Клинический полиморфизм шизофрении и побочные эффекты антипсихотической терапии: оценка участия полиморфных вариантов генов PIP5K2A, SGK1 и DPP6 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.06, кандидат наук Полтавская Евгения Григорьевна

• Полтавская Евгения Григорьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Полтавская Евгения Григорьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинические особенности развития шизофрении

1.2. Актуальные нейротрансмиттерные гипотезы шизофрении

1.2.1. Дофаминергическая гипотеза шизофрении

1.2.2. Глутаматергическая гипотеза шизофрении

1.3. Роль генетических особенностей в развитии шизофрении

1.3.1. Роль SNPs в патогенезе заболеваний

1.4. Общие принципы лечения шизофрении

1.5. Побочные эффекты антипсихотической терапии

1.5.1. Развитие тардивной дискинезии у больных шизофренией, длительно принимающих антипсихотические препараты

1.5.2. Развитие гиперпролактинемии у больных шизофренией на фоне антипсихотической терапии

1.6. Фармакогенетические особенности развития нежелательных явлений при длительном лечении антипсихотическими препаратами

1.7. Роль гена фосфотидилинозитол-4-фосфат-5-киназы тип 2 альфа

(PIP5K2A) в нейрональных сигнальных путях

1.7.1. Ассоциация полиморфных вариантов гена PIP5K2A с

шизофренией

1.8. Роль гена сыворотко- и глюкокортикоид-индуцируемой киназы

(SGK1) в регуляции функций мозга

1.9. Роль гена дипептидил-пептидазы 6 (DPP6) в нейрональной

сигнальной трансдукции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Характеристика экспериментального материала и лабораторных

методов исследования

2.2.1. Выделение ДНК

2.2.2. Генотипирование

2.2.3. Определение концентрации пролактина

2.2.4. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ШИЗОФРЕНИИ В РУССКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

3.1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов Р1Р5К2А, БОК1 и БРР6 с шизофренией

3.2. Взаимосвязь возраста дебюта шизофрении с клиническими особенностями течения заболевания и полиморфными вариантами генов Р1Р5К2Л, 80К1 и БРРб

3.3. Клиническая характеристика пациентов с непрерывным и эпизодическим течением шизофрении, детерминация типа течения шизофрении полиморфными вариантами генов Р1Р5К2Л, БОК1 и

БРРб

3.4 Анализ взаимосвязи ведущей симптоматики шизофрении с

полиморфными вариантами генов Р1Р5К2Л, БОК1 и ВРРб

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ТАРДИВНОЙ ДИСКИНЕЗИИ И ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ НА ФОНЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ НОСИТЕЛЕЙ РАЗЛИЧНЫХ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ Р1Р5К2А, БОЮ И БРР6

4.1. Клинико-демографические характеристики больных шизофренией

с тардивной дискинезией и без тардивной дискинезии

4.2. Анализ взаимосвязи развития тардивной дискинезии у больных шизофренией на фоне антипсихотической терапии с полиморфными вариантами генов Р1Р5К2Л, 8вК1 и ВРРб

4.3. Генетические особенности фенотипически различных форм

(орофациальной и тораколюмбальной) тардивной дискинезии у больных шизофренией

4.4. Влияние генетических особенностей на выраженность экстрапирамидных симптомов у больных шизофренией с тардивной дискинезией

4.5. Клинико-демографические характеристики больных шизофренией

с гиперпролактинемией и без гиперпролактинемии

4.6. Анализ взаимосвязи развития гиперпролактинемии у больных шизофренией на фоне антипсихотической терапии с полиморфными вариантами генов Р1Р5К2А, БвК! и ВРР6

4.7. Влияние генетических особенностей на уровень пролактина у

больных шизофренией

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЯ

АТ

ГАМК

ДНК

ИФА

МКБ

мкМЕ/мл

ПЦР

ТД

ЦНС

ЭДТА

AIMS

BDNF

D1, D2, D3

DPP6

EAAT1-5

FAM

GABA

GluA1, GluR6

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

антитела

у-аминомасляная кислота дезоксирибонуклеиновая кислота иммуноферментный анализ международная классификация болезней микромеждународная единица на миллилитр полимеразная цепная реакция тардивная дискинезия центральная нервная система этилендиаминтетрауксусная кислота

шкала патологических непроизвольных движений - англ. Abnormal Involuntary Movement Scale

нейротропный фактор мозга; англ. brain-derived neurotrophic factor

дофаминовые рецепторы, класс трансмембранных метаботропных G-белок-связанных клеточных

рецепторов

дипептидил-пептидаза 6 - англ. dipeptidyl aminopeptidase-likeprotein

транспортёры возбуждающей аминокислоты - англ. excitatory amino acid transporter

карбоксифлуоресцеин, флуоресцентный краситель, длина волны поглощения которого 492 нм, длина волны флуоресценции 520 нм

у-аминомасляная кислота - англ. y-aminobutyric acid ионотропные глутаматные рецепторы, относятся к семейству АМРА-рецепторов (рецепторы а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты)

KCNQ, Kv Na+/K+ АТФаза SGK1

NMDA PANSS

PIP2

PIP5K2A

нейрональные калиевые каналы

натрий-калиевая аденозинтрифосфатаза

сыворотко- и глюкокортикоид-индуцируемая киназа

англ. serum and glucocorticoid-regulated kinase

глутамат N-метил-D-аспартат

Шкала оценки позитивных и негативных синдромов - англ. Positive and negative syndrome scale

фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат - англ.

phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate

фосфотидилинозитол-4-фосфат-5-киназа тип 2 альфа - англ. phosphatidylinositol-5-phosphate 4-kinase type 2 alpha

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинический полиморфизм шизофрении и побочные эффекты антипсихотической терапии: оценка участия полиморфных вариантов генов PIP5K2A, SGK1 и DPP6»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Шизофрения - эндогенное психическое расстройство, изучение которого в настоящее время остается одной из наиболее актуальных проблем клинической и биологической психиатрии (Шмуклер А.Б., Бочкарева О.С., 2012; Тиганов А.С., 2014; Смулевич А. Б., 2015). По данным эпидемиологических исследований распространенность этого заболевания в мире оценивается в пределах 1,0%. Шизофрения характеризуется особым дефектом личности, проявляющимся сочетанием продуктивной и негативной симптоматики, поведенческих и когнитивных нарушений, а также непрерывным типом течения, либо частыми рецидивами, нарастанием личностных изменений, высоким уровнем социальной дезадаптации и инвалидизации.

Является длительная антипсихотическая терапия (нейролептики), которую пациенты зачастую вынуждены принимать в течение всей жизни, является основным способом лечения шизофрении (Краснов В. Н. с соавт., 2006; Тиганов А. С., 2011; Tandon R., 2011; Nakata Y. et al., 2017). При этом в 11-80 % случаев больные шизофренией отказываются от приема антипсихотиков из-за их побочных эффектов, к которым в том числе относятся двигательные нарушения и гиперпролактинемия (Рахимов К. Д. и соавт., 2010).

Дофаминергическая гипотеза патогенеза шизофрении объясняет повышением дофаминергической нейротрансмиссии психотические симптомы (частично) (Howes O. D., Kapur S., 2009; Murray R. M. et al, 2017; Yang A. C., Tsai S. J., 2017). Гипотеза основана на терапевтическом эффекте нейролетиков, которые являются антагонистами рецепторов дофамина (Arranz M. J. et al., 2011; Boyd K. N., Mailman R. B., 2012; Amato D. et al., 2017). Развитие тех или иных клинических эффектов нейролептиков зависит от постсинаптической блокады D2 рецепторов в различных отделах

головного мозга. Угнетение дофаминергической нейротрансмиссии в мезолимбической системе ответственно за развитие собственно антипсихотического эффекта, в нигростриальной области - за экстрапирамидные побочные эффекты, в туберо-инфундибулярном тракте -за гиперпролактинемию (Loonen A. J., Ivanova S. A., 2013; Aquino C. C., Lang A. E., 2014).

Генетические особенности могут обуславливать от 20 до 95 % неблагоприятных реакций организма человека на лекарственные препараты (Середенин С. Б., 2004), в том числе на антипсихотические препараты (Курылев А. А., Андреев Б. В., 2012). Генетические исследования показывают, что множество генов вовлечены в формирование как риска развития шизофрении, так и в ответ на терапию данного заболевания (Голимбет В. Е., 2007; Голимбет В. Е., Алфимова М. В., 2012; Колесниченко Е. В. и соавт., 2017; AlHadithyA. F. et al., 2009, 2010; Ivanova S. A. et al., 2012; Gareeva A. E., Khusnutdinova E. K., 2015; MeltzerH. Y., 2017).

Поиск молекулярно-генетических маркеров и разработка методов, позволяющих предсказывать фармакологический ответ на лекарственные препараты, и как следствие, индивидуализировать психофармакотерапию, является одной из важнейших задач фундаментальной медицины на современном этапе (Иванов М. В., Чомский А. Н., 2012; Иванова С. А. и соавт., 2013; Кибитов А.О., 2016). Фенотипические признаки, отвечающие требованиям генетических маркеров, весьма разнообразны и включают в себя, в том числе предрасположенность к определенным заболеваниям. Важным требованием к молекулярно-генетическим маркерам является его единственность во всем геноме, уникальность (Свердлов Е. Д., 2009). Анализ научной литературы показал недостаточность данных о генетическом прогнозировании неблагоприятного течения шизофренического процесса и развития нежелательных явлений антипсихотической терапии.

Степень разработанности темы исследования

Шизофрения является генетически гетерогенным многофакторным заболеванием. Ген фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназы тип 2 альфа (PIP5K2A) расположен в районе, сцепленном с шизофренией, на хромосоме 10p (10p12) (Levinson D. F. et al., 2000; Stopkova P. et al., 2003; Thiselton D. L. et al., 2010). На позиционном и функциональном основаниях ген PIP5K2A рассматривается в качестве перспективного гена-кандидата предрасположенности к шизофрении и биполярному расстройству (Harrison P. J. et al., 2005; Schwab S. G. et al., 2006).

Фермент PIP5K2A катализирует фосфорилирование

фосфатидилинозитол-5-фосфата в 4 положении инозитольного кольца, при этом образуется фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат (PIP2), играющий важную роль в нейрональной сигнальной трансдукции (Di Paolo G., De Camilli P., 2006; Gamper N., Shapiro M. S., 2007; Suh B. C., Hille B., 2008; Koch M., Holt M., 2012; Seebohm G. et al., 2014).

Установлена активация PIP5K2A киназой нейрональных калиевых KCNQ каналов (Fedorenko O. et al., 2008), ингибирующих дофаминергическую нейротрансмиссию в стриатуме, гиппокампе и коре (Mikkelsen J. D., 2004; Martire M. et al., 2004, 2007; Hansen H. H. et al., 2006, 2007). Выявлено угнетение мутантной формой (N251S)-PIP5K2A киназы, ассоциированной с шизофренией, нейрональных калиевых KCNQ каналов (Fedorenko O. et al., 2008). Кроме того, показано нарушение нормальной функциональной регуляции (N251S)-PIP5K2A нейрональных глутаматных транспортёров ЕААТ3 (Fedorenko O. et al., 2009). PIP5K2A также регулирует работу глутаматных рецепторов GluA1 (Seebohm G. et al., 2014). Это способствует повышению возбудимости дофаминергических нейронов, увеличению дофаминергической нейротрансмиссии, нарушению метаболизма глутамата в мозге и как следствие, развитию психотических симптомов у носителей (N251S)-PIP5K2A.

Сыворотко- и глюкокортикоид-индуцированная киназа 1 (SGK1) стимулирует встраивание глутаматного рецептора GluR6 в клеточную мембрану, тем самым регулируя нейрональную возбудимость (Strutz-Seebohm N. et al., 2005). Также SGK1 участвует в регуляции функции глутаматных транспортеров ЕААТ1 (Boehmer C. et al., 2003), EAAT2 (Boehmer C. et al., 2006), EAAT3 (Schniepp R. et al., 2004), EAAT4 (Boehmer C. et al., 2004) и ЕААТ5 (Boehmer C. et al., 2005). Тем самым данный ген может участвовать в метаболизме глутамата и в контексте глутаматергической гипотезы патогенеза шизофрении вносить вклад в развитие заболевания.

SGK1 увеличивает активность некоторых ионных каналов (Lang F. et al., 2006; Boehmer C. et al., 2006), в том числе калиевых каналов Kv1.3 (Gamper N. et al., 2002a; Gamper N. et al., 2002b; Warntges S. et al., 2002; Henke G. et al., 2004), Kv1.5 (Ullrich S. et al., 2005) и Kv4.3 (Baltaev R. et al., 2005), в связи с чем может участвовать в регуляции дофаминергической нейротрансмиссии.

Дипептидил-пептидаза 6 (DPP6) участвует в функционировании нейрональных калиевых каналов Kv4 (в нейронах гиппокампа, полосатого тела, мозжечка) (Zagha E. et al., 2005). Ген DPP6 ассоциирован с рядом нарушений центральной нервной системы (ЦНС) человека, включая шизофрению. DPP6 известна в качестве вспомогательной субъединицы Kv4 канала в нейронах. Базальная активность дофаминергических нейронов в чёрной субстанции и вентральной тегментальной области подавляется мезенцефалическими калиевыми каналами (Hansen H. H. et al., 2006; 2007). Так как эти районы имеют проекции на кору и стриатум, то модуляция калиевых каналов может значительно влиять на метаболизм дофамина в нейронах при шизофрении (Dalby-Brown W. et al., 2006).

Согласно литературным данным, экстрапирамидные расстройства также характеризуются дофаминергическим дисбалансом и теоретически, PIP5K2A, SGK1 и DPP6 могут быть связаны с проявлением побочных

эффектов антипсихотических препаратов. Также вероятна связь этих генов с другим побочным эффектом нейролептической терапии -гиперпролактинемией, поскольку нейротрансмиттер дофамин ингибирует секрецию пролактина (Мельниченко Г.А. и соавт., 2007) и, следовательно, нарушение дофаминергической нейротрансмиссии может способствовать появлению гиперпролактинемии при действии антипсихотических препаратов.

Научный анализ современных литературных данных позволяет сделать заключение об отсутствии исследований генов нейрональных протеинкиназ в отношении патогенеза шизофрении и побочных эффектов длительной антипсихотической терапии. В связи с вышеизложенным были сформулированы цель и задачи диссертационной работы.

Цель исследования:

Установить клинико-биологические особенности течения шизофрении и развития нежелательных явлений антипсихотической терапии в зависимости от полиморфизма генов протеинкиназ фосфотидил-инозитол-4-фосфат-5-киназы тип 2 альфа (Р1Р5К2А), сыворотко- и глюкокортикоид-индуцируемой киназы (БОК1) и дипептидил-пептидазы 6 (ОРР6).

Задачи исследования:

1. Изучить взаимосвязь развития шизофрении с полиморфными вариантами генов Р1Р5К2А (гб10430590, гб10828317, гб11013052, гб1132816, гб1171506, гб1417374, гб746203, гб8341, гб943190, гб943194, гб946961), БОК1 (гб9373085, гб1743964, гб1743966, гб1057293, гб17063563, гб1009840), ВРР6 (гб4726411, гб1292312, гб7804017, гб6977820) в русской популяции.

2. Исследовать клинические особенности развития шизофрении (тип течения, ведущая симптоматика, возраст дебюта заболевания) в

зависимости от носительства исследуемых полиморфных вариантов генов Р1Р5К2Л, БОК1, БРРб.

3. Выявить фармакогенетические особенности развития и степени выраженности тардивной дискинезии с учетом ее фенотипически различных форм (орофациолингвальная и тораколюмбальная) у больных шизофренией на фоне антипсихотической терапии.

