Dis. 2004. - V. 43. - P. 260-268

108. Schaefer F. Proteinuria: not a small problem in the little ones // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009. - V. 4. - P. 696-697

109. Schreiber M.J., Jr. Preventing renal disease progression: can complete renin-angiotensin-aldosterone blockade work? // Cleve Clin. J. Med. 2008. - V. 75. - P. 699-700, 703-704

110. Segura J., Praga M., Campo C., Rodicio J.L., Ruilope L.M. Combination is better than monotherapy with ACE inhibitor or angiotensin receptor antagonist at recommended doses // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2003. - V. 4.p. 4347

111. Seikaly M.G., Arant B.S., Jr., Seney F.D., Jr. Endogenous angiotensin concentrations in specific intrarenal fluid compartments of the rat // J. Clin. Invest. 1990.-V. 86. - P. 1352-1357

112. Silverstein D. M., Champoux E., Aviles D. H., Vehaskari V. M. Treatment of primary and secondary hypertension in children // Pediatr. Nephrol. 2006. -V. 21.-P. 820-827

113. Suzuki Y., Lopez-Franco O., Gomez-Garre D., Tejera N., Gomez-Guerrero

114. C., Sugaya Т., Bernal R., Blanco J., Ortega L., Egido J. Renal tubulointerstitialdamage caused by persistent proteinuria is attenuated in ATI-deficient mice: role of endothelin-1 // Am. J. Pathol. 2001. -V. 159. - P. 1895-1904

115. Tanaka H., Suzuki K., Nakahata Т., Tsugawa K., Konno Y., Tsuruga K., Ito E., Waga S. Combined therapy of enalapril and losartan attenuates histologic progression in immunoglobulin A nephropathy // Pediatr. Int. 2004. - V. 46. -P. 576-579

116. Toto R., Palmer B.F. Rationale for combination angiotensin receptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor treatment and end-organ protection in patients with chronic kidney disease // Am. J. Nephrol. 2008. -V. 28. - P. 372-380

117. Tylicki L., Rutkowski P., Renke M., Rutkowski B. Renoprotective effect of small doses of losartan and enalapril in patients with primary glomerulonephritis. Short-term observation // Am. J. Nephrol. 2002. - V. 22. -P. 356-362

118. Uehara Y., Urata H., Sasaguri M., Ideishi M., Sakata N., Tashiro Т., Kimura M., Arakawa K. Increased chymase activity in internal thoracic artery of patients with hypercholesterolemia // Hypertension. 2000. — V. 35. - P. 55-60

119. Van Heurn E., de Vries E.E. Kidney transplantation and donation in children // Pediatr. Surg. Int. 2009. - V. 25. - P. 385-393

120. Van Kats J.P., Schalekamp M.A., Verdouw P.D., Duncker D.J., Danser A.H. Intrarenal angiotensin II: interstitial and cellular levels and site of production // Kidney Int. 2001. -V. 60. - P. 2311-2317

121. Viberti G., Wheeldon N.M. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect // Circulation. 2002. -V. 106. - P. 672-678

122. Wei C.C., Tian В., Perry G., Meng Q.C., Chen Y.F., Oparil S., Dell'Italia L.J. Differential ANG II generation in plasma and tissue of mice with decreased expression of the ACE gene // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002.1. V. 282. P. H2254-2258

123. Weinberger M.H., Luft F.C. Comprehensive suppression of the renin-angiotensin-aldosterone system in chronic kidney disease: covering all of the bases // Kidney Int. 2006. - V. 70. - P. 2051 -2053

124. Weir M.R. Effects of renin-angiotensin system inhibition on end-organ protection: can we do better? // Clin. Ther. 2007. - V. 29. - P. 1803-1824

125. Wilmer W.A., Rovin B.H., Hebert С .J., Rao S.V., Kumor K., Hebert L.A. Management of glomerular proteinuria: a commentary // J. Am. Soc. Nephrol. -2003.-V. 14.-P. 3217-3232

126. Winberg J. Does low birthweight facilitate postinfectious focal renal scarring? // Acta Paediatr. 2001. - V. 90. - P. 835-836

127. Wolf G., Butzmann U., Wenzel U.O. The renin-angiotensin system and progression of renal disease: from hemodynamics to cell biology // Nephron Physiol. 2003. - V. 93. - P. 3-13

128. Wolf G., Harendza S., Schroeder R., Wenzel U., Zahner G., Butzmann U., Freeman R.S., Stahl R.A. Angiotensin II's antiproliferative effects mediated through AT2-receptors depend on down-regulation of SM-20 // Lab. Invest. -2002.-V. 82. P. 1305-1317

129. Wolf G., Ritz E. Combination therapy with ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers to halt progression of chronic renal disease: pathophysiology and indications // Kidney Int. 2005. - V. 67. - P. 799-812.

130. Wolf G., Wenzel U., Assmann K.J., Stahl R.A. Renal expression of aminopeptidase A in rats with two-kidney, one-clip hypertension // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. -V. 15. - P. 1935-1942

131. Wolf G., Wenzel U., Burns K.D., Harris R.C., Stahl R.A., Thaiss F. Angiotensin II activates nuclear transcription factor-kappaB through ATI and AT2 receptors // Kidney Int. 2002. - V. 61. - P. 1986-1995

132. Work D.F., Schwartz G.J. Estimating and measuring glomerular filtration rate in children // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2008. - V. 17. - P. 320-325

133. Wuhl E., Schaefer F. Therapeutic strategies to slow chronic kidney disease progression // Pediatr. Nephrol. 2008. - V. 23. - P. 705-716

134. Yamada Т., Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1996. V. 93. - P. 156-160

135. Zaffanello M. Prospective in the medical treatment of reduced renal growth and function by high grade vesicoureteral reflux in children // Ren. Fail. 2009. -V. 31. -P. 178-179

136. Zaffanello M. Waiting for combined treatment with RAS inhibitors in children with primary glomerulonephritis // Pediatr. Nephrol. 2009. - V. 24. -P. 217-218

137. Zaffanello M., Fanos V. Treatment-based literature of Henoch-Schonlein purpura nephritis in childhood // Pediatr. Nephrol. 2009. - V. 24. - P. 19011911

138. Zaffanello M., Franchini M., Fanos V. Is serum Cystatin-C a suitable marker of renal function in children? // Ann. Clin. Lab. Sci. 2007. - V. 37.1. P. 233-240

139. Zaffanello M., Franchini M., Fanos V. New therapeutic strategies with combined renin-angiotensin system inhibitors for pediatric nephropathy // Pharmacotherapy. 2008. - V. 28. - P. 125-130

140. Zhang X., Hou F.F. How should renin-angiotensin system blockade be applied in chronic kidney disease for optimal renal protection? // Chin. Med. J. (Engl). 2007. - V. 120. - P. 243-245

141. Zhuo J.L., Imig J.D., Hammond T.G., Orengo S., Benes E., Navar L. G. Ang И accumulation in rat renal endosomes during Ang П-induced hypertension: role of AT(1) receptor // Hypertension. 2002. - V. 39. - P. 116-211