Клинические особенности поражения легких и пищевода у пациентов с системной склеродермией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Сосновская Антонина Владимировна

• Сосновская Антонина Владимировна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Сосновская Антонина Владимировна

Введение

Актуальность темы

Научная новизна

Практическое значение

Цель

Задачи

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Классификация и основные клинические проявления системной склеродермии

1.2. Поражение легких при системной склеродермии

1.3. Значение сурфактантного белка D (SP-D) для диагностики поражения легких

1.4. Поражение пищевода при системной склеродермии

1.5. Взаимосвязь поражения легких и пищевода

1.6. Заключение

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Пациенты

2.2. Клиническое обследование

2.3. Лабораторные и инструментальные методы обследования

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Клинико-демографическая характеристика обследованных больных

3.2. Значение сывороточного сурфактантного белка D для диагностики поражения легких у пациентов с системной склеродермией с наличием и отсутствием гастроэзофагеального рефлюкса

Клиническое наблюдение

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

АНФ - антинуклеарный фактор

АЦА антицентромерные антитела

БАЛ бронхоальвеолярный лаваж

ГЭРБ - гастроэзофагеальнорефлюксная болезнь

дССД диффузная форма системной склеродермии

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИПЛ-ССД - интерстициальное поражение легких при системной склеродермии

КТВР - компьютерная томография в режиме высокого разрешения

лССД лимитированная форма системной склеродермии

МОС 25 максимальная объемная скорость при выдохе 25% ЖЕЛ

МОС 50 максимальная объемная скорость при выдохе 50% ЖЕЛ

МОС 75 максимальная объемная скорость при выдохе 75% ЖЕЛ

МС матовое стекло

СЛ сотовое легкое

ССД - системная склеродермия

ФЖЕЛ форсированная жизненная емкость легких

ФЛТ функциональные легочные тесты

ФВД- функция внешнего дыхания

SPD( surfactant protein D)-сывороточный сурфактантный протеин D

Scl 70 антитела к топоизомеразе

М средняя

Me медиана

ns не достоверно

SD стандартное отклонение

RR относительный риск

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности поражения легких и пищевода у пациентов с системной склеродермией»

Введение Актуальность темы

Системная склеродермия (ССД) - системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани с разнообразными клиническими проявлениями, с высоким риском развития осложнений и высокой смертностью [1; 2].

Поражение легких у больных системной склеродермией, по данным разных авторов, встречается у 50 до 90 % и является ведущей причиной ухудшения качества жизни и смертности [3-7]. В настоящее время наиболее важным аспектом при первичном обследовании больного является выявление пациентов с высоким риском развития поражения легких и осложнений, что в дальнейшем позволит раньше начать патогенетическую терапию, направленную на поддержание достаточной работоспособности и удовлетворительного качества жизни пациентов [8; 9].

Поражение пищевода выявляется у 90 % больных с системной склеродермией [10-12].

В ряде зарубежных работ исследуется влияние длительной аспирации содержимого желудка на развитие легочного фиброза и прогрессирование интерстициальной болезни легких при системной склеродермии (ИБЛ - ССД). По данным ряда авторов, у больных с системной склеродермией с наличием гастроэзофагеальнорефлюксной болезни наблюдается более тяжелое поражение легких, возможно вследствие микроаспирации Учитывая это, представляется актуальным изучение клинико-лабораторных взаимосвязей ГЭРБ и

интерстициального поражения легких, прежде всего, с точки зрения разработки подходов к улучшению долгосрочного прогноза данной категории пациентов.

В связи с этим представляет интерес изучение возможности предотвращения развития прогрессирования легочного фиброза у пациентов с системной склеродермией путем своевременной диагностики и раннего начала адекватной терапии ГЭРБ, что позволит снизить заболеваемость и смертность при поражении легких у пациентов с системной склеродермией. В настоящее время не вызывает сомнения, что всем пациентам с системной склеродермией независимо от клинической формы необходимо следует проводить углубленное обследование с использованием компьютерной томографии в режиме высокого разрешения в максимально ранние сроки с целью раннего выявления и лечения ИПЛ - ССД [2; 13-16]. Также обращает на себя внимание значимость своевременной диагностики и лечения поражения пищевода у пациентов с ИПЛ-ССД с точки зрения предотвращения развития таких серьезных осложнений, как хронический рефлюкс, аспирационная пневмония, септические осложнения, в том числе, пневмонии, пищевода Барретта, стриктур и опухолей пищевода [17; 18].

В то же время вопрос о возможности предотвращения развития поражения легких или снижения прогрессирования легочного фиброза у пациентов с системным склерозом при своевременном начале адекватной терапии ГЭРБ остается открытым и требует дальнейшего изучения. Также с практической точки зрения представляет интерес вопрос о влиянии агрессивного лечения гастроэзофагеального рефлюкса на улучшение прогноза ИБЛ при системной склеродермии.

Увеличение уровня заболеваемости системной склеродермии в мире, наряду с неуклонным ростом распространенности легочных осложнений обусловливает необходимость поиска методов ранней диагностики поражения легких и оценки риска его прогрессирования. Это позволит не только оптимизировать лечебную и диагностическую тактику, но и усовершенствовать подходы к профилактике развития легочных осложнений.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике в данной работе была предпринята попытка выявить взаимосвязь поражения легких и пищевода при системной склеродермии.

У больных с системной склеродермией и поражением легких впервые исследован уровень сурфактантного белка Б.

Оценена взаимосвязь уровня сывороточного сурфактантного белка Б с изменениями по данным КТВР, корреляция с активностью заболевания, наличием признаков альвеолита и легочного фиброза по данным компьютерной томографии в режиме высокого разрешения.

Практическое значение

Результаты настоящей диссертационной работы свидетельствуют о необходимости ранней диагностики поражения легких у больных с системной склеродермией, особенно при наличии гастроэзофагеальнорефлюксной болезни. Это необходимо, прежде всего, с целью сохранения удовлетворительного качества жизни пациентов, профилактики развития осложнений, и снижения смертности.

Использование сывороточных биомаркеров, которые позволяют выделить больных с ССД с высоким риском прогрессирования легочного фиброза, является важным условием индивидуализации иммуносупрессивной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Поражение легких у обследованных пациентов является наиболее частым висцеральным проявлением склеродермии с наличием ведущего симптома одышки (80%). Выявлена достоверная взаимосвязь класса одышки с длительностью заболевания, данными ФЖЕЛ, и повышением уровня SPD.

2. У больных с поражением пищевода ГЭРБ част может протекать бессимптомно, но при этом выявляются изменения при ЭГДС.

3. Установлена взаимосвязь поражения легких и пищевода при системной склеродермии. У пациентов с системной склеродермией чаще диагностируется объем поражения легких >20% при наличии ГЭРБ по сравнению с группой пациентов с отсутствием ГЭРБ и отмечается достоверно более высокая частота рентгенологических признаков альвеолита при наличии ГЭРБ.

4. Уровень сывороточного сурфактантного белка D достоверно выше при наличии легочного фиброза и альвеолита по данным КТВР. Установлена прямая корреляция уровня SPD с объемом поражения легких по данным.

5. Сывороточный сурфактантный белок D является достаточно специфичным и чувствительным признаком выявления альвеолита и объема поражения легких.

Цель

Выявить клинико-лабораторные особенности и взаимосвязь поражения легких и пищевода у больных с системной склеродермией.

Задачи

• Описать клинические особенности поражения легких и пищевода при

системной склеродермии

• Определить частоту встречаемости сочетания поражения пищевода и

легких, выявить взаимосвязь поражения легких и пищевода;

• Определить сывороточный уровень SP-D у пациентов с системной

склеродермией с поражением легких и без поражения легких;

• Оценить уровень сывороточного сурфактантного белка D у пациентов с

легочным фиброзом при наличии и отсутствии гастроэзофагеально рефлюксной болезни.

