Клинические и морфологические аспекты ВСG-терапии у больных поверхностным раком мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, кандидат медицинских наук Никушина, Анна Алексеевна

• Никушина, Анна Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Никушина, Анна Алексеевна

Список сокращений

Оглавление

Введение

Глава 1. Аспекты BCG-терапии (обзор литературы)

Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений, материалов 42 и методов исследования:

2.1 .Характеристика больных

2.2.Методы диагностики

2.3.Методы лечения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и морфологические аспекты ВСG-терапии у больных поверхностным раком мочевого пузыря»

В последние годы иммунопрофилактика и иммунотерапия опухолей мочевого пузыря получили широкое распространение. Из числа известных иммуномодуляторов чаще используют вакцину BCG, реже - интерферон, ОК-432 и другие. Иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря получила широкое распространение после того, как в 1976 году Morales и соавторы впервые опубликовали данные об эффективном внутрипузырном применении вакцины BCG при поверхностных новообразованиях мочевого пузыря (61). С тех пор во многих проспективных рандомизированных клинических исследованиях была продемонстрирована высокая противоопухолевая активность вакцины BCG в отношении поверхностного переходно-клеточного папиллярного рака мочевого пузыря и рака in situ.

При адъювантном применении BCG-терапии после трансуретральной резекции при сравнении с оперативным лечением одним или в комбинации с адъювантным применением химиопрепаратов выявлены лучшие результаты.

В отечественной литературе были опубликованы работы, в которых отмечена достаточно высокая эффективность BCG-терапии у больных раком мочевого пузыря (5, И, 17, 24, 27). Если для удаления опухоли мочевого пузыря чаще всего применяется трансуретральная резекция, то внутрипузырная иммунотерапия предназначена для профилактики рецидивов заболевания и предупреждения прогрессии.

В настоящее время отказались от внутрикожного и подкожного путей введения из-за их низкой эффективности и отдают предпочтение внутрипузырному вливанию как наиболее эффективному и наименее токсичному. На сегодняшний день не до конца решены целый ряд вопросов, такие как эффективность и токсичность вакцинных штаммов BCG, пути и режимы введения, целесообразность индуцирующей и поддерживающей терапии, дозирование препарата. В литературе недостаточно освещены клинические, морфологические и иммунологические особенности иммунотерапии поверхностного рака мочевого пузыря.

Все вышеперечисленное послужило основой для проведения данного исследования.

Цель исследования:

Улучшение результатов лечения больных первичным и рецидивным поверхностным раком мочевого пузыря и выработка критериев эффективности иммунотерапии и иммунопрофилактики BCG-вакциной.

Задачи исследования:

1. Определить эффективность длительной терапии вакциной BCG у пациентов с первичным и рецидивным поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря.

2. Выявить осложнения внутрипузырного введения BCG-вакцины, оценить их опасность, способы своевременной диагностики, профилактики и лечения.

3. Определить показания и противопоказания к иммунотерапии вакциной BCG.

4. Выяснить морфологические особенности вторичных изменений слизистой оболочки мочевого пузыря при терапии BCG-вакциной.

5. Определить критерии прогнозирования эффективности BCG-терапии у пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря.

Научная новизна:

1. Доказана клиническая эффективность длительной терапии (годового поддерживающего курса) поверхностного рака мочевого пузыря вакциной BCG.

2. Доказана эффективность BCG-иммунотерапии в течение 7-летнего безрецидивного периода наблюдения пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря.

3. Применение BCG-терапии формирует ответ со стороны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, в частности, субпопуляционным составом эффекторных клеток, обладающими киллерными функциями, аналогичный иммунологическому ответу на наличие злокачественного новообразования эпителиальной природы. Применение BCG-терапии является эффективным способом стимуляции противоопухолевого иммунитета в послеоперационном периоде у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря.

4. Впервые выявлена способность персистирования Mycobacterium bovis BCG у пациентов, что в дальнейшем может явиться критерием эффективности иммунотерапии и требует более длительных исследований (более 5 лет).

Практическая значимость.

