Клиническое и патогенетическое значение некоторых ростовых факторов и аутоантител к коллагенам при хронических заболеваниях печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Никитина, Ольга Анатольевна

• Никитина, Ольга Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Никитина, Ольга Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА

РОЛЬ РОСТОВЫХ ФАКТОРОВ В ПРОЦЕССАХ РЕГЕНЕРАЦИИ И ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ. МОНИТОРИНГ ФИБРОГЕНЕЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Соединительная ткань печени в норме и при патологии.

1.2. Ростовые факторы, их роль в физиологии и патологии печени

1.2.1. Трансформирующий фактор роста-Р.

1.2.2. Инсулиноподобный фактор роста.

1.2.3. Эпидермальный фактор роста.

1.3. Мониторинг фиброгенеза в печени.

ГЛАВА

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Получение биологических образцов для специального исследования.

3.2. Определение уровня трансформирующего фактора роста-Pi в сыворотке крови.

3.3. Определение уровня свободного инсулиноподобного фактора роста I в сыворотке крови.

3.4. Определение уровня свободного эпидермального фактора роста в сыворотке крови.

3.5. Определение уровня аутоантител человека к коллагенам

I, III, IV и V типов в плазме крови.

3.6. Статистический анализ данных.

ГЛАВА

РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ И АУТОАНТИТЕЛА К КОЛЛАГЕНУ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ВИРУСНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ПЕЧЕНИ, ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ (СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ).

4.1. Ростовые факторы при хронических вирусных заболеваниях печени в динамике противовирусного лечения.

4.1.1. Ростовые факторы в сыворотке больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

4.1.2. Влияние противовирусного лечения на содержание ростовых факторов в сыворотке больных хроническим вирусным гепатитом.

4.2. Аутоантитела к коллагену при хронических вирусных заболеваниях печени до и после лечения.

4.2.1. Аутоантитела к коллагенам I, III, IV и V типа и хроническая вирусная патология печени.

4.2.2. Влияние противовирусного лечения на содержание аутоантител к коллагену I, III, IV и V типов у больных ХВГ и вирусным ЦП.

4.3. Взаимосвязь ростовых факторов, аутоантител к коллагену и гистологических изменений в печени.

4.3.1. Гистологическая картина печени и ростовые факторы.

4.3.2. Гистологическая картина печени и аутоантитела к коллагену.

4.3.3. Математическое моделирование индекса фиброза при хроническом вирусном гепатите и вирусном циррозе печени.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое и патогенетическое значение некоторых ростовых факторов и аутоантител к коллагенам при хронических заболеваниях печени»

Актуальность проблемы

Проблема хронических заболеваний печени в настоящее время привлекает пристальное внимание исследователей. Это обусловлено широким распространением патологии, тяжелым, прогредиентным течением, недостаточной эффективностью существующих способов диагностики, лечения, профилактики и, нередко, неблагоприятным прогнозом (Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., 1998; Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2002).

Достижения гепатологии последних десятилетий обогатили клиницистов новыми представлениями об эволюции хронического гепатита и цирроза печени. Печеночный фиброгенез представляет собой универсальный процесс, обусловленный возникающими на фоне повреждения печени иммунными и воспалительными нарушениями, с избыточным накоплением внеклеточного матрикса в результате дисбаланса продукции и деградации его компонентов. Аккумуляция коллагенов приводит к «капилляризации» пространства Диссе, исчезновению фенестр эндотелия, нарушению обмена веществ между гепатоцитами и кровью, что вызывает повышение сосудистого сопротивления, портальную гипертензию и в итоге - развитие цирроза печени (Шерлок Ш., 1999; Павлов Ч., Ивашкин В.Т., 2005; Bataller R. et al., 2005). При этом продукты метаболизма коллагенов I, III и IV типа провоцируют образование аутоантител, являясь толчком к аутоагрессии и усилению воспалительного процесса.

Ключевая роль в развитии фиброгенеза принадлежит звездчатым клеткам. Синтезируемые ими ростовые факторы являются посредниками репаративных процессов в печени. Действуя аутокринно и паракринно ростовые пептиды контролируют многие печеночные функции, а также влияют на накопление и разрушение соединительной ткани в печени (Гарбузенко Д.В., 2001; Pinzani М. et al., 2005).