• Выявить корреляцию сывороточного уровня SP-D с поражением легких по

данным компьютерной томографии в режиме высокого разрешения;

• Определить чувствительность и специфичность сывороточного биомаркера

SPD в диагностике поражения у больных системной склеродермией.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Классификация и основные клинические проявления системной склеродермии

По классификации Н.Г.Гусевой выделяют один большой критерий системной склеродермии (поражение кожи выше пястно-фаланговых суставов) и 3 малых (фиброз в базальных отделах лёгких, склеродактилия, дигитальные рубчики и язвочки [19].

В 2013 году Европейской лигой по борьбе с ревматизмом (EULAR) были предложены новые классификационные критерии системной склеродермии, способствующие раннему выявлению и диагностике системной склеродермии[20-22]

Новые критерии ССД 2013 года (EULAR/ACR 2013).

Параметры Баллы

Утолщение кожи обеих 9

кистей выше пястно-

фаланговых

суставов(ПФС)

Утолщение кожи • Отек пальцев 2

пальцев • Все пальцы дистальнее ПФС 4

Дигитальная ишемия • Язвочки 2

• Рубчики 3

Телеангиоэктазии 2

Капилляроскопические 2

изменения

Легочная артериальная гипертензия и/или ишемическое поражение легких 2

Феномен Рейно 3

(апй^с1-70, АЦА, RNA-полимераза III 3

Диагноз системной склеродермии является достоверным от 9 баллов.

1.2. Поражение легких при системной склеродермии

Наиболее частым поражением легких при системной склеродермии является интерстициальная болезнь легких (ИБЛ - ССД), выявляемая, по данным разных авторов в более 70% случаев заболевания. При этом у 91% пациентов отмечается также снижение диффузионной способности легких для оксида углерода ф1со) [23].

Интерстициальные болезни легких, проявляющиеся диффузным поражением паренхимы легких, - это гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся воспалением и/или фиброзом паренхимы легких, что приводит к нарушению газообмена, дыхательной недостаточности и летальному исходу. ИБЛ может развиваться первично (в случае идиопатического фиброза легких или идиопатической интерстициальной пневмонии) или вторично,

например, при системной склеродермии или при воздействии внешних агентов [24] .

Патогенез ИБЛ, ассоциированной с системной склеродермией, изучен недостаточно. Вероятно, воспалительный и фиброзный процессы в легких провоцируются такими факторами, как иммунологическое повреждение капилляров или аспирация желудочного содержимого, однако точные патогенетические механизмы этого процесса неясны [25-27].

При ИБЛ воспалительные клетки, такие как лимфоциты и моноциты/макрофаги, инфильтрируют легочную паренхиму и продуцируют провоспалительные и профиброгенные цитокины, в том числе интерлейкин 4, интерлейкин 13, трансформирующий фактор роста бета, хемокины и эйкозаноиды. Усиление пролиферации фибробластов приводит к накоплению соединительной ткани в паренхиме легких. Предполагается, что в инициации и/или прогрессии фиброза участвует несколько молекулярных механизмов, представляющих многообещающие мишени для терапевтического воздействия.

Согласно классификации, разработанной совместным комитетом Американского торакального общества (ATS) и Европейского респираторного общества (ERS), на основании гистологических и клинических данных выделяют семь групп интерстициальных пневмоний (American Thoracic Society/European Respiratory Society, 2002).

Неспецифическая интерстициальная пневмония, наиболее часто выявляющаяся при СС (56-78%), характеризуется формированием гомогенных диффузных инфильтратов в паренхиме легких . Уплотнение интерстиция происходит за счет инфильтрации клетками хронического воспаления (клеточный вариант), фиброза (фиброзный вариант) или двух указанных процессов (смешанный вариант). В большинстве случаев структура альвеол не нарушается, фиброзные фокусы отсутствуют или выражены незначительно .

Гистологические варианты интерстициальной пневмонии по классификации совместного комитета Американского торакального общества и Европейского респираторного общества

Обычная интерстициальная пневмония Неспецифическая интерстициальная пневмония

- Клеточный вариант

- Фиброзирующий вариант

- Смешанный вариант Организующаяся пневмония Диффузное альвеолярное повреждение Респираторный бронхиолит Десквамативная интерстициальная пневмония Лимфоидная интерстициальная пневмония

Adapted from American Thoracic Society/European Respiratory Society (2002)

Обычная интерстициальная пневмония при системной склеродермии встречается реже (в 8-44% случаев) [24]. В отличие от неспецифической интерстициальной пневмонии, для обычной интерстициальной пневмонии характерна географическая и временная гетерогенность и появление фиброзных фокусов. Часто отмечается нарушение строения альвеол и формирование феномена «сотового легкого». В редких случаях при системной склеродермии встречается организующаяся пневмония и диффузное альвеолярное повреждение. У значительной доли пациентов поражение легких выявляется в финальной стадии, что не позволяет установить гистологический вариант [28; 29].

Основными симптомами ИПЛ является одышка и сухой кашель, при присоединении инфекции кашель с мокротой [25; 30]. В зависимости от тяжести поражения одышка может выявляться только при физической нагрузке или в покое. Хотя одышка является основным клиническим проявлением ИБЛ, данный симптом не относится к чувствительным и специфичным признакам. Вовлечение опорно-двигательного аппарата, тяжелое кожное поражение и/или общая слабость снижают физическую активность пациента и маскируют ИБЛ до момента развития тяжелого поражения легких. Другой причиной запоздалой диагностики легочной патологии является адаптация пациента к постепенно развивающимся нарушениям [31].

Приблизительно 30% пациентов с ИБЛ предъявляют жалобы на непродуктивный кашель. В некоторых случаях имеются боли, связанные с плевритом и общая слабость. При физическом обследовании билатерально, чаще в нижних долях выявляются сухие хрипы, крепитация, реже - шум трения плевры. Для ИБЛ - ССД характерно быстрое развитие легочной гипертензии, первые признаки которой могут проявляться даже при незначительных изменениях,выявляемых в интерстиции легких рутинными методами [32].

В ходе рентгенологического исследования при ИБЛ - ССД выделяютдвусторонние симметричные затемнения, при

быстропрогрессирующем варианте течения заболевания отмечается появления симптома «сотового легкого» и бронхоэктазов. Однако рентгенологическое исследование не является достаточно чувствительным методом и не позволяет исключить наличие легочного фиброза у пациентов с ИБЛ - ССД. Так, при рентгенографии легких ИБЛ - ССД выявляется только у 37 % пациентов с системной склеродермией, тогда как при КТ высокого разрешения - у 97 % [16].

В настоящее время золотым стандартом диагностики поражения легких при системном склерозе считается компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) [33; 34]. Данное исследование необходимо для более детальной характеристики поражения легких, выявления ранних признаков поражения легких и исключения поражение других органов, в частности легочной гипертензии, поражения сердца и пищевода, а также оценки эффективности проводимой терапии и прогноза заболевания [35; 36].

Наиболее частыми рентгенологическими признаками фиброзирующего процесса в легких по КТВР являются линейные и ретикулярные изменения (в 100% случаев), симптом «матового стекла» (64%) - «стекловидное» затемнение легочной ткани. Более трети больных одновременно имеют выраженные фиброзные изменения - «сотовое легкое» и мешочковые и цилиндрические бронхоэктазы. У пациентов было выявлено сочетание паренхиматозных изменений с утолщением плевры при отсутствии экссудативного компонента плеврального воспаления [16].

По данным клинического исследования проявлений интерстициального поражения легких, оцененным по результатам компьютерной томографии высокого разрешения, признаки интерстициального поражения легких (ИПЛ) были обнаружены у 113 (82%) из 138 больных. Причем ИПЛ встречалось с одинаковой частотой при различных формах системной склеродермии, что обуславливает необходимость проведения КТВР у всех пациентов с системной склеродермией в максимально ранние сроки независимо от клинической формы [23; 38; 39].

На основании данных анализа прогностических факторов Goh и соавторов разработана простая система стадирования на основании данных КТ и спирометрии для выявления пациентов с высоким риском смерти, требующих интенсивного лечения [37]. Согласно данной классификации, объем поражения > 20% по КТ (вне зависимости от ФЖЕЛ) и 10-20% при ФЖЕЛ < 70% свидетельствует о тяжелой форме поражения легких и является фактором неблагоприятного прогноза. Пациенты с объемом поражения по КТ менее 10% и при поражении 10-20% и ФЖЕЛ >70% имеют более благоприятный прогноз.