Установлено, что отечественная вакцина BCG «Имурон» при внутрипузырном ведении в течение года по предложенной схеме явилась высокоэффективным средством профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря.

Продемонстрировано, что годовой курс внутрипузырной профилактической BCG-терапии позволяет увеличить безрецидивную выживаемость.

Отмеченные в нашем исследовании осложнения (стойкая дизурия и обострение ревматоидного артрита) требуют более тщательного обследования пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря с учетом их сопутствующих заболеваний. Выявленные побочные явления BCG-терапии (дизурия, гематурия, гипертермия и др.) не требуют прерывания длительной схемы лечения, и без дополнительной терапии купируются в течение первых двух-трех суток.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. BCG-терапия является высоко эффективным методом профилактики поверхностного переходно-клеточного рака мочевого пузыря. Длительная терапия годовым поддерживающим курсом показала снижение рецидивирования заболевания у пациентов с 7-летним сроком наблюдения.

2. На основании анализа состояния слизистой оболочки мочевого пузыря показано формирование ответа со стороны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой мочевого пузыря, в частности перераспределение эффекторных клеток, обладающих киллерными функциями, аналогичными иммунному ответу на наличие злокачественного новообразования эпителиальной природы.

3. На основании морфологических и иммунологических особенностей выявлена персистенция Mycobacterium bovis BCG у группы пациентов в течение не менее 4 месяцев после инсталляций.

Внедрение в практику.

Результаты диссертационной работы внедрены в практику отделений Научноисследовательского института урологии МЗ РФ и Городской Клинической

Урологической больнице № 47 г. Москвы.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на:

1. Конгрессе «Человек и лекарство», 02-05 апреля 2001, г.Москва. Программный доклад «Методы лечения рака мочевого пузыря».

2. Научно-практической конференции «Рак мочевого пузыря», 21-22 ноября 2001, г. Ярославль. Программный доклад «Профилактика рака мочевого пузыря».

3. Научно-практической конференции «Туберкулез и рак мочевой системы: вопросы дифференциальной диагностики и лечения». 27-29 марта 2002, Новосибирск. Программный доклад: «Выявление персистенции M.Bovis BCG при иммунотерапии рака мочевого пузыря с применением ПЦР тест-системы «АмплиСенс БЦЖ».

Апробация диссертации проведена на заседании Координационного Совета № 3 Научно-исследовательского института урологии МЗ РФ 3 июня 2004 года.

Объем и структура диссертации.

Диссертация написана на 116 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, трех глав собственного материала, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 4 рисунками. Библиография представлена 29 отечественными и 59 зарубежными источниками.

Заключение диссертации по теме «Урология», Никушина, Анна Алексеевна

Выводы.

1. Годовой курс иммунотерапии вакциной BCG является эффективным методом лечения пациентов поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря, приводит к уменьшению частоту возникновения рецидива заболевания в пять раз.

2. Осложнениями BCG-терапии являются стойкая, не купирующаяся дизурия и обострение ревматоидного артрита, которые требуют отмены проводимого лечения.

3. Побочные явления BCG-терапии встречаются у всех пациентов в виде дизурии, гематурия и гипертермия, которые самостоятельно купируются без дополнительного лечения и не требуют прерывания курса иммунотерапии.

4. Иммунологический ответ лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой мочевого пузыря, при введении вакцины BCG аналогичен, по морфологическим критериям, иммунологическому ответу развития злокачественного новообразования. BCG-терапия при раке мочевого пузыря в послеоперационном периоде стимулирует активность эффекторных мононуклеаров.

5. При BCG-индуцированном цистите одним из основных вариантов вторичных изменений является выраженный склероз собственной пластинки слизистой оболочки мочевого пузыря и подслизистого слоя.

6. В формальных показателях иммунного статуса при BCG-терапии у больных раком мочевого пузыря никаких существенных различий по сравнению с пациентами, страдающими хроническим циститом, не обнаружено.

7. Наличие BCG-индуцированного цистита, а, значит, и персистенции Micobacterium bovis BCG, подтверждали повышением показателей лимфоцитоза, эозинофелии и осадка мочи, а также по данным гистологического исследования биоптата мочевого пузыря.

