Клинические особенности и новые возможности лечения офтальмологических проявлений гранулематоза с полиангиитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Абрамова, Юлия Вадимовна

• Абрамова, Юлия Вадимовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Абрамова, Юлия Вадимовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Введение

1.1.1 Общие сведения

1.1.2 Этиология и патогенез

1.1.3 Диагностика

1.1.4 Клинические проявления

1.2 Офтальмологические проявления

1.2.1 Поражение орбиты и придаточного аппарата

1.2.1.1 Орбита

1.2.1.2 Слезоотводящие пути

1.2.1.3 Веки

1.2.2 Поражение глазной поверхности и фиброзной оболочки глаза

1.2.2.1 Конъюнктива глаза и эписклера

1.2.2.2 Склера

1.2.2.3 Роговица

1.2.3 Внутренние оболочки и содержимое глаза

1.2.3.1 Сосудистая оболочка

1.2.3.2 Сетчатка

1.2.4 Зрительный нерв

1.3 Тактика ведения

1.3.1 Оценка активности заболевания

1.3.2 Медикаментозное лечение

1.3.3 Хирургическое лечение

1.4 Заключение

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика клинического материала

2.1.1 Общая группа

2.1.1.1 Демографическая характеристика

2.1.1.2 Сроки постановки диагноза и наблюдения

2.1.1.3 Данные общеклинического обследования

2.1.1.4 Лабораторная диагностика

2.1.1.5 Гистологическое исследование

2.1.2 Группа пациентов с поражением орбиты

2.1.2.1 Общая характеристика

2.1.2.2 Лечение

2.2 Офтальмологическое обследование

2.3 Статистическая обработка

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1 Частота поражения органа зрения у пациентов с ГПА

3.2 Связь различных офтальмологических проявлений с другими системными проявлениями ГПА

3.3 Особенности клинических проявлений при различных вариантах поражения орбиты при ГПА

3.4 Оценка активности поражения орбиты

3.5 Оценка эффективности ритуксимаба в лечении поражения орбиты ГПА

3.6 Анализ хирургических вмешательств у пациентов с офтальмологическими проявлениями ГПА

ГЛАВА 4. Заключение

Выводы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГПА - гранулематоз с полиангиитом

АНЦА - антинейтрофильные цитоплазматические антитела

ЛСЯ - Американская коллегия ревматологов

БиУЛБ - Европейское общество по изучению васкулитов

ГКС - глюкокортикостероиды

ЦФА - циклофосфамид

ПЗ - преднизолон

ВДП - верхние дыхательные пути

ППН - придаточные пазухи носа

ЦНС - центральная нервная система

ПНС - периферическая нервная система

ПЯК - периферический язвенный кератит

ЦАС - центральная артерия сетчатки

ЦВС - центральная вена сетчатки

ФАГ - флуоресцентная ангиография

ПИОН - передняя ишемическая оптическая нейропатия

ЗИОН - задняя ишемическая оптическая нейропатия

ДЗН - диск зрительного нерва

ЦДК - цифровое допплеровское картирование

ВГД - внутриглазное давление

КОН - компрессионная оптическая нейропатия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности и новые возможности лечения офтальмологических проявлений гранулематоза с полиангиитом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА), ранее известный как гранулематоз Вегенера, остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных системных васкулитов. ГПА характеризуется развитием системного некротизирующего васкулита с формированием очагов гранулематозного воспаления. Клинические проявления ГПА весьма разнообразны и зависят от варианта заболевания: от поражения верхних дыхательных путей, органов слуха и зрения при локальном варианте до тяжелого вовлечения практически всех жизненно важных органов, в том числе легких и почек. В течении генерализованного варианта в соответствии с классификацией Европейского общества по изучению васкулитов (EUVAS) выделяют ранний системный, генерализованный и тяжелый варианты [13, 87].

ГПА относится к редким заболеваниям, заболеваемость составляет 4,911,3 на 1 000 000 населения в год, причем уровень заболеваемости снижается по мере приближения к экватору [17, 98, 119]. В последние годы отмечается четкая тенденция к увеличению числа больных ГПА, как выявляемых первично, так и наблюдающихся длительно [23]. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Пик заболеваемости приходится на 50-75 лет, крайне редко заболевание развивается в детском возрасте [66].

Этиология и патогенез ГПА изучены недостаточно. В литературе описана связь с рядом иммунопатологических состояний, вирусных (вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, ОРВИ) и бактериальных (Staphylococcus аш^ш, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis) инфекций, факторами внешней среды. Также ряд авторов указывает на наличие

генетической предрасположенности [91, 109]. Патогенез ГПА достаточно сложен и, по всей вероятности, не имеет единого механизма. В основе патогенеза лежат разнообразные иммунные нарушения: нарушение клеточного взаимодействия Т- и В- лимфоцитов, выработка провоспалительных цитокинов, активация гуморального иммунитета. Особое внимание уделяется АНЦА (антинейтрофильным цитоплазматическим антителам), роль которых хоть окончательно и не описана, однако их важность не вызывает сомнений.

Одним из органов-мишеней при ГПА является орган зрения, который поражается в 28,6-60% случаев, в 8% случаев заболевание приводит к необратимой потере зрения [9, 42, 66, 100]. Спектр клинических вариантов поражения органа зрения в целом хорошо известен, описаны качественные и количественные признаки, имеющие дифференциально-диагностическое значение [27], однако их связь с общими и другими висцеральными проявлениями ГПА остается недостаточно подробно охарактеризованной.

При ГПА поражаться может любой отдел органа зрения. Изменения мало специфичны, что затрудняет раннюю диагностику и своевременное назначение адекватной терапии. Тяжесть поражения варьирует от незначительного воспаления глазной поверхности до серьезного вовлечения всех структур орбиты и глаза с развитием полной слепоты, в том числе и двусторонней [72]. В целом, все офтальмологические проявления можно разделить на 4 группы: поражение орбиты и придаточного аппарата (кроме бульбарной конъюнктивы), поражение бульбарной конъюнктивы и фиброзной оболочки глаза, поражение внутренних оболочек глаза и поражение зрительного нерва.

Одним из ключевых моментов для определения тактики ведения пациентов с ГПА является определение активности заболевания. В

существующих шкалах описаны лишь некоторые проявления, без учета отдельных клинических признаков, что затрудняет оценку состояния, особенно при локальном варианте заболевания. Кроме того, описанию активности заболевания у «офтальмологических» пациентов уделено недостаточно внимания.

Определение активности ГПА, играет существенную роль в первую очередь для своевременной диагностики обострения заболевания и оценки прогноза и эффективности лечения, а также для подбора режима иммуносупрессивной терапии, которая, несмотря на несомненную эффективность, может быть сопряжена с высоким риском осложнений.

Уточнение этих вопросов имеет существенное значение для определения тактики ведения пациентов, в особенности для выбора индивидуального подхода к назначению иммуносупрессивной терапии, ее интенсивности и длительности.

Цель

Целью нашего исследования было изучение особенностей офтальмологических проявлений ГПА, возможности разработки критериев их активности и новых методов лечения.

Задачи

1. Оценить частоту офтальмологических проявлений у пациентов с различными вариантами ГПА и охарактеризовать связь отдельных офтальмологических проявлений с поражением различных органов и систем.