4. Выявить фармакогенетические особенности развития гиперпролактинемии и оценить ассоциации полиморфных вариантов изучаемых генов с уровнем пролактина у больных шизофренией на фоне антипсихотической терапии.

Научная новизна исследования

Получены новые данные о частотах генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов Р1Р5К2Л (гб10430590, гб10828317, гб11013052, гб1132816, гб1171506, гб1417374, гб746203, гб8341, гб943190, гб943194, гб946961), БОК1 (гб9373085, гб1743964, гб1743966, гб1057293, гб17063563, гб1009840), БРРб (гб4726411, гб1292312, гб7804017, гб6977820) у больных шизофренией и здоровых лиц в русской популяции.

Впервые выявлены ассоциации полиморфных вариантов генов протеинкиназ Р1Р5К2Л, БОК1 и ВРРб с шизофренией и ее клиническим полиморфизмом, свидетельствующие о роли генетических факторов в патогенезе этого психического расстройства. Показана достоверно более высокая частота встречаемости аллеля С и генотипа СС полиморфного варианта ГБ10828317 гена Р1Р5К2Л у больных шизофренией по сравнению со здоровыми лицами. Впервые установлено, что у носителей генотипа АА полиморфного варианта гб1417374 гена Р1Р5К2Л шизофрения дебютирует позже, чем у носителей генотипов АО и ОО.

В результате проведенного исследования впервые было выявлено, что в группе больных шизофренией с непрерывным течением заболевания генотип СТ гб8341 и СС гб946961 гена Р1Р5К2Л встречаются достоверно чаще, чем у

пациентов с эпизодическим течением шизофрении, а носительство генотипа АА гб4726411 гена ВРР6 более характерно для эпизодического типа течения, чем для непрерывного. Таким образом, шанс развития заболевания по непрерывному типу течения выше у носителей с генотипом СТ гб8341 и генотипом СС гб946961 гена Р1Р5К2А, а также генотипами АС или СС гб4726411 гена ВРР6.

Впервые у больных шизофренией обнаружены ассоциации полиморфных вариантов генов протеинкиназ Р1Р5К2А (гб10828317), БОК1 (гб1057293, гб1743964) и ВРР6 (гб4726411, гб4726411, гб1292312) с антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезией. Также впервые показано участие полиморфных вариантов исследуемых генов в формировании фенотипически различных форм тардивной дискинезии (орофациолингвальная и тораколюмбальная формы). Так, вклад в развитие орофациолингвальной формы поздней дискинезии вносят генотип СС и аллель С гб11013052, генотип СС и аллель С гб10828317 гена Р1Р5К2А, гомозиготные генотипы АА и СС гб1009840 гена БОК1, аллель А гб4726411 и генотип АС гб1292312 гена БРР6, в то время как в развитии тораколюмбальной тардивной дискинезии отмечено участие лишь генотипа СС и аллеля С гб10828317 гена Р1Р5К2А.

Впервые были проведены исследования ассоциаций генов Р1Р5К2А, БОК1 и ВРР6 с гиперпролактинемией на фоне длительной терапии типичными нейролептиками. Получены актуальные данные об участии полиморфных вариантов изучаемых генов в развитии гиперпролактинемии, а также в формировании уровня пролактина в группе мужчин. Так, полиморфные варианты гб946961 гена Р1Р5К2А и гб1743966 гена БОК1 не только ассоциированы с нарушением метаболизма пролактина, но и влияют на его уровень в целом у мужчин. Также полиморфизм гб1132816 гена Р1Р5К2А ассоциирован с уровнем пролактина у мужчин. У носителей генотипа СО полиморфного варианта гб946961 гена Р1Р5К2А достоверно повышен риск развития гиперпролактинемии. Обнаружено, что минорный

аллель О полиморфного варианта гб1743966 гена БОК1 ассоциирован со снижением риска развития антипсихотик-индуцированной

гиперпролактинемии более, чем в двое, а гомозиготный генотип по данному аллелю ОО несет в себе еще больший протективный эффект - снижает данный риск в 20 раз. Сниженный риск развития гиперпролактинемии имеют также носители аллеля А полиморфного варианта гб1057293 гена БОК1.

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе показаны достоверные ассоциации полиморфных вариантов генов протеинкиназ Р1Р5К2Л, БОК1 и ВРРб с шизофренией, типом течения и возрастом дебюта заболевания, а также с антипсихотик-индуцированными тардивной дискинезией и гиперпролактинемией, свидетельствующие об участии генов протеинкиназных сигнальных путей в патогенезе шизофрении и побочных эффектов антипсихотической терапии, реализующееся через нарушение модуляции нейрональных белков в дисрегуляции дофаминергической нейротрансмиссии при исследованных патологиях.

Исследование позволило выявить генетические и фармакогенетические особенности, определение которых имеет прогностическое значение при разработке индивидуальной терапевтической тактики.

Выявленные в результате данного исследования клинико-генетические ассоциации могут использоваться для оптимизации генотип-специфического подхода диагностики шизофрении, ее клинического полиморфизма, включая разные типы течения (непрерывный и эпизодический), а также для разработки фармакогенетических методов прогноза риска развития побочных эффектов тардивной дискинезии и гиперпролактинемии в ответ на антипсихотическую терапию у больных шизофренией.

Разработана, апробирована и внедрена в клинику новая медицинская технология «Технология прогнозирования риска развития антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии при шизофрении на основе генетических показателей» (2017). Применение результатов исследования в

практическом здравоохранении будет способствовать улучшению качества оказания персонализированной специализированной психиатрической помощи данному контингенту больных.

Основные результаты настоящего исследования внедрены в лечебно-реабилитационный процесс отделения эндогенных расстройств НИИ психического здоровья ТНИМЦ, включены в учебные программы студентов, интернов, врачей и клинических ординаторов психиатров кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет», в программу обучения ординаторов и аспирантов НИИ психического здоровья ТНИМЦ.

Полученные сведения применимы в педагогическом процессе в медицинских высших учебных заведениях и на курсах переподготовки психиатров и врачей-генетиков.

Полученные результаты могут быть применены как теоретическая база в дальнейших исследованиях вклада генетических особенностей в патогенез психических расстройств и побочных эффектов терапии антипсихотическими препаратами.

Методология и методы исследования

В основу методологии исследования положена биопсихосоциальная модель патогенеза психических расстройств. Нарушение дофаминергической нейротрансмиссии постулировано при шизофрении и рассматривается как возможный механизм развития антипсихотик-индуцированных тардивной дискинезии и гиперпролактинемии. В основе работы лежит концепция о влиянии полиморфных вариантов генов Р1Р5К2А, БОК1 и БРР6 на дофаминергическую нейротрансмиссию через изменение модуляции ряда нейрональных белков, в том числе калиевых KCNQ каналов, ингибирующих дофаминергическую нейротрансмиссию в стриатуме, гиппокампе и коре.

Было сформировано две группы обследуемых: больные шизофренией и здоровые лица. Для изучения побочных эффектов антипсихотической

терапии внутри группы шизофренией были выделены подгруппы с тардивной дискинезией и пациенты без экстрапирамидных расстройств. В группе больных с тардивной дискинезией дополнительно выделены подгруппы пациентов с фенотипически разными формами ТД: орофациолингвальная, тораколюмбальная дискинезии. Также внутри группы больных шизофрении были выделены подгруппы с гиперпролактинемией и без гиперпролактинемии. Для всех обследуемых лиц было проведено изучение комплекса психометрических и молекулярно-биологических показателей.

Основные методы исследования:

1. Клинико-психопатологический.

2. Психометрическая оценка с использованием шкал (PANSS (оценка позитивной, негативной, общей психопатологической симптоматики), AIMS (оценка патологических непреднамеренных движений)).

3. Лабораторные:

3.1. Выделение ДНК стандартными методами.

3.2. Определение полиморфных вариантов генов PIP5K2A, SGK1 и DPP6 методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

3.3. Измерение концентрации пролактина в сыворотке крови иммуноферментным методом.

4. Методы статистической обработки данных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфные варианты генов PIP5K2A (rs10828317, rs1132816, rs943194, rs11013052) и SGK1 (rs1743966, rs1057293) ассоциированы с развитием шизофрении в русской популяции. Установлено что у носителей генотипа АА rs1417374 гена PIP5K2A шизофрения дебютирует позже, чем у носителей генотипов AG и GG по данному локусу.

2. Гены Р1Р5К2Л и ВРРб вносят вклад в определение типа течения заболевания. Для носителей генотипа СТ гб8341 и генотипа СС гб946961 гена Р1Р5К2Л характерно развитие шизофрении по непрерывному типу течения, а генотип АА гб4726411 гена ВРРб ассоциирован с эпизодической формой шизофрении.

3. Полиморфные варианты генов Р1Р5К2Л, БОК1 и ВРРб участвуют в развитии антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии у больных шизофренией. Фенотипически разные формы тардивной дискинезии -орофациолингвальная и тораколюмбальная - характеризуются разными генетическими особенностями. С развитием орофациолингвальной поздней дискинезии связаны гб10828317 и гб11013052 гена Р1Р5К2Л, гб1009840 гена БОК1, гб4726411 и гб1292312 гена ВРРб. С тораколюмбальной формой тардивной дискинезии взаимосвязь обнаружена только с гб10828317 гена Р1Р5К2Л.

4. Гены Р1Р5К2Л и БОК1 вносят вклад в развитие гиперпролактинемии у больных шизофренией на фоне антипсихотической терапии. Генотип СG гб946961 гена Р1Р5К2Л повышает риск развития данного побочного эффекта. Аллель А гб1057293, аллель О и генотип ОО гб1743966 гена БОК1 несут в себе протективный эффект в отношении гиперпролактинемии. Установлено, что локусы гб946961 и гб1132816 гена Р1Р5К2Л и локус гб1743966 гена БОК1 ассоциированы с уровнем пролактина у мужчин.

Степень достоверности и апробации результатов

Высокая степень достоверности результатов, представленных в работе, обоснована достаточным объемом выборки, применением современных методов исследования, высокотехнологического оборудования и подтверждена адекватными методами статистической обработки. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на Третьей Всероссийской конференции с международным участием «Современные

проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2013); на XVI Научной отчетной сессии ФГБУ «НИИ психического здоровья» СО РАМН «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии» (Томск, 2013); на международном конгрессе «21st EPA Congress - European Psychiatric Association» (Nice, France, 2013); на международной молодежной научной конференции «Современные проблемы генетики, клеточной биологии и биотехнологии» (Томск, 2014); на Школе молодых ученых и специалистов в области психического здоровья «Психиатрия вчера, сегодня, завтра» (Кострома, 2014); на XVII отчетной научной сессии «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии» (Томск, 2015); на IV региональной конференции молодых ученых и специалистов «Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Суздаль, 2015); на XVI Съезде психиатров России (Казань, 2015); на 6-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Клязьма, 2015); на III Всероссийской Костромской школе молодых ученых и специалистов в области психического здоровья (Кострома, 2016); на международной конференции «WPA Regional Conference» (Tbilisi, Georgia, 2016); на XXII Всероссийской Школе молодых психиатров «Суздаль - 2017» (Суздаль, 2017).

Исследования поддержаны грантами РФФИ № 11-04-01102-а «Изучение ассоциации полиморфизма гена PIP5K2A киназы с социально значимыми психическими и поведенческими расстройствами» (2011-2013); ФЦП № 12-04-33072 мол_а_вед «Патогенез двигательных нарушений у больных эндогенными психическими расстройствами на фоне антипсихотической терапии: роль фармакогенетических факторов» (2012 -2014); ФЦП (Соглашение №8140) «Разработка комплекса маркеров основных социально значимых психических расстройств на основе изучения молекулярно-генетических механизмов дизрегуляции нейрональных протеинкиназных сигнальных путей» (2012 - 2013); РФФИ № 14-01-11001-мол_нр «Конкурс научных проектов, выполняемых молодыми учеными под

руководством кандидатов и докторов наук в научных организациях Российской Федерации в 2014 году»; РНФ № 14-35-00023 (2014-2016) «Лаборатория фармакогенетических исследований персонализированной терапии психических и нейродегенеративных расстройств».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 работ, из них 5 статей в научно-практических рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 13 тезисов в российских и зарубежных сборниках конференций и 1 новая медицинская технология.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 216 страницах машинописного текста. Состоит из следующих разделов: список сокращений, введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, библиографический список, список иллюстративного материала, приложения. Работа иллюстрирована 54 таблицами и 25 рисунками. Библиографический указатель включает 296 источник: 68 отечественных и 228 зарубежных ссылок.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

По данным всемирной организации здравоохранения в настоящее время в мире насчитывается 500 миллионов психически больных, из них 10% имеют диагноз шизофрения. Установлено, что общий уровень распространенности психических заболеваний ежегодно увеличивается, по прогнозам Всемирной организации здравоохранения к 2020 году психические расстройства войдут в мировую пятёрку болезней лидеров.

1.1. Клинические особенности развития параноидной шизофрении

Шизофрения - это хроническое психическое эндогенное прогредиентное заболевание, возникающее, как правило, в молодом возрасте. Продуктивная симптоматика при данном заболевании весьма разнообразна, при этом наблюдается внутренняя противоречивость и нарушение единства психических процессов (схизис) (Гурович И. Я., Шмуклер А. Б., 2014. Последние 100 лет многие психиатры, в том числе и отечественные, Э. Странский (1909), П.А. Останков (1913), Е.К. Краснушкин (1920), В.П. Осипов (1931), П.Е. Снесарев (1934) отмечали, что при шизофрении наблюдаются специфические, свойственные только ей, нарушения психики, не встречающиеся при других психических заболеваниях (нарастающее ослабление чувств, эмоциональная тупость, специфические расстройства мышления; шперрунг, аутизм, амбивалентность, дереализация, деперсонализация. Особенности характера пациента практически не меняют структуру развивающегося психоза, происходит нивелирование индивидуальных личностных характеристик (больные становятся похожими друг на друга) (Воронов А.И., 2010).

Клиническая картина шизофрении крайне полиморфна. Она может представлять собой широкий спектр нарушений психики от неврозоподобных расстройств до острых галлюциноторно-параноидных и

онейроидно-кататонических психозов (Ван Харен Н.Е. и соавт., 2008). Изредка достигая степени острой шизофрении, или гипертоксической, или фебрильной формы (Ясперс К., 1997). Вследствие этого в современной клинической психиатрической практике выделяют ряд клинических форм данного заболевания. Психопатологические проявления шизофрении подразделяются на негативные и продуктивные (позитивные). Их соотношение и представленность в клинической картине зависят от прогредиентности и формы заболевания (Тиганов А. С., 2012).

Негативные расстройства выражаются в нарушении процессов мышления и нарастающих изменениях личности с выраженной замкнутостью (аутизм), потерей интересов и побуждений, эмоциональным ускуднением. В исходе заболевания при неблагоприятном течении формируется глубокий апатико-абулический дефект (Данилов Д. С., Тюльпин Ю. Г., 2010; Корнетова Е. Г., Семке А. В., 2014).

Вопрос распространенности шизофрении среди населения является очень важным и в научном, и в практическом отношении. Однако выявляемость этих больных среди населения далеко не полная. Результаты эпидемиологических исследований показывают, что ее распространенность во всех странах сходна и составляют 1% населения (Рахмазова Л. Д., 2000; Tandon R. et al., 2008; Семке А. В. и соавт., 2011, 2013). Распространенность шизофрении не зависит от степени развитости стран. Отличие заключается лишь в представленности тех или иных клинических проявлений заболевания. Так, среди больных, проживающих в развивающихся странах, чаще встречаются острые состояния со спутанностью сознания, кататонические проявления и др. У мужчин и женщин существенно не различается частота заболевания, при этом для мужчин обычно характерно начало заболевания в возрасте 18-25 лет, а для женщин - в 25-30 лет. Хроническое течение имеет место у 40% больных, относительно благоприятное (вплоть до «социального выздоровления») у 2030% (Краснов В. Н., 2006). Манифестация заболевания может наблюдаться в любом возрасте, однако наиболее типичный возраст для начала заболевания -

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Полтавская Евгения Григорьевна, 2018 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Арана, Дж. Фармакотерапия психических расстройств. Пер. с англ. / Дж.