8. Персистенция Micobacterium bovis BCG в мочевом пузыре отмечатся у 50 % больных, получавших BCG-терапию, и сохраняется в течение 4 и более месяцев после завершения курса инсталляций.

Практические рекомендации.

1. Внутрипузырная BCG-терапия должна проводится при строгом соблюдении инструкции по применению вакцины BCG. На основании собственных исследований, мы рекомендуем схему проведения терапии годовым курсом.

2. Для исключения возможных осложнений BCG-терапии, перед ее началом необходимо исследовать также иммунологический статус пациента и клинико-лабораторные показатели, позволяющие выявить наличие системных заболеваний.

3. Метод полимеразной цепной реакции с использованием тест-системы «Ампли-Сенс БЦЖ» позволяет выявить в мочевом пузыре больных присутствие ДНК Mycobacterium bovis BCG на разных сроках иммунотерапии.

4. При динамическом наблюдении пациентов с целью контроля эффективности BCG-терапии во время годового курса, целесообразно каждые три месяца проводить цистоскопию, при необходимости биопсию мочевого пузыря и посев суточной мочи - для выявления персистенции ДНК Mycobacterium bovis BCG.

5. Определение субпопуляционного состава мононуклеаров, особенно НК-клеток, с помощью морфологического исследования биопсийного или эксфоллиативного материала является в послеоперационном периоде методом мониторинга отсутствия опухолевых изменений в уротелии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Никушина, Анна Алексеевна, 2004 год

1. Аксель Е.М., Матвеев Б.П. //Статистика онкоурологических заболеваний в России в 1996г. Урология и нефрология. - 1999. - №2. - С.3-10.

2. Алексеев Б.Я. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря; Автореферат диссертации кандидата медицинских наук, Москва, 1998г.

3. Аль-Шукри С.Х. //Применение интерферона фирмы «Schering AG» у больных переходно-клеточным раком мочевого пузыря. Пленум Всероссийского общества урологов: тезисы докладов. Кемерово,1995. С.190-191.

4. Опухоли мочеполовых органов /Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н. Изд. Питер, 2000. С. 90-91.

5. Опухоли мочеполовых органов /Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н. Изд. Питер, 2000,- С. 114-115.

6. Галактионов В.Г. Иммунология. Изд. Риц МДК, 2000. - с. 486-487.

7. Гущин Б.Л. Клинико-морфологические сопоставления при раке мочевого пузыря: Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. Москва, 1995.

8. Кадагидзе З.Г., Шипилов В.И. //Урология и нефрология. 1984. - №1. - С.70-71.

9. Куманов X., Орманов И., Енгибаров А. //Урология и нефрология. 1989. -№5. -С. 41-44.

10. Лопаткин Н.А., Мартов А.Г., Гущин Б.Л. и др. // Урология и нефрология. -1998.-№5.-С. 9-12.

11. Лоран О.Б. // Рак мочевого пузыря. Ростов-на-Дону, 21-22 мая 1998. - С.58-60.

12. Мазо Е.Б., Чепуров А.К. //Урология и нефрология. 1996.- №4.- С.34-35.

13. Майден А. // Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей. Москва, 8-10 декабря 1998. - С. 24-25.

14. Матвеев Б.П., Фигурин К.М. // Пленум Всероссийского общества урологов. Кемерово, 1995. - С. 175-187.

15. Матвеев Б.П., Фигурин К.М. //Урология и нефрология. — 1995. №5. — С. 3537.

16. Матвеев Б.П., Фигурин К.М. Рак мочевого пузыря изд. Вердана, Москва, 2001.-С.6-7.

17. Матвеев Б.П., Фигурин К.М. Рак мочевого пузыря изд. Вердана. Москва, 2001.- С.86-87.

18. Матвеев Б.П., Фигурин К.М. Рак мочевого пузыря изд. Вердана. Москва, 2001.-С. 103-104.

19. Руководство по клинической урологии /Под ред. А.Я.Пытель. Москва, 1969. -С. 623-624.

20. Самсонов В.А. Опухоли мочевого пузыря Изд. Медицина, Москва, 1978.