2. Описать различные варианты поражения орбиты и оценить их прогностическое влияние на исход заболевания.

3. Разработать методику оценки активности поражения орбиты при ГПА.

4. Оценить эффективность лечения препаратами моноклональных антител к СЭ20-лимфоцитам на примере ритуксимаба при рефрактерном ГПА орбиты.

5. Оценить возможности хирургического лечения пациентов с поражением орбиты при ГПА.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале произведена оценка частоты встречаемости различных офтальмологических проявлений ГПА и их связь с поражением других органов и систем.

Описаны различные варианты поражения орбиты и проведен анализ различий клинических проявлений и исходов в зависимости от варианта поражения орбиты.

Разработана высокочувствительная и высокоспецифичная шкала мониторинга активности поражения орбиты.

Оценена эффективность лечения резистентных форм ГПА с поражением орбиты ритуксимабом в качестве индукционной терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Представлена частота офтальмологических проявлений у пациентов с ГПА на достаточном по объему клиническом материале. Описан весь спектр офтальмологических проявлений в рамках ГПА, а также их связь с другими висцеральными проявлениями ГПА.

Детально охарактеризовано поражение орбиты в рамках ГПА, выделены различные варианты поражения орбиты, определены исходы заболевания в зависимости от варианта поражения.

Представлена шкала мониторинга активности воспалительного процесса в орбите, позволяющая определять тактику ведения пациента и оценивать эффективность терапии.

Даны практические рекомендации по применению ритуксимаба у пациентов с рефрактерной формой заболевания.

Показана возможность хирургического лечения пациентов с офтальмологическими проявлениями ГПА, даны рекомендации по методике удаления объемного воспалительного образования орбиты.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось применение комплекса методов научного познания. Диссертация выполнена в соответствии с принципами научного исследования в дизайне ретроспективного, наблюдательного и интервенционного исследований с использованием клинических, инструментальных, лабораторных, аналитических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Поражение органа зрения - типичное проявление, встречающееся у половины пациентов с ГПА, и включает поражение орбиты и придаточного аппарата, глаза и зрительного нерва.

2. Частота офтальмологических проявлений не связана с демографическими показателями, наличием/отсутствием поражения других органов.

3. Разработанная шкала оценки активности поражения орбиты позволяет выработать тактику ведения пациента и оценивать эффективность терапии.

4. Ритуксимаб достаточно эффективен при рефрактерных формах заболевания с поражением орбиты, как для достижения ремиссии, так и для предотвращения рецидивов.

5. Частичное удаление объемного воспалительного образования орбиты позволяет ликвидировать очаг хронического воспаления, уменьшить болевые ощущения, улучшить подвижность глаза и в ряде случаев уменьшить экзофтальм.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность проведенных исследований и их результатов определяется достаточным и репрезентативным объемом материала. В работе использовано современное сертифицированное офтальмологическое оборудование. Исследования проведены в стандартизованных условиях. Анализ материала и статистическая обработка полученных результатов выполнены с применением современных методов.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 34 и 35 собраниях Европейского общества глазной пластической и реконструктивной хирургии (Брюссель, Бельгия, 2015, Афины, Греция, 2016), 18 конгрессе международной рабочей группы по исследованию васкулитов и АНЦА (Токио, Япония, 2017), IV Национальном конгрессе «Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология» (Москва, 2015), III Междисциплинарном конгрессе с международным участием «Голова и шея» (Москва, 2015), XIV Всероссийской школе офтальмолога (Москва, 2015) и на заседании проблемной комиссии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательского института глазных болезней» (Москва, 2017).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в подготовке и проведении всех исследований, апробации большинства результатов, подготовке публикаций и докладов по теме диссертационной работы. Статистический анализ и интерпретация результатов выполнены лично автором.

Внедрение результатов работы

Разработанная шкала мониторинга активности заболевания внедрена в клиническую практику отдела орбитальной и глазной реконструктивно-пластической хирургии ФГБНУ «НИИГБ».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 4 в журналах, входящих в Перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованный ВАК РФ.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 33 отечественных и 89 зарубежных источниках. Диссертация иллюстрирована 7 таблицами и 31 рисунком.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Введение

1.1.1 Общие сведения

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА), ранее известный как гранулематоз Вегенера, - первичный системный некротизирующий васкулит сосудов мелкого и среднего калибров, характеризующийся развитием очагов гранулематозного воспаления [18, 28]. ГПА относится к группе АНЦА-ассоциированных системных васкулитов с преимущественным поражением сосудов мелкого калибра наряду с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (ЭГПА), ранее известным как синдром Черджа-Стросс, и микроскопическим полиангиитом (МПА) [19, 26, 52, 68]. Это редкое заболевание, заболеваемость составляет 4,9-11,3 на 1 000 000 населения в год, причем уровень заболеваемости снижается по мере приближения к экватору [17, 94, 98, 119]. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Пик заболеваемости приходится на 50-75 лет, крайне редко заболевание развивается в детском возрасте [11].

1.1.2 Этиология и патогенез

Этиология и патогенез ГПА изучены недостаточно. В литературе описана связь с рядом иммунопатологических состояний, вирусными (вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, ОРВИ) и бактериальными (Staphylococcus аигеш, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis) инфекциями, вакцинацийе, травмами, факторами внешней среды. Также ряд авторов указывает на наличие генетической предрасположенности [58, 75, 81, 91, 109].

Патогенез ГПА достаточно сложен и, по всей вероятности, не имеет единого механизма. Роль АНЦА в развитии заболевания не вызывает сомнений, однако их роль в дальнейшем течении заболевания до конца не ясна. Кроме того встречаются АНЦА-негативные случаи заболевания.

1.1.3 Диагностика

Диагностика ГПА базируется на анализе анамнеза, данных осмотра, результатов лабораторных и инструментальных исследований, а также при необходимости на результатах гистологического и иммуногистохимического исследований биоптатов.

Клиническое течение ГПА может протекать весьма разнообразно. В ряде случаев обращает на себя внимание длительно текущие, рецидивирующие заболевания верхних дыхательных путей (жалобы на заложенность носа, кровянистые или гнойные выделения из носа, образование корок в носу и т.д.). Отсутствие выраженной положительной динамики при применении стандартных схем антибактериальной и противовирусной терапии позволяет заподозрить ГПА. В других случаях заболевание начинается остро, с выраженными симптомами системной интоксикации, такими как слабость, повышенная утомляемость, недомогание, озноб, головокружение [120]. В патологический процесс сразу вовлекаются несколько органов и систем органов, в том числе легкие и почки. Нередко возникают артралгии и миалгии. При несвоевременной диагностике и отсроченном начале лечения прогноз заболевания может быть неблагоприятным в связи с развитием необратимых изменений [10].

При клиническом осмотре следует обратить внимание на кожные покровы (возможно появление геморрагий и некрозов вследствие васкулита, бледность кожных покровов), костно-суставной аппарат (припухлость в

области суставов), возможно развитие отеков. При обследовании дыхательной системы следует обратить внимание на дыхание через нос (может быть затруднено в связи с заложенностью, при чихании возможна крепитация, а также появление пузырей воздуха под конъюнктивой при деструкции медиальной стенки орбиты), наличие болей в области придаточных пазух носа, седловидную деформацию носа, изменение голоса (вследствие стеноза гортани), форму грудной клетки. Аускультативно может быть выявлено жесткое дыхание с хрипами, в том числе свистящими, крепитация. Определяется наличие болезненности в области почек.