Арана, Дж. Розенбаум - М.: Издательство БИНОМ, 2004. - 416 с.

2. Бочарова, А.В. Анализ ассоциаций генетических маркеров шизофрении и ее

когнитивных эндофенотипов / А. В. Бочарова, В. А. Степанов, А. В. Марусин, В. Н. Харьков, К. В. Вагайцева, О. Ю. Федоренко, Н. А. Бохан, А. В. Семке, С. А. Иванова // Генетика. - 2017. - Т. 53. № 1. - С. 100-108.

3. Ван Харен, Н.Е. Шизофрения как прогрессирующее заболевание головного

мозга / Н.Е. Ван Харен, В. Кан, Хулсхоф Х.Е. Пол, Р.С. Канн // Социальная и клиническая психиатрия - 2008. - Т.2, № 7. - С. 26-35.

4. Воронов, А.И. Шизофрения (болезнь Блейлера) между двумя юбилеями /

А.И. Воронов // Академический журнал Западной Сибири - 2010. - № 2. -С. 10-12.

5. Воронов, А.И. Шизофрения. Новый способ лечения / А.И. Воронов, В.Л.

Дресвянников, К.В. Пухкало // Тюменский медицинский журнал. - 2012. - № 1. - С. 8-14.

6. Гареева, А. Э. Некоторые аспекты фармакогенетики нейролептиков

(аналитический обзор) / А. Э. Гареева, И. Ю. Ахмерова, Р. Г. Валинуров, Э. К. Хуснутдинова // Российский психиатрический журнал. - 2009. - № 1. - С. 65-72.

7. Голимбет, В. Е. Полиморфизм генов дофаминергической системы и его связь

с психическими проявлениями в норме и при психической патологии / В. Е. Голимбет // Психиатрия. - 2007. - № 1(25). - С. 65-78.

8. Голимбет, В. Е. Серотонин и шизофрения / В. Е. Голимбет, М. В. Алфимова

// Природа - 2012. - № 8. - С. 34-38.

9. Горобец, Л. Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия

// Л. Н. Горобец. - М.: ИД Медпрактика-М., 2007. - 312 с.

10. Гурович, И.Я. Шизофрения в систематике психических расстройств / И. Я. Гурович, А. Б. Шмуклер // Социальная и клиническая психиатрия. -2014. - Т. 24. № 2. - С. 46-49.

11. Гуткевич, Е. В. Генетическая превенция психических расстройств / Е. В. Гуткевич // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2008. - №1. -С. 123-127.

12. Данилов, Д. С. Лечение шизофрении / Д. С. Данилов, Ю. Г. Тюльпин. -Москва: Изд-во Медицинское информационное агентство, 2010. - 276 с.

13. Дедов, И. И. Гиперпролактинемия. Современные подходы и старые проблемы / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, Т. И. Романцова, Л. Я. Рожинская, Л. К. Дзеранова, И. А. Иловайская, Н. С. Далантаева, И. И. Бармина // Вестник репродуктивного здоровья. - 2009. - № 2. - С. 2-8.

14. Дэвис, Д. М. Шизофрения: выбор антипсихотической терапии / Д.М. Дэвис // Социальная и клиническая психиатрия. - 2006. - Т. 16. № 3. - С. 77-79.

15. Жиляева, Т. В. Сравнительная характеристика особенностей клиники и течения шизофрении у пациентов с носительством различных аллельных вариантов полиморфизма MTHFR677С>T на основе анализа медицинской документации / Т. В. Жиляева, А. В. Сергеева, А. С. Благонравова, Ю. А. Сучков, Е. Б. Тришкова, В. В. Шамин, А. Г. Смирнова, Д. С. Татанова, В. В. Константинова // Социальная и клиническая психиатрия. - 2016. - Т. 26. № 2.

- С. 42-49.

16. Иванец, Н.Н. Наркология. Национальное руководство // Н.Н. Иванец, И.П. Анохина, М.А. Винникова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 720 с.

17. Иванов, М. В. Фармакогенетические аспекты нейролептической терапии психических расстройств / М. В. Иванов, А. Н. Чомский // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. - 2012. - № 4.

- С. 40-43.

18. Иванова, С. А. Поиск биомаркеров и разработка фармакогенетических подходов к персонализированной терапии больных шизофренией / О. Ю. Федоренко, Л. П. Смирнова, А. В. Семке // Сибирский вестник психиатрии и наркологии - 2013. - № 1. - С. 12-16.

19. Иванова, С. А. Фармакогенетика поздней дискинезии / С. А. Иванова, О. Ю. Федоренко, Е. В. Рудиков, А. В. Семке // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2013. - № 3. - С. 5—9.

20. Иванова, С. А. Фармакогенетика тардивной дискенезии / С. А. Иванова, О. Ю. Федоренко, Н. А. Бохан, А. Лунен - Томск: Изд-во «Новые печатные технологии», 2015. - 120 с.

21. Карлсон, А. Дофаминовая теория патогенеза шизофрении/ Руководство для врачей / А. Карлсон, И. Лекрубье, С.Н. Мосолов; Редактор русскоязычного издания Мосолов С.Н. - Лондон, 2004. - 188 с.

22. Кибитов, А.О. Фармакогенетический анализ как инструмент персонализации профилактических и реабилитационных программ в наркологии / Кибитов А.О. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2016. - № 2 (91). - С. 24-30.

23. Кирничная, К. А. Фармакогенетический подход к оценке риска развития индуцированных антипсихотиками экстрапирамидных нарушений / К. А. Кирничная, Д. Н. Сосин, М. В. Иванов, В. А. Михайлов, Д. В. Иващенко, Е. Е. Ершов, А. Е. Тараскина, Р. Ф. Насырова, Е. М. Крупицкий // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - Т. 115. № 4. - С. 113-125.

24. Колесниченко, Е. В. Ген БК02 и семейная шизофрения / Е. В. Колесниченко, Ю. Б. Барыльник, В. Е. Голимбет // В сборнике:

Актуальные проблемы психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии Сборник научных трудов. - Саратов, 2017. - С. 144-148.

25. Корнетова, Е. Г. Гиперпролактинемия как побочный эффект антипсихотической терапии больных шизофренией: Пособие для врачей / Е. Г. Корнетова, С. А. Иванова, А. В. Семке, Ю. Н. Бородюк, А. С. Бойко - Томск, 2015. - 28 с.

26. Корнетова, Е. Г. Клинические и социальные факторы риска тардивной дискинезии у пациентов с шизофренией в процессе лечения антипсихотиками / Е. Г. Корнетова, А. В. Семке, Е. Г. Дмитриева, Ю. Н. Бородюк, А. С. Бойко // Бюллетень сибирской медицины. - 2015. - Т.14. №1. - С. 32-39.

27. Корнетова, Е. Г. Роль психофармакотерапии в комплексном подходе к лечению шизофрении: взгляд через модель адаптациогенеза / Е. Г. Корнетова, А. В. Семке, Л. А. Горбацевич, А. Г. Перевезнюк // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2006. - Приложение. - С. 118—120.

28. Корнетова, Е. Г. Современные вопросы и перспективы изучения шизофрении с ведущей негативной симптоматикой / Е. Г. Корнетова, А.

B. Семке // Бюллетень сибирской медицины. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 5— 13.

29. Корнетова, Е. Г. Тардивная дискинезия у больных шизофренией: клиника и факторы риска / Е. Г. Корнетова, А. С. Бойко, Ю. Н. Бородюк, А. В. Семке - Томск: Изд-во ООО "Новые печатные технологии", 2014. - 106 с.

30. Краснов, В. Н. Стандарты оказания помощи больным шизофренией / В. Н. Краснов, И. Я. Гурович, С. Н. Мосолов, А. Б. Шмуклер - М., 2006. - 54 с.

31. Курылев, А. А. Фармакогенетические особенности эффективности и безопасности применения галоперидола и рисперидона (обзор литературы) / А. А. Курылев, Б. В. Андреев // Вестник Санкт-петербургского университета - 2012. - Т. 11. Вып. 3. - С. 62-71

32. Лобанова, Л. П. Психогенетика. Методические материалы к курсу / Л. П. Лобанова // Саратов, 2010. - 178 с.

33. Лунен, А. Лекарственно-индуцированные двигательные расстройства при шизофрении: пособие для врачей / А. Лунен, С. А. Иванова, А. В. Семке. -Томск - Барнаул, 2009 - 30 с.

34. Лычкова, А.Э. Пролактин и серотонин / А. Э. Лычкова, А. М. Пузиков // Вестник Российской академии медицинских наук - 2014. - Т. 69, № 1-2. -

C. 38-45.

35. Мельниченко, Г.А. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин: Пособие для врачей / Г.А. Мельниченко, Е.И. Марова, Л.К. Дзеранова, В.В. Вакс -

Москва: ГУ «Эндокринологический научный центр РАМН». Институт клинической эндокринологии, 2007. - 33 с.

36. МоП^о, А. L. / Физическое здоровье больных шизофренией: роль пролактина // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. - 2009. - № 4. -С. 68-74.

37. Мосолов, С. Н. Новые достижения в терапии психических заболеваний:монография / С.Н. Мосолов - Москва, Издательство БИНОМ, 2002. - 622 с.

38. Мосолов, С. Н. Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении / С. Н. Мосолов // Русский медицинский журнал. - 2004. - Т. 12, №10. - С. 646—652.

39. Мосолов, С. Н. Справочное руководство по психотропным и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России: руководство. / Под ред. С. Н. Мосолова. - М., 2002. - 173 с.

40. Мэш, Э. Детская патопсихология. Нарушения психики ребенка / Э. Мэш, Д. Вольф - СПб.: ПРАЙМ_ЕВРОЗНАК, 2003. - 384 с.

41. Насырова, Р. Ф. Введение в психофармакогенетику / Р. Ф. Насырова, М. В. Иванов, Н. Г. Незнанов - СПб: Издательский центр СПб НИПНИ им. В. М. Бехтерева, 2015. - 272 с.

42. Пахомова, С. А. Аллельный полиморфизм генов и клинико-анамнестические показатели больных шизофренией детского и подросткового возрастов / С. А. Пахомова, В. Б. Вильянов, В. Е. Голимбет // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - № 6. - С. 52-57.

43. Плотникова, Е. В. Лекарственно-индуцированные двигательные расстройства при шизофрении // Таврический медико-биологический вестник. - 2009. - Т. 12, № 1 (45). - С. 192-199.

44. Рахимов, К. Д. Доказательная фармакотерапия шизофрении (клинико-экономические аспекты) / К. Д. Рахимов, А. М. Акимбаева, К. А. Зординова, Г. М. Гуламова // Современные проблемы науки и образования - 2010. - № 4. - С. 137-156.

45. Рахмазова, Л. Д. Распространенность шизофрении как объект эт-нокультуральных исследований / Л. Д. Рахмазова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2000. - № 3. - С. 66-74.

46. Рыженко, И. М. Побочные эффекты, связанные с особенностями применения антипсихотических средств / И. М. Рыженко - Провизор, 2003. - 15 с.

47. Свердлов, Е.Д. Взгляд на жизнь через окно генома, Т. 1. / Е.Д. Свердлов -Москва, 2009. - 592 с.

48. Семке А. В. Биологические и клиникосоциальные механизмы развития шизофрении (итоги комплексной темы НИР ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН,

2009—2012 гг.) / А. В. Семке, Т. П. Ветлугина, Л. Д. Рахмазова, С. А. Иванова, Е. Д. Счастный, О. Ю. Федоренко, О. А. Лобачева, Е. В. Гуткевич, Е. Г. Корнетова, О. А. Даниленко // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2013. - № 4 (79). - С. 18-26.

49. Семке, А. В. Биологические и клинико-социальные механизмы развития эндогенных психических заболеваний / А. В. Семке, Т. П. Ветлугина, С. А. Иванова, Л. Д. Рахмазова, Е. Г. Корнетова, О. Ю. Федоренко, О. А. Лобачева // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2011. - № 4. -С. 19—23.

50. Середенин, С. Б. Лекции по фармакогенетике / С. Б. Середенин - М.: МИА, 2004. - 303 с.

51. Смулевич, А.Б. Шизофрения или группа эндогенных заболеваний? История и современность / А.Б. Смулевич // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - Т. 115. № 8-1. - С. 4-12.

52. Тиганов, А. С. Клиническая психиатрия и проблемы изучения новых психофармакологических средств / А. С. Тиганов // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2011. - № 4. - С. 55-56.

53. Тиганов, А. С. Психиатрия. Руководство для врачей. I том; Под редакцией А.С.Тиганова / А.С. Тиганов - Москва, «Медицина», 2012. - 807 с.

54. Тиганов, А.С. Дискуссионные проблемы клинической психиатрии / А. С. Тиганов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. -Т. 114. № 12-1. - С. 8-11.

55. Уорнер, Р. Шизофрения и среда / Р. Уорнер - Киев, 2004. -182 с.

56. Федоренко, О. Ю. Роль сывороткои глюкокортикоид-индуцируемой киназы 1 (БОК1) в регуляции функций мозга и патофизиологии психических расстройств (обзор литературы) / О. Ю. Федоренко, С. А. Иванова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2012. - № 5 (74). - С. 8-11.

57. Федоренко, О. Ю. Тардивная дискинезия: успехи современной фармакогенетики / О. Ю. Федоренко, С. А. Иванова, А. В. Семке, Н. А. Бохан // Современная терапия психических расстройств. - 2017. - № 1. -С. 22-28

58. Холмогорова, А. Б. Биопсихосоциальная модель как методологическая основа изучения психических расстройств / А. Б. Холмогорова // Социальная и клиническая психиатрия - 2002.- N 3.- С.97-104

59. Хритинин, Д.Ф. Лекции по психиатрии и наркологии // Д.Ф. Хритинин -М.: Издательство БИНОМ, 2015. - 296 с.

60. Шмуклер А. Б. Проблема шизофрении в современных исследованиях: достижения и дискуссионные вопросы / А. Б. Шмуклер. - М.: Медпрактика-М, 2011. - 83 с.

61. Шмуклер, А.Б. / Отдаленный катамнез больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра после первого обращения в психоневрологический диспансер // А.Б. Шмуклер, О.С. Бочкарева -Социальная и клиническая психиатрия. - 2012. - Т. 22. № 2. - С. 10-15.

62. Шток, В. Н. Лекарственные экстрапирамидные расстройства / В. Н. Шток, О. С. Левин // В мире лекарств. - 2000. - № 4. - С. 17-21.

63. Шток, В. Н. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / В. Н. Шток, И. А. Иванова-Смоленская, О. С. Левин - Москва: МЕДпресс-информ, 2002. - 608 с.

64. Юнилайнен, О. А. / Эпидемиологические характеристики гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков / О. А. Юнилайнен, Е. Г. Старостина, Л. К. Дзеранова, Г. С. Колесникова, Н. П. Гончаров, Э. Г. Рытик, Г. Н. Кудряшкина, Е. Н. Тулинцева, Л. Г. Кессельман, П. А. Баранов, И. И. Дедов // Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2014. - №4. - С.12-23.

65. Юнилайнен, О. А. Гиперпролактинемия, ассоциированная с приемом нейролептиков / О. А. Юнилайнен, И. В. Доровских // Социальная и клиническая психиатрия. - 2013. -Т. 23, № 1. - С. 100-106.

66. Юрьева, Л.Н. Этиология и патогенез шизофрении: лекция / Л.Н. Юрьева // Вестник психиатрии и психологии Чувашии - 2010. - № 6. - С. 139153.