21. Ткачук В.Н., Аль-Шукри С.Х., Фирас Аль Хани. //Урология и нефрология-1996.-№2.-С. 23-25.

22. Ткачук В.Н., Аль-Шукри С.Х., Аль-Хани Ф.М. //Рак мочевого пузыря. -Ростов на - Дону, 1998. - С. 90-91.

23. Трапезникова М.Ф., Люлько А.В., Матвеев Б.П. //Справочник по онкоурологии. Изд. Здоровье. - Киев. - 1989.

24. Фигурин К.М., Вигану В.И. //Урология и нефрология. 1993. - № 4. - С.46.

25. Чепуров А.К. Гольмиевый лазер в лечении уроонкологических заболеваний: Автореферат диссертации доктора медицинских наук. Москва. - 2000.

26. Шипилов В.И. //Рак мочевого пузыря. Изд. Медицина. - Москва. - 1983.

27. Adolphs H.D., Bastian Н.Р. //J.Urol. (Baltimore). 1983. - Vol. 129. - P.29.

28. Adolphs H.D., Steffens L. //Europ. Urol. 1977. - Vol.3. - P.23-25.

29. Akaza H., Yokoyama H., Kobayachi K. et al. //In: Japan Cancer Association Annual Meeting. 38th. Proceedings. Tokyo.- 1979. - P. 301.

30. Althausen A.F., Prout G.R., Jr., Daly J.J. //J. Urol. 1976. - Vol.116. - P.575.

31. Brandau S., Bohle A. //Mod. Asp. Immunobiol. -2001. Vol. 2, № 1. - P.37-41.

32. Brandau S. et al. //Eur. Urol.- 2001. Vol. 39. - P. 508.

33. In: Bladder Tumors and Other Topics in Urological Oncology /Brosman S.- New York, 1980. P. 165-170.

34. Brosmann S.A. // J.Urol. (Baltimore). 1982 - Vol.128 - P.27.

35. Catalona W. J., Ratliff T. L. //Surg. Annu. 1990. - Vol.22. - P.363.

36. Cutler C.J., Heney N.M., Friedel G.H. //Bladder cancer. Vol. 1. (Baltimore). -1982.-P. 35-46.

37. Dayal H., Kinman J. //Semin. Onkol. 1983. - Vol.10. - P.366-371.

38. Droller M.J. // Urol. Clin. North Am. 1992.- Vol. 19. - P.685-693.

39. Eufita Kimio. //Cancer. 1987. - Vol. 59, № 12. - P. 2027-2030.

40. Fair W.R. //Urol. Clin. North Am. 1991. - Vol. 18. - P. 555.

41. Frazier H., Robertson J.E., Dodge R.K., and Paklson D.F. //Cancer. 1995.-Vol.71. - P.3993-4001.

42. Glazier D.B., Bahnson R.R., McLeod D.G., et al. //J.Urol. 1995. - Vol. 154, №1. -P. 66-68.

43. Heney NM, Ahmed S, et al. //J. Urol. 1983. - Vol. 130. - P.1083-1086.

44. Herr H.W., Badalament R.A., et all. //J. Urol. 1989. - Vol. 141, №1. - P. 22-29.

45. Herr H.W. et al. //Cancer (Philad.). 1983. - Vol. 51. - P.1323.

46. Hudemann В., Seyfarth M. //Arch. Geschwulstforsch. 1980. - Bd 50. - S. 173177.

47. Iantorno R., Nicolai M., Mastoprimiano G., et. al. //J.Urol. 1999. - Vol. 161, №4

48. AUA Annual Meeting May 1-6,1999, Dallas,Texas. P. 284, №1100. 51Jurincic C.D., et all. //J.Urol. - 1988. - Vol. 139, № 4. - P. 723-726.