Лабораторная диагностика включает клинический и биохимический анализ крови, определение уровня АНЦА, IgG4 (для исключения IgG4-связанного заболевания), клинический анализ мочи [108].

Анализ на АНЦА является обязательным у пациентов с подозрением на ГПА. При проведении непрямой иммунофлуоресценции выявляется 3 типа свечения: цитоплазматический, обусловленый антителами, связывающимися с протеиназой-3 (цАНЦА/ПР-3), перинуклеарный, обусловленый антителами, связывающимися с миелопероксидазой (пАНЦА/МПО) и гомогенный, чья природа остается неизвестной (а-АНЦА) [49, 86, 116]. Чувствительность определения цАНЦА/ПР-3 составляет 34-92% (при активном заболевании -91%, при неактивном - 63%), специфичность 88-100% [55, 97]. Чувствительность пАНЦА/МПО значительно ниже и составляет 10-12%. Уровень АНЦА меняется в динамике заболевания, однако не известно коррелирует ли он с активностью процесса и распространенностью поражения. Ряд исследований указывает, что рутинное определение уровня АНЦА у пациентов не представляется надежным маркером, как для определения активности заболевания, так и для прогнозирования вероятности рецидива в фазу ремиссии [89, 112, 117]. В другом же

исследовании было выявлено, что рецидиву заболевания предшествует повышение титра АНЦА [48]. Ученые также указывают на возможность повышения уровня IgG4 у пациентов с ГПА, что может приводить к ошибочному диагнозу и несвоевременному началу терапии [74, 121]. В настоящее время не найдено связи поражения органа зрения с количественным или качественным изменением АНЦА.

При проведении флюорографии или компьютерной томографии (КТ) легких обращают внимание на наличие очагов затемнения или полостей распада [12].

В случае если при применении рутинных методов исследования диагноз все же вызывает сомнение, следует провести биопсию пораженного органа с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Классическая гистологическая диагностическая триада включает васкулит, очаг гранулематозного воспаления и участки некроза [88, 7]. При биопсии легкого она обнаруживается в 90% случаев. Диагностическая ценность гистологического исследования биоптата орбиты ниже: триада признаков обнаруживается лишь в 25-54% [36, 73]. Однако взятие биопсии из орбиты значительно менее опасная процедура, а сопоставление ее результатов с клинической картиной и лабораторными данными зачастую оказывается достаточным для постановки диагноза.

Итак, согласно классификационным критериям, разработанным в 1990 году Американской коллегией ревматологов (ACR), для ГПА характерно наличие как минимум двух критериев из перечисленных: воспаление носа и ротовой полости, патологические изменения на рентгенограмме легких, изменение мочевого осадка (микрогематурия (> 5 эритроцитов в поле зрения) или эритроцитарные цилиндры) и гранулематозное воспаление при биопсии.

При этом чувствительность определения диагноза составляет 88,2%, а специфичность - 92% [79].

1.1.4 Клинические проявления

Клинические проявления ГПА весьма разнообразны. Они включают поражение верхних дыхательных путей, органа слуха и зрения при локальном варианте, а при генерализованном заболевании в патологический процесс вовлекаются легкие, почки и другие системы [6, 20, 2]. В течении генерализованного варианта в соответствии с классификацией Европейского общества по изучению васкулитов (EUVAS) выделяют ранний системный, генерализованный и тяжелый варианты [13, 87]. Наиболее часто при ГПА поражаются верхние дыхательные пути (90%), легкие (85%) и почки (75%) [66, 1]. Кроме того, заболевание может сопровождаться вовлечением костно-суставного аппарата, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, а также центральной и периферической нервных систем.

1.2 Офтальмологические проявления

Одним из органов-мишеней при ГПА является орган зрения, который поражается в 28,6-60% случаев, в 8% случаев заболевание приводит к необратимой потере зрения [66, 42, 80, 95, 100, 23]. Статистические данные различных исследований сильно разнятся, что может быть связано с рядом факторов: географическое расположение и профиль клиники, используемые критерии постановки диагноза, включения/исключения, неспецифичность клинической картины, кроме того, в связи с тем, что ГПА достаточно редкое заболевание, каждый случай имеет достаточно большой удельный вес (особенно в исследованиях до 100 человек).

Поражение глаза и его придаточного аппарата может возникать как в дебюте заболевания (8-30%) и долгое время оставаться единственной областью поражения, так и присоединяться впоследствии, утяжеляя течение системного заболевания [2, 23, 63, 82, 95]. Поражение органа зрения может не только существенно снижать качество жизни пациента, но и в редких случаях приводить к тяжелейшим осложнениям вплоть до летального исхода. При ГПА поражаться может любой отдел органа зрения. Изменения мало специфичны, что затрудняет раннюю диагностику и своевременное назначение адекватной терапии [33]. Тяжесть поражения варьирует от незначительного воспаления глазной поверхности до серьезного вовлечения всех структур орбиты и глаза с развитием полной слепоты, в том числе и двусторонней [72]. В целом, все офтальмологические проявления можно разделить на 4 группы: поражение орбиты и придаточного аппарата, поражение бульбарной конъюнктивы и фиброзной оболочки глаза, поражение внутренних оболочек глаза и поражение зрительного нерва.

1.2.1 Поражение орбиты и придаточного аппарата

1.2.1.1 Орбита

Изменения в орбите обнаруживаются у 5-30,6% пациентов с ГПА и занимают второе место по частоте среди всех офтальмологических проявлений после склерита и/или эписклерита [36, 53, 66, 69, 72, 100]. Поражение орбиты может протекать как диффузное воспаление (17%) при распространении патологического процесса из придаточных пазух и полости носа, или в форме ограниченного образования (гранулемы), с воспалительной инфильтрацией окружающих тканей (72%), в 21 -59% поражаются глазодвигательные мышцы [69, 82, 103]. По другим данным в 71,1% случаев

гранулематозные разрастания распространяются в орбиту из придаточных пазух носа и носят вторичный характер [72, 100]. В 14-58% случаев поражение орбиты носит двусторонний характер [69, 72, 82, 96].

Отдельно стоит выделить поражение слезной железы при ГПА. Оно проявляется неспецифическим острым или хроническим дакриоаденитом, нередко двусторонним [41]. Примечательно, что чаще всего поражение слезной железы не сочетается с поражением других отделов органа зрения и является дебютом заболевания, однако в последующем заболевание может прогрессировать с поражением других органов-мишеней (верхние дыхательные пути, легкие, почки) [27]. Слезная железа является первичным очагом воспаления в орбите в 3,8-6% случаев [72, 9].

Клинические проявления поражения орбиты при ГПА неспецифичны: боль распирающего характера (46-80%), экзофтальм (51-60%), диплопия (5185%), наружная офтальмоплегия (47,5%), снижение зрения (27,5%), венозный застой [98, 82, 72, 64]. Экзофтальм в результате развития гранулематозных масс и инфильтрации орбитальной клетчатки развивается более чем у половины пациентов с ГПА [82]. В отдаленном периоде возможно развитие энофтальма в результате фиброза орбитальной клетчатки. Очень плотная фиброзная ткань может инфильтрировать глазодвигательные мышцы, сдавливать зрительный нерв, приводя к косоглазию, оптической нейропатии и необратимой потере зрения [110]. Диплопия может развиваться в результате смещения глазного яблока орбитальными массами, поражения глазодвигательных мышц в результате васкулита мышечных ветвей глазной артерии и/или миозита или поражения черепных нервов [67]. Снижение зрения при выраженном экзофтальме может быть результатом не только компрессии зрительного нерва, но также поражения роговицы вследствие лагофтальма (экспозиционная кератопатия).