67. Ясперс, К. Общая психопатология / К. Ясперс - М.: Практика, 1997. -1053 с.

68. Ястребов, Д. В. Экстрапирамидные расстройства, осложняющие проведение терапии антипсихотическими препаратами (современное понимание вопросов клиники, патогенеза и коррекции) / Д. В. Ястребов // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2013. - Т. 15, № 1. - С. 36-44.

69. Abi-Dargham, A. Increased baseline occupancy of D2 receptors by dopamine in schizophrenia / A. Abi-Dargham, J. Rodenhiser, D. Printz, Y. Zea-Ponce, R. Gil, L. S. Kegeles, R. Weiss, T. B. Cooper, J. J. Mann, R. L. Van Heertum, J. M. Gorman, Laruelle M. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2000. - N 97. - P. 8104-8109.

70. Abi-Dargham, A. Increased striatal dopamine transmission in schizophrenia: confirmation in a second cohort / A. Abi-Dargham, R. Gil, J. Krystal, R. M. Baldwin, J. P. Seibyl, M. Bowers, C. H. van Dyck, D. S. Charney, R. B. Innis, M. Laruelle // Am. J. Psychiatry. - 1998. - N 155. - P. 761-767.

71. Abousaab, A. Up-Regulation of Excitatory Amino Acid Transporters EAAT3 and EAAT4 by Lithium Sensitive Glycogen Synthase Kinase GSK3B / A. Abousaab, F. Lang // Cell Physiol Biochem. - 2016. V. 40(5). - P. 1252-1260.

72. Agartz, I. BDNF gene variants and brain morphology in schizophrenia / I. Agartz, G. C. Sedvall, L. Terenius, B. Kulle, A. Frigessi, H. Hall, E. G. Jonsson // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. - 2006. - Vol. 141. N 5. - P. 513-23.

73. Aichhorn, W. Differences between men and women in side effects of second-generation antipsychotics / W. Aichhorn, A. B. Whitworth, E. M. Weiss, H. Hinterhuber, J. Marksteiner // Nervenarzt. - 2007. - Vol. 78, N 1. - P. 45-52.

74. Al Hadithy, A. F. Missense polymorphisms in three oxidative-stress enzymes (GSTP1, SOD2, and GPX1) and dyskinesias in Russian psychiatric inpatients from Siberia / A. F. Al Hadithy, S. A. Ivanova, P. Pechlivanoglou P., B. Wilffert, A. Semke, O. Fedorenko, E. Kornetova, L. Ryadovaya, J. R. Brouwers, A. J. Loonen // Hum Psychopharmacol. - 2010. - № 25(1) - P.84-91.

75. Al Hadithy, A. F. Tardive dyskinesia and DRD3, HTR2A and HTR2C gene polymorphisms in Russian psychiatric inpatients from Siberia / A. F. Al Hadithy, S. A. Ivanova, P. Pechlivanoglou, A. Semke, O. Fedorenko, E. Kornetova, L. Ryadovaya, J. R. B. Brouwers, B. Wilffert, R. Bruggeman, A. J. M. Loonen // Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. - 2009. - Vol. 33, No 3. - P. 475-481.

76. Amato, D. Dopamine, the antipsychotic molecule: a perspective on mechanisms underlying antipsychotic response variability / D. Amato, A. C. Vernon, F. Papaleo // Neurosci Biobehav Rev. - 2017. - Sep 29. pii: S0149-7634(17)30046-5. doi: 10.1016/j.neubiorev.2017.09.027.

77. Anderson, C. M. Astrocyte glutamate transport: review of properties, regulation, and physiological functions / C. M. Anderson, R. A. Swanson // Glia. - 2000. - N. 32. - P. 1-14.

78. Anghelesku, I. Orlistat in the treatment of psychopharmacologically induced weight gain / I. Anghelesku, C. Klawe, O. Benkert // J. Clin. Psychopharmacology. - 2000. - Vol. 20, №6. - P. 716-717.

79. Aquino, C. C. Tardive dyskinesia syndromes: current concepts / C. C. Aquino, A. E. Lang // Parkinsonism and Related Disorders. - 2014. - Vol. 20 (Suppl 1) -S. 113-117.

80. Arranz, M. J. Pharmacogenetics of response to antipsychotics in pa-tients with schizophrenia / M. J. Arranz, M. Rivera, J. C. Munro // CNS Drugs. - 2011. -V. 25 (11). - P. 933-969.

81. Arranz, M. J. Phermacogenetics in psychiatry are we ready for widespread clinical use? / M. J. Arranz, S. Kapur // Schizophr. Bull. - 2008. - V. 34 (6). -P. 1130-1144.

82. Avid, S. D. The effects of olanzapin, risperidon, and galoperidol on plazma prolactin levels in patients with schizophrenia / S. D. Avid, C. Taylor, B. Kinon, A. Breir // Clin.Ther. - 2000. - Vol. 22. N9. - P. 1085-1096.

83. Bakker, S.C. The PIP5K2A and RGS4 genes are differentially associated with deficit and non-deficit schizophrenia / S. C. Bakker, M. L. Hoogendoorn, J. Hendriks, K. Verzijlbergen, S. Caron, W. Verduijn, J. P. Selten, P. L. Pearson, R. S. Kahn, R. J. Sinke // Genes Brain Behav. - 2007. - N 118. - P. 20932104.

84. Baltaev, R. Regulation of cardiac shal-related potassium channel Kv 4.3 by serum- and glucocorticoid-inducible kinase isoforms in Xenopus oocytes / R. Baltaev, N. Strutz-Seebohm, G. Korniychuk, S. Myssina, F. Lang, G. Seebohm // Pflugers Arch. - 2005. - V. 450. - P. 26 - 33.

85. Biondi, R. M. The PIF-binding pocket in PDK1 is essential for activation of S6K and SGK, but not PKB / R. M. Biondi, A. Kieloch, R. A. Currie, M. Deak, D. R. Alessi // EMBO J. - 2001. - V. 20. - P. 4380 - 4390.

86. Bjorn-Yoshimoto, W. E. The importance of the excitatory amino acid transporter 3 (EAAT3) / W. E. Bjorn-Yoshimoto, S. M. Underhill // Neurochem Int. - 2016. - V. 98. - P. 4-18.

87. Blackburn-Munro, G. Retigabine: chemical synthesis to clinical application / G. Blackburn-Munro, W. Dalby-Brown, N. R. Mirza, J. D. Mikkelsen, R. E. Blackburn-Munro // CNS Drug Rev. - 2005. - N 11. - P. 1-20.

88. Boehmer, C. Posttranslational regulation of EAAT2 function by coexpressed ubiquitin ligase Nedd4-2 is impacted by SGK kinases / C. Boehmer, J. Rajamanickam, R. Schiepp, S. Amara, M. Palmada, F. Lang // J Neurochem. -2006. - V. 97(4). - P. 911-921.

89. Boehmer, C. Regulation of the excitatory amino acid transporter EAAT5 by the serum and glucocorticoid-inducible kinases SGK1 and SGK3 / C. Boehmer, J. Rahamanickam, R. Schniepp, K. Kohler, P. Wulff, D. Kuhl, M. Palmada, F. Lang // Biochem Res Commun. - 2005. - V. 329. - P. 738 - 742.

90. Boehmer, C. Regulation of the glutamate transporter EAAT1 by the ubiquitin ligase Nedd4-2 and the serum and glucocorticoid-inducible kinase isoforms SGK1/3 and protein kinase B / C. Boehmer, G. Henke, R. Schniepp, M. Palmada, J. D. Rothstein, S. Broer, F. Lang // J Neurochem. - 2003. - V.86. -P. 1181 - 1188.

91. Boehmer, C. Stimulation of the EAAT4 glutamate transporter by SGK protein kinase isoforms and PKB / C. Boehmer, M. Philippin, J. Rahamanickam, A. Mack, S. Broer, M. Palmada, F. Lang //Biocheb Biophys Res Commun. -2004. - V. 324. - P. 1242 - 1248.

92. Boyd, K. N. Dopamine receptor signaling and current and future antipsychotic drugs / K. N. Boyd, R. B. Mailman // Handbook of Experimental Pharmacology. - 2012. - Vol. 212. - P. 53-86.

93. Brennan, F. E. Rapid upregulation of serum and glucocorticoid-regulated kinase (sgk) gene expression by corticosteroids in vivo / F. E. Brennan, P. J. Fuller // Mol Cell Endocrinol. - 2000. - V. 166. - P. 129 - 136.

94. Bromet, E. J. Epidemiology and natural history of schizophrenia / E. J. Bromet, S. Fennig // Biol Psychiatry. - 1999. - V. 46(7). - P. 871-81.

95. Brookes, A. J. The essence of SNPs / A. J. Brookes // Gene. - 1999. - V. 234(2). - P. 177-186.

96. Buckholtz, J. W. Allelic variation in RGS4 impacts functional and structural connectivity in the human brain / J. W. Buckholtz, A. Meyer-Lindenberg, R. A. Honea, R. E. Straub, L. Pezawas, M. F. Egan, R. Vakkalanka, B. Kolachana, B. A. Verchinski, S. Sust, V. S. Mattay, D. R. Weinberger, J. H. Callicott // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27. N 7. - P. 1584-1593.

97. Busjahn, A. Serum and glucocorticoid-regulated kinase (SGK1) gene and blood pressure / A. Busjahn, A. Aydin, R. Uhlmann, C. Krasko, S. Bahring, T. Szelestei, Y. Feng, S. Dahm, A. M. Sharma, F. C. Luft, F. Lang // Hypertension. - 2002. - V. 40. - P, 256 - 260.

98. Callicott, J. H. Variation in DISC1 affects hippocampal structure and function and increases risk for schizophrenia / J. H. Callicott, R. E. Straub, L. Pezawas, M. F. Egan, V. S. Mattay, A. R. Hariri, B. A. Verchinski, A. MeyerLindenberg, R. Balkissoon, B. Kolachana, T. E. Goldberg, D. R. Weinberger // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102. N 24. - P. 8627-8632.

99. Carlsson, A. A dopaminergic deficit hypothesis of schizophrenia: the path to discovery / A. Carlsson, M.L. Carlsson // Dialogues Clin Neurosci. - 2006. -Vol. 8, N 1. - P. 137-142.

100. Carlsson, A. Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence / A. Carlsson, N. Waters, S. Holm-Waters, J. Tedroff, M. Nilsson, M. L. Carlsson // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2001. - N 41. - P. 237-60.

101. Carlsson, A. The current status of the dopamine hypothesis of schizophrenia / A. Carlsson // Neuropsychopharmacol. - 1988. - Vol. 1, N 3. - P. 179-186.

102. Catalogna, G. The SGK1 Kinase Inhibitor SI113 Sensitizes Theranostic Effects of the 64CuCl2 in Human Glioblastoma Multiforme Cells / G. Catalogna, C. Talarico, V. Dattilo, V. Gangemi, F. Calabria, L. D'Antona, S. Schenone, F. Musumeci, C. Bianco, N. Perrotti, R. Amato, G. L. Cascini // Cell Physiol Biochem. - 2017. -V. 43(1). - P. 108-119.

103. Chan, M. K. Associations between SNPs and immune-related circulating proteins in schizophrenia / M. K. Chan, J. D. Cooper, S. Heilmann-Heimbach, J. Frank, S. H. Witt, M. M. Nöthen, J. Steiner, M. Rietschel, S. Bahn // Sci Rep. - 2017. - V. 7(1). - P. 12586.

104. Chen, X. Deletion of Kv4.2 gene eliminates dendritic A-type K+ current and enhances induction of long-term potentiation in hippocampal CA1 pyramidal neurons / X. Chen, L. L. Yuan, C. Zhao, S. G. Birnbaum, A. Frick, W. E. Jung, T. L. Schwarz, J. D. Sweatt, D. Johnston // J Neurosci. - 2006. - V. 26(47). -P. 12143-12151.

105. Collins, B. J. In vivo role of the PIF-binding docking site of PDK1 defined by knock-in mutation / B. J. Collins, M. Deak, J. S. Arthur, L. J. Armit, D. R. Alessi // EMBO J. - 2003. - V. 22 (16). - P. 4202 - 4211.

106. Coyle, J.T. Converging evidence of NMDA receptor hypofunction in the pathophysiology of schizophrenia / J.T. Coyle, G. Tsai, D. Goff // Ann. NY. Acad. Sci. - 2003. - N 1003. - P. 318-327.

107. Creese, I. Dopamine Receptors and Average Clinical Doses / I. Creese, D.R. Burt, S.H. Snyder // Science. - 1976. - N 194. - P. 4264-4546.

108. Cronin, S. A genome-wide association study of sporadic ALS in a homogenous Irish population / S. Cronin, S. Berger, J. Ding, J. C. Schymick, N. Washecka, D. G. Hernandez, M. J. Greenway, D. G. Bradley, B. J. Traynor, O. Hardiman // Hum Mol Genet. - 2008. - V. 17(5). - P. 768-774.

109. Dalby-Brown, W. K(v)7 channels: function, pharmacology and channel modulators / W. Dalby-Brown, H. H. Hansen, M. P. Korsgaard, N. Mirza, S. P. Olesen // Curr. Top. Med. Chem. - 2006. - N 6. - P. 999-1023.

110. Danbolt, N. C. Glutamate uptake / N. C. Danbolt // Prog. Neurobiol. - 2001. -N. 65. - P. 1-105.

111. David, S. Expression of serum and glucocorticoid-inducible kinase is regulated in an experience-lependent manner and can cause dendrite growth / S. David, S. L. Stegenga, P. Hu, G. Xiong, E. Kerr, K. B. Becker, S. Venkatapathy, J. A. Warrington, R. G. Kalb // J Neurousci. - 2005. - V. 25. - P. 7048 - 7053.

112. Davis, K. L. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization / K.L. Davis, R.S. Kahn, G. Ko, M. Davidson // Am. J. Psychiatry. - 1991. - N 148. - P. 1474-1486.

113. de Meester, I. Dipeptidyl peptidase IV substrates. An update on in vitro peptide hydrolysis by human DPPIV / I. de Meester, A. M. Lambeir, P. Proost, S. Scharpe // Adv Exp Med Biol. - 2003. - V. 524. - P. 3-17.

114. DeLisi, L. E. A genome-wide scan for linkage to chromosomal regions in 382 sibling pairs with schizophrenia or schizoaffective disorder / L. E. DeLisi, S. H. Shaw, T. J. Crow, G. Shields, A. B. Smith, V. W. Larach, N. Wellman, J. Loftus, B. Nanthakumar, K. Razi, J. Stewart, M. Comazzi, A. Vita, T. Heffner, R. Sherrington // Am J Psychiatry. - 2002. - N 159. - P. 803-812.

115. Delmas, P. Pathways modulating neural KCNQ/M (Kv7) potassium channels / P. Delmas, D.A. Brown // Nat. Rev. Neurosci. - 2005. -N 6. - P. 850-862.

116. Di Paolo, G. Phosphoinositides in cell regulation and membrane dynamics / G. Di Paolo, P.D. Camilli // Nature. - 2006. - Vol. 443. - P. 651-657.

117. Dickson, R. A. Hormonal side effects in women: typical versus atypical antipsychotic treatment / R.A. Dickson, M.V. Seeman, B. Corenblum // J. Clin. Psychiatry. - 2000. - Vol. 61, Suppl. 3. - P. 10-15.

118. Dringen, R. Metabolism and functions of glutathione in brain / R. Dringen // Prog Neurobiol. - 2000. - N 62. - P. 649-671.

119. Driver, P. M. Characterization of human trophoblast as a mineralocorticoid target tissue / P. M. Driver, S. Rauz, E. A. Walker, M. Hewison, M. D. Kilby, P. M. Stewart // Mol Hum Reprod. - 2003. - V. 9. - P. 793 - 798.