Система стадирования на основании данных КТВР по Goh.

Другим важным методом диагностики ИБЛ - ССД являются функциональные легочные тесты [40-43]. Наиболее чувствительным диагностическим тестом при ИБЛ - ССД является измерение диффузной способности легких для оксида углерода ^^^ снижение которой указывает на нарушение функций аэрогематического барьера [32; 44; 45].

Для диагностики и уточнения активности заболевания применяют также исследование бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). На основании данных ретроспективных исследований [24; 37; 46] был сделан вывод, что гранулоцитоз БАЛ ассоциировался с увеличенным риском смертности у пациентов с ИБЛ -ССД. С целью уточнения характера и активности патологического процесса также может использоваться открытая биопсия легкого. К факторам риска интерстициального заболевания легкого относят диффузную форму склеродермии, наличие антител к топоизомеразе - 1(Scl-70). Также риск развития рака легкого у пациентов с ССД в 3-5 раз выше по сравнению с аналогичными возрастными группами в популяции [19; 47].

К настоящему моменту доказано, что всем пациентам с системной склеродермией независимо от клинической формы необходимо проводить углубленное обследование с использованием КТВР в максимально ранние сроки c целью раннего выявления и лечения ИБЛ - ССД [23].

Большой интерес в современных исследованиях представляет также изучение гистологической картины интерстициального поражения легких и выявление взаимосвязи поражения легких с микроаспирацией[48-51]. Barnes и соавт. описали диффузное поражение бронхиол при хронической аспирации у молодых, ранее здоровых лиц, причем рентгенологическая картина отличалась от картины при аспирационной пневмонии[52]. Кроме того, распределение инородных частиц определялось положением тела во время сна. Практически во всех подобных случаях важным фактором риска считалась ГЭРБ. Наличие томографических признаков уплотнения свидетельствует о развитии пневмонии, вызванной аспирацией желудочного содержимого на фоне хронического бронхиолита. В конечном счете, следует обращать внимание на

рентгенологические признаки бронхиолита при наличии факторов риска аспирации.

При обзоре 50 случаев аспирационной пневмонии были описаны перибронхиальный фиброз и явления хронического воспаления. Данные клинические наблюдения отбирались с учетом присутствия инородных веществ в легких, причем факторы риска аспирации были выявлены более, чем у половины пациентов. Наиболее частым патологическим процессом явился облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией, характеризующийся фиброзными бляшками в просвете мелких бронхиол, альвеолярных ходов и альвеол. В четырех случаях отмечался перибронхиальный фиброз с признаками хронического воспаления. При морфологическом исследовании в легких постоянно обнаруживались инородные вещества, наиболее часто выявлялись эозинофильные или базофильные вещества растительного происхождения септальной вытянутой структуры. Клиническая картина представлялась неясной и включала кашель и одышку. При томографии выявлялась неспецифическая картина с диффузными инфильтратами и узелками. Для подтверждения диагноза необходимо было обнаружить инородные вещества в легких, что не представляло сложности даже в небольших образцах ткани при трансбронхиальной биопсии [53].

Выделяют следующие демографические, клинические и иммунологические параметры, ассоциированные повышенным риском развития ИБЛ у больных с системной склеродермией: мужской пол, афроамериканское происхождение, высокий модифицированный кожный индекс Роднана (М^Б), поражение сердца, повышенный уровень КФК, наличие антитопоизомеразных антител и отсутствие антицентромерных антител (АСА). В ретроспективном

анализе 900 больных с системной склеродермией показано, что афроамериканское происхождение, мужской пол, ранний дебют заболевания и первичное кардиальное поражение являются независимыми прогностическими факторами тяжелого поражения легких (ФЖЕЛ < 50% от должного) [54].

Не выявлено взаимосвязи формы системной склеродермии (диффузной или лимитированной) и наличия антитопоизомеразных антител с развитием тяжелой ИБЛ. По результатам исследования группы по изучению поражения легких при системной склеродермии «Scleroderma Lung Study», включавшего 162 пациента с выраженной ИБЛ и продолжительностью течения системной склеродермии менее 7 лет, не отмечено существенных различий в выраженности и прогрессировании поражения легких (с учетом поправки на первоначальную тяжесть поражения) между пациентами с диффузной и ограниченной формами системной склеродермии [31]. С другой стороны, наличие диффузного поражения кожи, антитопоизомеразных антител и/или отсутствие АСА по данным нескольких исследований связывается с развитием. Расхождения в результатах исследований могут быть обусловлены различными критериями подбора пациентов, размером выборки и/или методами детекции ИБЛ. По данным Fertig и соавт. (2009) анти-Ш1/Ш2 RNP антитела являются серологическими маркерами ИБЛ.

Хотя результаты исследований позволяют выделить группу пациентов с более высоким риском ИБЛ, следует отметить, что не существует демографических, клинических или иммунологических параметров, позволяющих предсказать развитие ИБЛ у конкретного пациента. [55-57] Следовательно, все пациенты с системной склеродермия должны проходить регулярный скрининг для раннего выявления поражения легких [58-60]. В

недавно опубликованной работе («Quality Indicators in SSc»), где приводятся минимальные требования по лечению СС, рекомендовано проводить спирометрию всем пациентам с впервые выявленной СС, включая исследование диффузионной способности по монооксиду углерода (DLCO), дважды в течение 12 месяцев от момента установления диагноза. КТ следует выполнять при ФЖЕЛ или DLCO ниже 80% от должного. Спирометрию и КТ легких необходимо также проводить при наличии клинических и инструментальных признаков вовлечения легких [61].

На основании компьютерной томографии и функциональных легочных тестов Solomon и соавторами был разработан алгоритм обследования больных с поражением легких при системной склеродермии.

Схема «Алгоритм обследования больных с поражением легких при системной склеродермии»

1.3. Значение сурфактантного белка Б (8Р-Б) для диагностики поражения

легких.

Известно, что определение таких лабораторных показателей воспаления как СОЭ, СРБ и другие острофазовые белки малоинформативно для определения степени поражения легких, так как они не связаны с процессом фиброобразования. В связи с этим в последнее время ведется поиск лабораторных методов диагностики, направленных на диагностику поражения легких, в частности исследование сывороточных биомаркеров для диагностики, определения активности и прогноза поражения легких при системной склеродермии[62-65]. Использование такого малоинвазивного и простого метода анализа специфичных для легких сывороточных биомаркеров может являться важным методом в повседневной клинической практике для оценки активности и степени поражения легких. Одним из таких сывороточных биомаркеров является сурфактантный белок Э (БР-Э). Сурфактантный белок Э (БР-Э) принадлежит коллагеновому суперсемейству гликопротеинов и кальций-зависимых лектинов (коллектинов) и состоит из трех субъединиц массой по 43 кДа каждая, связанных в их К-терминальных областях. Большая часть образцов БР-Э содержит в основном додекамеры (четыре тримерных молекулы), но также и еще более крупные мультимеры. Каждая единица состоит как минимум из четырех отдельных структурных доменов: короткий К-концевой домен; относительно длинный коллагеновый домен, короткий амфипатический соединительный домен и С-концевой лектиновый домен С-типа, распознающий углеводы. БР-Э синтезируется и секретируется двумя типами нереснитчатых эпителиальных клеток периферических дыхательных путей: альвеолярными

клетками II типа и клетками Клара. Он также экспрессируется различными эпителиальными клетками желудочно-кишечного и мочеполового трактов. В легких SP-D участвует во врожденном ответе на вдыхаемые микроорганизмы и органические антигены. SP-D связывает поверхностные гликоконъюгаты различных микроорганизмов и олигосахариды, ассоциированные с поверхностью многих органических По данным ряда исследований было показано, что экспрессия SP-D может быть связана со множеством заболеваний человека: муковисцидозом, острой интерстициальной пневмонией (ARDS), астмой, бронхопульмонарной дисплазией, лёгочно-альвеолярным протеинозом и т.д. Исследования на животных показали повышенные уровни экспрессии SP-D в случаях силикоза и состояния гипероксии (на крысиных моделях), а также гиперэкспрессии IL-4 и инвазии инфекционных агентов (на мышиных моделях) Эти данные позволяют предположить, что SP-D является не только значимым диагностическим биомаркером, но и играет важную роль в иммунной защите. До настоящего времени не выявлено заболеваний, связанных с дефицитом SP-D.

