Клинические и хронобиологические критерии выбора 'бета'-адреноблокаторов у больных эссенциальной артериальной гипертензией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Удалов, Сергей Геннадьевич

• Удалов, Сергей Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Удалов, Сергей Геннадьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА!. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология, современные принципы лечения артериальной гипертензии.

1.2. Исследование вегетативной нервной системы у больных артериальной гипертензией.

1.3. Хронобиологические аспекты артериальной гипертензии.

1.4. Лечение артериальной гипертензии.

1.5. Лекарственно - индуцированная эректильная дисфункция.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методика проведения 24-часового амбулаторного мониторирования АД.

2.2.2. Метод хронобиологической оценки суточного ритма АД и ЧСС (ассоциации акрофаз).

2.2.3. Исследование психовегетативного статуса.

2.2.4. Методика проведения вариабельности ритма сердца.

2.2.5. Исследование копулятивной функции.

2.4. Дизайн исследования.

2.5. Методы расчета и статистической обработки полученных данных. ^' ^ <

ГЛАВА Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оценка динамики суточного мониторирования АД.

3.2. Анализ хронобиологического метода ассоциации акрофаз.

3.3. Динамика психовегетативного статуса на фоне терапии Р-адреноблокаторами.

3.4. Результаты исследования вариабельности ритма сердца.

3.5. Оценка исследования эректильной функции.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и хронобиологические критерии выбора 'бета'-адреноблокаторов у больных эссенциальной артериальной гипертензией»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. По определению ВОЗ (1999), эссенциальная артериальная гипертензия (АГ) является «неинфекционной пандемией» и основной причиной всех сердечнососудистых осложнений, ранней инвалидизации и смерти населения. Артериальную гипертензию можно рассматривать и как психосоматическое заболевание, с частым формированием психовегетативного синдрома, который является существенным фактором ее патогенеза. (Вейн А. М.,1999).

Успех в лечении АГ во многом зависит от правильного выбора способа терапии, позволяющего добиться нормализации артериального давления (АД), по меньшей мере, у половины больных легкой и умеренной АГ. (Арабидзе Г. Г., 1995, J. Schmidt, 1996, D. Lauth 1994). По существующим рекомендациям (ВОЗ/МОГ, 1999, JNC-VI, США, 1997) р - адреноблокаторы признаны препаратами первого ряда при лечении больных с АГ. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что их применение достоверно уменьшает число инсультов, инфарктов миокарда и снижает уровень смертности больных с АГ (Кобалава Ж. Д., 1997, Сидоренко Б.А., 1996, Hansson L.,1998, Ludwig М.,1997). В то же время известны работы, в которых приводятся данные о неэффективности использования этих средств при АГ в 16-40% случаях (Ольбинская Л.И., Мартынов А.И,1998, Appel L.J., Stason W.B. 1993), о толерантности (Метелица В.И., Островская Т.П.,1994, Burger A.J., Kamalesh М.,1996), пожизненной зависимости (Горбаченко А.А., Поздняков Ю.М,1999, Bittiner S.B., Smith S.E 1997) и снижении качества жизни (Дзизинский А.А., Смирнова Ю.Ю, 1999, Floras J.S., Нага К. ,1995). В исследованиях MAPHY, 1991 ДОТ, 1998; МЕНР,1995; STOP-Hypertension, 1996; показано, что число побочных эффектов при использовании Р - адреноблокаторов колеблется от 9 до 22%. Среди побочных эффектов наиболее часто встречаются нарушения копулятивной функции.

Выбирая тот или иной, Р-адреноблокатор практический врач руководствуется, преимущественно, собственным опытом; а дозы подбирают, ориентируясь на клинический эффект, частоту сердечных сокращений (ЧСС) и уровень артериального давления (АД) [Лепахин В.К.,1993, Dahlof В,1995]. Среди Р-адреноблокаторов самыми широко используемыми являются атенолол, метопролол и бисопролол. Общим для них является кардиоселективность, отсутствие собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности и пролонгированное действие [Белоусов Ю. Б, 1994, Eckberg D.1995]. Различие определяется способностью растворяться в воде и липидах. Атенолол является водорастворимым препаратом, метопролол -липофильным, бисопролол - сочетает свойства гидро и липофильности [Арабидзе Г.Г.,1997, Olofsson В. 1995]. Фактор липофильности позволяет Р-адреноблокаторам проникать через гематоэнцефалический барьер [Дзизинский А.А.,1999, Ferrier С.,1998] и, во многом, обеспечивать их специфическое влияние, как на периферические, так и на центральные рецепторы, расположенные в регуляторных отделах нервной системы. [Конради Г.И.,1994, Mallion J., 1996] Можно полагать, что эти влияния и обусловливают различия в эффективности и безопасности применения Р-адреноблокаторов при АГ. [Епифанова О.Н ,1996, Esler М.,1994].