Характерными признаками поражения слезной железы являются периорбитальный отек, птоз и S-образная деформация верхнего века (более выраженный птоз латеральной трети верхнего века), экзофтальм, синдром сухого глаза [5].

Применение различных лучевых методов исследования оправдано как для верификации диагноза, так и для определения тактики ведения пациентов. Хотя до настоящего времени не выявлено патогномоничных радиологических признаков поражения орбиты при ГПА, однако представлены некоторые особенности, позволяющие с высокой вероятностью заподозрить диагноз ГПА: поражение придаточных пазух и полости носа по типу хронического синусита, полипоза, опухолевидных разрастаний, которые могут сопровождаться деструкцией и выраженной деформацией носовой перегородки; распространение разрастаний в орбиту; изолированные новообразования орбиты, сопровождающиеся выраженной инфильтрацией прилежащей жировой клетчатки и эрозией подлежащей кости (эрозия обнаруживается в 38% случаев) [82]. Деструкция костных стенок орбиты и хрящей носа, может быть обусловлена не только разрастанием гранулем и их механическим давлением, но и агрессивным некротизирующим васкулитом.

Для обследования пациентов с поражением орбиты применяют ультразвуковое исследование (УЗИ), КТ и магнитно-резонансную томографию (МРТ).

УЗИ орбит позволяет не только определить плотность орбитальной клетчатки, размеры экстраокулярных мышц, слезной железы, но также позволяет оценить интенсивность кровотока [8]. Однако визуализировать размеры новообразований орбиты при УЗИ в большинстве случаев не удается в связи с особенностью УЗ-излучения (не проходит через костную ткань).

Для оценки размеров новообразования в нашей стране КТ более распространена в виду большей доступности и простоты исследования в сравнении с МРТ. Кроме того, очевидным плюсом КТ является возможность с высокой точностью визуализировать состояние костных структур, а также оценить возможность и предполагаемый результат костной декомпрессии орбиты при необходимости. Преимуществом МРТ является лучшая визуализация мягких тканей. Гранулема на Т1- и Т2-взвешенных режимах выглядит как затемнение, усиливающееся при контрастировании гадолинием [96, 104]. Однако, при помощи МРТ нельзя определить границу гранулемы с окружающей инфильтрацией жировой клетчатки, что могло бы помочь спрогнозировать эффект консервативной противовоспалительной терапии и определить необходимый объем декомпрессии [92].

Для подтверждения диагноза ГПА необходимо проведение биопсии пораженного органа. Классическая гистологическая диагностическая триада (васкулит мелких сосудов, очаги гранулематозного воспаления и участки некроза) при биопсии легкого обнаруживается в 90% случаев. Диагностическая ценность гистологического исследования биоптата орбиты составляет лишь 25-54%, однако взятие биопсии из орбиты значительно менее опасная процедура, чем биопсия почки или легкого. Сопоставление результатов биопсии орбиты с клинической картиной и лабораторными данными зачастую оказывается достаточным для постановки диагноза даже при наличии 2-х гистологических критериев из 3-х [36, 73]. Hazlita Isa с соавт. в исследовании гистологических особенностей воспалительных поражений орбиты показали, что для ГПА характерна инфильтрация нейтрофилами, эозинофилами и макрофагами с признаками васкулита и некроза, однако при сравнении с другими воспалительными заболеваниями орбиты было выявлено, что только инфильтрация нейтрофилами и васкулит

независимо связаны с диагнозом ГПА. Эти данные позволяют заподозрить диагноз при локальном и ограниченном вариантах, в особенности при отсутствии АНЦА в крови [64].

Несмотря на то, что агрессивная системная иммуносупрессивная терапия в активную фазу заболевания улучшает подвижность глазного яблока и другие орбитальные симптомы, экзофтальм в 41% остается рефрактерным, а частота рецидивов достигает 44% [72, 84]. При выраженном экзофтальме, помимо общей иммуносупрессивной и противовоспалительной, назначают местную слезозаместительную и корнеопротекторную терапию. Хирургическое вмешательство возможно с диагностической и лечебной целью. Развитие оптической нейропатии в связи с гранулематозными разрастаниями и воспалительной инфильтрацией орбитальной клетчатки при недостаточном эффекте системной терапии является показанием для проведения декомпрессии орбиты [113].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абрамова, Юлия Вадимовна, 2017 год

Список литературы:

1. Беловол А.Н., Князькова И.И., Шаповалова Л.В., Гранулематоз Вегенера (гранулематоз с полиангиитом) // Практическая ангиология -2012. - № 1/2. - С. 27-36.

2. Бекетова Т.В. Гранулематоз с полиангиитом, патогенетически связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности клинического течения. // Науч-практич ревматол 2012; 50(6): 19-28.

3. Бекетова Т.В., Александрова Е.Н., Новоселова Т.М., Сажина Е.Г., Николаева Е.В., Смирнов А.В., Сороцкая В.Н., Земерова Е.В., Нам И.Ф., Никитина Н.М., Архангельская Г.С., Багаутдинова З.Р., Дашков И.Н., Черных С.Ю., Жирнова О.В., Лушпаева Ю.А., Маснева Л.В., Афанасьева И.П., Арсеньев А.Е., Кондратенко И.В., Башкова И.Б., Глухова С.И., Насонов Е. Л. Российский опыт применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при системных васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (предварительные результаты российского регистра НОРМА). // Научно-практическая ревматология -2014 - №52 (2) - с. 147-159.

4. Бекетова Т.В., Насонов Е.Л. Современные представления о классификации и лечении системных васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: итоги 2011 г. // Терапевтический архив. - 2012. - №5. - с. 68-74.

5. Бровкина А.Ф. Болезни орбиты. // МИА, Москва, 2008 г.

6. Груша Я.О., Исмаилова Д.С., Новиков П.И., Абрамова Ю.В. Офтальмологические проявления гранулематоза с полиангиитом

(гранулематоз Вегенера). // Терапевтический архив, 2015;12 (87): 111116

7. Зербино Д.Д., Зимба Е.А. Патоморфология сосудов при гранулематозе с полиангиитом (болезнь Вегенера). // Архив патологии. 2015. Т. 77. № 5. С. 9-13.

8. Киселева Т.Н., Груша Я.О., Полунина А.А., Семенкова Е.Н., Абдурахманов Г.А., Никольская Г.А. Поражение слезных органов при гранулематозе Вегенера. // Вестник офтальмологии 2009 июль-август;125(4):33-6.

9. Киселева Т.Н., Полунина А.А. Офтальмологические проявления гранулематоза Вегенера. // Вестник офтальмологии 124(1) 2008:53-6

10. Клименко С., Кривошеев О. Гранулематоз Вегенера на современном этапе: варианты течения, прогноз. // Врач. 2005. № 12. С. 39-41.