Для определения протеина D в лаважной жидкости и сыворотке крови при идиопатическом легочном фиброзе, интерстициальной пневмонии, ассоциированной с дефектом коллагена, поражении легких при системных заболеваниях соединительной ткани, в частности при системной склеродермии применяется твердофазное иммуноферментное исследование ELISA. При данных заболеваниях отмечено снижение уровня протеина D в бронхоальвеолярном лаваже и его повышение в крови по сравнению с контрольной группой . Более того, уровень SP-D в сыворотке отражает активность заболевания [66; 67]. Механизм повышения уровня протеина D при данных заболеваниях не вполне ясен.

Greene и соавт. высказали предположили, что при респираторном дистресс-синдроме взрослых для значительного повышения уровня протеина D в плазме необходимо массивное эпителиальное повреждение [68]. Полученные данные согласуются с гипотезой о высвобождении протеина D и попадании его в кровоток в результате разрушения эпителиального барьера.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сосновская Антонина Владимировна, 2016 год

Список литературы

1. Системная склеродермия. / Гусева Н. Г. - Москва: [б. и.], 1971. - 38 c.

2. под ред Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой, Ревматология: национальное руководство // ГЭОТАР - Медиа.

3. V. Steen, Predictors of end stage lung disease in systemic sclerosis // Annals of the rheumatic diseases. - 2003. - T. 62. № 2. C. 97-99.

4. Virginia D. Steen, Thomas A. Medsger, Changes in causes of death in systemic sclerosis, 1972-2002 // Annals of the rheumatic diseases. - 2007. - T. 66. № 7. C. 940-944.

5. A. U. Wells, V. Steen, G. Valentini, Pulmonary complications: one of the most challenging complications of systemic sclerosis // Rheumatology (Oxford, England). - 2009. - 48 Suppl 3. C. iii40-4.

6. A. U. Wells, D. M. Hansell, M. B. Rubens, A. D. King, D. Cramer, C. M. Black, du Bois, R M, Fibrosing alveolitis in systemic sclerosis: indices of lung function in relation to extent of disease on computed tomography // Arthritis and rheumatism. -1997. - T. 40. № 7. C. 1229-1236.

7. Terry A. McNearney, John D. Reveille, Michael Fischbach, Alan W. Friedman, Jeffrey R. Lisse, Niti Goel, Filemon K. Tan, Xiaodong Zhou, Chul Ahn, Carol A. Feghali-Bostwick, Marvin Fritzler, Frank C. Arnett, Maureen D. Mayes, Pulmonary involvement in systemic sclerosis: associations with genetic, serologic, sociodemographic, and behavioral factors // Arthritis and rheumatism. - 2007. -

T. 57. № 2. C. 318-326.

8. Anniek Vrancken, Ellen de Langhe, Rene Westhovens, Jonas Yserbyt, Vincent Cottin, Wim Wuyts, Difficulties in diagnosis of systemic sclerosis-related interstitial lung disease // Respirology case reports. - 2015. - T. 3. № 3. C. 99-101.

9. M. Matucci-Cerinic, Y. Allanore, L. Czirjak, A. Tyndall, U. Muller-Ladner, C. Denton, G. Valentini, O. Distler, K. Fligelstone, A. Tyrrel-Kennedy, D. Farge, O.

Kowal-Bielecka, F. van den Hoogen, M. Cutolo, P. D. Sampaio-Barros, P. Nash, K. Takehara, D. E. Furst, The challenge of early systemic sclerosis for the EULAR Scleroderma Trial and Research group (EUSTAR) community. It is time to cut the Gordian knot and develop a prevention or rescue strategy // Annals of the rheumatic diseases. - 2009. - T. 68. № 9. C. 1377-1380.

10. Virginia D. Steen, The lung in systemic sclerosis // Journal of clinical rheumatology : practical reports on rheumatic & musculoskeletal diseases. - 2005. - T. 11. № 1. C. 40-46.

11. Nora M. Thoua, Catey Bunce, Geraldine Brough, Alastair Forbes, Anton V. Emmanuel, Christopher P. Denton, Assessment of gastrointestinal symptoms in patients with systemic sclerosis in a UK tertiary referral centre // Rheumatology (Oxford, England). - 2010. - T. 49. № 9. C. 1770-1775.

12. R. W. Tobin, C. E. Pope, C. A. Pellegrini, M. J. Emond, J. Sillery, G. Raghu, Increased prevalence of gastroesophageal reflux in patients with idiopathic pulmonary fibrosis // American journal of respiratory and critical care medicine. -1998. - T. 158. № 6. C. 1804-1808.

13. J. H. Warrick, M. Bhalla, S. I. Schabel, R. M. Silver, High resolution computed tomography in early scleroderma lung disease // The Journal of rheumatology. -1991. - T. 18. № 10. C. 1520-1528.

14. B. White, E. A. Bauer, L. A. Goldsmith, M. C. Hochberg, L. M. Katz, J. H. Korn, P. A. Lachenbruch, E. C. LeRoy, M. P. Mitrane, H. E. Paulus, Guidelines for clinical trials in systemic sclerosis (scleroderma). I. Disease-modifying interventions. The American College of Rheumatology Committee on Design and Outcomes in Clinical Trials in Systemic Sclerosis // Arthritis and rheumatism. - 1995. - T. 38. № 3. C. 351-360.

15. Л.П. Ананьева, Л.В. Теплова, В.Н. Лесняк, О.А. и др., Клиническая оценка проявлений интерстициального поражения легких при системной

склеродермии по данным компьютерной томографии высокого разрешения // Научно-практическая ревматология. - 2011. № 2. C. 30-39.

16. Теплова Л.В., Ананьева Л.П., Лесняк В.Н., Старовойтова М.Н., Десинова О.В., Невская Т.А., Александрова Е.Н., Системная склеродермия с интерстициальным поражением легких: сравнительная клиническая характеристика с больными без поражения легких // Научно-практическая ревматология. C. 23-25.

17. Edoardo Savarino, Federico Mei, Andrea Parodi, Massimo Ghio, Manuele Furnari, Adelina Gentile, Michela Berdini, Antonio Di Sario, Emanuele Bendia, Patrizia Bonazzi, Emidio Scarpellini, Lucrezia Laterza, Vincenzo Savarino, Antonio Gasbarrini, Gastrointestinal motility disorder assessment in systemic sclerosis // Rheumatology (Oxford, England). - 2013. - T. 52. № 6. C. 1095-1100.

18. Gianluigi Sergiacomi, Domenico de Nardo, Ambrogio Capria, Guglielmo Manenti, Sebastiano Fabiano, Mauro Borzi, Giuliana de Sanctis, Daniel Konda, Massimiliano Sperandio, Orazio Schillaci, Salvatore Masala, Giovanni Simonetti, Luigi Fontana, Non-invasive diagnostic and functional evaluation of cardiac and pulmonary involvement in systemic sclerosis // In vivo (Athens, Greece). - 2004. - T. 18. № 2. C. 229-235.

19. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы. / Гусева Н. Г. - М.: Медицина, 1993. - 2 c.

20. van den Hoogen, Frank, Dinesh Khanna, Jaap Fransen, Sindhu R. Johnson, Murray Baron, Alan Tyndall, Marco Matucci-Cerinic, Raymond P. Naden, Thomas A. Medsger, Patricia E. Carreira, Gabriela Riemekasten, Philip J. Clements, Christopher P. Denton, Oliver Distler, Yannick Allanore, Daniel E. Furst, Armando Gabrielli, Maureen D. Mayes, van Laar, Jacob M, James R. Seibold, Laszlo Czirjak, Virginia D. Steen, Murat Inanc, Otylia Kowal-Bielecka, Ulf Muller-Ladner, Gabriele Valentini, Douglas J. Veale, Madelon C. Vonk, Ulrich A. Walker, Lorinda

Chung, David H. Collier, Mary Ellen Csuka, Barri J. Fessler, Serena Guiducci, Ariane Herrick, Vivien M. Hsu, Sergio Jimenez, Bashar Kahaleh, Peter A. Merkel, Stanislav Sierakowski, Richard M. Silver, Robert W. Simms, John Varga, Janet E. Pope, 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative // Arthritis and rheumatism. - 2013. - T. 65. № 11. C. 2737-2747.