Помимо рецепторного механизма, как было показано выше у больных АГ имеет значение и состояние психосоматической сферы, оценить которую в клинике возможно по вариабельности сердечного ритма [Зуйков Ю.А.,1998, Peters Т., 1990], суточному профилю АД и выраженности психовегетативных нарушений [ Вейн А. М.,1994 Penhall R,1996].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: определение предикторов эффективного лечения различными (3-адреноблокаторами в зависимости от хронобиологической регуляции и психовегетативных нарушений у больных АГ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить особенности клинического состояния пациентов с артериальной гипертонией, позволяющие судить об эффективности и безопасности применения у них Р - адреноблокаторов гидрофильного, липофильного и комбинированного типа.

2. Исследовать особенности хронобиологической регуляции системного АД и состояние психовегетативного статуса.

3. Сопоставить изменения хронобиологической регуляции системного АД, психовегетативного статуса и копулятивной функции у больных артериальной гипертонией при применении Р -адреноблокаторов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА; В работе проведена сравнительная оценка влияния Р - адреноблокаторов на вариабельность ритма сердца, суточный профиль АД, психовегетативный статус и копулятивную функцию у больных АГ. Установлено, что Р-адреноблокаторы, обладающие липофильными свойствами и проникающие через гематоэнцефалический барьер, в большей степени влияли на состояние эмоциональной сферы, уменьшая выраженность тревожных и депрессивных расстройств. Гидрофильный Р-адреноблокатор атенолол усиливает степень депрессивных расстройств и повышает тревожность.

На фоне приема атенолола и метопролола выявлено снижение копулятивной функции у мужчин с АГ. Терапия бисопрололом, напротив, способствовала увеличению скорости кровотока в пенильной артерии при адекватной зрительной и лекарственной стимуляции.

Разработан способ хронобиологического подхода к назначению пролонгированных Р-адреноблокаторов у больных АГ на основе совпадения акрофаз при суточном мониторировании (СМАД) АД и ЧСС (патент на изобретение МПК 7 А 61 В 5/02 ,2002).

Сохранность биоритмической регуляции циркадианного ритма АД в цикле сон - бодрствование с одновременным совпадением акрофаз АД и ЧСС, изменения психовегетативного статуса и вариабельности ритма сердца являются предикторами правильного выбора Р-адреноблокаторов для лечения больных АГ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: У пациентов с АГ лучшей клинической эффективностью обладает бисопролол, который в отличие от атенолола и метопролола в большей степени снижает САД и ДАД, как в дневное, так и в ночное время. Причем, бисопролол в ночные часы снижает САД ср. более чем на 10 мм рт ст, , что является критерием высокой эффективности и хорошего прогноза (ВОЗ и МОГ, 1999).

Побочные эффекты чаще встречались при терапии атенололом (7,2%), а на фоне лечения метопрололом и бисопрололом только в 3,1% и 1% наблюдений соответственно.

Терапия Р-адреноблокаторами показана пациентам с меньшей выраженностью психовегетативных проявлений, особенно, депрессии и нарушения сна. В отличие от других Р-адреноблокаторов атенолол способствует усилению степени депрессивных расстройств.

На фоне приема атенолола и метопролола выявлено снижение копулятивной функции у мужчин с АГ. Терапия бисопрололом не приводила к снижению этой функции, напротив, способствовала увеличению скорости кровотока в пенильной артерии при адекватной зрительной и лекарственной стимуляции.

ВНЕДРЕНИЕ. Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей кардиологических и терапевтических отделений ГКБ №50 и №81 Департамента здравоохранения Правительства города Москвы, на кафедре клинической фармакологии и внутренних болезней МГМСУ. По материалам диссертации подготовлены и утверждены в Комитете здравоохранения Правительства города Москвы методические рекомендации: «Применение конкора (бисопролола) у кардиологических больных» (№55, М.,2002). В Федеральном институте промышленной собственности получено решение о выдаче патента на изобретение МПК 7 А 61 В 5/02 ,2002. «Способ определения хронобиологического критерия назначения (3 - адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца».

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ и методические рекомендации.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1 .По данным СМАД Р - адреноблокаторов (атенолола, метопролола и бисопролола), наиболее эффективным является бисопролол.

Побочные действия на фоне гипотензивной терапии Р -адреноблокаторами в наименьшей степени выражены у бисопролола.

2. Эффективность применения Р - адреноблокаторов зависит от выраженности психовегетативных нарушений. При выраженном психовегетативном синдроме, монотерапия Р - адреноблокаторами не оказывает достаточного клинического эффекта.

3. Успех назначения р - адреноблокаторов связан с сохранностью вегетативных регуляторных механизмов в сердечно - сосудистой системе.

4. Совпадение акрофаз, умеренная выраженность психовегетативных нарушений, отсутствие повышения очень медленной составляющей вариабельности ритма сердца, являются предикторами эффективности монотерапии Р - адреноблокаторами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Удалов, Сергей Геннадьевич

ВЫВОДЫ:

1.При сравнении трех р - адреноблокаторов (атенолол, метопролол, бисопролол), назначенных в режиме монотерапии больным АГ наибольшей клинической эффективностью и безопасностью обладает бисопролол.

2. Критериями назначения p-адреноблокаторов в качестве монотерапии у больных АГ являются: сохранность биоритмической регуляции циркадианного ритма АД с одновременным совпадением акрофаз АД и ЧСС, меньшая выраженность эрготропной активации и степени психовегетативных проявлений, особенно, тревожности и нарушения сна.