11. Крутько В.С., Потейко П.И., Ходош Э.М. Гранулематоз Вегенера (распространенность, причина, диагностика, собственные наблюдения). // Новости медицины и фармации. 2015. № Pulmo_Allergo_Ter_1 (530). С. 63-72.

12. Крючков И.А., Чапурин А.Н. Возможности рентгенодиагностики при гранулематозе Вегенера. // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2013. Т. 3. № 11. С. 1220.

13. Моисеев С.В., Новиков П.И., Мешков А.Д., Иваницкий Л.В. АНЦА-ассоциированные васкулиты: спорные вопросы классификации, диагностики и оценки активности и современные подходы к лечению. // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - № 1. - с. 44-50.

14. Мухин Н.А., Новиков П.И., Моисеев С.В., Игнатова Т.М., Козловская Л.В., Семенкова Е.Н., Фомин В.В., Гуляев С.В., Краснова

Т.Н., Стрижаков Л.А., Янушкевич Т.Н., Панасюк В.В., Никифорова Н.В., Рощупкина С.В., Сорокин Ю.Д., Мешков А.Д., Дубровская Л.В., Жабина Е.С., Парфенова С.А., Кузнецова Е.И. и др. Оценка краткосрочной эффективности и безопасности биологических препаратов при различных ревматических заболеваниях — опыт многопрофильного терапевтического стационара. // Научно-практическая ревматология. 2013. Т. 51. № 2. С. 138-144.

15. Мухин Н.А., Новиков П.И., Моисеев С.В., Семенкова Е.Н., Козловская Л.В., Фомин В.В., Игнатова Т.М., Стрижаков Л.А., Гуляев С.В., Янушкевич Т.Н., Краснова Т.Н., Никифорова Н.В., Мешков А.Д., Панасюк В.В., Рощупкина С.В., Сорокин Ю.Д., Парфенова С.А., Дубровская Л.В., Жабина Е.С., Кузнецова Е.И., Лопатина И.А. Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов у пациентов с ревматоидным артритом и другими ревматическими заболеваниями (проспективное неконтролируемое исследование). // Клиническая фармакология и терапия. - 2012. - № 5. - с. 25-32.

16. Мухин Н.А., Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г., Новиков П.И. Применение ритуксимаба при тяжелых АНЦА-ассоциированных системных васкулитах. // Клиническая нефрология. - 2010. - № 2. - с. 40-45.

17. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Баранов А.А. Иммунологические методы оценки активности некротизирующих васкулитов (гранулематоз Вегенера и микроскопического полиартериита) с поражением почек. // Терапевт. арх. — 1996; 68 (6): 50-52.

18. Насонов Е.Л., Баранов А.А. Васкулиты и васкулопатии. // Москва, 1999

19. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.И. Васкулиты и васкулопатии. // Ярославль: Верхняя Волга, 1999: 9, 35-37.

20. Насонова В.А., Насонов Е.Л. (ред.). Системные васкулиты. // В кн.: Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практикующих врачей. — М.: Литтерра, 2003.

21. Насонова В.А., Насонов Е.Л. (ред.). Системные васкулиты. В кн.: Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: // Руководство для практикующих врачей. — М.: Литтерра, 2003.

22. Новиков П.И., Моисеев С.В., Буланов Н.М., Макаров Е.А. Современные подходы к терапии АНЦА-ассоциированных системных васкулитов. // Клиническая нефрология. - 2014. - № 1. - с. 42-49.

23. Новиков П.И., Моисеев С.В., Кузнецова Е.И., Семенкова Е.Н., Мухин Н.А. Изменения течения заболевания и прогноза гранулематоза с полиангиитом (Вегенера): результаты 40-летнего наблюдения. // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - № 1. - с. 32-37.

24. Новиков П.И., Моисеев С.В.. Рекомендации Британского ревматологического общества/Британской ассоциации ревматологов по лечению АНЦА-ассоциированных васкулитов у взрослых. // Клиническая фармакология и терапия, 2014, 23 (5)

25. Новиков П.И., Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г. Опыт использования моноклональных антител к рецепторам CD20 В-лимфоцитов (ритуксимаба) у больных с поражением почек при гранулематозе Вегенера. // Терапевтический архив. - 2011. - № 11. - с. 70-76.

26. Новиков П.И., Семенкова Е.Н., Моисеев С.В. Современная номенклатура системных васкулитов. // Клиническая фармакология и терапия. - 2013. - № 1. - с. 70-74.

27. Полунина А.А. Офтальмологические проявления гранулематоза Вегенера. // Автореферат диссертации. Москва, 2009.

28. Семенкова Е.Н. Системные васкулиты. // Москва, 1988

29. Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г., Новиков П.И., Осипенко В.И. Поражение легких при гранулематозе Вегенера. // Клиническая медицина. - 2011. - № 1. - с. 10-13.

30. Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г., Новиков П.И., Осипенко В.И., Носова Н.Р., Парфенова С.А., Никифорова Н.В., Бородин О.О. Гранулематоз Вегенера тяжелого течения, успешно леченный ритуксимабом. // Терапевтический архив. - 2010. - № 6. - с. 53-56.

31. Склянова М.В., Калягин А.Н. Сложности ранней диагностики и лечения ревматических заболеваний. // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2012. № 5-2 (87). С. 160-165.

32. Сулейменов М.С., Исергепова Б.И., Есенжан Г.А., Сабырбаев Н.Б. Неблагоприятные исходы язв роговицы на фоне гранулематоза Вегенера. // Современные технологии в офтальмологии. 2016. № 3. С. 171-175.

33. Тумаренко А.В., Скворцов В.В., Меднова Д.А. К вопросу о диагностике и лечении системных васкулитов. // Терапевт. 2015. № 4. С. 35-45.

34. Abdou NI, Kullman GJ, Hoffman GS, Sharp GC, Specks U, McDonald T, Garrity J, Goeken JA, Allen NB. Wegener's granulomatosis:

survey of 701 patients in North America. Changes in outcome in the 1990s. // J Rheumatol. 2002 Feb;29(2):309-16.

35. Alloway JA, Cupps TR. High dose methylprednisolone for retroorbital Wegener's granulomatosis. // J Rheumatol. 1993 Apr;20(4):752-4.

36. Anderson G, Coles ET, Crane M, Douglas AC, Gibbs AR, Geddes DM, Peel ET, Wood JB Wegener's granuloma. A series of 265 British cases seen between 1975 and 1943. // Q J Med. 1992 Jun;83(302):427-38.

37. Aries PM, Both M Images in clinical medicine. Destructive eye lesions in Wegener's granulomatosis. // N Engl J Med. 2005 Jan 27;352(4):392.

38. Austin P, Green WR, Sallyer DC, Walsh FB, Kleinfelter HT. Peripheral corneal degeneration and occlusive vasculitis in Wegener's granulomatosis. // Am J Ophthalmol. 1978 Mar;85(3):311-7.

39. Bijlsma WR, Hene RJ, Mounts MP, Kalmann R. Orbital mass as manifestation of Wegener's granulomatosis: an ophthalmologic diagnostic approach. // Clin Exp Rheumatol. 2011 Jan-Feb;29(1 Suppl 64):S35-9.