120. Durstewitz, D. Dopamine-mediated stabilization of delay-period activity in a network model of prefrontal cortex / D. Durstewitz, J.K.Seamans, T.J. Sejnowski // J. Neurophysiol. - 2000. - Vol. 83, N 3. - P. 1733-1750.

121. Falola, O. Analyzing a single nucleotide polymorphism in schizophrenia: a meta-analysis approach / O. Falola, V. C. Osamor, M. Adebiyi, E. Adebiyi // Neuropsychiatr Dis Treat. - 2017. - V. 13. - P. 2243-2250.

122. Fedorenko, O. A schizophrenia-linked mutation in PIP5K2A fails to activate neuronal M channels / O. Fedorenko (et al.) // Psychopharmacology (Berl). -2008 - N 199. - P.47-54.

123. Fedorenko, O. PIP5K2A-dependent regulation of excitatory amino acid transporter EAAT3 / O. Fedorenko, N. Strutz-Seebohm, U. Henrion, O. N. Ureche, F. Lang, G. Seebohm, U. E. Lang // Psychopharmacology. - 2009. -Vol. 206, N 3. - P. 429-435.

124. Fedorenko, O. Y. Hyperprolactinemia and CYP2D6, DRD2, HTR2C genes polymorphism in patients with schizophrenia / O. Y. Fedorenko, A. J. Loonen, N. M. Vyalova, A. S. Boiko, I. V. Pozhidaev, D. Z. Osmanova, N. A. Bokhan, M. V. Ivanov, M. B. Freidin, S. A. Ivanova // PhysiolPharmacol. - 2017. - V. 21 (1). - P. 25-33.

125. Firestone, G. L. Stimulus-dependent regulation of the serum and glucocorticoid inducible protein kinase (Sgk) transcription, subcellular localization and enzymatic activity / G. L. Firestone, J. R. Giampaolo, B. A. O'Keeffe // Cell Physiol Biochem. - 2003. - V. 13. - P. 1 - 12.

126. Foeger, N. C. Augmentation of Kv4.2-encoded currents by accessory dipeptidyl peptidase 6 and 10 subunits reflects selective cell surface Kv4.2 protein stabilization / N. C. Foeger, A. J. Norris, L. M. Wren, J. M. Nerbonne // J Biol Chem. - 2012. - V. 287(12). - P. 9640-9650.

127. Foroud, T. Suggestive evidence of a locus on chromosome 10p using the NIMH genetics initiative bipolar affective disorder pedigrees / T. Foroud, P. F. Castelluccio, D. L. Koller, H. J. Edenberg, M. Miller, E. Bowman, N. L. Rau,

C. Smiley, J. P. Rice, A. Goate, C. Armstrong, L. J. Bierut, T. Reich, Detera- S.

D. Wadleigh, L. R. Goldin, J.A. Badner, J. J. Guroff, E.S. Gershon, F. J. McMahon, S. Simpson, D. MacKinnon, M. McInnis, O. C. Stine, J. R. DePaulo, M. C. Blehar // Am J Med Genet. - 2000. - Vol. 96, N 1. - P. 18-23.

128. Frodin, M. A phothphoserine/threonine-binding pocket in AGC kinases and PDK1 mediates activation by hydrophobic motif phosphorylation / M. Frodin,

T. L. Antal, B. A. Dummler, C. J. Jensen, M. Deak, S. Gammeltoft, R. M. Biondi // EMBO J. - 2002. - V. 21. - P. 5396 - 5407.

129. Furuta, A. Cellular and synaptic localization of the neuronal glutamate transporters excitatory amino acid transporter 3 and 4 / A. Furuta, L. J. Martin, C. L. Lin, M. Dykes-Hoberg, J. D. Rothstein // Neuroscience. - 1997. - N. 81.

- P. 1031-1042.

130. Gadea, A. Glial transporters for glutamate, glycine and GABA I. Glutamate transporters / A. Gadea, A. M. Lopez-Colome // J. Neurosci. Res. - 2001. - N. 63. - P. 453-460.

131. Galaktionova, D. Iu. The association of polymorphisms in SLC18A1, TPH1 and RELN genes with risk of paranoid schizophrenia / D. Iu. Galaktionova, A. E. Gareeva, E. K. Khusnutdinova, T. V. Nasedkina // Mol Biol (Mosk). - 2014.

- v. 48(4). - P. 629-639.

132. Gamper, N. IGF-1 up-regulates K+ channels via PI3-kinase, PDK1 and SGK1 / N. Gamper, S. Fillon, S. M. Huber, Y. Feng, T. Kobayashi, P. Cohen, F. Lang // Pflugers Arch. - 2002. - V. 443. - P. 625 - 634.

133. Gamper, N. K(+) channel activation by all three isoforms of serum and glucocorticoid-dependent protein kinase SGK / N. Gamper, S. Fillon, Y. Feng, B. Friedrich, P. A. Lang, G. Henke, S. M. Huber, T. Kobauashi, P. Cohen, F. Lang // Pflugers Arch. - 2002. - V. 445. - P. 60 - 66.

134. Gamper, N. Regulation of ion transport proteins by membrane phosphoinositides / N. Gamper, M.S. Shapiro // Nat. Rev. Neurosci. - 2007. -N 12. - P. 921-934.

135. Gardos, G. The assessment of tardive dyskinesia / G. Gardos, J.O. Cole, B.R. La // Arch. Gen. Psychiatry. - 1997. - Vol. 34. -P. 1206-1212.

136. Gareeva, A. E. Brain neurotransmitter systems gene Polymorphism: the Search for pharmacogenetic markers of efficacy of haloperidol in Russians and Tatars / A. E. Gareeva, K. O. Kinyasheva, D. Y. Galaktionova, E. T. Sabirov, R. G. Valinourov, A. V. Chudinov, A. S. Zasedatelev, T. V. Nasedkina, E. K. Khusnutdinova // Mol Biol (Mosk). - 2015. - V. 49(6). - P.959-967.

137. Gareeva, A. E. Glutamate receptors genes polymorphism and the risk of paranoid schizophrenia in Russians and tatars from the Republic of Bashkortostan / A. E. Gareeva, E. K. Khusnutdinova // Mol Biol (Mosk). -2014. - V. 48(5). - P. 771-781.

138. Gareeva, A. E. The Role of Neurotrophins and Neurexins Genes in the Risk of Paranoid Schizophrenia in Russians and Tatars / A. E. Gareeva, T. Traks, S. Koks, E. K. Khusnutdinova // Genetika. - 2015. - V 51(7). - P. 799-811.

139. Goldman-Rakic, P.S. Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction / P. S. Goldman-Rakic, S. A. Castner, T. H.

Svensson, L. J. Siever, G. V.Williams // Psychopharmacology. - 2004. - N 174. - P. 3-16.

140. Gorrell, M. D. CD26: a multifunctional integral membrane and secreted protein of activated lymphocytes / M. D. Gorrell , V. Gysbers, G. W. McCaughan // Scand J Immunol. - 2001. - V. 54(3). - P. 249-264.

141. Guillet, B Developmental expression and activity of high affinity glutamate transporters in rat cortical primary cultures / B. Guillet, S. Lortet, F. Masmejean, D. Samuel, A. Nieoullon, P. Pisano // Neurochem. Int. - 2002. -V. 40. - N. 7. - P. 661-671.

142. Guillin, O. Neurobiology of dopamine in schizophrenia / O. Guillin, A. Abi-Dargham, M. Laruelle // Int. Rev. Neurobiol. - 2007. - N 78. - P. 1-39.

143. Gupta, P.D. Causative and preventive action of calcium in cataracto-genesis / P.D. Gupta, K. Johar, A. Vasavada // Acta. Pharmacol. Sin. - 2004. - N 25. -P. 1250-1256.

144. Gurling, H. M. Genetic association and brain morphology studies and the chromosome 8p22 pericentriolar material 1 (PCM1) gene in susceptibility to schizophrenia / H. M. Gurling, H. Critchley, S. R. Datta, A. McQuillin, E. Blaveri, S. Thirumalai, J. Pimm, R. Krasucki, G. Kalsi, D. Quested, J. Lawrence, N. Bass, K. Choudhury, V. Puri, O. O'Daly, D. Curtis, D. Blackwood, W. Muir, A. K. Malhotra, R. W. Buchanan, C. D. Good, R. S. Frackowiak, R. J. Dolan // Arch. Gen. Psychiatry. - 2006. - Vol. 63. N 8. - P. 844-854.

145. Haddad, P. M. Antipsychotic induced hyperprolactinemia: mechanisms, clinical feastures and management / P. M. Haddad, A. Wieck // Drugs. - 2004. - V. 64. - P. 2291-2314.

146. Hahn, J. Long-term K+ channel-mediated dampening of dopamine neuron excitability by the antipsychotic drug haloperidol / J. Hahn, T. E. Tse, E. S. Levitan // J Neurosci. - 2003. - V.23. - P. 10859-10866.

147. Hallcher, L.M. The effects of lithium ion and other agents on the activity of myo-inositol-1-phosphatase from bovine brain / L.M. Hallcher, W.R. Sherman // J. Biol .Chem. - 1980. - Vol. 255, N 22. - P. 10896-11901.

148. Hansen, H.H. The KCNQ channel opener retigabine inhibits the activity of mesencephalic dopaminergic systems of the rat / H.H. Hansen, C. Ebbesen, C. Mathiesen, P. Weikop, L. C. R0nn, O. Waroux, J. Scuvee-Moreau, V. Seutin, J. D. Mikkelsen // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2006. - N 318. - P. 1006-1019.

149. Hansen, H.H. The neuronal KCNQ channel opener retigabine inhibits locomotor activity and reduces forebrain excitatory responses to the psychostimulants cocaine, methylphenidate and phencyclidine / H.H. Hansen, J. T. Andreasen, P. Weikop, N. Mirza, J. Scheel-Kruger, J. D. Mikkelsen // Eur. J. Pharmacol. - 2007. - N 570. - P. 77-88.

150. Harrison, P.J. Schizophrenia genes, gene expression, and neuropathology: on the matter of their convergence / P.J. Harrison, D.R. Weinberger // Mol. Psychiatry. - 2005. - Vol. 10, N 1. - P. 40-68.

151. He, Z. The PIP5K2A gene and schizophrenia in the Chinese population-a case-control study / Z. He, Z. Li, Y. Shi, W. Tang, K. Huang, G. Ma, J. Zhou, J. Meng, H. Li, Feng G, L. He // Schizophr. Res. - 2007. - N 1. - P. 359-365.

152. Henke, G. Regulation of voltage gated K+ channel Kv1.3 by the ubiquitin ligase Nedd4-2 and the serum and glucocorticoid-dependent protein kinase SGK1 / G. Henke, G. Maier, S. Wallisch, C. Boehmer, F. Lang // J Cell Physiol. - 2004. - V. 199. - P. 194 - 199.

153. Hildebrandt, M. Dipeptidyl peptidase IV (DP IV, CD26) in patients with inflammatory bowel disease / M. Hildebrandt, M. Rose, J. Ruter, A. Salama, H. Monnikes, B. F. Klapp // Scand J Gastroenterol. - 2001. - V. 36(10). - P. 10671072.

154. Hilgemann, D.W. The complex and intriguing lives of PIP2 with ion channels and transporters / D.W. Hilgemann, S. Feng, C. Nasuhoglu // Sci. STKE. -2001. - N 111. - P. 19.

155. Ho, B. C. Catechol-O-methyl transferase Val(158)Met gene polymorphism in schizophrenia: working memory, frontal lobe MRI morphology and frontal cerebral blood flow / B. C. Ho, T. H. Wassink, D. S. O'Leary, V. C. Sheffield, N. C. Andreasen // Mol. Psychiatry. - 2005. - Vol. 10. N 3. - P. 229.

156. Holliday, E. The importance of modelling heterogeneity in complex disease: application to NIMH Schizophrenia Genetics Initiative data / E. Holliday, B. Mowry, D. Chant, D. Nyholt // Hum. Genet. - 2005. - Vol. 117, N 2. - P. 160167.

157. Hollister, R. D. Distribution of the messenger RNA for the extracellularly regulated kinases 1, 2 and 3 in rat brain: effects of excitotoxic hippocampal lesions / R. D. Hollister, K. J. Page, B.T. Hyman // Neuroscience. - 1997. - V. 79. - P. 1111 - 1119.

158. Howes, O.D. Elevated striatal dopamine function linked to prodromal signs of schizophrenia / O.D. Howes, A. J. Montgomery, M. C. Asselin, R. M. Murray, I. Valli, P. Tabraham, E. Bramon-Bosch, L. Valmaggia, L. Johns, M. Broome, P. K. McGuire, P. M. Grasby // Arch. Gen. Psychiatry. - 2009. - Vol. 66, N 1. - P. 13-20.

159. Howes, O.D. The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III—the final common pathway / O.D. Howes, S. Kapur // Schizophr Bull. - 2009. - Vol. 35, N 3. - P. 549-562.

160. Hu, G. The regulation of dopamine transmission by metabotropic glutamate receptors / G. Hu, P. Duffy, C. Swanson, M. B. Ghasemzadeh, P. W. Kalivas // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - Vol. 289, N 1. - P. 412-416.

161. Hu, H. M-channels (Kv7/KCNQ channels) that regulate synaptic integration, excitability, and spike pattern of CA1 pyramidal cells are located in the perisomatic region / H. Hu, K. Vervaeke, J.F. Storm // J. Neurosci. - 2007. - N 27. - P. 1853-1867.

162. Inta, D. Mice with genetically altered glutamate receptors as models of schizophrenia: a comprehensive review / D. Inta, H. Monyer, R. Sprengel, A/ Meyer-Lindenberg, P. Gass // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2010. - Vol. 34, N 3. - P. 285-294.

163. Itani, O. A. Glucocorticoid stimulate human sgk1 gene expression by activation of a GRE in its 5'-flanking region / O. A. Itani, K. Z. Liu, K. L. Cornish, J. R. Campbell, C.P. Thomas // Am J Physiol Endocrinol Metab. -2002. - V. 283. - P. 971 - 979.

164. Ivanova, S. A. Identification of 5-hydroxytryptamine receptor gene polymorphisms modulating hyperprolactinemia in antipsychotic drug-treated schizophrenic patients / S. A. Ivanova, D. Z. Osmanova, M. B. Freidin, O. Y. Fedorenko, A. S. Boiko, I. V. Pozhidaev, A. V. Semke, N. A. Bokhan, A. A. Agarkov, B. Wilffert, A. J. Loonen // World J. Biol. Psychiatry.- 2017. - V. 18(3). - P. 239-246.

165. Ivanova, S. A. NMDA receptor genotypes associated with the vulnerability to develop dyskinesia / S. A. Ivanova, A. J. Loonen, P. Pechlivanoglou, M. B. Freidin, A. F. Al Hadithy, E. V. Rudikov, I. A. Zhukova, N. V. Govorin, V. A. Sorokina, O. Y. Fedorenko, V. M. Alifirova, A. V. Semke, J. R. Brouwers, B. Wilffert // Transl. Psychiatry. - 2012. - Vol. 2. - e67.

166. Ivanova, S. A. Prolactin gene polymorphism (-1149 G/T) is associated with hyperprolactinemia in patients with schizophrenia treated with antipsychotics / S. A. Ivanova, D. Z. Osmanova, A. S. Boiko, I. V. Pozhidaev, M. B. Freidin, O. Y. Fedorenko, A. V. Semke, N. A. Bokhan, E. G. Kornetova, L. D. Rakhmazova, B. Wilffert, A. J. Loonen // Schizophr Res. - 2017. - V. 182. -P. 110-114.