21. Eric Hachulla, David Launay, Diagnosis and classification of systemic sclerosis // Clinical reviews in allergy & immunology. - 2011. - T. 40. № 2. C. 78-83.

22. Yoshihide Asano, Shinichi Sato, Connective tissue diseases: New criteria improve recognition of early systemic sclerosis // Nature reviews. Rheumatology. - 2015. -T. 11. № 1. C. 3-4.

23. Интерстициальное поражение легких при системной склеродермии. / Теплова Л. В. - Москва, 2010. - 28 c.

24. Demosthenes Bouros, Athol U. Wells, Andrew G. Nicholson, Thomas V. Colby, Vlasis Polychronopoulos, Panos Pantelidis, Patricia L. Haslam, Dimitris A. Vassilakis, Carol M. Black, du Bois, Roland M, Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2002. -T. 165. № 12. C. 1581-1586.

25. Flavia V. Castelino, John Varga, Current status of systemic sclerosis biomarkers: applications for diagnosis, management and drug development // Expert review of clinical immunology. - 2013. - T. 9. № 11. C. 1077-1090.

26. O. Kaloudi, I. Miniati, S. Alari, M. Matucci-Cerinic, Interstitial lung disease in systemic sclerosis // Internal and emergency medicine. - 2007. - T. 2. № 4. C. 250255.

27. Dinesh Khanna, Chi-Hong Tseng, Niloofar Farmani, Virginia Steen, Daniel E. Furst, Philip J. Clements, Michael D. Roth, Jonathan Goldin, Robert Elashoff,

James R. Seibold, Rajeev Saggar, Donald P. Tashkin, Clinical course of lung physiology in patients with scleroderma and interstitial lung disease: analysis of the Scleroderma Lung Study Placebo Group // Arthritis and rheumatism. - 2011. -T. 63. № 10. C. 3078-3085.

28. Hyun J. Kim, Donald P. Tashkin, David W. Gjertson, Matthew S. Brown, Eric Kleerup, Semin Chong, John A. Belperio, Michael D. Roth, Fereidoun Abtin, Robert Elashoff, Chi-Hong Tseng, Dinesh Khanna, Jonathan G. Goldin, Transitions to different patterns of interstitial lung disease in scleroderma with and without treatment // Annals of the rheumatic diseases. - 2016.

29. William D. Travis, Ulrich Costabel, David M. Hansell, Talmadge E. King, David A. Lynch, Andrew G. Nicholson, Christopher J. Ryerson, Jay H. Ryu, Moisés Selman, Athol U. Wells, Jurgen Behr, Demosthenes Bouros, Kevin K. Brown, Thomas V. Colby, Harold R. Collard, Carlos Robalo Cordeiro, Vincent Cottin, Bruno Crestani, Marjolein Drent, Rosalind F. Dudden, Jim Egan, Kevin Flaherty, Cory Hogaboam, Yoshikazu Inoue, Takeshi Johkoh, Dong Soon Kim, Masanori Kitaichi, James Loyd, Fernando J. Martinez, Jeffrey Myers, Shandra Protzko, Ganesh Raghu, Luca Richeldi, Nicola Sverzellati, Jeffrey Swigris, Dominique Valeyre, An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2013. -T. 188. № 6. C. 733-748.

30. Guillaume Bussone, Luc Mouthon, Interstitial lung disease in systemic sclerosis // Autoimmunity reviews. - 2011. - T. 10. № 5. C. 248-255.

31. Philip J. Clements, Michael D. Roth, Robert Elashoff, Donald P. Tashkin, Jonathan Goldin, Richard M. Silver, Mildred Sterz, James R. Seibold, Dean Schraufnagel, Robert W. Simms, Marcy Bolster, Robert A. Wise, Virginia Steen, M. D. Mayes, Kari Connelly, Mark Metersky, Daniel E. Furst, Scleroderma lung study (SLS):

differences in the presentation and course of patients with limited versus diffuse systemic sclerosis // Annals of the rheumatic diseases. - 2007. - T. 66. № 12. C. 1641-1647.

32. Коган Е.А., Коренев Б.М., Попова Е.Н. , Фомин В.В и др, Интерстициальные болезни легких // М.Литтерра. - T. 2007. C. 186-191.

33. David Launay, Martine Remy-Jardin, Ulrique Michon-Pasturel, Ioana Mastora, Eric Hachulla, Marc Lambert, Valerie Delannoy, Viviane Queyrel, Alain Duhamel, Regis Matran, Pascal de Groote, Pierre-Yves Hatron, High resolution computed tomography in fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis // The Journal of rheumatology. - 2006. - T. 33. № 9. C. 1789-1801.

34. Zelena A. Aziz, Athol U. Wells, Eric D. Bateman, Susan J. Copley, Sujal R. Desai, Jan C. Grutters, David G. Milne, Gerrard D. Phillips, David Smallwood, John Wiggins, Margaret L. Wilsher, David M. Hansell, Interstitial lung disease: effects of thin-section CT on clinical decision making // Radiology. - 2006. - T. 238. № 2. C. 725-733.

35. Susan G. Butler, Hollins Clark, Scott G. Baginski, J. Tee Todd, Catherine Lintzenich, Xiaoyan Leng, Computed tomography pulmonary findings in healthy older adult aspirators versus nonaspirators // The Laryngoscope. - 2014. - T. 124. № 2. C. 494-497.

36. Jonathan G. Goldin, David A. Lynch, Diane C. Strollo, Robert D. Suh, Dean E. Schraufnagel, Philip J. Clements, Robert M. Elashoff, Daniel E. Furst, Sarinnapha Vasunilashorn, Michael F. McNitt-Gray, Mathew S. Brown, Michael D. Roth, Donald P. Tashkin, High-resolution CT scan findings in patients with symptomatic scleroderma-related interstitial lung disease // Chest. - 2008. - T. 134. № 2. C. 358367.

37. Goh, Nicole S L, Sujal R. Desai, Srihari Veeraraghavan, David M. Hansell, Susan J. Copley, Toby M. Maher, Tamera J. Corte, Clare R. Sander, Jonathan Ratoff, Anand

Devaraj, Gracijela Bozovic, Christopher P. Denton, Carol M. Black, du Bois, Roland M, Athol U. Wells, Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2008.

- T. 177. № 11. C. 1248-1254.

38. Goh, N S L, S. R. Desai, C. Anagnostopoulos, D. M. Hansell, R. K. Hoyles, H. Sato, C. P. Denton, C. M. Black, du Bois, R M, A. U. Wells, Increased epithelial permeability in pulmonary fibrosis in relation to disease progression // The European respiratory journal. - 2011. - T. 38. № 1. C. 184-190.

39. Sujal R. Desai, Srihari Veeraraghavan, David M. Hansell, Ageliki Nikolakopolou, Goh, Nicole S L, Andrew G. Nicholson, Thomas V. Colby, Christopher P. Denton, Carol M. Black, du Bois, Roland M, Athol U. Wells, CT features of lung disease in patients with systemic sclerosis: comparison with idiopathic pulmonary fibrosis and nonspecific interstitial pneumonia // Radiology. - 2004. - T. 232. № 2. C. 560-567.

40. Kristin B. Highland, Richard M. Silver, New developments in scleroderma interstitial lung disease // Current opinion in rheumatology. - 2005. - T. 17. № 6. C. 737-745.

41. Iffat Hassan, Nuzhatun Nisa, Mudassir Hamid, Pulmonary involvement in systemic sclerosis: an imaging study from kashmir // Indian journal of dermatology. - 2015.

- T. 60. № 1. C. 102.