3. При анализе вариабельности ритма сердца у больных АГ на фоне монотерапии атенололом, метопрололом и бисопрололом выявлено повышение общей вариабельности ритма сердца, что является прогностически благоприятным признаком.

4. Атенолол и в меньшей степени метопролол усиливает степень проявления депрессивных расстройств, повышает выраженность тревожности и снижает копулятивную функцию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. По эффективности и безопасности бисопролол является препаратом выбора для лечения АГ у мужчин.

2. Перед началом гипотензивной терапии целесообразно проведение СМАД; совпадение акрофаз АД и ЧСС является предиктором хороших результатов лечения (3 - адреноблокаторами.

3. Наименьшее количество побочных явлений, в том числе отсутствие влияния на копулятивную функцию зарегистрировано у бисопролола

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Удалов, Сергей Геннадьевич, 2003 год

1. ЬАгулова Л.П. Биоритмологические закономерностиформирования компенсаторно-приспособительных реакций в условиях клинической модели стресса. Автореферат дисс. на соискание ученой степени доктора биологических наук. Томск 1999.

2. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Бараки Ю.Я. и др. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. — М., 1997.

3. Арушанян Э.Б. Кардиоинтервалология (КИГ) в практике экспериментальной и клинической фармакологии. Экспер и клин фармакол 1995;5:74 — 78.

4. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. М.: Наука.-1984.- 222 с.

5. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия, 1993,114 116.

6. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М 1992,397.

7. Боровков Н.Н., Сидорова Н.В. Вегетативная регуляция артериального давления у больных артериальной гипертонией с инсулиннезависимым сахарным диабетом. //Клиническая медицина.- 1999.- Т. 77.- № 12.- С. 40-42.

8. Вариабельность сердечного ритма стандарты измерения, интерпретации, клинического использования. Доклад Рабочей группы Европейского общества кардиологии и Североамериканского общества кардиостимуляции и электрофизиологии. 1994.

9. Вегетативные расстройства: Клиника, лечение диагностика. /Под ред. А.М.Вейна.- М.: Медицинское информационное агентство, 1998.- 752 С.

10. Викторов А.П. Клиническое применение Ь-адреноблокаторов. //.Шкування та Д1агностика,- 1996.- № 2,- С. 28.

11. Вилковыский Ф. А. Клинико-фармакологические и хронобиологические исследования гемодинамики у больных сердечно сосудистыми заболеваниями различных возрастных групп. Диссертация доктора медицинских наук, Москва 1990.

12. Вилковыский Ф. А., Маклакова Е. В. Сравнительная эффективность бетаксолола и атенолола у больных ИБС и артериальной гипертонией. Клиническая фармакология и терапия, 1999, 4, 79 80.

13. Волков B.C., Мазур Е.С., Мазур В.В. О клиническом значении уменьшения ночного снижения артериального давления у больных гипертонической болезнью. //Кардиология.- 1999.- №12.- С. *

14. Горбаченко А.А., Поздняков Ю.М., Поздняков В. В. Артериальная гипертония. — М., 1999. — 50 с.

15. Горбенко Н.И. Клинические особенности :емейной и несемейной форм артериальной гипертензии. Дисс. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Харьков, 1999.

16. Горбунов В.М. Значение исследования различных видов вариабельности артериального давления у больных с артериальной гипертензией. //Кардиология.- 1997.- № 1.- С. 66-69.

17. Гусаров Г.В. Методические подходы к мониторированию артериального давления. //Артериальная гипертензия.- 1996.Т. 1,- № 2.- С. 67-70.

18. Дзизинский А.А., Смирнова Ю.Ю., Белялов Ф.И. Оценка активности вегетативной нервной системы при приступе ишемии миокарда с помощью исследования вариабельности ритма. //Кардиология.- 1999.-№1,- С. 65 69

19. Дзяк Г.В., Алексеенко З.К., Колесник Т.В., Гринченко Т.Н. Опыт использования суточного мониторирования артериального давления при лечении Эднитом мягкой и умеренной артериальной гипертензии. //«.Шкування та Дiaгнocтикa».- 1998.- № 1.- С. 69.

20. Длусская И.Г., Стрюк Р.И. Способ определения гиперадре-нергической формы гипертонической болезни. Патент РФ N 2026552 БИ 1995,01.

21. Длусская И.Г., Стрюк Р.И., Бобровницкий И.П. Показатель адренорецепции клеточных мембран: референтные величины и информативность в оценке функционального состояния сердечно-сосудистой системы. Авиакосм и экол мед 1996,4:46 -51.

22. Заславская Р. М., Халберг Ф., Ахметов К. Ж. Хронотерапия артериальной гипертонии ,М. 1996.

23. Бритов А.Н. Роль немедикаментозных подходов в профилактике артериальной гипертонии. //Лечащий врач.-1998.- № 2.- С. 58.

24. Бритов А.Н. Профилактика артериальной гипертонии на популяционном уровне: возможности и актуальные задачи. //Русский медицинский журнал.- 1997.- № 5.- С. 571-576.

25. Варакин Ю. Я. Артериальная гипертония и профилактика острых нарушений мозгового кровообращения //Неврол. журн.- 1996.-№3.- С. 11-15.