40. Bitik B, Kill? L, Ku?uk§ahin O, §ahin K, Tufan A, Karadag O, Pay S, Ate§ A, Ucar M, Tutar H, Karaaslan Y, Yilmaz S, Ertenli AI, Konuk O, Turgay M, Goker B. Retro-orbital granuloma associated with granulomatosis with polyangiitis: a series of nine cases. // Rheumatol Int. 2015 Jun;35(6):1083-92. doi: 10.1007/s00296-014-3179-8.

41. Boukes RJ, de Vries-Knoppert WA Lacrimal gland enlargement as one of the ocular manifestations of Wegener's granulomatosis. // Doc Ophthalmol. 1985 Jan 31;59(1):21-6.

42. Bullen CL, Liesegang TJ, McDonald TJ, DeRemee RA Ocular complications of Wegener's granulomatosis. // Ophthalmology. 1983 Mar;90(3):279-90.

43. Carter S, Ramjiani V, Dunkley L, Salvi S. Granulomatosis with polyangiitis provoked by trauma. // Can J Ophthalmol. 2016 Jun;51(3):e101-3. doi: 10.1016/j.jcjo.2016.02.011

44. Chan AY, Li EK, Choi PC, Liu DT, Lam PT, Lam DS Unusual eye signs in Wegener's granulomatosis. // Hong Kong Med J. 2007 Jun;13(3):241-2.

45. Charles SJ, Meyer PA, Watson PG Diagnosis and management of systemic Wegener's granulomatosis presenting with anterior ocular inflammatory disease. // Br J Ophthalmol. 1991 Apr;75(4):201-7.

46. Chiquet C, Lumbroso L, Denis P, Papo T, Durieu I, Lehoang P. Acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy associated with Wegener's granulomatosis. // Retina. 1999;19(4):309-13.

47. Cocho L, Gonzalez-Gonzalez LA, Molina-Prat N, Doctor P, Sainz-de-la-Maza M3, Foster CS4. Scleritis in patients with granulomatosis with polyangiitis (Wegener). // Br J Ophthalmol. 2016 Aug;100(8):1062-5. doi: 10.1136/bjophthalmol-2015-307460. Epub 2015 Nov 13.

48. Cohen Tervaert JW, Huitem MG, Hene RJ, et al. Prevention of relapses in Wegener's granulomatosis by treatment based on anti-neutrophil cytoplasmic antibody titer. // Lancet 1990; 336:709-11.

49. Csernok E, Ahlquist D, Ullrich S, Gross WL. A evaluation of commercial immunoassays for antineutrophil cytoplasmic antibodies directed againstproteinase 3 and myeloperoxidase in Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis. // Rheumatology (Oxford). 2002 Nov;41(11):1313-7.

50. Del Pero MM1, Chaudhry A, Rasmussen N, Jani P, Jayne D. A disease activity score for ENT involvement in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's). // Laryngoscope. 2013 Mar;123(3):622-8. doi: 10.1002/lary.23737

51. Ebrahimiadib N1, Modjtahedi BS, Roohipoor R, Anesi SD, Foster CS. Successful Treatment Strategies in Granulomatosis With Polyangiitis-Associated Peripheral Ulcerative Keratitis. // Cornea. 2016 Nov;35(11): 1459-1465.

52. Falk RJ, Gross WL, Guillevin L, et al. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): an alternative name for Wegener's granulomatosis. // American College of Rheumatology, the American Society of Nephrology, and the European League Against Rheumatism Arthritis Rheum 2011;63:863-4.

53. Fauci AS, Haynes BF, Katz P, Wolff SM. Wegener's granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. // Ann Intern Med 1983;98:76-85.

54. Fechner FP, Faquin WC, Pilch BZ (2002) Wegener's granulomatosis of the orbit: a clinicopathological study of 15 patients. // Laryngoscope 112(11): 1945-1950

55. Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, Viss MA, Jacob GL, Homburger HA, Peikert T, Hoffman GS, Merkel PA, Spiera R, St Clair EW, Davis JC Jr, McCune WJ,Tibbs AK, Ytterberg SR, Stone JH, Specks U; WGET Research Group. ANCA are detectable in nearly all patients with active severe Wegener's granulomatosis. // Am J Med. 2007 Jul;120(7):643.9-14.

56. Fishman JM, Slovick A, East CA. Wegener's granulomatosis of the orbit: two cases requiring endoscopic surgical decompression. // J Laryngol Otol. 2008 Nov;122(11):1257-9. doi: 10.1017/S0022215108001953.

57. Genvert G, Sakauye CM, Arentsen JJ. Treatment of marginal corneal ulcers with cryotherapy and conjunctival recession or resection. // Cornea. 1984-1985;3(4):256-61.

58. Glasner C, van Timmeren MM, Stobernack T, Omansen TF, Raangs EC, Rossen JW, de Goffau MC, Arends JP, Kampinga GA, Koedijk DG, Neef J, Buist G, Tavakol M, van Wamel WJ, Rutgers A, Stegeman CA, Kallenberg CG, Heeringa P, van Dijl JM. Low anti-staphylococcal IgG responses in granulomatosis with polyangiitis patients despite long-term Staphylococcus aureus exposure. // Sci Rep. 2015 Feb 2;5:8188. doi: 10.1038/srep08188.

59. Gu J, Zhou S, Ding R, Aizezi W, Jiang A, Chen J.Necrotizing scleritis and peripheral ulcerative keratitis associated with Wegener's granulomatosis. // Ophthalmol Ther. 2013 Dec;2(2):99-111. doi: 10.1007/s40123-013-0016-1.

60. Gubbels SP, Barkhuizen A, Hwang PH Head and neck manifestations of Wegener's granulomatosis. // Otolaryngol Clin North Am. 2003 Aug;36(4):685-705.

61. Hanada K, Igarashi S, Muramatsu O, Yoshida A. Therapeutic keratoplasty for corneal perforation: clinical results and complications. // Cornea. 2008 Feb;27(2):156-60.

62. Hardwig PW, Bartley GB, Garrity JA. Surgical management of nasolacrimal duct obstruction in patients with Wegener's granulomatosis. // Ophthalmology. 1992 Jan;99(1):133-9.

63. Harper SL, Letko E, Samson CM, Zafirakis P, Sangwan V, Nguyen Q, Uy H, Baltatzis S, Foster CS Wegener's granulomatosis: the relationship between ocular and systemic disease. // J Rheumatol. 2001 May;28(5):1025-32.

64. Hazlita Isa, Sue Lightman, Philip J Luthert, Geoffrey E Rose, David H Verity, Simon RJ Taylor Histopathological features predictive of a clinical diagnosis of ophthalmic granulomatosis with polyangiitis (GPA). // Int J Clin Exp Pathol. 2012; 5(7): 684-689.

65. Hellmich B, Flossmann O, Gross WL, Bacon P, Cohen-Tervaert JW, Guillevin L, Jayne D, Mahr A, Merkel PA, Raspe H, Scott DG, Witter J, Yazici H, Luqmani RA EULAR recommendations for conducting clinical studies and/or clinical trials in systemic vasculitis: focus on anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. // Ann Rheum Dis. 2007 May;66(5):605-17. Epub 2006 Dec 14.

66. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, Rottem M, Fauci AS. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. // Ann Intern Med. 1992 Mar 15;116(6):488-98.

67. Jabs DA, Mudun A, Dunn JP, Marsh MJ. Episcleritis and scleritis: clinical features and treatment results. // Am J Ophthalmol. 2000 Oct;130(4):469-76.