Изменения метаболизма факторов роста относятся к числу патогенетически значимых в условиях хронического вирусного поражения. Нарушения синтеза, а также изменение баланса ростовых факторов с разнонаправленным механизмом действия оказывает влияние на восстановительные процессы в печени и способствует прогрессированию болезни.

Вместе с тем изменение содержания ростовых пептидов и аутоантител к коллагенам во взаимосвязи с клиническими и морфологическими проявлениями патологии печени, а также их динамика на фоне противовирусной терапии изучены недостаточно.

Исследование роли факторов роста в механизмах прогрессирования печеночно-клеточного воспаления представляет несомненный теоретический и практический интерес так как, с одной стороны, позволит уточнить некоторые особенности нарушения клеточного метаболизма при хронических вирусных заболеваниях печени, а, с другой, обогатит арсенал практических врачей новыми критериями оценки активности патологического процесса, эффективности проводимой терапии. Изучение этих показателей может быть использовано для целей дифференциального диагноза и прогнозирования течения хронического вирусного гепатита и цирроза печени.

Цель исследования

Изучение клинического и патогенетического значения ростовых факторов и аутоантител к некоторым типам коллагена при хронических вирусных заболеваниях печени.

Задачи исследования:

1. Определение содержания трансформирующего фактора роста-Pi, инсулиноподобного фактора роста-I и эпидермального фактора роста в сыворотке крови больных хроническими вирусными гепатитами и циррозами печени.

2. Определение количества аутоантител к коллагенам I, III, IV и V типов в крови при хронических вирусных заболеваниях печени.

3. Установление взаимосвязи факторов роста и аутоантител к коллагенам с этиологией (типом вируса), основными клинико-лабораторными синдромами патологии печени, выраженностью гистологической активности и степенью печеночного фиброза.

4. Изучение динамики показателей ростовых пептидов и аутоантител к коллагену в крови пациентов в процессе противовирусной терапии.

5. Оценка возможности использования показателей ростовых факторов и антител к коллагенам для целей дифференциального диагноза, определения выраженности воспаления и мониторинга фиброза при хронических вирусных заболеваниях печени.

Научная новизна исследования

Впервые на большом клиническом материале проведено изучение и установлены изменения содержания ростовых факторов, в частности, трансформирующего фактора роста-рь инсулиноподобного фактора роста-1, эпидермального фактора роста, а также аутоантител к коллагенам I, III, IV и V типов в крови больных хроническими вирусными заболеваниями печени. Получены новые данные о динамике ростовых пептидов, контролирующих регенерацию печени в процессе эволюции хронического гепатита в цирроз. Впервые при хронической вирусной патологии печени доказано наличие гиперпродукции аутоантител к коллагенам преимущественно III и IV типов. Выявлена зависимость данных показателей от выраженности основных клинико-биохимических синдромов - цитолиза, холестаза, мезенхимального воспаления, портальной гипертензии, а также от этиологии заболевания и прогностической характеристики цирроза печени. Получены новые данные о закономерностях динамики факторов роста и аутоантител к коллагенам в процессе противовирусного лечения. Доказано положительное влияние противовирусной терапии на уровень ростовых пептидов и аутоантител к коллагенам, что характеризует антифибротический эффект противовирусных препаратов и обосновывает их применение в качестве средств, тормозящих развитие печеночного фиброза. Предложен оригинальный метод оценки печеночного фиброза и охарактеризованы дополнительные критерии дифференциального диагноза хронического гепатита и цирроза печени, неинвазивный метод оценки выраженности печеночного воспаления.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- повышение содержания факторов роста и аутоантител к коллагенам III и IV типов у больных ХВГ, наиболее высокие уровни трансформирующего фактора роста-рь эпидермального фактора роста, антиколлагеновых аутоантител и низкие значения инсулиноподобного фактора роста-I в случаях ЦП;