42. M. R. Miller, J. Hankinson, V. Brusasco, F. Burgos, R. Casaburi, A. Coates, P. Enright, van der Grinten, C, P. Gustafsson, R. Jensen, N. Macintyre, R. T. McKay, O. F. Pedersen, R. Pellegrino, G. Viegi, J. Wanger, Standardisation of lung function testing: the authors' replies to readers' comments // The European respiratory journal. - 2010. - T. 36. № 6. C. 1496-1498.

43. Owen A. Moore, Susanna M. Proudman, Nicole Goh, Tamera J. Corte, Hannah Rouse, Oliver Hennessy, Kathleen Morrisroe, Vivek Thakkar, Joanne Sahhar, Janet Roddy, Peter Youssef, Eli Gabbay, Peter Nash, Jane Zochling, Wendy Stevens,

Mandana Nikpour, Quantifying change in pulmonary function as a prognostic marker in systemic sclerosis-related interstitial lung disease // Clinical and experimental rheumatology. - 2015. - T. 33. 4 Suppl 91. C. S111-6.

44. M. Gilson, D. Zerkak, J. Wipff, D. Dusser, A. T. Dinh-Xuan, V. Abitbol, S. Chaussade, P. Legmann, A. Kahan, Y. Allanore, Prognostic factors for lung function in systemic sclerosis: prospective study of 105 cases // The European respiratory journal. - 2010. - T. 35. № 1. C. 112-117.

45. A. Ariani, F. Lumetti, M. Silva, D. Santilli, F. Mozzani, G. Lucchini, G. Delsante, N. Sverzellati, Systemic sclerosis interstitial lung disease evaluation: comparison between semiquantitative and quantitative computed tomography assessments // Journal of biological regulators and homeostatic agents. - 2014. - T. 28. № 3. C. 507-513.

46. Y. Honda, H. Takahashi, Y. Kuroki, T. Akino, S. Abe, Decreased contents of surfactant proteins A and D in BAL fluids of healthy smokers // Chest. - 1996. -T. 109. № 4. C. 1006-1009.

47. C. Morgan, C. Knight, M. Lunt, C. M. Black, A. J. Silman, Predictors of end stage lung disease in a cohort of patients with scleroderma // Annals of the rheumatic diseases. - 2003. - T. 62. № 2. C. 146-150.

48. B. Li, M. G. Hartwig, J. Z. Appel, E. L. Bush, K. R. Balsara, Z. E. Holzknecht, B. H. Collins, D. N. Howell, W. Parker, S. S. Lin, R. D. Davis, Chronic aspiration of gastric fluid induces the development of obliterative bronchiolitis in rat lung transplants // American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. -2008. - T. 8. № 8. C. 1614-1621.

49. Joyce S. Lee, Harold R. Collard, Ganesh Raghu, Matthew P. Sweet, Steven R. Hays, Guilherme M. Campos, Jeffrey A. Golden, Talmadge E. King, Does chronic

microaspiration cause idiopathic pulmonary fibrosis? // The American journal of medicine. - 2010. - T. 123. № 4. C. 304-311.

50. Xiu-xia Liang, Zhan-min Shang, Hua-ping Dai, Wan-nong Huang, Jian-yu Hao, [The relationship between gastroesophageal reflux disease and idiopathic pulmonary interstitial fibrosis] // Zhonghua nei ke za zhi. - 2010. - T. 49. № 4. C. 293-296.

51. Yevgenia Y. Pashinsky, Barry W. Jaffin, Virginia R. Litle, Gastroesophageal reflux disease and idiopathic pulmonary fibrosis // The Mount Sinai journal of medicine, New York. - 2009. - T. 76. № 1. C. 24-29.

52. Jammie Barnes, Maureen D. Mayes, Epidemiology of systemic sclerosis: incidence, prevalence, survival, risk factors, malignancy, and environmental triggers // Current opinion in rheumatology. - 2012. - T. 24. № 2. C. 165-170.

53. de Souza, Romy B C, Claudia T. L. Borges, Vera L. Capelozzi, Edwin R. Parra, Fabio B. Jatene, Jorge Kavakama, Ronaldo A. Kairalla, Eloisa Bonfa, Centrilobular fibrosis: an underrecognized pattern in systemic sclerosis // Respiration; international review of thoracic diseases. - 2009. - T. 77. № 4. C. 389-397.

54. V. D. Steen, Clinical manifestations of systemic sclerosis // Seminars in cutaneous medicine and surgery. - 1998. - T. 17. № 1. C. 48-54.

55. P. Denis, P. Ducrotte, P. Pasquis, R. Lefranfois, Esophageal motility and pulmonary function in progressive systemic sclerosis // Respiration; international review of thoracic diseases. - 1981. - T. 42. № 1. C. 21-24.

56. Christopher P. Denton, Systemic sclerosis: from pathogenesis to targeted therapy // Clinical and experimental rheumatology. - 2015. - T. 33. 4 Suppl 92. C. S3-7.

57. Fausto Salaffi, Marina Carotti, Silvia Bosello, Alessandro Ciapetti, Marwin Gutierrez, Elisabetta Bichisecchi, Gianmarco Giuseppetti, Gianfranco Ferraccioli, Computer-aided quantification of interstitial lung disease from high resolution computed tomography images in systemic sclerosis: correlation with visual reader-

based score and physiologic tests // BioMed research international. - 2015. -T. 2015. C. 834262.

58. Dinesh Khanna, Kevin K. Brown, Philip J. Clements, Robert Elashoff, Daniel E. Furst, Jonathan Goldin, James R. Seibold, Richard M. Silver, Donald P. Tashkin, Athol U. Wells, Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease-proposed recommendations for future randomized clinical trials // Clinical and experimental rheumatology. - 2010. - T. 28. 2 Suppl 58. C. S55-62.

59. Michael B. Gotway, Michelle M. Freemer, Talmadge E. King, Challenges in pulmonary fibrosis. 1: Use of high resolution CT scanning of the lung for the evaluation of patients with idiopathic interstitial pneumonias // Thorax. - 2007. -T. 62. № 6. C. 546-553.

60. Dinesh Khanna, Otylia Kowal-Bielecka, Puja P. Khanna, Anna Lapinska, Steven M. Asch, Neil Wenger, Kevin K. Brown, Philip J. Clements, Terry Getzug, Maureen D. Mayes, Thomas A. Medsger, Ronald Oudiz, Robert Simms, Virginia Steen, Paul Maranian, Daniel E. Furst, Quality indicator set for systemic sclerosis // Clinical and experimental rheumatology. - 2011. - T. 29. 2 Suppl 65. C. S33-9.

61. Dinesh Khanna, Ron D. Hays, Grace S. Park, Yolanda Braun-Moscovici, Maureen D. Mayes, Terry A. McNearney, Vivien Hsu, Philip J. Clements, Daniel E. Furst, Development of a preliminary scleroderma gastrointestinal tract 1.0 quality of life instrument // Arthritis and rheumatism. - 2007. - T. 57. № 7. C. 1280-1286.

62. Francesco Bonella, Paola Caramaschi, The ambitious goal of validating prognostic biomarkers for systemic sclerosis-related interstitial lung disease // The Journal of rheumatology. - 2013. - T. 40. № 7. C. 1034-1036.

63. Minoru Hasegawa, Biomarkers in systemic sclerosis: Their potential to predict clinical courses // The Journal of dermatology. - 2016. - T. 43. № 1. C. 29-38.

64. Faye N. Hant, Anna Ludwicka-Bradley, He-Jing Wang, Ning Li, Robert Elashoff, Donald P. Tashkin, Richard M. Silver, Surfactant protein D and KL-6 as serum

biomarkers of interstitial lung disease in patients with scleroderma // The Journal of rheumatology. - 2009. - T. 36. № 4. C. 773-780.

65. Roger Hesselstrand, Marie Wildt, Gracijela Bozovic, Annika Andersson-Sjoland, Kristofer Andréasson, Agneta Scheja, Gunilla Westergren-Thorsson, Leif Bjermer, Dirk M. Wuttge, Biomarkers from bronchoalveolar lavage fluid in systemic sclerosis patients with interstitial lung disease relate to severity of lung fibrosis // Respiratory medicine. - 2013. - T. 107. № 7. C. 1079-1086.