26. Вилков В.Г, Шамарин В.М. Ортостатическая проба у больных с артериальной гипертензией. //Врачебное дело.-1989.- №6.- С. 23-28.

27. Горбунов В.М. Значение исследования различных видов вариабельности артериального давления у больных с гипертонической болезнью. //Кардиология.- 1997.- № 1.- С. 6669.

28. Гусаров Г.В. Методические подходы к мониторированию артериального давления. //Артериальная гипертензия.- 1996.Т. 1.- № 2.- С. 67-70.

29. Ивлева А.Я. Новое в профилактике внезапной смерти при гипертонии. //Топ-медицина.- 1997.- № 1.- С. 10.

30. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. Том №1. М., Бином. 1998.- С. 201, 207, 213, 218.

31. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000: ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения. /Под ред. члена-корреспондента РАМН, профессора Моисеева В.С.-М.:Р/А «Форте APT».- 2001.- 208 с.

32. Суточное мониторнрованне артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М., 1997, 32 с.

33. Конради Г.И. Значение эфферентной иннервации сердца (в книге: Физиология кровообращения). Л.: Наука, 1980. - 412 с.

34. КушакоБский М.С. Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии. М 1983;225.

35. Мазур Н.А. Артериальная гипертензия и ее лечение. //Medical Market.- 1996.- № 23.- с.7-14.

36. Макаров Л.М., Белозеров Ю.М., Белоконь Н.А. Характеристика циркадной вариабельности частоты сердечных сокращений в период холтеровского мониторирования. //Кардиология.-1991.- Т. 31.- № 4.- С. 68-70.

37. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Рыбкина Т.Е., Зыкова А.А., Кузьмичев И.А. Результаты многоцентровых исследований по лечению артериальной гипертензии у больных пожилого и старческого возраста./Российский кардиологический журнал-2000.-№2.

38. Метелица В.И., Островская Т.П., Руда С.Г. Основныеантигипертензивные средства для длительной вторичнойf $профилактики сердечно- сосудистых заболеваний //Тер. архив.- 1994.- № 4.- С. 78-82.

39. Минушкина J1.0., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии. //Кардиология.- 2000.- № 3.- С. 54 -77

40. Мазур Н.А. Артериальная гипертензия и ее лечение. //Medical Market.- 1996.- № 23.- С. 7-14.

41. Манвелов JI.C., Кадыков А.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: патогенез, патоморфология, клиника. //Лечащий врач.- 2000.- № 7.46. «Неотложные состояния в клинике внутренних болезней»: тезисы докладов.- Полтава. 1989.- С. 66.

42. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии.- М.: "Русский врач".- 1998.- 100 с.

43. Павлович А.И., Дворников В.Е. Лечение гипертонической энцефалопатии (ГК) ингибиторами АПФ. //Клиническая фармакология и терапия.- 1995.-№ 3.- С. 40-41.

44. Поздняков Ю.М. Красницкий В.Б. Неотложная кардиология.- М., Шико.- 1997.- 248 с.

45. Пропедевтика внутренних болезней. Под ред. В.Х. Василенко, АЛ. Гребенева. 2-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина, 1983.- С. 232-233.

46. Руксин В.В. Неотложные состояния. М.: 1999., 34 С.

47. Рекомендации по лечению гипертонии (1999) Всемирной организации здравоохранения и Международного общества гипертонии. Клиническая фармакология и терапия, 1999, 3,18 -22.

48. Рекомендации по лечению сердечной недостаточности, 1999, (Комитет экспертов ACTION HF). Клиническая фармакология и терапия, 1999, 10-18.

49. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии. М:, изд. РКНПК МЗ РФ, 1996, с. 45.

50. Руководство хронобиология и хрономедицина (под редакцией Комарова Ф. И. - Москва - 1989).

51. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Краткий справочник по лечению гипертонической болезни. — М., 1999. — 95 с.

52. Соколов ЕЛ, Белова Е.В. Эмоции и патология сердца. М 1983;302.

53. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Место антагонистов кальция в лечении больных с сердечнососудистыми заболеваниями // Кардиология.-1999. № 7.С. 84-96

54. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск I.-Москва, 2000

55. Хаспекова Н.Б., Варновская О.В., Вейн A.M. //Матер. 2-го Междунар. симп. "Структура и функции вегетативной нервной системы". Воронеж, 1998.- С.ЗО.

56. Шишмарев Ю.Н., Локтев А.С., Силин А.В., Малышев И.В. Метод количественной оценки сократительной функции миокарда. //Военно-медицинский журнал.- 1982. №11.- С. 26-29.

57. Щербатых Ю.В. Что выявляет спектральный анализ вариабельности сердечного ритма? //Прикладные информационные аспекты медицины.- 1999.Т.2.- № 4 (раздел 4).

58. Abate G., DAndrea L., Battestini M., Zito M., Di Iorio A.

59. Autonomic nervous activity in elderly dipper and non-dipper patients1. A.информационные аспекты медицины.- 1999.- Т. 2.-№ 4 (раздел 4).