68. Jeanette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. Nomenclature of Vasculitides. // 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Arthritis Rheum 2013;65:1-11.

69. Jiang B, Zhao YY, Wei SH Granulomatosis with polyangiitis: the relationship between ocular and nasal disease. // Ocul Immunol Inflamm. 2013 Apr;21(2):115-8.

70. Jordan DR, Zafar A, Brownstein S, Faraji H. Cicatricial conjunctival inflammation with trichiasis as the presenting feature of Wegener granulomatosis. // Ophthal Plast Reconstr Surg. 2006 Jan-Feb;22(1): 69-71.

71. Jordan DR1, Addison DJ. Wegener's granulomatosis. Eyelid and conjunctival manifestations as the presenting feature in two individuals. // Ophthalmology. 1994 Mar;101(3):602-7.

72. Julia U. Holle, Christopher Voigt, Marcus Both, Konstanze HollUlrich, Bernhard Nolle, Martin Laudien, Frank Moosig, Wolfgang L. Gross Orbital masses in granulomatosis with polyangiitis are associated with a refractory course and a high burden of local damage. // Rheumatology (Oxford). 2013 May;52(5):875-82.

73. Kalina PH, Lie JT, Campbell RJ, Garrity JA. Diagnostic value and limitations of orbital biopsy in Wegener's granulomatosis. // Ophthalmology. 1992 Jan;99(1):120-4.

74. Kaushik P, Stone JH, Anderson JT, Dugar S, Mathew R, Nikolic B, Patel R. Medical mirroring: granulomatosis with polyangiitis (formerly Wegener's) mimicking immunoglobulin-G4 related disease. // Int J Rheum Dis. 2015 Jul 31. doi: 10.1111/1756-185X.12687.

75. Kerneis S, Turbelin C, Pagnoux C, Launay O, Mahr AD, Guillevin L, Воё11е PY, Hanslik T. Do vaccinations affect the clinical course of systemic necrotising vasculitis? A prospective observational web-based study. // Clin Exp Rheumatol. 2016 May-Jun;34(3 Suppl 97):S89-92.75

76. Kubota T, Hirose H. Ocular changes in a limited form of Wegener's granulomatosis: patient with cutaneous ulcer of upper eyelid. // Jpn J Ophthalmol. 2003 Jul-Aug;47(4):398-400.

77. Kwan AS, Rose GE Lacrimal drainage surgery in Wegener's granulomatosis. // Br J Ophthalmol. 2000 Mar;84(3):329-31.

78. Leavitt JA, Butrus SI. Wegener's granulomatosis presenting as dacryoadenitis. // Cornea. 1991 Nov;10(6):542-5.

79. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA et al. The ACR 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. // Arthritis Rheum. 1990, 33(8): 1101-1107.

80. Lee BJ, Nelson CC, Lewis CD, Perry JD. External dacryocystorhinostomy surgery in patients with Wegener granulomatosis. // Ophthal Plast Reconstr Surg. 2012 Nov-Dec;28(6):389-92.

81. Lee KG, Teo SH, Lim C, Loh A, Chidambaram V, Choo J. Severe gastrointestinal cytomegalovirus disease in two patients with renal vasculitis after immunosuppression. // Clin Nephrol. 2016 Sep;86(9):154-61. doi: 10.5414/CN108811.

82. Lee Teak Tan, Indran Davagnanam, Hazlita Isa, Simon R. Taylor, Geoffrey E. Rose, David H. Verity, Charles D, Sue Lightman, Pusey Clinical and Imaging Features Predictive of Orbital Granulomatosis with Polyangiitis and the Risk of Systemic Involvement. // Ophthalmology. 2014 Jun;121(6):1304-9.

83. Lopalco G, Rigante D, Venerito V, Emmi G, Anelli MG, Lapadula G, Iannone F, Cantarini L. Management of Small Vessel Vasculitides. // Curr Rheumatol Rep. 2016 Jun;18(6):36. doi: 10.1007/s11926-016-0580-1.

84. Lopes Ca?ola R, Morais SA, Carvalho R, Mo?o R. Bilateral dacryoadenitis as initial presentation of a locally aggressive and unresponsive limited form of orbital granulomatosis with polyangiitis. // BMJ Case Rep. 2016 May 11;2016. pii: bcr2015214099. doi: 10.1136/bcr-2015-214099.

85. Lu CW, Zhou DD, Wang J, Hao JL. Surgical treatment of peripheral ulcerative keratitis and necrotizing scleritis in granulomatosis with

polyangiitis. // Saudi Med J. 2016 Feb;37(2):205-7. doi: 10.15537/smj.2016.2.13390.

86. Luqmani RA, Bacon PA, Moots RJ, Janssen BA, Pall A, Emery P, Savage C, Adu D. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. // QJM. 1994 Nov;87(11):671-8.

87. Mahr A, Katsahian S, Varet H, Guillevin L, Hagen EC, Höglund P, Merkel PA, Pagnoux C, Rasmussen N, Westman K, Jayne DR; French Vasculitis Study Group (FVSG) and the European Vasculitis Society (EUVAS). Revisiting the classification of clinical phenotypes of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a cluster analysis. // Ann Rheum Dis. 2013 Jun;72(6):1003-10. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201750. Epub 2012 Sep 8.

88. McDonald JB, Edwards RW. "Wegener's granulomatosis" a triad. // JAMA 1960;173:1205-9.

89. McKinney EF1, Willcocks LC, Broecker V, Smith KG. The immunopathology of ANCA-associated vasculitis. // Semin Immunopathol. 2014 Jul;36(4):461-78.

90. Merkel PA, Herlyn K, Mahr AD, et al. Progress towards a core set of outcome measures in small-vessel vasculitis. Report from OMERACT 9. // J Rheumatol 2009;36:2362-2368.

91. Merkel PA, Xie G, Monach PA, Ji X, Ciavatta DJ, Byun J, Pinder BD, Zhao A, Zhang J, Tadesse Y, Qian D, Weirauch M, Nair R, Tsoi A, Pagnoux C, Carette S, Chung S, Cuthbertson D, Davis JC Jr, Dellaripa PF, Forbess L, Gewurz-Singer O, Hoffman GS, Khalidi N, Koening C, Langford CA, Mahr AD, McAlear C, Moreland L, Seo EP, Specks U, Spiera RF, Sreih A, St Clair EW, Stone JH, Ytterberg SR, Elder JT, Qu J, Ochi T, Hirano N, Edberg JC, Falk RJ, Amos CI, Siminovitch KA Identification of functional

and expression polymorphisms associated with risk for anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis. Vasculitis Clinical Research Consortium. // Arthritis Rheumatol. 2016 Dec 28. doi: 10.1002/art.40034.

92. Muhle C, Reinhold-Keller E, Richter C, Duncker G, Beigel A, Brinkmann G, Gross WL, Heller M. MRI of the nasal cavity, the paranasal sinuses and orbits in Wegener's granulomatosis. // Eur Radiol. 1997;7(4):566-70.

93. Nagaoka T1, Ikeda K, Hirayama T, Yamamoto T, Iwasaki Y Wegener granulomatosis-associated optic perineural hypertrophy and opticneuropathy. // Intern Med. 2012;51(2):227-8.