66. Y. Asano, H. Ihn, K. Yamane, N. Yazawa, M. Kubo, M. Fujimoto, K. Tamaki, Clinical significance of surfactant protein D as a serum marker for evaluating pulmonary fibrosis in patients with systemic sclerosis // Arthritis and rheumatism. -

2001. - T. 44. № 6. C. 1363-1369.

67. H. Takahashi, T. Fujishima, H. Koba, S. Murakami, K. Kurokawa, Y. Shibuya, M. Shiratori, Y. Kuroki, S. Abe, Serum surfactant proteins A and D as prognostic factors in idiopathic pulmonary fibrosis and their relationship to disease extent // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2000. - T. 162. 3 Pt 1. C. 1109-1114.

68. K. E. Greene, T. E. King, Y. Kuroki, B. Bucher-Bartelson, G. W. Hunninghake, L. S. Newman, H. Nagae, R. J. Mason, Serum surfactant proteins-A and -D as biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis // The European respiratory journal. -

2002. - T. 19. № 3. C. 439-446.

69. F. Bonella, A. Volpe, P. Caramaschi, C. Nava, P. Ferrari, K. Schenk, S. Ohshimo, U. Costabel, M. Ferrari, Surfactant protein D and KL-6 serum levels in systemic sclerosis: correlation with lung and systemic involvement // Sarcoidosis, vasculitis, and diffuse lung diseases : official journal of WASOG / World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders. - 2011. - T. 28. № 1. C. 27-33.

70. Koichi Yanaba, Minoru Hasegawa, Kazuhiko Takehara, Shinichi Sato, Comparative study of serum surfactant protein-D and KL-6 concentrations in patients with

systemic sclerosis as markers for monitoring the activity of pulmonary fibrosis // The Journal of rheumatology. - 2004. - T. 31. № 6. C. 1112-1120.

71. H. Takahashi, Y. Kuroki, H. Tanaka, T. Saito, K. Kurokawa, H. Chiba, A. Sagawa, H. Nagae, S. Abe, Serum levels of surfactant proteins A and D are useful biomarkers for interstitial lung disease in patients with progressive systemic sclerosis // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2000. -

T. 162. № 1. C. 258-263.

72. Toshihide Hara, Fumihide Ogawa, Koichi Yanaba, Yohei Iwata, Eiji Muroi, Kazuhiro Komura, Motoi Takenaka, Kazuhiro Shimizu, Minoru Hasegawa, Manabu Fujimoto, Shinichi Sato, Elevated serum concentrations of polymorphonuclear neutrophilic leukocyte elastase in systemic sclerosis: association with pulmonary fibrosis // The Journal of rheumatology. - 2009. - T. 36. № 1. C. 99-105.

73. Masanari Kodera, Minoru Hasegawa, Kazuhiro Komura, Koichi Yanaba, Kazuhiko Takehara, Shinichi Sato, Serum pulmonary and activation-regulated chemokine/CCL18 levels in patients with systemic sclerosis: a sensitive indicator of active pulmonary fibrosis // Arthritis and rheumatism. - 2005. - T. 52. № 9. C. 2889-2896.

74. Katja Lakota, Mary Carns, Sofia Podlusky, Katjusa Mrak-Poljsak, Monique Hinchcliff, Jungwha Lee, Matija Tomsic, Snezna Sodin-Semrl, John Varga, Serum amyloid A is a marker for pulmonary involvement in systemic sclerosis // PloS one. - 2015. - T. 10. № 1. C. e0110820.

75. Tatiana Rafaela Lemos Lima, Fernando Silva Guimarâes, Rafael Santos Neves, Sara Lucia Silveira Menezes, Agnaldo José Lopes, Scleroderma: Assessment of posture, balance and pulmonary function in a cross-sectional controlled study // Clinical biomechanics (Bristol, Avon). - 2015. - T. 30. № 5. C. 438-443.

76. Noriyoshi Ogawa, Kumiko Shimoyama, Hiroshi Kawabata, Yasufumi Masaki, Yuji Wano, Susumu Sugai, [Clinical significance of serum KL-6 and SP-D for the

diagnosis and treatment of interstitial lung disease in patients with diffuse connective tissue disorders] // Ryümachi. [Rheumatism]. - 2003. - T. 43. № 1. C. 19-28.

77. Genevieve Gyger, Murray Baron, Systemic Sclerosis: Gastrointestinal Disease and Its Management // Rheumatic diseases clinics of North America. - 2015. - T. 41. № 3. C. 459-473.

78. Emi Nishimagi, Akiko Tochimoto, Yasushi Kawaguchi, Takashi Satoh, Masataka Kuwana, Kae Takagi, Hisae Ichida, Tokiko Kanno, Makoto Soejima, Sayumi Baba, Naoyuki Kamatani, Masako Hara, Characteristics of patients with early systemic sclerosis and severe gastrointestinal tract involvement // The Journal of rheumatology. - 2007. - T. 34. № 10. C. 2050-2055.

79. Edoardo Savarino, Roberto Carbone, Elisa Marabotto, Manuele Furnari, Luca Sconfienza, Massimo Ghio, Patrizia Zentilin, Vincenzo Savarino, Gastroesophageal reflux and gastric aspiration in idiopathic pulmonary fibrosis patients // The European respiratory journal. - 2013. - T. 42. № 5. C. 1322-1331.

80. A. Forbes, I. Marie, Gastrointestinal complications: the most frequent internal complications of systemic sclerosis // Rheumatology (Oxford, England). - 2009. -48 Suppl 3. C. iii36-9.

81. Christopher P. Denton, Advances in pathogenesis and treatment of systemic sclerosis // Clinical medicine (London, England). - 2015. - 15 Suppl 6. C. s58-63.

82. Shishira Bharadwaj, Parul Tandon, Tushar Gohel, Mandy L. Corrigan, Kathleen L. Coughlin, Abdullah Shatnawei, Soumya Chatterjee, Donald F. Kirby, Gastrointestinal Manifestations, Malnutrition, and Role of Enteral and Parenteral Nutrition in Patients With Scleroderma // Journal of clinical gastroenterology. -2015. - T. 49. № 7. C. 559-564.

83. Многоликая ГЭРБ. / Маев И. В., Георгий Леонидович Юренев, Сергей Геннадьевич Бурков. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 4 c.

84. R. W. Sjogren, Gastrointestinal motility disorders in scleroderma // Arthritis and rheumatism. - 1994. - T. 37. № 9. C. 1265-1282.

85. Vivek Nagaraja, Zsuzsanna H. McMahan, Terri Getzug, Dinesh Khanna, Management of gastrointestinal involvement in scleroderma // Current treatment options in rheumatology. - 2015. - T. 1. № 1. C. 82-105.

86. Navjyot Hansi, Nora Thoua, Maresa Carulli, Kuntal Chakravarty, Simon Lal, Anita Smyth, Ariane Herrick, Olagunju Ogunbiyi, Jon Shaffer, John Mclaughlin, Christopher Denton, Voon Ong, Anton V. Emmanuel, Charles D. Murray, Consensus best practice pathway of the UK scleroderma study group: gastrointestinal manifestations of systemic sclerosis // Clinical and experimental rheumatology. - 2014. - T. 32. 6 Suppl 86. C. S-214-21.

87. Gemma Lepri, Serena Guiducci, Silvia Bellando-Randone, Iacopo Giani, Cosimo Bruni, Jelena Blagojevic, Giulia Carnesecchi, Alessandra Radicati, Filippo Pucciani, Matucci-Cerinic Marco, Evidence for oesophageal and anorectal involvement in very early systemic sclerosis (VEDOSS): report from a single VEDOSS/EUSTAR centre // Annals of the rheumatic diseases. - 2015. - T. 74. № 1. C. 124-128.

88. G. Lock, M. Pfeifer, R. H. Straub, M. Zeuner, B. Lang, J. Scholmerich, A. Holstege, Association of esophageal dysfunction and pulmonary function impairment in systemic sclerosis // The American journal of gastroenterology. - 1998. - T. 93.