49. Kamat M.R., Kulkarni J.N., Tongaonkar H.B., Dalai A.V. //J.Urol. 1994. - Vol. 152, №5, part 1 of 2. -P. 1424-1428.

50. Kiemeney LA, Witjes JA, Heijbroek RP,et al. //J.Urol. 1993. - Vol.150. -P.60-64.

51. Klan F. et al. //J. Urol. 1991. - Vol.146. - P.316-318.

52. Kohrman K.U., et al. //Akt. Urol. 1994. - Vol.25. - P.208-213.

53. Krege S., Giani G., Meyer R., Otto T. //J.Urol. 1996. - Vol. 156, № 3. - P. 962966.

54. Lage J.M. et al. //J. Urol. 1986. - Vol.135. - P.916.

55. Lamm D.L. //J. Urol. (Baltimore). 1982. - Vol.128. - P.931.

56. Lamm D.L. //Anti-Cancer Drugs. 1992. - Vol.3, № 1. - P.39-47.

57. Lamm D.L. //Europ. Urol. 2000. - Vol. 37, Suppl. 1. - P. 9-15.

58. Lamm D.L. et al. //J. Urol. 1980. - Vol. 124. - P.38.

59. Lebret Т., Becette V., et al. //Europ. Urol. 1998. - Vol 33, Suppl 1.- P. 100. -№400.

60. Lutzeyer W., Rubben H., Dahm H. //J. Urol. 1982. - Vol. 127. - P. 250-252.

61. Martinez-Pineiro J.A., Muntanola P. //Europ.Urol. 1977. - Vol.3. - P.l 1.

62. Mersdorf Т., Brauers A., et al. //J. Urol. 1998. - Vol. 159. - P.5.

63. Morales A., Eidinger D., Bruce A. //J.Urol. 1976. - Vol.116. - P.180.

64. Morales A. //Cancer Immunol. Immunoter. 1980. - Vol.9. - P.69.

65. Netto N.R., Lemos G.C. //Ibid. 1983. - Vol.129. - P.33.

66. Nilsson S., Ragnhammar P., Glimelius В., and Nygren P. //Acta Oncol. 2001. -Vol.40.-P.371-90.

67. OncoTICE product monograph. /N.V. Organon. - 2003. - P.24.

68. Oosterlink W. //Br. J. Urol. 2001. - Vol. 87. - P.135-40.

69. Pagano F., Bassi P., Milani C., et al. //J.Urol. 1991. - Vol.146. - P.32.

70. Pawinski A, Bouffioux C., et al. //J.Urol. 1996. - Vol.155. - P.492A.

71. Persad L., Kabala J., Gillatt D., et al. //Br. J. Urol. 1993. - Vol.71. - P.566-73.

72. Pizza G., Saverin G., Menniti D., et al. //Int. J. Cancer. 1984. - Vol.34, № 3. -P.353-367.

73. Prescott S. et al. //J.Urol. 1990. - Vol.144. - P.1248.

74. Prescott S. //J.Urol. 1992. - Vol.147. - P.1636.

75. Prout G.R. Jr., Barton B.A., Griffin P. et. al. //J. Urol. 1994. - Vol.28. - P.435-436.

76. Reitsma D.J., Guinan P., Lamm D.L. et al. //EORTC Genitourinary Group Monograph 6: BCG in Superficial Bladder Cancer. 1989. - P.171-185.

77. Silva F. //J. Urol. (Baltimor). 1995. - Vol.153, № 4. - P.234.

78. Soloway M.S. //Semin. Surg. Oncol. 1989. - Vol. 5. - P. 247-54.

79. Theo M., de Reijke E.C., et al. //J. Urol. 1996. - Vol.155, № 2. - P.477-482.

80. Thalmann G.N. et al. //J.Urol. 2000. - Vol.164. - P.2129.

81. Umeda Т., Yokoyama H., Kabayashi K. et al. //Cell, molec. Biol. 1979.1. Vol.25. P. 95-99. fl )

82. Vogeli T.A., Marx G. et al. //Urologe. 1992. - P. 31.

83. Vogeli ТА, et al. //J. Urol. 1998. - Vol. 159. - P.5.

84. Witjes W.P.J., Konig M., Boeminghaus F.P., et al. //European Urology. 1999. -Vol.35, №6.-P. 576-581.

85. Zlotta AR et al. //European Urology. 1998. - Vol.33, № 399, Suppl 1. - P.100.