- максимально выраженные нарушения продукции ростовых пептидов и содержания аутоантител к коллагенам при тяжелых проявлениях основных клинико-биохимических синдромов патологии печени;

- существование тесной зависимости между морфологическими проявлениями активности воспаления, выраженностью фиброза печени и показателями факторов роста, аутоантител к коллагенам III и IV типа;

- снижение показателей ростовых факторов и нормализация уровня антител к коллагенам через 24 недели противовирусного лечения ХВГ В и ХВГ С;

- нормализация содержания TGF-Pi, IGF-I и EGF в крови при использовании пегилированных интерферонов и в случаях достижения первичной ремиссии ХВГ;

- возможность использования показателей ростовых факторов, регенерационного индекса и уровня антител к коллагенам для целей дифференциального диагноза и прогноза при патологии печени и для ориентировочной оценки выраженности печеночного фиброза.

Научно-практическая значимость работы

Установлен факт взаимосвязи факторов роста, аутоантител к коллагенам, этиологической структуры и основных клинико-биохимических особенностей хронического вирусного гепатита и цирроза печени, что может быть использовано для целей диагностики и дифференциального диагноза. Доказано существование связи между изучаемыми показателями ростовых пептидов и тяжестью цирроза, морфологическими проявлениями воспаления, позволяющее использовать определение факторов роста в качестве дополнительного критерия тяжести патологического процесса (активности воспаления). Обнаружена взаимосвязь ростовых факторов и аутоантител к коллагенам с морфологическими признаками фиброза печени, дающая возможность использовать эти показатели в качестве неинвазивных маркеров печеночного фиброза. Определена динамика ростовых факторов и аутоантител к коллагену под влиянием противовирусной терапии, что характеризует один из механизмов антифибротического действия противовирусных агентов и может выступать в качестве прогностического критерия раннего вирусологического ответа у больных хроническим вирусным гепатитом.

Практическое использование полученных результатов

Результаты исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологического, терапевтического отделений ГУЗ СККЦ СВМП, а также терапевтического отделения МУЗ «Городской клинической больницы» №4, терапевтического отделения МУЗ «Городской клинической больницы» №3 г. Ставрополя. Отдельные фрагменты диссертации используются в лекциях и на практических занятиях по гастроэнтерологии со студентами кафедр внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии, внутренних болезней №2, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Ставропольской государственной медицинской академии. Итоговые материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах факультета последипломного образования.

Материалы диссертации изложены в 6 печатных работах, доложены на X Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005); 7-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2005» (Санкт-Петербург, 2005); XI Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2005), VI съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006).

12

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Никитина, Ольга Анатольевна

выводы

1. При хронической вирусной патологии печени наблюдается увеличение содержания трансформирующего фактора роста-рь эпидермального фактора роста в сыворотке крови и уровня аутоантител к коллагенам III и IV типа с максимальными значениями в случаях цирроза печени. Содержание инсулиноподобного фактора роста-I, повышенное у больных хроническим вирусным гепатитом, снижается при цирротической трансформации процесса.

2. Тип гепатотропного вируса, генотип HCV и степень вирусной нагрузки не влияют на показатели ростовых факторов и содержание аутоантител к коллагенам при хронических вирусных заболеваниях печени. У больных ХВГ-mixt отмечается максимально высокое содержание аутоантител к коллагенам III и IV типа.

3. Уровень ростовых пептидов у больных с хронической вирусной патологией печени не зависит от выраженности цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов, а содержание аутоантител к коллагенам I, III и IV типа возрастает пропорционально их тяжести. При декомпенсированных формах цирроза печени регистрируются более высокие показатели TGF-Pi и низкие уровни IGF-I и EGF.

4. При увеличении гистологической активности и выраженности фиброза печени значения TGF-Pi и аутоантител к коллагенам III и IV типа в крови возрастают, а концентрация IGF-I и EGF и показатель регенерационного индекса в целом снижаются. Установлена положительная корреляция между содержанием TGF-Pi и аутоантител к коллагенам III и IV типа и отрицательная - между IGF-I и EGF, а также индексом регенерации, с одной стороны, и тяжестью печеночного воспаления, степенью фиброза, с другой.