60. Abate G., DAndrea L., Battestini M., Zito M., Di Iorio A. Autonomic nervous activity in elderly dipper and non-dipper patients with essential hypertension. //Aging (Milano).- 1997.-Vol. 9.- № 6.- P. 408-414.

61. Apptegale W.B., By'mgton P.P. MIDAS, The Muiticenter Isradipine/ Diuretic Atherosclerosis Study// Am. J. Hypertens. -1991. -Vol.265. P.3255-3264.

62. Akselrod S., Gordon D., Madwed J.B., et al. Hemodynamic regulation: investigation by spectral analysis. //Am. J. Physiol.-1985.- Vol. 249.-H 867-875.

63. Anggard E. Nitric oxide: Mediator, murderer, and medicine. //Lancet.- 1994.- Vol. 343.- P.l 199-1206.

64. Appel L.J., Stason W.B. Ambulatory blood pressure monitoring and| blood pressure self-measurement in the diagnosis andmanagement of hypertension. //Ann. Intern. Med.-1993,-Vol. 118.- P. 867-882.

65. Bernardi L., Ricordi L., Lazzari P., et al. Impaired circulation modulation of sympathovagal modulation of sympathovagal activity in diabetes. //Circulation.- 1992.- Vol. 86.- P. 1443-1452.

66. Bittiner S.B., Smith S.E. beta-Adrenoceptor antagonists increase sinus arrhythmia, a vagotonic effect. //Br. J. Clin. Pharmacol.-1986., Vol. 22.-691-695.

67. Bousquet P., Monassier L., Feldman J. Autonomic nervous system as a target for cardiovascular drugs. //Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 1998.- Vol. 25.-№6.- 446-448.

68. Brickman A.S., Nyby M.D., von Hungen K., et al. Calcitropic hormones, platelet calcium and blood pressure in essential hypertension. //Hypertension.- 1990.- Vol. 16.- P.515-522.

69. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 1999: summary. //BMJ.- 1999.- Vol. 319.- P. 630635.

70. Bravo E.L, Krakojf I.R„ Tuck M.L. et at. Antihypertensive effectiveness of nifedipine gastroiuntestinal therapeutic system in the elderly// Am. J, Hypertens. 1990. - Vol.3. - P.326s-332s.

71. Clausen J., Jensen G. Are the blood pressure levels increasing in Denmark? // J. Intern. Med. 1990. - Vol.228. - P.443-450.

72. Carr S.J., Sikand K., Moore D., et al. Altered membrane microviscosity in essential hypertension: Relationship with family history of hypertension and sodium-lithium countertransport activity. //J. Hypertension.- 1955.- № 13.- P. 139-146.

73. Cobb S., Rose R.M. Hypertension, peptic ulcer, and diabetes in air traffic controllers. //JAMA.- 1973.- Vol. 224.- P. 489-492.

74. Collins R., Peto R. Antihypertensive drug therapy: effects on stroke and coronary heart disease. In: Swales JD, ed. Textbook of hypertension. Oxford: Blackwell Scientific, 1994.- P. 1156-1164.

75. Conway J. Hemodynamic aspects of essential hypertension in humans. //Physiol. Rev.- 1984.- № 64.- P. 617-660.л

76. Qowley A.W. Long-term control of arterial blood pressure.1. As*. 1 ' f, 4//Physiol. Rev.- 1992.- № 72.- P. 231-300.

77. Dabrowska В., Dabrowski A., Skrobowski A. Parasympathetic withdrawal precedes spontaneous blood pressure elevations in women with primary hypertension. //Cardiology.-1996.- Vol. 87.- № 2.- P. 119-124.

78. De Gaudemaris R., Chau N.P., Mallion J.M. Home blood pressure: variability, comparison with office readings and proposal for reference values. //J. Hypertens.- 1994.- Vol. 12.- P. 831-838.

79. Deedwania P. Hypertension. ACC Scientific Session 2000 Day 4 -March 15, 2000.

80. Dahlof В., Lindholm L, Hansson L el al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertensi-on)//Lancet. 1991. - Vol.2. - N 338. - P.1281-1285.

81. Dahlof В., Hansson L., Undhotm L el al. STOP-Hypertension 2: A prospective intervention trial of "newer" versus "older" treatment alternatives in old patients with hypertension// Blood Pressure. 1993, -Vol.2.-P. 136-141.

82. Eckberg D.L. Parasympathetic cardiovascular control in human disease: a critical review of methods and results //Am. J. Physiology.- 1980.- Vol. 239. P. 581-593.

83. Ewing D.J. Heart rate changes in diabetes mellitus. //Lancet.-1981,- Vol. 1.- № 8213.- P. 183-185.

84. Fahey T.P., Peters T.J. What constitutes controlled hypertension? Patient based comparison of hypertension guidelines. //BMJ.- 1996.- № 313.- P. 93-96.**

85. Ferrier С., Cox H., Esler M. Elevated total body noradrenaline spillover in normotensive members of hypertensive families. //Clin. Sci.- 1993.- Vol. 84.- P. 225-230.

86. Floras J.S., Нага K. Sympathoneural and haemodynamic characteristics of young subjects with mild essential hypertension. //J. Hypertens.- 1993.- Vol. 11.- P. 647-655.

87. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension. //Physiol. Rev.- 1982.- № 62.- P. 347-504.

88. Frewin D.B., Penhall R.K., Leonello P.P., Clapp R.J. Atenolol in hypertension: follow-up of patients crossed over to this agent from propranolol, pindolol or metoprolol. //N. Z. Med. J.-1980.- Vol. 92.- № 672,- P. 389-390.

89. Galanter CA., Wasserman G., Sloan RP., Pine D.S. Changes in autonomic regulation with age: implications for psychopharmacologic treatments in children and adolescents. //J. Child. Adolesc. Psychopharmacol.- 1999.- Vol. 9.- № 4.- 257-265.

90. Gibbons G.H., Dzau V.J. The emerging concept of vascular remodeling. //N. Engl. J. Med.- 1994.- Vol. 330.- 1431-1438.

91. Guagnano M.T., Pace-Palitti V., Muri R., et al. The prevalence of hypertension in gynecoid and android obese women. //J. Hum. Hypertens.- 1996.- Vol. 10.- P. 619-624.

92. Heagerty A.M., Aalkjaer C., Bund S.J., et al. Small artery structure in hypertension: Dual process of remodeling and growth. //Hypertension.- 1993.- Vol. 21.- P. 391-397.

93. Himmelmann A. New information on the role of beta-blocktfrs in cardiac therapy. //Cardiovasc. Drugs. Ther.- 1999.- Vol. 13.- № 6.-P. 469-477. 45.

94. Hishikawa K., Nakkaki Т., Marumo Т., et al. Pressure promotes DNA synthesis in rat cultured vascular smooth muscle cells. //J. Clin. Invest.- 1994.- Vol. 93.- 1975-1980.

95. Hansson L, Zanchelli A. The hypertension Optimal Treatment (HUT) Study characteristics; randomization, risk profiles and early blood pressure results // Blood Pressure. 1994. - Vol.3. - P.332-327.

96. Hypertension Prevention Trial Research Group. The Hypertension Prevention trial: three years effects of dietary changes on blood pressure// Arch. Intern. Med. 1990. - Vol.150. -P. 153-162.

97. Hojo Y., Noma S., Ohki Т., Nakajima H., Satoh Y. Autonomic nervous system activity in essential hypertension: a comparison between dippers and non-dippers. //J. Hum. Hypertens.- 1997.-Vol. 11.- № 10.- P. 665-671.

98. Jacobs M.C., Lenders J.W., Smits P. Willemsen J.J., Tack C., Thien T. Long-term beta 1-adrenergic blockade restores adrenomedullary activity in primary hypertension. //J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1997,- Vol. 30.- № 3.- P. 338-342.

99. Jamerson K.A. Treating high-risk hypertensive patients. //Am. J. Hypertens.- 2000.- Vol. 13.- № 5.- Pt 2.- P. 68S-73S.

100. Jem S., Hansson L, Scherslen B. et al. Swedish Isradipine Study in Hypertension; evaluation of quality of life, safety and effecacy// J. Car-diovasc. Pharmacol. 1991. - Vol.18 (suppl.3). - P.S7-S8

101. И0. Johansson S.R., McCall M.5 Wilhelmsson С., Vedin J.A. Duration of action of beta blockers. //Clin. Pharmacol. Ther.-1980.- Vol. 27.- №5.- P. 593-601.

102. Julius S. Changing role of the autonomic nervous system in human hypertension. //J. Hypertens.- 1990.- Vol. 8 (suppl 7).- P. 559-565.

103. Julius S. Effect of sympathetic overactivity on cardiovascular prognosis in hypertension. //Eur. Heart. J.- 1998.- Vol. 19.- Suppl. F.-F14-18.

104. Julius S., Valentini M. Consequences of the increased autonomic nervous drive in hypertension, heart failure and diabetes. //Blood Press.- 1998.- Suppl 3.- 5-13.

105. Kannel W.B. Blood pressure as a cardiovascular risk factor. //JAMA.-1996.- № 275.- P. 1571-1576.

106. Kaplan N.M. Primary hypertension: Pathogenesis. In Kaplan N.M. (ed): Clinical Hypertension. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998, P. 41-100.

107. Kendall M.J., Toescu V. The HOT study. Hypertension Optimal Therapy. //J. Clin. Pharm. Ther.- 1998.- Vol. 23.- № 2.- P. 137139.

108. Kent M.N. Making a difference in hypertension. //Am. J. Health-Syst. Pharm.- 2000.- Vol. 57.- P. 127.

109. Kirch W., Gerg K.G., Clinical pharmacokinetics of atenolol a review. //Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet.- 1982.- Vol. 7.- № 2.- P. 81-91.

110. Kirk C.A., Cove-Smith R. A comparison between atenolol and metoprolol in respect of central nervous system side effects. //Postgrad. Med. J.- 1983.- Vol. 59.- Suppl. 3.- P. 161-163.

111. Kjeldsen S.E., Midtbo K., Os I., Westheim A. An overview of hypertension studies with calcium antagonists. //Tidsskr. Nor. Laegeforen.- 1999.- Vol. 119.-№ 13.- 1878-1882.