167. Jamra, R.A. Association study between genetic variants at the PIP5K2A gene locus and schizophrenia and bipolar affective disorder / R.A. Jamra, K. Klein, A. W. Villela, T. Becker, T. G. Schulze, C. Schmael, M. Deschner, N. Klopp, T. Illig, P. Propping, S. Cichon, M. Rietschel, M. M. Nöthen, J. Schumacher // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. - 2006. - Vol. 141, N 6. - P. 663-665.

168. Jentsch, J. D. The neuropsychopharmacology of phencyclidine: from NMDA receptor hypofunchion to the dopamine hypothesis of schizophrenia / J. D. Jentsch, R. H. Roth // Neuropsychopharmacology. - 1999. - Vol. 20, N 3. - P. 201-225.

169. Jentsch, T.J. Pathophysiology of KCNQ channels: neonatal epilepsy and progressive deafness / T.J. Jentsch, B. C. Schroeder, C. Kubisch, T. Friedrich, V. Stein // Epilepsia. - 2000. - N 41. - P. 1068-1069.

170. Johnsen, E. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia: a cross-sectional survey / E. Johnsen, R. Kroken, M. Abaza, H. Olberg, H. A. Jorgensen // J. Clin. Psychopharmacol. - 2008. - Vol. 28, N 6. - P. 686-690.

171. Kaufer, D. Restructuring the neuronal stress response with anti-glucocorticoid gene delivery / D. Kaufer, W. O. Ogle, Z. S. Pincus, K. L. Clark, A. C. Nicholas, K. M. Dinkel, T.C. Dumas, D. Ferguson, A. L. Lee, M. A. Winters, R. M. Sapolsky // Nat Neurosci. - 2004. - V. 7. - P. 947 - 953.

172. Kegeles, L.S. Modulation of amphetamine-induced striatal dopamine release by ketamine in humans: implications for schizophrenia / L.S. Kegeles, A. Abi-Dargham, Y. Zea-Ponce, J. Rodenhiser-Hill, J. J. Mann, R. L. Van Heertum, T. B. Cooper, A. Carlsson, M. Laruelle // Biol. Psychiatry. - 2000. - Vol. 48, N 7. - P. 627-640.

173. Kessler, R. M. Dopamine D2 receptor levels in striatum, thalamus, substaantia nigra, limbic regions and cortex in schizophrenic subjects / R. M. Kessler, N. D. Woodward, P. Riccardi, R. Li, M. S. Ansari, S. Anderson, B. Dawant, D. Zald, H. Y. Meltzer // Amer. J. Psychiatry. - 2009. - Vol. 65, N 12. - P. 1024 -1031.

174. Kestler, L.P. Dopamine receptors in the brains of schizophrenia patients: a meta-analysis of the findings / L.P. Kestler, E. Walker, E.M. Vega // Behav. Pharmacol. - 2001. - N 12. - P. 355-371.

175. Khot, V. Neuroleptics and classic tardive dyskinesia / V. Khot, M.F. Egan, T. Hyde M., R.J. Wyatt // Drug-induced movement disorders. - 1992. - P.121-166.

176. Kim, J. Kv4 potassium channel subunits control action potential repolarization and frequency-dependent broadening in rat hippocampal CA1 pyramidal neurones / J. Kim, D. S. Wei, D. A. Hoffman // J Physiol. - 2005. - V. 569(Pt 1). - P. 41-57.

177. Kim, J. Regulation of dendritic excitability by activity-dependent trafficking of the A-type K+ channel subunit Kv4.2 in hippocampal neurons / J. Kim, S. C. Jung, A. M. Clemens, R. S. Petralia, D. A. Hoffman // Neuron. - 2007. - V. 54(6). - P. 933-947.

178. Kinon, B. Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenic patients treated with conventional antipsychotic medications or risperidone / B. Kinon, J. Gilmore, H. Liu, Halbreich // Psychoneuroendocrinology. - 2003. - Vol. 28, Suppl. 2. - P. 55-68.

179. Kleinberg, D. Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone / D. Kleinberg, J. Davis, R. de Coster, B. Van Baelen, M. Brecher // J. Clin. Psychopharmacol. - 1999. - Vol. 19, N 1. - P. 57-61.

180. Koch, M. Coupling exo- and endocytosis: an essential role for PIP2 at the synapse / M. Koch, M. Holt // Biochim. Biophys. Acta. - 2012. - N 8. -P.1114-1132.

181. Komossa, K. Olanzapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia / H. Komossa, H. Rummel-Kluge x, H. Hunger, F. Schmid, S. Schwarz, L. Duggan, S. Kisslingx, S. Leucht // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010. - Vol. 17, N 3. - P. CD006654

182. Kovacs, L. Endocrine side effects among psychiatric patients treated with antipsychotics / L. Kovacs, G. Kovacs // Neuropsychopharmacol. Hung. -2006. - Vol. 8, N 2. - P. 61-66.

183. Lang, F. Physiological and Patho physiological Significance of the Serum- and Glucocorticoid-inducible Kinase (SGK) Family of Protein Kinases / F. Lang, C. Boehmer, M. Palmada, G. Seebohm, N. Strutz-Seebohm, V. Vallon // Physiol Rev. - 2006. - V. 86(4). - P. 1151-1178.

184. Lang, U. E. State of the art of the neurotrophin hypothesis in psychiatric disorders: implications and limitations / U. E. Lang, M. C. Jockers-Scherubl, R. Hellweg // J Neural Transm. - 2004. - V. 111. - P. 387 - 411.

185. Laruelle, M. Dopamine as the wind of the psychotic fire: new evidence from brain imaging studies / M. Laruelle, A. Abi-Dargham // J. Psychopharmacol. -1999. - N 13. - P. 358-371.

186. Laruelle, M. Mechanism of action of antipsychotic drugs: from dopamine D 2 receptor antagonism to glutamate NMDA facilitation / M. Laruelle, W. G. Frankle, R. Narendran, L. S. Kegeles, A. Abi-Dargham // Clin. Ther. - 2005. -N 27. - P. 16-24.

187. Laruelle, M. Single photon emission computerized tomography imaging of amphetamine-induced dopamine release in drug-free schizophrenic subjects / M. Laruelle, A. Abi-Dargham, C. H. van Dyck, R. Gil, C. D. D'Souza, J. Erdos, E. McCance, W. Rosenblatt, C. Fingado, S. S. Zoghbi, R. M. Baldwin, J. P. Seibyl, J. H. Krystal, D. S. Charney, R. B. Innis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93, N 17. - P. 9235-9240.

188. Lee, M. S. Effect of bromocriptine on antipsychotic drug-induced hyperprolactinemia: Eight-week randomized, single-blind, placebo-controlled, multicenter study / M. S. Lee, H. C. Song, H. An, J. Yang, Y. H. Ko, I. K. Jung, S. H. Joe // Psychiatr. Clin. Neurosci. - 2010. - Vol. 64, N 1. - P. 19-27.

189. Levinson, D.F. Multicenter linkage study of schizophrenia candidate regions on chromosomes 5q, 6q, 10p, and 13q: schizophrenia linkage collaborative group III / D.F. Levinson, P. Holmans, R. E. Straub, M. J. Owen, D. B. Wildenauer, P. V. Gejman, A. E. Pulver, C. Laurent, K. S. Kendler, D. Walsh, N. Norton, N. M. Williams, S. G. Schwab, B. Lerer, B. J. Mowry, A. R. Sanders, S. E. Antonarakis, J. L. Blouin, J. F. DeLeuze, J. Mallet // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 67, N 3. - P. 652-663.

190. Lewis, D.A. Cognitive dysfunction in schizophrenia: convergence of gamma-aminobutyric acid and glutamate alterations / D.A. Lewis, B. Moghaddam // Arch. Neurol. - 2006. - Vol. 63, N 10. - P. 1372-1376.

191. Liao, C. Loss-of-function variation in the DPP6 gene is associated with autosomal dominant microcephaly and mental retardation / C. Liao, F. Fu, R. Li, W. Q. Yang, H. Y. Liao , J. R. Yan, J. Li, S. Y. Li, X. Yang, D. Z. Li // Eur J Med Genet. - 2013. - V. 56(9). - P. 484-489.

192. Lieberman, J. A. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia / J.A. Lieberman, T. S. Stroup, J. P. McEvoy, M. S. Swartz, R. A. Rosenheck, D. O. Perkins, R. S. Keefe, S. M. Davis, C. E. Davis, B. D. Lebowitz, J. Severe, J. K. Hsiao // N. Engl. J. Med. - 2005. - V. 353 (12). - P. 1209 - 1223.

193. Lin, L. DPP6 regulation of dendritic morphogenesis impacts hippocampal synaptic development / L. Lin, W. Sun, B. Throesch, F. Kung, J. T. Decoster,

C. J. Berner, R. E. Cheney, B. Rudy, D. A. Hoffman / Nat Commun. - 2013. -V. 4. - P. 2270

194. Lindstrom, L.H. Increased dopamine synthesis rate in medial prefrontal cortex and striatum in schizophrenia indicated by L-(beta-11C) DOPA and PET / L.H. Lindstrom, O. Gefvert, G. Hagberg, T. Lundberg, M. Bergstrom, P. Hartvig, B. Langstrom // Biol. Psychiatry. - 1999. - N 46. - P. 681-688.

195. Lisman, J.E. Circuit-based framework for understanding eurotransmitter and risk gene interactions in schizophrenia / J.E. Lisman, J. T. Coyle, R. W. Green,

D. C. Javitt, F. M. Benes, S. Heckers, A. A. Grace // Trends Neurosci. - 2008. - Vol. 31, N 5. -P. 234-242.

196. Loonen, A. J., Ivanova S. A. The mechanism of drug-induced dyskinesia // CNS Spectrums. - 2013. - Vol.18, № 01. - P. 15-20.

197. Loonen, A.J. Measuring movement disorders in antipsychotic drug trials: the need to define a new standard / A.J. Loonen, H.M. van Praag // Journal of Clinical Psychopharmacology. - 2007. - Vol. 27, N. 5. - P. 423-430.

198. Loonen, A.J. New insights into the mechanism of drug-induced dyskinesia / A.J. Loonen, S.A. Ivanova // CNS Spectrums. - 2013. - Vol. 18, N. 1. - P. 1520.

199. Ma, L. Corequirement of specific phosphoinositides and small GTP-binding protein Cdc42 in inducing actin assembly in Xenopus egg extracts / L. Ma, L.C. Cantley, P.A. Janmey, M.W. Kirschner // J. Cell. Biol. - 1998. - N 140. -P. 1125-1136.

200. Magharious, W. Relationship of gender and menstrual status to symptoms and medication side effects in patients with schizophrenia / W. Magharious, D. C. Goff, E. Amico // Psychiatry Research. - 1998. - V. 77. - P. 159 -166.

201. Marshall, C. R. Structural variation of chromosomes in autism spectrum disorder / C. R. Marshall, A. Noor, J. B. Vincent, A. C. Lionel, L. Feuk, J. Skaug, M. Shago, R. Moessner, D. Pinto, Y. Ren, B. Thiruvahindrapduram, A. Fiebig, S. Schreiber, J. Friedman, C. E. Ketelaars, Y. J. Vos, C. Ficicioglu, S. Kirkpatrick, R. Nicolson, L. Sloman, A. Summers, C. A. Gibbons, A. Teebi, D. Chitayat, R. Weksberg, A. Thompson, C. Vardy, V. Crosbie, S. Luscombe, R. Baatjes, L. Zwaigenbaum, W. Roberts, B. Fernandez, P. Szatmari, S. W. Scherer // Am J Hum Genet. - 2008. - V. 82(2). - P. 477-488.

202. Martire, M. Involvement of KCNQ2 subunits in (3H)dopamine release triggered by depolarization and pre-synaptic muscarinic receptor activation from rat striatal synaptosomes / M. Martire, M. D'Amico, E. Panza, F. Miceli, D. Viggiano, F. Lavergata, F. A. Iannotti, V. Barrese, P. Preziosi, L. Annunziato, M. Taglialatela // J. Neurochem. - 2007. - N 102. - P. 179-193.

203. Martire, M. M-channels containing KCNQ2 subunits modulate norepinephrine, aspartate, and GABA release from hippocampal nerve terminals / M. Martire, P. Castaldo, M. D'Amico, P. Preziosi, L. Annunziato, M. Taglialatela // J. Neurosci. - 2004. - N 24. - P. 592-597.

204. Mata, I. Olanzapine: concordant response in monozygotic twins with schizophrenia / I. Mata, V. Madoz, M. J. Arranz, P. Sham, C. M. Murray // Br. J. sychiatry. - 2001. - V. 178 (1). - P. 86.

205. McGowan, S. Presynaptic dopaminergic dysfunction in schizophrenia: a positron emission tomographic (18F)fluorodopa study / S. McGowan, A. D. Lawrence, T. Sales, D. Quested, P. Grasby/ Arch. Gen. Psychiatry. - 2004. - N 61. - P. 134-142.

206. McIntosh, A. M. Relationship of catechol-O-methyltransferase variants to brain structure and function in a population at high risk of psychosis / A. M. McIntosh, B. J. Baig, J. Hall, D. Job, H. C. Whalley, G. K. Lymer, T. W. Moorhead, D. G. Owens, P. Miller, D. Porteous, S. M. Lawrie, E. C. Johnstone // Biol. Psychiatry. - 2007. - Vol. 61. N 10. - P. 1127-1134.

207. Meltzer, H. Y. New Trends in the Treatment of Schizophrenia / H. Y. Meltzer // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2017. - Jul 28. doi: 10.2174/1871527316666170728165355.

208. Meyer-Lindenberg, A. Reduced prefrontal activity predicts exaggerated striatal dopaminergic function in schizophrenia / A. Meyer-Lindenberg, R. S. Miletich, P. D. Kohn, G. Esposito, R. E. Carson, M. Quarantelli, D. R. Weinberger, K. F. Berman // Nat. Neurosci. - 2002. - N 5. - P. 267-271.

209. Mikkelsen, J.D. The KCNQ channel activator retigabine blocks haloperidol-induced c-Fos expression in the striatum of the rat / J.D. Mikkelsen // Neurosci. Lett. - 2004. - N 362. - P. 240-243.

210. Mikosz C. A. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoposis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1 /

C. A. Mikosz, D. R. Brickley, M. S. Sharkey, T. W. Moran, S. D. Conzen // J Biol Chem - 2001. - V. 276. - P. 16649 - 16654.

211. Miller, D.W. Effects of MK-801 on spontaneous and amphetamine-stimulated dopamine release in striatum measured with in vivo microdialysis in awake rats / D.W. Miller, E.D. Abercrombie // Brain. Res. Bull. - 1996. - Vol. 40, N 1. -P. 57-62.

212. Montgomery, J. Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenia: association with typical and atypical antipsychotic treatment / J. Montgomery, E. Winterbottom, M. Jessani, E. Kohegyi, J. Fulmer, B. Seamonds, R. C. Josiassen // J. Clin. Psychiatry. - 2004. - Vol. 65, N 11. - P. 1491-1498

213. Mora, A. PDK1, the master regulator of AGC kinase signal transduction / A. Mora, D. Komander, D. M. van Aalten, D. R. Alessi // Semin Cell Dev Biol. -2004. - V. 15. - P. 161 - 170.

214. Muller, D. J. Familial occurrence of tardive dyskinesia / D.J. Muller, T. G. Schulze, M. Knapp, T. Held, H. Krauss, T. Weber, G. Ahle, A. Maroldt, D. Alfter, W. Maier, M. M. Nöthen, M. Rietschel // Acta. Psychiatr. Scand. -2001. - V. 104 (5). - P. 375-379.

215. Müller, N. Inflammation and the glutamate system in schizophrenia: implications for therapeutic targets and drug development / N. Müller // Expert. Opin. Ther. Targets. - 2008. - Vol. 12, N 12. - P. 1497-1507.