5. Противовирусная терапия у больных ХВГ (В, С, mixt) в течение 24 недель способствует снижению концентрации факторов роста (нормализации трансформирующего фактора роста-Р, у пациентов с HBV-инфекцией). При использовании пегилированных интерферонов, а также в случаях достижения первичного вирусологического ответа у больных ХВГ С и ХВГ В уровень большинства ростовых факторов нормализуется.

6. Содержание аутоантител к коллагенам III и IV типа в плазме крови становится нормальным в динамике противовирусного лечения больных хроническим вирусным гепатитом и снижается при циррозе печени вне зависимости от типа используемого препарата интерферона-а и от непосредственного результата терапии.

7. Определение концентрации ростовых факторов в сыворотке крови расширяет возможности дифференциального диагноза хронических вирусных заболеваний печени и может применяться для целей прогнозирования при циррозе. Использование показателей факторов роста и аутоантител к коллагенам III и IV типов позволяет уточнять выраженность печеночного фиброза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изучать содержание ростовых факторов в сыворотке крови с целью дифференциального диагноза ХВГ и вирусного ЦП: при повышенном содержании всех трех факторов роста диагностировать хронический вирусный гепатит; в случаях увеличения уровня TGF-(3| и эпидермального фактора роста и снижении IGF-I определять цирроз печени.

2. Изучать концентрацию IGF-I у больных циррозом печени в качестве дополнительного маркера прогностического индекса Child-Pugh, и при значениях ниже 40 нг/мл диагностировать классы В и С.

3. Использовать показатели ростовых факторов и регенерационного индекса для ориентировочной оценки выраженности печеночного воспаления. Минимальную или слабовыраженную активность определять при повышении всех трех факторов роста и снижении регенерационного индекса, высокую активность - в случаях высокого уровня TGF-(3b нормальных показателей IGF-I и EGF и сниженного регенерационного индекса.

4. Для оценки выраженности фиброза печени использовать формулу, выведенную на основе регрессионной модели: индекс фиброза (балл) = 1,242111 - 0,004738 х IGF-I (нг/мл) + 0,024837 х TGF-p, (нг/мл) + 0,096195 х аутоантитела к коллагену III типа (мкг/мл) + 0,15627 х аутоантитела к коллагену IV типа (мкг/мл). Применять балльную оценку отсутствия фибротических изменений (ИФ менее 0,06 баллов), минимального фиброза (ИФ 1,07-1,29 баллов), умеренного фиброза (ИФ 1,85-2,15 баллов), тяжелого фиброза (ИФ 2,79-2,99 баллов) и цирроза печени (ИФ свыше 3,70 баллов).

134

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Никитина, Ольга Анатольевна, 2006 год

1. Галимова, С.Ф. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени / С.Ф. Галимова, М.Ю. Надинская, М.В. Маевская и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2001. - № 4. - С. 22-28.

2. Гарбузенко Д.В. Механизмы регуляции регенерации печени / Д.В. Гарбузенко, Г.К. Попов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. -2001.-№ 1.-С. 21-24.

3. Гейвандова, Н.И. Клиническое значение показателей регенерационной способности печени и обмена коллагена при хронических гепатитах и циррозах : автореф. дис. канд. мед. наук / Н.И. Гейвандова. М., 1988. - 22 с.

4. Кантемирова, М.Г. Дисплазия соединительной ткани и уровень противоорганных антител у детей с нарушениями ритма сердца / М.Г. Кантемирова, Н.А. Тюрин, Г.Ф. Ибрагимова и др. // Педиатрия. 1998. - № 6. - С. 26-29.

5. Маммаев, С.Н. Продукция цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне лечения интерфероном-а / С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина, С.А. Луговская и др. // Клинич. лаб. диагностика. 2001. - № 8. - С. 45-48.

6. Невская, Л.В. Цитокины и аутоантитела при вирусных гепатитах и вакцинации : автореф. дис. канд. мед. наук / Л.В. Невская. М., 1998. - 28 с.