112. Kleinert H.D., Harshfield G.A., Picketing T.G., et al. What is the value of home blood pressure measurement in patients with mild hypertension? //Hypertension.- 1984.- Vol. 6.- P. 574578.

113. Kohara К., Hara Nakamura N., Hiwada K. Left ventricular mass index negatively correlates with heart rate variability in essential hypertension. //Am. J. Hypertens.- 1995.- Vol. 8.- № 2.- P. 183188.

114. Kohara K., Nishida W., Maguchi M., Hiwada K. Autonomic nervous function in non-dipper essential hypertensive subjects. Evaluation by power spectral analysis of heart rate variability. //Hypertension.- 1995.- Vol. 26.- № 5.- P. 808-814.

115. Kuo T.B., Lin Т., Yang C.C., Li C.L., Chen C.F., Chou P. Effect of aging on gender differences in neural control of heart rate. //Am. J. Physiol.- 1999.- Vol. 277.- № 6.- Pt 2.- P. H2233-2239.

116. Lievre M., Gueret P., Detair S., Boisset J.P. ACE inhibitor reduction in left ventricular mass independent of changes in bloodfя.pressure in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy// Hypertension. 1993. - Vol.22. - P.49-57.

117. Ludwig M., Stumpe K.O., Heagerty A.M. et al. Vascular wall thickness in hypertension: the Perindopril Regression Of WAL Thickening European Community Trial (PROTECT)// J. Hypertens. • 1993. Vol.11 (suppl.5).-S.316-S317.

118. LaPalio L, Schork A., Glasser S., Tiffi C. Safety and efficacy of melopro-lol in the treatment hypertension in the elderly// J. Am. Geriatr. Soc. 1992. - Vol.40. - P.354-358.

119. Loumanmaki K., Inkovara J., Hartikainen M. et al. Efficacy and tolerabili-ty of isradipine and metoprolol in treatment of hypertension: the Fin nish Isradipine Study in Hypertension (FISH)// J. Clin. Pharmacol. -1992. Vol.20. - P.296-303.

120. Leenen FH., Davies RA., Fourney A. Catecholamines and heart function in heart transplant patients: effects of betal- versus nonselective beta-blockade. //Clin. Pharmacol. Ther.- 1998.- Vol. 64.- № 5.- 522-535.

121. Lemmer B. Chronotherapeutic evaluation of the antihypertensive treatment //Rev. Esp. Cardiol.- 1999.- Vol. 52.-Suppl. 3.- P. 45-52.

122. Lever A.F. Slow pressor mechanisms in hypertension: A role for hypertrophy of resistance vessels. //J. Hypertens.- 1986. Vol.- 4.- 515-524.

123. Levy M.N., Yang Т., Wallick D.W. Assessment of beat-to-beat control of heart rate by the autonomic nervous system: molecular biology techniques are necessary, but not sufficient. //J. Cardiovasc. Electrophysiol.- 1993.- Vol. 4.- 183-193.

124. Lindholm L.H., Hansson L., Dahlof В., et al. The Swedish Trial in old patients with hypertension-2 (STOP-hypertension-2): a progress report. //Biood. Press.- 1996.- Vol. 5.- № 5.- P. 300-304.

125. Lindpainter K. Blood pressure and heredity: Is it all in the genes, or not? //Blood Press. Hered.- 1993.- Vol. 22.- P. 147-149.

126. Lipworth B.J., Grove A. Evaluation of partial beta-adrenoceptor agonist activity. //Br. J. Clin. Pharmacol.- 1997.- Vol. 43.- № 1.-P. 9-14.

127. Lithell H., Weiner L., Vessby В., Nordstrom M.L. Effects of small doses of bisoprolol on blood pressure and lipoprotein concentrations in hypertensive patients. //Eur. J. Clin. Pharmacol.-1993.- Vol. 44.-№ l.-P. 19-22.

128. Longo A., Ferreira D., Correia M.J. Variability of heart rate. //Rev. Port. Cardiol.- 1995.- Vol. 14.- № 3.- P. 241-262.

129. Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide: A physiologic messenger. //Ann. Intern. Med.- 1994.- Vol. 120.- P.227-237

130. Malliani A., Pagani M., Lombardi F., et al. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain. //Circulation.-1991.- Vol. 84.- 482-492.

131. Mallion J.M., Baguet J.P., Siche J.P., Tremel F., De Gaudemaris R. Clinical value of ambulatory blood pressure monitoring. //J. Hypertens. 1999.- Vol. 17.- № 5.- P. 585-95.

132. Markovitz J.H., Matthews K.A., Kannel W.B., et al. Psychological predictors of hypertension in the Framingham study. //JAMA.- 1993.- Vol. 270.- P. 2439-2443.

133. Martin Escudero J.C., Simal Blanco F., Mena Martin F.J., Arzua Mouronte D., Marcos Martinez L., Duenas Laita A. Adverse reactions to antihypertensive drugs. //An. Med. Interna.- 2000.-Vol. 17.-№2.- P. 75-80.

134. Matthews K.A., Woodall K.L., Allen M.T. Cardiovascular reactivity to stress predicts future blood pressure status. //Hypertension.- 1993.- Vol. 22.- № 4.- P. 479-485.