216. Murray, R. M. 30 Years on: How the Neurodevelopmental Hypothesis of Schizophrenia Morphed into the Developmental Risk Factor Model of Psychosis / R. M. Murray, V. Bhavsar, G. Tripoli, O. Howes // Schizophr Bull. - 2017. - Sep 14. doi: 10.1093/schbul/sbx121.

217. Nadal, M. S. The CD26-related dipeptidyl aminopeptidase-like protein DPPX is a critical component of neuronal A-type K+ channels / M. S. Nadal, A. Ozaita, Y. Amarillo, E. Vega-Saenz de Miera, Y. Ma, W. Mo, E. M. Goldberg, Y. Misumi, Y. Ikehara, T. A. Neubert, B. Rudy // Neuron. - 2003. - V. 37. -P. 449-461.

218. Nadin, B. M. Dipeptidyl peptidase-like protein 6 is required for normal electrophysiological properties of cerebellar granule cells / B. M. Nadin, P. J. Pfaffinger // J Neurosci. - 2010. - V. 30(25). - P. 8551-8565.

219. Nakata, Y. New Targets for Schizophrenia Treatment beyond the Dopamine Hypothesis. Dopamine supersensitivity psychosis in schizophrenia: Concepts and implications in clinical practice / Y. Nakata, N. Kanahara, M. Iyo // Int J Mol Sci. - 2017 - V. 18(8). - P. 1689.

220. Nakonezny, P. The relationship between serum prolactin level and sexual functioning among male outpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a randomized double-blind trial of risperidone vs. quetiapine / P. Nakonezny, M. Byerly, A. Rush // J. Sex Marital Ther. - 2007. - Vol. 33, N 3. -P. 203-216.

221. Naray-Fejes-Toth, A. SGK is a primary glucocorticoid-induced gene in the human / A. Naray-Fejes-Toth, G. Fejes-Toth, K. A. Volk, J. B. Stokes // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2000. - V. 75. - P. 51 - 56.

222. Nedergaard, M. Beyond the role of glutamate as a neurotransmitter / M. Nedergaard, T. Takano, A. J. Hansen // Nature Reviews Neuroscience. - 2002.

- N. 3. - P. 748-755.

223. Nichols, C. D. A single dose of lysergic acid diethylamide influences gene expression patterns within the mammalian brain / C. D. Nichols, E. Sanders -Bush // Neuropsychopharmacology. - 2002. - V. 26. - P. 634 - 642.

224. Nieoullon, A. The neuronal excitatory amino acid transporter EAAC1/EAAT3: does it represent a major actor at the brain excitatory synapse? / A. Nieoullon, B. Canolle, F. Masmejean, B. Guillet, P. Pisano, S. Lortet // J. Neurochem. -2006. - N. 98. - P. 1007-1018.

225. Nilsen, T. Peroxisomal targeting as a tool for assaying protein-protein interactions in the living cell: cytokine-independent survival kinase (CISK) binds PDK-1 in vivo in a phosphorylation-dependent manner / T. Nilsen, T. Slagsvold, C. S. Skjerpen, A. Brech, H. Stenmark, S. Olsnen // J Biol Chem. -2004. - V. 279. - P. 4794 - 4801.

226. Nishida, Y. Alteration of serum/glucocorticoid regulated kinase-1 (sgk-1) gene expression in rat hippocampus after transient global ischemia / Y. Nishida, T. Nagata, Y. Takahashi, M. Sugahara -Kobayashi, A. Murata, S. Asai // Brain Res Mol Brain Res. - 2004. - V. 123. - P. 121 - 125.

227. Noor, A. Disruption at the PTCHD1 Locus on Xp22.11 in Autism spectrum disorder and intellectual disability / A. Noor, A. Whibley, C. R. Marshall, P. J. Gianakopoulos, A. Piton, A. R. Carson, M. Orlic-Milacic, A. C. Lionel, D. Sato, D. Pinto, I. Drmic, C. Noakes, L. Senman, X. Zhang, R. Mo, J. Gauthier, J. Crosbie, A. T. Pagnamenta, J. Munson, A. M. Estes, A. Fiebig, A. Franke, S. Schreiber, A. F. Stewart, R. Roberts, R. McPherson, S. J. Guter, E. H. Jr. Cook, G. Dawson, G. D. Schellenberg, A. Battaglia, E. Maestrini; Autism Genome Project Consortium, L. Jeng, T. Hutchison, E. Rajcan-Separovic, A. E. Chudley, S. M. Lewis, X. Liu, J. J. Holden, B. Fernandez, L. Zwaigenbaum, S.

E. Bryson, W. Roberts, P. Szatmari, L. Gallagher, M. R. Stratton, J. Gecz, A.

F. Brady, C. E. Schwartz, R. J. Schachar, A. P. Monaco, G. A. Rouleau, C. C. Hui, F. Lucy Raymond, S. W. Scherer, J. B. Vincent // Sci Transl Med. - 2010.

- V. 2(49). - P. 49-68.

228. Nyberg, S. 5-HT2 and D2 dopamine receptor occupancy in the living human brain. A PET study with risperidone / S. Nyberg, L. Farde, L. Eriksson, C. Halldin, B. Eriksson // Psychopharmacology. - 1993. - V. 110. - P. 265-272.

229. Olney, J.W. Glutamate receptor dysfunction and schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry / J.W. Olney, N.B. Farber // Arch. Gen. Psychiatry. - 1995. - Vol. 52, N 12. - P. 998-1007.

230. Patil, S.T. Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial / S.T. Patil, L. Zhang, F. Martenyi, S. L. Lowe, K. A. Jackson, B. V. Andreev, A. S. Avedisova, L. M. Bardenstein, I. Y. Gurovich, M. A. Morozova, S. N. Mosolov, N. G. Neznanov, A. M. Reznik, A. B. Smulevich, V. A. Tochilov, B. G. Johnson, J. A. Monn, D. D. Schoepp // Nat. Med. - 2007. - Vol. 13, N 9. - P. 1102-1107.

231. Petty, R.G. Prolactin and antipsychotic medications: mechanism of action / R.G. Petty // Schizophrenia Res. - 1999. - Vol. 35. - P. 67-73.

232. Prontera, P. DPP6 gene disruption in a family with Gilles de la Tourette syndrome / P. Prontera, V. Napolioni, V. Ottaviani, D. Rogaia, C. Fusco, B. Augello, D. Serino, V. Parisi, L. Bernardini, G. Merla, A. E. Cavanna, E. Donti // Neurogenetics. - 2014. - V. 15(4). - P. 237-242.

233. Rameh, L.E. A new pathway for synthesis of phosphatidylinositol-4,5 bisphosphate / L.E. Rameh, K. F. Tolias, B. C. Duckworth, L. C. Cantley // Nature. - 1997. - N 390. - P. 192-196.

234. Remschmidt, H. Childhood-onset schizophrenia: History of the concept and recent studies / H. Remschmidt, E. Schulz, M. Martin, A. Warnke, G. Trott // Schizophrenia Bulletin. - 1994. - V. 20. - P. 727.

235. Reumers, J. Joint annotation of coding and non-coding single nucleotide polymorphisms and mutations in the SNPeffect and PupaSuite databases / J. Reumers, L. Conde, I. Medina, S. Maurer-Stroh, J. Van Durme, J. Dopazo, F. Rousseau, J. Schymkowitz // Nucleic Acids Research. - 2008. - Vol. 36. - P. 825-829.

236. Saggers-Gray, L. Association of PIP5K2A with schizophrenia: a study in an Indonesian family sample / L. Saggers-Gray, H. Heriani, H. Y. Handoko, I. Irmansyah, A. A. Kusumawardhani, I. Widyawati, N. Amir, M. W. Nasrun, S. G. Schwab, D. B. Wildenauer // American Journal of Medican Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics). - 2008. - N 147. - P. 1310-1313.

237. Schniepp, R. Reinal colocalization and in vitro interaction of glutamate transporter EAAT3 and serum- and glucocorticoid-inducible kinase SGK1 (correction) / R. Schniepp, K. Kochler, T. Ladewig, E Guenther, G. Henke, M. Palmada, C. Boehmer, J. D. Rothstein, S. Broer, F. Lang // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2004. - v. 45. - P. 1442 - 1449.

238. Schooler, N. R. Research diagnoses for tardive dyskinesia / N. R. Schooler, Kane J. M. // Arch Gen Psychiatry. - 1982. - Vol. 39, N. 4. - P. 486-487.

239. Schwab, S.G. Evidence for association of DNA sequence variants in the phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase Ilalpha gene (PIP5K2A) with schizophrenia / S.G. Schwab, M. Knapp, P. Sklar, G. N. Eckstein, C. Sewekow, M. Borrmann-Hassenbach, M. Albus, T. Becker, J. F. Hallmayer, B. Lerer, W. Maier, D. B. Wildenauer // Mol. Psychiatry. - 2006. - N 11. - P. 837-846.

240. Schwab, S.G. Further evidence for a susceptibility locus on chromosome 10p14-p11 in 72 families with schizophrenia by nonparametric linkage analysis / S.G. Schwab, J. Hallmayer, M. Albus, B. Lerer, C. Hanses, K. Kanyas, R. Segman, M. Borrman, B. Dreikorn, D. Lichtermann, M. Rietschel, M. Trixler, W. Maier, D. B. Wildenauer // Am. J. Med. Genet. - 1998. - Vol. 81, N 4. - P. 302-307.

241. Schwieler, L. Clozapine modulates midbrain dopamine neuron fi ring via interaction with the NMDA receptor complex / L. Schwieler, G. Engberg, S. Erhardt // Synapse. - 2004. - Vol. 52, N 2. - P. 114-122.

242. Seamans, J.K. The principal features and mechanisms of dopamine modulation in the prefrontal cortex / J.K. Seamans, C.R. Yang // Prog. Neurobiol. - 2004. -Vol. 74, N 1. - P. 1-58.

243. Seebohm, G. Structural basis of PI(4,5)P2-dependent regulation of GluA1 by phosphatidylinositol-5-phosphate 4-kinase, type II, alpha (PIP5K2A) / G. Seebohm, E. Wrobel, M. Pusch, M. Dicks, J. Terhag, V. Matschke, I. Rothenberg, O. N. Ursu, F. Hertel, L. Pott, F. Lang, E. Schulze-Bahr, M. Hollmann, R. Stoll, N. Strutz-Seebohm // Pflugers Arch. - 2014. - V. 466(10).

- P. 1885-1897.

244. Seeman, P. Dopamine receptors in human and calf brains, using (3H)apomorphine and an antipsychotic drug / P. Seeman, M. Chau-Wong, J. Tedesco, K. Wong // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1976. - Vol. 73, N 12. - P. 4354-4358.

245. Seeman. P. Glutamate and dopamine components in schizophrenia / P. Seeman // J Psychiatry Neurosci. - 2009. - Vol. 3, N 2. - P. 237-247.

246. Sesack, S.R. Anatomical substrates for glutamate-dopamine interactions: evidence for specificity of connections and extrasynaptic actions / S.R. Sesack, D.B. Carr, N. Omelchenko, A. Pinto // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2003. - N 1003.

- P. 36-52.

247. Setiawan, I. Stimulation of Xenopus oocyte Na(+), K(+) ATPase by the serum and glucocorticoid-dependent kinase sgk1 / I. Setiawan, G. Henke, Y. Feng, C. Bohmer, L. A. Vasilets, W. Schwarz, F. Lang // Pflugers Arch. - 2002. - V. 444. - p. 426 - 431.

248. Shah, M. M. Dendritic ion channel trafficking and plasticity / M. M. Shah, R. S. Hammond, D. A. Hoffman // Trends Neurosci. - 2010. - V. 33(7). - P. 307316.

249. Shaltiel, G. Valproate decreases inositol biosynthesis / G. Shaltiel, A. Shamir, J. Shapiro, D. Ding, E. Dalton, M. Bialer, A. J. Harwood, R. H. Belmaker, M. L. Greenberg, G. Agam // Biol Psychiatry. - 2004. - Vol. 56, N 11. - P. 868874.

250. Shanker, G. The uptake of cysteine in cultured primary astrocytes and neurons / G. Shanker, J.W. Allen, L.A. Mutkus, M. Aschner // Brain Res. - 2001. -Vol. 902, N 2. - P. 156-163.

251. Sheppard, K. E. 11Beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 transforms 11-dehydrocorticosterone into transcriptionally active glucocorticoid in neonatal rat heart / K. E. Sheppard, D. J. Autelitano // Endocrinology. - 2002. - V. 143.

- P. 198 - 204.

252. Sims, K. D. Expression patterns and regulation of glutamate transporters in the developing and adult nervous system / K. D. Sims, M. B. Robinson // Crit. Rev. Neurobiol. - 1999. - V. 13. - N. 2. - P. 169-197.

253. Staller, J. The effect of long-term antipsychotic treatment on prolactin / J. Staller // J. Child Adolesc. Psychopharmacol. - 2006. - Vol. 16, Suppl. 3. - P. 317-326.

254. Stone, J.M. Novel targets for drugs in schizophrenia / J.M. Stone, L.S. Pilowsky // CNS Neurol. Disord. Drug. Targets. - 2007. - N 6. - P. 265-272.

255. Stopkova, P. Polymorphism screening of PIP5K2A: a candidate gene for chromosome 10p-linked psychiatric disorders / P. Stopkova, T. Saito, C. S. Fann, D. F. Papolos, J. Vevera, I. Paclt, I. Zukov, R. Stryjer, R. D. Strous, H. M. Lachman // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. - 2003. -Vol.123. - P. 50-58.

256. Stopkova, P. Polymorphism screening of PIP5K2A: a candidate gene for chromosome 10p-linked psychiatric disorders / P. Stopkova, T. Saito, C. S. Fann, D. F. Papolos, J. Vevera, I. Paclt, I. Zukov, R. Stryjer, R. D. Strous, H. M. Lachman // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. - 2003. - V. 123B(1). - P. 50-58.

257. Stopkova, P. Screening of PIP5K2A promoter region for mutations in bipolar disorder and schizophrenia / P. Stopkova, J. Vevera, I. Paclt, I. Zukov, D. F. Papolos, T. Saito, H. M. Lachman // Psychiatr. Genet. - 2005. - N 15. - P. 223-227.

258. Strop, P. Structure of a human A-type potassium channel interacting protein DPPX, a member of the dipeptidyl aminopeptidase family / P. Strop, A. J. Bankovich, K. C. Hansen, K. C. Garcia, A. T. Brunger // J Mol Biol. - 2004. -V. 343(4). - P. 1055-1065.

259. Strutz-Seebohm, N. Glucocorticoid adrenal steroids and glucocorticoid-inducible kinase isoforms in the regulation of GluR6 expression / N. Strutz-Seebohm, G. Seebohm, E. Shumilina, A.F. Mack, H. J. Wagner, A. Lampert, F. Grahammer, G. Henke, L. Just, T. Skutella, M. Hollmann, F. Lang // J physiol.

- 2005. - V. 565. - P. 391 - 401.

260. Suh, B.C. PIP2 is a necessary cofactor for ion channel function: how and why? / B.C. Suh, B. Hille // Annu. Rev. Biophys. - 2008. - N 37. - P. 175-195.

261. Suh, B.C. Regulation of ion channels by phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate / B.C. Suh, B. Hille // Curr. Opin. Neurobiol. - 2005. - N 15. - P. 370-378.

262. Svensson, L. Effect of local infusion of glutamate analogues into the nucleus accumbens of rats: an electrochemical and behavioural study / L. Svensson, J. Zhang, K. Johannessen, J.A. Engel // Brain Res. - 1994. - Vol. 643, N 1-2. -P. 155-161.

263. Szeszko, P. R. Brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism and volume of the hippocampal formation / P. R. Szeszko, R. Lipsky, C. Mentschel, D. Robinson, H. Gunduz-Bruce, S. Sevy, M. Ashtari, B. Napolitano, R. M. Bilder, J. M. Kane, D. Goldman, A. K. Malhotra // Mol. Psychiatry. - 2005. - Vol. 10. N 7. - P. 631-636.