7. Пальцев, М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях / М.А. Пальцев // Арх. патологии. 1996. - № 6. - С. 3-7.

8. Пинцани, М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу / М. Пинцани // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2002. - № 5. - С. 4-9.

9. Практическая гепатология / Под ред. Н.А. Мухина. М., 2004. - 294 с.

10. Рассказов, Н.И. Перспективы изучения аутоантител к коллагенам в дерматологии / Н.И. Рассказов, В.В. Колокольцев, Д.Н. Рассказов // Вестник дерматолог. 1994. - № 3. - С. 12-15.

11. Рублевская, И.В. Аутоантитела к коллагену при неврологических проявлениях поясничного остеохондроза / И.В. Рублевская // Иммунология. -2002.- №5. -С. 282-284.

12. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы / И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян СПб., 2001. - Т. 3. - С. 96-98.

13. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей : практич. рук. / Ш. Шерлок, Дж. Дули. М., 1999. - 864 с.

14. Шуппан, Д. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение / Д. Шуппан // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. - № 4. - С. 72-74.

15. Яхонтова, О.И. Некоторые вопросы коллагенообразования при хронических заболеваниях печени / О.И. Яхонтова, О.П. Дуданова // Терапевт, архив. 1994.-№2.-С. 13-17.

16. Andus, Т. Cytokines of healthy and unhealthy liver. Influence on hepatic metabolism and fibrogenesis / T. Andus, A. Holstege // Acta Gastro-Enterologica Belgica. 1994. - Vol. LVII. - P. 236-244.

17. Arif, A. Regression of fibrosis in chronic hepatitis С after therapy with interferon and ribavirin / A. Arif, R. Levine, S. Sanderson et al. // Dig. Dis. Sci. 2003. -Vol. 48.-P. 1425-1430.

18. Arthur, M. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis С // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 1525-1528.

19. Assy, N. Growth hormone-stimulated insulin-like growth factor (IGF) I and IGF-binding protein-3 in liver cirrhosis / N. Assy, Z. Hochberg, T. Amit et al. // J. Hepatol. 1997. - Vol. 27, № 5. - P. 796-802.

20. Baer, H. Transforming growth factor betas and their receptors in human liver cirrhosis / H. Baer, H. Friess, M. Abou-Shady et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -1998. Vol. 10, № 12. - P. 1031-1039.

21. Bahr, M. Cytokine gene polymorphisms and the susceptibility to liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis С / M. Bahr, M. Menuawy, K. Boeker et al. // Liver Int. 2003. - Vol. 23. - P. 420-425.

22. Banner, B. Inflammatory markers in chronic hepatitis С / B. Banner, C. Allan, L. Savas et al. // Virchows Arch. 1997. - Vol.431, № 3. - P. 181 -187.

23. Barrett, S. The natural course of hepatitis С virus infection after 22 years in a unique homogenous cohort: spontaneous viral clearance and chronic HCV infection / S. Barrett, J. Goh, B. Coughlan et al. // Gut. 2001. - Vof. 49, № 3. - P. 423-430.

24. Bataller, R. Liver fibrosis / R. Bataller, D. Brenner // J. Cli. Invest. 2005. -Vol. 115, №2.-P. 209-218.

25. Dataller, R. Hepatitis С virus core and nonstructural proteins induce fibrogenic effects in hepatic stellate cells / R. Dataller, Y. Paik, J. Lindquist et al. // Gastroenterol. -2004.-Vol. 126.-P. 529-540.

26. Bayer, E. Transforming growth factor-betal in autoimmune hepatitis: correlation of liver tissue expression and serum levels with disease activity / E. Bayer, W. Herr, S. Kanzler et al. // J. Hepatol. 1998. - Vol. 28, № 5. - P. 803-811.

27. Bedossa, P. Sampling variability of the liver fibrosis in chronic hepatitis С / P. Bedossa, D. Dargere, V. Paradis // Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 1449-1457.

28. Bedossa, P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group / P. Bedossa, T. Poynard // Hepatology. -1996.-Vol. 24.-P. 289-293.