94. Pamuk ÖN, Dönmez S, Calayir GB, Pamuk GE. The epidemiology of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis in northwestern Turkey. // Clin Rheumatol. 2016 Aug;35(8):2063-71. doi: 10.1007/s10067-016-3232-y.

95. Perumal B, Black E H, F Levin, and J J Servat Non-infectious orbital vasculitides. // Eye (Lond). May 2012; 26(5): 630-639.

96. Provenzale JM, Mukherji S, Allen NB, Castillo M, Weber AW Orbital involvement by Wegener's granulomatosis: imaging findings. // AJR Am J Roentgenol. 1996 Apr;166(4):929-34.

97. Rao JK, Weinberger M, Oddone EZ, et al. The role of antineutrophil cytoplasmic antibody (c-ANCA) testing in the diagnosis of Wegener granulomatosis: a literature review and meta-analysis. // Ann Intern Med 1995;123:925-32

98. Richard A. Watts, Janice Mooney, Jane Skinner, David G. I. Scott, Alex J. MacGregor The contrasting epidemiology of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis. // Rheumatology (Oxford). May 2012; 51(5): 926-931.

99. Robinson MR, Lee SS, Sneller MC, Lerner R, Langford CA, Talar-Williams C, Cox TA, Chan CC, Smith JA. Tarsal-conjunctival disease associated with Wegener's granulomatosis. // Ophthalmology. 2003 Sep;110(9):1770-80.

100. Rothschild PR, Pagnoux C, Seror R, Brezin AP, Delair E, Guillevin L Ophthalmologic manifestations of systemic necrotizing vasculitides at diagnosis: a retrospective study of 1286 patients and review of the literature. // Semin Arthritis Rheum. 2013 Apr;42(5):507-14.

101. Sainz de la Maza M, Foster CS, Jabbur NS Scleritis associated with systemic vasculitic diseases. // Ophthalmology. 1995 Apr;102(4):687-92.

102. Saito N, Mori T, Kubota Y, Tochikubo T, Matsuhashi M, Komoto M. A case of lamellar keratoplasty and autoscleroplasty combined with keratoepithelioplasty for Wegener's sclerocorneal ulcer. // Nihon Ganka Gakkai Zasshi. 1992 Aug;96(8):1061-6.

103. Salam A, Meligonis G, Malhotra R Superior oblique myositis as an early feature of orbital Wegener's granulomatosis. // Orbit. 2008;27(3):203-6.

104. Silvera S, Vignaux O, Legmann P Sinonasal and cerebral imaging findings in Wegener's granulomatosis. // Presse Med. 2007 May;36(5 Pt 2):913-21.

105. Smith VA, Cook SD. Doxycycline-a role in ocular surface repair. // Br J Ophthalmol. 2004 May;88(5):619-25

106. Smith VA, Hoh HB, Easty DL. Role of ocular matrix metalloproteinases in peripheral ulcerative keratitis. // Br J Ophthalmol. 1999 Dec;83(12): 1376-83.

107. Soheilian M, Bagheri A, Aletaha M. Dacryoadenitis as the earliest presenting manifestation of systemic Wegener's granulomatosis. // Eur J Ophthalmol. 2002 May-Jun;12(3):241-3.

108. Srinivasan A, Kleinberg TT, Murchison AP, Bilyk JR. Laboratory Investigations for Diagnosis of Autoimmune and Inflammatory Periocular Disease. // Ophthal Plast Reconstr Surg. 2017 Jan/Feb;33(1):1-8. doi: 10.1097/I0P.0000000000000701.

109. Stegeman CA, Tervaert JW, Sluiter WJ, et al. Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis. // Ann Intern Med. 1994;120:12—7

110. Talar-Williams C, Sneller MC, Langford CA, Smith JA, Cox TA, Robinson MR Orbital socket contracture: a complication of inflammatory orbital disease in patients with Wegener's granulomatosis. // Br J Ophthalmol 2005;89:493-7.

111. Tarabishy AB, Schulte M, Papaliodis GN, Hoffman GS. Wegener's granulomatosis: clinical manifestations, differential diagnosis, and management of ocular and systemic disease. // Surv Ophthalmol. 2010 Sep-0ct;55(5):429-44. doi: 10.1016/j.survophthal.2009.12.003.

112. Thai LH, Charles P, Resche-Rigon M, Desseaux K, Guillevin L. Are anti-proteinase-3 ANCA a useful marker of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) relapses? Results of a retrospective study on 126 patients. // Autoimmun Rev. 2014 Mar;13(3):313-8.

113. Thawley SE. Wegener's granulomatosis: unusual indication for orbital decompression. // Laryngoscope. 1979 Jan;89(1):145-54.

114. Ting DS, Anand S. Persistent Unilateral Conjunctival Inflammation as the First Sign of Granulomatosis with Polyangiitis. // Ann Acad Med Singapore. 2016 Oct;45(10):477-478.

115. Ungprasert P, Koster MJ, Thongprayoon C, Warrington KJ. Risk of venous thromboembolism among patients with vasculitis: a systematic review and meta-analysis. // Clin Rheumatol. 2016 Nov;35(11):2741-2747.

116. van der Woude FJ, Lobatto S, Permin H, et al. Autoantibodies against neutrophils and monocytes: tool for diagnosis and marker of disease activity inWegener's granulomatosis. // Lancet 1985;i:425-9

117. Verstockt B, Bossuyt X, Vanderschueren S, Blockmans D. There is no benefit in routinely monitoring AHUA titres in patients with granulomatosis with polyangiitis. // Clin Exp Rheumatol. 2015 Mar-Apr;33(2 Suppl 89):S-72-6.

118. Watkins AS, Kempen JH, Choi D, Liesegang TL, Pujari SS, Newcomb C, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT, Thorne JE, Foster CS, Jabs DA, Levy-Clarke GA,Suhler EB, Smith JR Ocular disease in patients with ANCA-positive vasculitis. // J Ocul Biol Dis Infor. 2009 Dec 12;3(1):12-19.

119. Watts RA, Scott DG, Jayne DR, Ito-Ihara T, Muso E, Fujimoto S, Harabuchi Y, Kobayashi S, Suzuki K, Hashimoto H. Renal vasculitis in Japan and the UK - are there differences in epidemiology and clinical phenotype? // Nephrol Dial Transplant. 2008 Dec;23(12):3928-31.

120. Willis DF, Chacko B Rash and fever in a man with granulomatosis with polyangiitis (Wegener's). // Nephrology (Carlton). 2016 Sep;21(9):792. doi: 10.1111/nep. 12683. No abstract available.

121. Wong AJ, Planck SR, Choi D, Harrington CA, Troxell ML, Houghton DC, Stauffer P, Wilson DJ, Grossniklaus HE, Dailey RA, Ng JD, Steele EA, Harris GJ, Czyz C, Foster JA, White VA, Dolman PJ, Kazim M, Patel PJ, Edward DP, al Katan H, al Hussain H, Selva D, Yeatts RP, Korn BS, Kikkawa DO, Rosenbaum JT. IgG4 immunostaining and its implications in

orbital inflammatory disease. // PLoS One. 2014 Oct 10;9(10):e109847. doi: 10.1371/journal.pone.0109847.

122. Woo TL, Francis IC, Wilcsek GA, Coroneo MT, McNab AA, Sullivan TJ Australasian orbital and adnexal Wegener's granulomatosis. // Ophthalmology. 2001 Sep;108(9):1535-43.