135. McCarthy R. The Pharmacologic Treatment of Hypertension: An Update //Drug Benefit. Trends.- 1997.- Vol. 9.- № 9.- 71-73.

136. McCombs J.S., Nichol M.B., Newman C.M., et al: The costs of interrupting antihypertensive drug therapy in a Medicaid population. //Med. Care.- 1994.- Vol. 32.- 214-226.

137. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party. //BMJ.- 1992.-Vol. 304.- № 6824.- 405-412.

138. Messerli F.H., Grossman E., Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. //JAMA.- 1998.- Vol. 279.- № 23.- P. 19031907.

139. Midanik L.T., Resnick В., Hurley L.B., Smith E.J., McCarthy M. Home blood pressure monitoring in hypertension. //Public. Health. Rep.- 1991.- Vol. 106.- P. 85-89.

140. Mozaffari M.S., Roysommuti S., Wyss J.M. Contribution of the sympathetic nervous system to hypertensive response to insulin excess in spontaneously hypertensive rats. //J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1996.- Vol. 27.- № 4.- P. 539-544.

141. Mulrow С., Lau J., Cornell J., Brand M. Pharmacotherapy for hypertension in the elderly. //Cochrane Database Syst. Rev.- 2000.- CD000028.

142. Myers M.G. Ambulatory blood pressure monitoring in the assessment of antihypertensive therapy. //Blood Press. Monit.-1999.- Vol. 4.- № 3-4.- P. 185-188.

143. Noda A., Yasuma F., Okada Т., Yokota M. Circadian rhythm of autonomic activity in patients with obstructive sleep apnea syndrome. //Clin. Cardiol.- 1998.- Vol. 21.- № 4.- 271-276.

144. Neaton J.D., Crinun R.H., Prineas R. ef at. Treatment of mild hypertension study. Final results// JAMA. 1993. - Vol.270. -P.713-724.

145. Olsson G„ Tuomilehto J., Berglund G. el al. Primary prevention of sudden cardiovascular death in hypertensive patients. Mortality results from the MAPHY study// Am. J. Hypertens. 1991. - Vol.4. -P.151-1S8.

146. Pagani M., Malfatto G., Pierini S. et al. Spectral analysis of heart rate variability in the assessment of autonomic diabetic neuropathy. //J. Auton. Nerv. System.- 1988.- Vol. 23.- P. 143-153.

147. Panza J.A., Garcia C.E., Kilcoyne C.M., et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertension. //Circulation.- 1995.- Vol. 91.- 1732-1738.

148. Panza J.A., Guyyumi A.A., Brush J.E. Jr., et al. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. //N. Engl. J. Med.- 1990.- Vol. 323.- P. 22-27.

149. Pardell H., Tresserras R., Salto E., Armario P., Hernandez R. Management of the hypertensive patient who smokes. //Drugs.-1998.- Vol. 56.- № 2.- P. 177-187.

150. Perloff D., Sokolow M., Cowan R. et al. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in treated hypertensive patients //J. Hypertens. -1991.- Suppl. 1.- P. S33-S40.

151. Piccirillo G., Elvira S., Viola E., Bucca C., Durante M., Raganato P., Marigliano V. Autonomic modulation of heart rate and blood pressure in hypertensive subjects with symptoms of anxiety. //Clin. Sci. (Colch).- 1998.- Vol. 95.- № 1.- P. 43-52.

152. Piccirillo G., Viola E., Nocco M., Durante M., Tarantini S., Marigliano V. Autonomic modulation of heart rate and blood pressure in normotensive offspring of hypertensive subjects. //J. Lab. Clin. Med.- 2000.- Vol. 135.- № 2.- 145-152.

153. Rivera A., Conlin P.R., Williams G.H., et al. Elevated lymphocyte cytosolic calcium in a subgroup of essential hypertensive subjects. //Hypertension.- 1996.- Vol. 28.- P. 213-218.

154. Russo C.t Voliveri O., Girelli D., et al. Increased membrane ratios of metabolite to precursor fatty acid in essential hypertension. //Hypertension.- 1977.- Vol. 29.- P. 1058-1063.

155. Satter/ield S., Cutler J.A., Longford H.G. el at Trial of Hypertension Prevention. Phase 1// Ann. Epidemiol. 1991. - Vol.1. -P.455-471.

156. Schnall P.L., Pieper C., Schwartz J.E., et al. The relationship between "job strain," work place diastolic blood pressure, and leftрventricular mass index: Results of a case-control study. //JAMA.- 1990.- Vol. 263.- P. 1929-1935.

157. Verdecchia P. Prognostic Value of Ambulatory Blood Pressure. " //Hypertension.- 2000.- Vol. 35.- P. 844.

158. Wheeldon N.M., MacDonald T.M., Prasad N., Maclean D., Peebles L., McDevitt D.G. A double-blind comparison of bisoprolol and atenolol in patients with essential hypertension. //QJM.- 1995.- Vol. 88.- № 8.- P. 565-570.

159. Zoller R.P., Mark A.L., Abboud F.M., et al. The role of low pressure baroreceptors in reflex vasoconstrictor responses in man.

160. J. Clin. Invest.- 1972.- Vol. 51.- P. 2967-2972.