264. Talarico, C. SI113, a SGK1 inhibitor, potentiates the effects of radiotherapy, modulates the response to oxidative stress and induces cytotoxic autophagy in human glioblastoma multiforme cells / C. Talarico, V. Dattilo, L. D'Antona, A. Barone, N. Amodio, S. Belviso, F. Musumeci, C. Abbruzzese, C. Bianco, F. Trapasso, S. Schenone, S. Alcaro, F. Ortuso, T. Florio, M. G. Paggi, N. Perrotti, R. Amato // Oncotarget. - 2016. - V. 7(13). - P. 15868-15884.

265. Tamminga, C.A. The neurobiology of cognition in schizophrenia / C.A. Tamminga // J. Clin. Psychiatry. - 2006. - N 67. - P. 11.

266. Tan, H.Y. Dysfunctional and compensatory prefrontal cortical systems, genes and the pathogenesis of schizophrenia / H.Y. Tan, J.H. Callicott, D.R. Weinberger // Cereb. Cortex. - 2007. - N 17. - P. 171-181.

267. Tanaka, S. DPP6 as a candidate gene for neuroleptic-induced tardive dyskinesia / S. Tanaka, A. Syu, H. Ishiguro, T. Inada, Y. Horiuchi, M. Ishikawa, M. Koga, E. Noguchi, N. Ozaki, T. Someya, A. Kakita, H. Takahashi, H. Nawa, T. Arinami // The Pharmacogenomics Journal. - 2013. -V. 13. - P. 27-34.

268. Tandon, R. Antipsychotics in the treatment of schizophrenia: an overview/ R. Tandon // Journal of Clinical Psychiatry. - 2011. - Vol. 72 (Suppl 1). - P. 4-8.

269. Tandon, R. Schizophrenia, «just the facts» what we know in 2008. 2. Epidemiology and etiology / R. Tandon, M. S. Keshavan, H. A. Nasral-lah / // Schizophr. Res. - 2008. - V. 102 (1-3). - P. 1-18.

270. Tarsy, D. Epidemiology of tardive dyskinesia before and during the era of modern antipsychotic drugs / D. Tarsy, C. Lungu, R. J. Baldessarini // Handb Clin Neurol. - 2011. -V. 100. - P. 601-616.

271. Theisen, F.M. Clozapine and weight gain / F.M. Theisen, S. Cichon, A. Linden, M. Martin, H. Remschmidt, J. Hebebrand // Am. J. Psychiatry. - 2001. - V. 158 (5). - P. 816.

272. Thiselton, D. L. Association analysis of the PIP4K2A gene on chromosome 10p12 and schizophrenia in the Irish study of high density schizophrenia

families (ISHDSF) and the Irish case-control study of schizophrenia (ICCSS) / D. L. Thiselton, B. S. Maher, B. T. Webb, T. B. Bigdeli, F. A. O'Neill, D. Walsh, K. S. Kendler, B. P. Riley // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet.- 2010. - V. 153B(1). - P. 323-331.

273. Torp, R. Differential expression of two glial glutamate transporters in the rat brain: an in situ hybridization study / R. Torp, N. C. Danbolt, E. Babaie, M. Bjoras, E. Seeberg, J. Storm-Mathisen, O. P. Ottersen // Eur. J. Neurosci. -1994. - V. 6. - N. 6. - P. 936-942.

274. Ullrich, S. Serum and glucocorticoid-inducible kinase 1 (SGK1) mediates glucocorticoid-inducible ingibition of insulin secretion / S. Ullrich, S. Berthtold, F. Ranta, G. Seebohm, G. Henke, A. Lupescu, A. F. Mack, C. M. Chao, J. Su, R. Nitschke, D. Alexander, B. Friedrich, P. Wullf, D. Kuhl, F. Lang // Diabetes. - 2005. - V. 54. - P. 1090 - 1099.

275. van Es, M. A. Genetic variation in DPP6 is associated with susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis / M. A. van Es, P. W. van Vught, H. M. Blauw, L. Franke, C. G. Saris, L. Van den Bosch, S. W. de Jong, V. de Jong, F. Baas, R. van't Slot, R. Lemmens, H. J. Schelhaas, A. Birve, K. Sleegers, C. Van Broeckhoven, J. C. Schymick, B. J. Traynor, J. H. Wokke, C. Wijmenga, W. Robberecht, P. M. Andersen, J. H. Veldink, R. A. Ophoff, L. H. van den Berg // Nat Genet. - 2008 - V. 40(1). - P. 29-31.

276. Van Hasselt, F.M. Improvement of care for the physical health of patients with severe mental illness: a qualitative study assessing the view of patients and families / F. M. van Hasselt, M. J. Oud, A. J. Loonen // BMC Health Serv Res. - 2013. - V. 13. - P. 426.

277. Van Rossum, J.M. The significance of dopamine-receptor blockade for the mechanism of action of neuroleptic drugs / J.M. Van Rossum // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. - 1966. - V. 160, N 2. - P. 492-494.

278. Verrey, F. Short-therm aldosterone action on Na, K-ATPase surface expression role of aldosterone-induced SGK1? / F. Verrey, V. Summa, D. Heitzmann, D. Mardasini, A. Vandewalle, E. Feraille, M. Zecevic // Ann N Y Acad Sci. - 2003. - V. 986. - P. 554 - 561.

279. Vervaeke, K. Kv7/KCNQ/ M-channels in rat glutamatergic hippocampal axons and their role in regulation of excitability and transmitter release / K. Vervaeke, N. Gu, C. Agdestein, H. Hu, J. F. Storm // J. Physiol. - 2006. - N 576. - P. 235-256.

280. Von Hertzen, L. S. Memory reconsolidation engages only a subset of immediate-early genes induced during consolidation / L. S. von Hertzen, K. P. Giese // J Neurosci. - 2005. - V. 25. - P. 1935 - 1942.

281. Wang, H. The involvement of DARPP-32 in the pathophysiology of schizophrenia / H. Wang, M. Farhan, J. Xu, P. Lazarovici, W. Zheng // Oncotarget. - 2017. - V. 8(32). - P. 53791-53803.

282. Warntges, S. Cerebral localization and regulation of the cell volume-sensitive serum- and glucocorticoid-inducible kinase SGK1 / S. Warntges, B. Friedrich, G. Henke, C. Duranton, P. A. Lang, S. Waldegger, R. Meyermann, D. Kuhl, E. J. Speckmann, N. Obermuller, R. Witzgall, A. F. Mack, H. J. Wagner, A. Wagner, S. Broer, F. Lang // Pflugers Arch. - 2002. - V. 443. - P. 617 - 624.

283. Wehmeier, P. M. Closapine: weight gain in a pair of monozygotic twins concordant for schizophrenia and mild mental retardation / P. M. Wehmeier, S. Gebhardt, J. Schmidtke, H. Remchmidt, J. Hebebrand, F. M. Theisen // Psychiatry Res. - 2005. - V. 133 (2-3). - P. 273-276.

284. Weickert, C. S. Reduced brain-derived neurotrophic factor in prefrontal cortex of patients with schizophrenia/ C. S. Weickert, T. M. Hyde, B. K. Lipska, M. M. Herman, D. R. Weinberger, J. E. Kleinman // Mol Psychiatry. - 2003.- V. 8. - P. 592 - 610.

285. Wesselmann U. Galactorrhea: subjective response by schizophrenic patient / U. Wesselmann, K. Windgassen // Acta Psychiatr. Scand. - 1995. - Vol. 91. -P.152-155.

286. Wolfson, M. Chronic treatment of human astrocytoma cells with lithium, carbamazepine or valproic acid decreases inositol uptake at high inositol concentrations but increases it at low inositol concentrations / M. Wolfson, Y. Bersudsky, E. Zinger, M. Simkin, R. H. Belmaker, L. Hertz // Brain Res. -2000. - Vol. 855, N 1. - P. 158-161.

287. Wulff, H. Voltage-gated potassium channels as therapeutic targets / H. Wulff, N.A. Castle, L.A Pardo // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2009. - Vol. 8, N 12. - P. 982-1001.

288. Xing, Y. Structural basis of membrane targeting by the Phox homology domain of cytokine-independent survival kinase (CISK-PX) / Y. Xing, D. Liu, R. Zhang, A. Joachimiak, Z. Songyang, W. Xu // J Biol Chem. - 2004. - V. 279. -P. 30662 - 30669.

289. Yang, A. C. New Targets for Schizophrenia Treatment beyond the Dopamine Hypothesis / A. C. Yang, S. J. Tsai // Int J Mol Sci. - 2017. - V. 18(8). pii: E1689.

290. Yin, H.L. Phosphoinositide regulation of the actin cytoskeleton / H.L. Yin, P.A. Janmey // Annu. Rev. Physiol. - 2003. - N 65. - P. 761-789.

291. Yokotani, N. Non-conservation of a catalytic residue in a dipeptidyl aminopeptidase IV-related protein encoded by a gene on human chromosome 7 / N. Yokotani, K. Doi, R. J. Wenthold, K. Wada // Hum Mol Genet. - 1993. -V. 2(7). - P. 1037-1039.

292. Zagha, E. DPP10 modulates Kv4-mediated A-type potassium channels / E. Zagha, A. Ozaita, S. Y. Chang, M. S. Nadal, U. Lin, M. J. Saganich, T. McCormack, K. O. Akinsanya, S. Y. Qi, B. Rudy // J Biol Chem. - 2005. - V. 280. - P. 18853-18861.

293. Zecevic, M. SGK1 increases Na, K-ATP cell-surface expression and function in Xenopus laevis oocytes / M. Zecevic, D. Heitzmann, S. M. Camargo, F. Verrey // Pfluger Arch. - 2004. - V. 448. - P. 29 - 35.

294. Zhang, H. Cell specific dopamine modulation of the transient potassium current in the pyloric network by the canonical D1 receptor signal transduction cascade / H. Zhang, E. W. Rodgers, W. D. Krenz, M. C. Clark, D. J. Baro // J Neurophysiol. - 2010. - V. 104. - P. 873-884.

295. Zhang, L. Antiapoptotic effect of serum and glucocorticoid-inducible protein kinase is mediated by novel mechanism activating I{kappa}B kinase / L. Zhang, R. Cui, X. Cheng, J. Du // Cancer Res. - 2005. - V. 65. - P. 457 - 464.

296. Zhou, P. Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate alters pharmacological selectivity for epilepsy-causing KCNQ potassium channels / P. Zhou, H. Yu, M. Gu, F. J. Nan, Z. Gao, M. Li // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol. 110, N.21. - P. 8726 - 8731.

Список иллюстративного материала Список рисунков

Рисунок 1 Локализация гена PIP5K2A на 10 хромосоме............... 42

Рисунок 2 (N251S)-PIP5K2A модель......................................... 46

Рисунок 3 Локализация гена SGK1 на 6 хромосоме..................... 49

Рисунок 4 Локализация гена DPP6 на 7 хромосоме..................... 51

Рисунок 5 Пример распределения генотипов при генотипировании

методом ПЦР в реальном времени............................. 60

Рисунок 6 График производных кривых плавления..................... 64

Рисунок 7 Гипотетическая схема влияния генов PIP5K2A, SGK1 и

DPP6 на развитие шизофрении................................. 74

Рисунок 8 Распределение больных параноидной шизофренией по

группам в зависимости от возраста начала заболевания... 75 Рисунок 9 Распределение больных шизофренией в зависимости от

частоты госпитализации в психиатрический стационар... 77 Рисунок 10 Возраст манифестации шизофрении в общей группе пациентов в зависимости от генотипа по локусу

rs1417374............................................................ 79

Рисунок 11 Возраст манифестации шизофрении в зависимости от генотипа rs 1417374 в общей группе и в группах мужчин и

женщин, больных шизофренией.................................... 82

Рисунок 12 Представленность пациентов с разным типом течения в

группе мужчин и группе женщин....................84

Рисунок 13 Распределение в общей группе больных шизофренией в

зависимости от длительности заболевания................... 85

Рисунок 14 Представленность пациентов с разной длительностью заболевания в группах с разным типом течения

шизофрении........................................................... 85

Рисунок 15 Длительность заболевания в группах больных

шизофренией с разным типом течения заболевания....... 86

Рисунок 16 Длительность заболевания в группах больных

шизофренией с разной ведущей симптоматикой.... 98

Рисунок 17 Длительность заболевания в группах больных

шизофренией с различной ведущей симптоматикой........ 99

Рисунок 18 Представленность больных шизофренией с разным типом течения в группах пациентов с тардивной дискинезией и

без нее................................................................. 105

Рисунок 19 Доля больных шизофренией с экстрапирамидной симптоматикой в группах пациентов с разной частотой

госпитализации в психиатрический стационар.............. 106

Рисунок 20 Результаты факторного анализа для тестов 1 -7 шкалы

AIMS................................................................... 122

Рисунок 21 Выраженность симптомов экстрапирамидных расстройств

в зависимости от генотипов по локусу rsl 1013052 в

группе пациентов с тардивной дискинезией.................. 147

Рисунок 22 Представленность пациентов с гиперпролактинемией и без нее в группах мужчин и женщин, больных

шизофренией.......................................................... 150

Рисунок 23 Процентное соотношение больных шизофренией с гиперпролактинемией и без нее в группе мужчин и группе

женщин................................................................. 157

Рисунок 24 Уровень пролактина в группе мужчин, больных

шизофренией, в зависимости от генотипов..................... 159

Рисунок 25 Объединенная схема участия исследуемых полиморфных вариантов генов PIP5K2A, SGK1 и DPP6 в развитии шизофрении, ее клинической гетерогенности и побочных эффектов на фоне длительной терапии антипсихотиками.. 176

Список таблиц

Таблица 1 Структуры праймеров и зондов................................... 62

Таблица 2 Протокол полимеразной цепной реакции....................... 63

Таблица 3 Распределение генотипов и аллелей полиморфных вариантов гена Р1Р5К2А в контрольной группе здоровых

лиц и группе больных шизофренией ........................ 67

Таблица 4 Распределение генотипов и аллелей полиморфных вариантов гена БОК1 в контрольной группе здоровых лиц

и группе больных шизофренией .............................. 69

Таблица 5 Распределение генотипов и аллелей полиморфных вариантов гена ВРР6 в контрольной группе здоровых лиц

и группе больных шизофренией .............................. 70

Таблица 6 Значения отношения шансов (ОЯ) для полиморфных вариантов генов Р1Р5К2А и БОК1 при сравнении больных

шизофренией и здоровых лиц............................................72

Таблица 7 Возраст начала заболевания в группе мужчин и группе

женщин больных шизофренией................................. 76

Таблица 8 Результаты сравнения возраста начала заболевания у

носителей разных генотипов.................................... 78

Таблица 9 Распределение генотипов и аллелей полиморфных вариантов гена Р1Р5К2А в группе больных шизофренией

в зависимости от типа течения заболевания ................ 87

Таблица 10 Распределение генотипов и аллелей полиморфных вариантов гена БОК1 в группе больных шизофренией в

зависимости от типа течения заболевания .................. 88

Таблица 11 Распределение генотипов и аллелей полиморфных вариантов гена ВРР6 в группе больных шизофренией в

зависимости от типа течения заболевания .................. 89

Таблица 12 Результаты генетического исследования для пациента К. 93 Таблица 13 Результаты генетического исследования для пациентки Ш. 96 Таблица 14 Распределение генотипов и аллелей полиморфных вариантов гена Р1Р5К2А в группе больных шизофренией

в зависимости от ведущей симптоматики .................... 100

Таблица 15 Распределение генотипов и аллелей полиморфных вариантов гена БОК1 в группе больных шизофренией в

зависимости от ведущей симптоматики ...................... 101