№ 3. C. 341-345.

89. Nobre e Souza, Miguel Angelo, Patricia Carvalho Bezerra, Rivianny Arrais Nobre, da Fonseca Holanda, Esther Studart, Armenio Aguiar dos Santos, Increased inspiratory esophagogastric junction pressure in systemic sclerosis: an add-on to antireflux barrier // World journal of gastroenterology. - 2015. - T. 21. № 7. C. 2067-2072.

90. K. Chunlertrith, A. Noiprasit, C. Foocharoen, P. Mairiang, W. Sukeepaisarnjaroen, A. Sangchan, K. Sawadpanitch, GERD questionnaire for diagnosis of gastroesophageal reflux disease in systemic sclerosis // Clinical and experimental rheumatology. - 2014. - T. 32. 6 Suppl 86. C. S-98-102.

91. H. A. Klein, A. Wald, T. O. Graham, W. L. Campbell, V. D. Steen, Comparative studies of esophageal function in systemic sclerosis // Gastroenterology. - 1992. -T. 102. № 5. C. 1551-1556.

92. Donald F. Kirby, Soumya Chatterjee, Evaluation and management of gastrointestinal manifestations in scleroderma // Current opinion in rheumatology. -2014. - T. 26. № 6. C. 621-629.

93. Mitra Samareh Fekri, Hamid Reza Poursalehi, Hamid Najafipour, Beydolah Shahouzahi, Nasrin Bazargan Harandi, Chronic aspiration of gastric and duodenal contents and their effects on inflammatory cytokine production in respiratory system of rats // Iranian journal of allergy, asthma, and immunology. - 2014. -

T. 13. № 1. C. 40-46.

94. Piero Marco Fisichella, Nicholas P. Reder, James Gagermeier, Elizabeth J. Kovacs, Usefulness of pH monitoring in predicting the survival status of patients with scleroderma awaiting lung transplantation // The Journal of surgical research. -2014. - T. 189. № 2. C. 232-237.

95. Jasmin Raja, Chin Teck Ng, Ibrahim Sujau, Kin Fah Chin, Sargunan Sockalingam, High-resolution oesophageal manometry and 24-hour impedance-pH study in systemic sclerosis patients: association with clinical features, symptoms and severity // Clinical and experimental rheumatology. - 2016.

96. Xuli Jerry Zhang, Ashley Bonner, Marie Hudson, Murray Baron, Janet Pope, Association of gastroesophageal factors and worsening of forced vital capacity in systemic sclerosis // The Journal of rheumatology. - 2013. - T. 40. № 6. C. 850858.

97. M. Lahcene, N. Oumnia, N. Matougui, M. Boudjella, A. Tebaibia, B. Touchene, Esophageal dysmotility in scleroderma: a prospective study of 183 cases // Gastroenterologie clinique et biologique. - 2009. - T. 33. 6-7. C. 466-469.

98. Robyn Domsic, Kenneth Fasanella, Klaus Bielefeldt, Gastrointestinal manifestations of systemic sclerosis // Digestive diseases and sciences. - 2008. -T. 53. № 5. C. 1163-1174.

99. Ellen C. Ebert, Esophageal disease in scleroderma // Journal of clinical gastroenterology. - 2006. - T. 40. № 9. C. 769-775.

100. Xiaowen Hu, Joyce S. Lee, Paolo T. Pianosi, Jay H. Ryu, Aspiration-related pulmonary syndromes // Chest. - 2015. - T. 147. № 3. C. 815-823.

101. A. J. Ing, Interstitial lung disease and gastroesophageal reflux // The American journal of medicine. - 2001. - 111 Suppl 8A. C. 41S-44.

102. Гусева Н.Г., Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы. // М.,Медицина.

103. Oguzhan Aksu, Necla Songur, Yildiran Songur, Onder Ozturk, Ali Kudret Adiloglu, Nilgun Kapucuoglu, Mete Akin, Is gastroesophageal reflux contribute to the development chronic cough by triggering pulmonary fibrosis // The Turkish journal of gastroenterology : the official journal of Turkish Society of Gastroenterology. - 2014. - 25 Suppl 1. C. 48-53.

104. Marco E. Allaix, Piero M. Fisichella, Imre Noth, Fernando A. Herbella, Bernardo Borraez Segura, Marco G. Patti, Idiopathic pulmonary fibrosis and gastroesophageal reflux. Implications for treatment // Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. - 2014. - T. 18. № 1. C. 100-4; discussion 104-5.

105. Sangmee Bae, Yannick Allanore, Daniel E. Furst, Vijay Bodukam, Baptiste Coustet, Olga Morgaceva, Paul Maranian, Dinesh Khanna, Associations between a scleroderma-specific gastrointestinal instrument and objective tests of upper

gastrointestinal involvements in systemic sclerosis // Clinical and experimental rheumatology. - 2013. - T. 31. 2 Suppl 76. C. 57-63.

106. Edoardo Savarino, Marco Bazzica, Patrizia Zentilin, Daniel Pohl, Andrea Parodi, Giuseppe Cittadini, Simone Negrini, Francesco Indiveri, Radu Tutuian, Vincenzo Savarino, Massimo Ghio, Gastroesophageal reflux and pulmonary fibrosis in scleroderma: a study using pH-impedance monitoring // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2009. - T. 179. № 5. C. 408-413.

107. I. Marie, S. Dominique, H. Levesque, P. Ducrotte, P. Denis, M. F. Hellot, H. Courtois, Esophageal involvement and pulmonary manifestations in systemic sclerosis // Arthritis and rheumatism. - 2001. - T. 45. № 4. C. 346-354.

108. Патология системы внешнего дыхания. Синдром острого повреждения легких. / Болевич С. Б., Владимир Антипович Войнов. - Москва: Ваш формат, 2015. - 1 c.

109. Справочник по инструментальным исследованиям и вмешательствам в гастроэнтерологии. / Ивашкин В. Т., Игорь Вениаминович Маев, Александр Сергеевич Трухманов. - Москва: ГЕОТАР-Медиа, 2015. - 560 c.

110. Болезни пищевода. / Василенко В. Х., Андрей Леонидович Гребенев, Михаил Моисеевич Сальман. - Москва: Медицина, 1971. - 407 c.

111. Daisuke Takekoshi, Shiva Arami, Todd J. Sheppard, Patricia Cole-Saffold, Jon C. Michel, George T. Kondos, Dean E. Schraufnagel, Computed Tomography of the Esophagus in Scleroderma and Lung Disease // The Tohoku journal of experimental medicine. - 2015. - T. 237. № 4. C. 345-352.

112. K. Blondeau, A. Pauwels, Lj Dupont, V. Mertens, M. Proesmans, R. Orel, J. Brecelj, M. Lopez-Alonso, Mj Moya, A. Malfroot, E. de Wachter, Y. Vandenplas, B. Hauser, D. Sifrim, Characteristics of gastroesophageal reflux and potential risk of gastric content aspiration in children with cystic fibrosis // Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 2010. - T. 50. № 2. C. 161-166.

113. Benjamin Basseri, Jeffrey L. Conklin, Mark Pimentel, Robert Tabrizi, Edward H. Phillips, Sinan A. Simsir, George E. Chaux, Jeremy A. Falk, Sara Ghandehari, Harmik J. Soukiasian, Esophageal motor dysfunction and gastroesophageal reflux are prevalent in lung transplant candidates // The Annals of thoracic surgery. -2010. - T. 90. № 5. C. 1630-1636.

114. Romy B. Christmann, Athol U. Wells, Vera L. Capelozzi, Richard M. Silver, Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis: clinical, radiologic, histopathologic, and treatment evidence // Seminars in arthritis and rheumatism. - 2010. - T. 40. № 3. C. 241-249.

115. M. B. Troshinsky, G. C. Kane, J. Varga, J. R. Cater, J. E. Fish, S. A. Jimenez, D. O. Castell, Pulmonary function and gastroesophageal reflux in systemic sclerosis // Annals of internal medicine. - 1994. - T. 121. № 1. C. 6-10.