29. Benyon, R. Extracellular matrix degradation and the role of hepatic stellatecells / R. Benyon, M. Arthur // Sem. Liver Dis. 2001. - Vol. 21. - P. 373-384.

30. Berlanga, J.Epidermal growth factor protects against carbon tetrachloride-induced hepatic injury / J. Berlanga, M. Caballero, D. Remirez et al. // Clin. Sci. -1998.-Vol. 94.-P. 219-223.

31. Bhathal, P. Reduction of the increased portal vascular resistance of the isolated perfused cirrotic rat liver by vasodilatators / P. Bhathal, H. Grossman // J. Hepatol. -1985.-№ 1.-P.325.

32. Bissel, D. The role of extracellular matrix in normal liver / D. Bissel, M. Choun // Scand. J. Gastroenterol. 1988. - Vol. 23, Suppl. 105. - P. 1-13.

33. Boissan, M. Overexpression of IRS-2 in human and murine hepatocellular carcinoma / M. Boissan, E. Beurel, D. Wendum et al. // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42, Suppl. 2. - P. 125.

34. Boylan, J. Uncoupling of hepatic epidermal growth factor-mediated mitogen-activation in the fetal rat / J. Boylan, P. Gruppuso // J. Biol. Chem. -1998. - Vol. 273, № 6. - P. 3784- 3790.

35. Brenner, D. New aspects of hepatic fibrosis / D. Brenner, T. Waterboer, S. Choi et al. //. J. Hepatol. 2000. - Vol. 32, Suppl. 1. - P. 32-38.

36. Britton, R. Intracellular signaling pathways in stellate cell activation / R. Britton, B. Bacon // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1999. - Vol. 23, № 5. - P. 922-925.

37. Burr, A. Anti-hepatocyte growth factor antibody inhibits hepatocyte proliferation during liver regeneration / A. Burr, K. Toole, C. Chapman et al. // J. Pathol. 1998. - Vol. 185. - P. 298-302.

38. Buskila, D. Hepatitis C-associated arthritis / D. Buskila // Curr. Opin. Rheumatol. 2000. - Vol. 12, № 4. - P. 295-299.

39. Caballero, ML. Epidermal growth factor reduces multiorgan failure induced by thioacetamide / ML. Caballero, J. Berlanga, D. Ramirez et al. // Gut. 2001. - Vol. 48.- P. 34-40.

40. Cacheux, W. Hepatocellular carcinoma chemoprevention: towards combined EGFR and IGFR targeting? / W. Cacheux, E. Schiffer, V. Barbu et al. // J. Hepatol. -2005. Vol. 42, Suppl. 2. - P. 17.

41. Cacopardo, B. Leucocyte interferon-alpha retreatment for chronic hepatitis С patients previously intolerant to other interferons / B. Cacopardo, F. Benanti, G. Brancati et al. // J. Viral. Hepat. 1998. - Vol. 5, № 5. . p. 333-339.

42. Cacoub, P. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis С virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. The GERMIVIC / P. Cacoub, C. Renou, E. Rosenthal et al. // Medicine (Baltimore). 2000. - Vol. 79, № 1. - P. 4756.

43. Cai W. Study on the influence factors of the serum fibrosis markers / W. Cai, J. Tao, H. Weng et al. // Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2003. - Vol. 11, № 1. -P. 23-25.

44. Campbell, S. Effect of alcohol withdrawal on liver transaminase levels and markers of liver fibrosis / S. Campbell, P. Timms, P.R. Maxwell et al. // J. Gastroenterol. Hepatol.-2001.-Vol. 16, № 11.-P. 1254-1259.

45. Caro, J. Insulin-like growth factor I binding in hepatocytes from human liver, human hepatoma, and normal, regenerating, and fetal rat liver / J. Caro, J. Poulos, O. Ittoop et al. // J. Clin. Invest. 1988. - Vol. 81. - P. 976-981.

46. Castilla-Cortazar, I. Hepatoprotective effects of insulin-like growth factor I in rats with carbon tetrachloride-induced cirrhosis / I. Castilla-Cortazar, M. Garsia, B. Muguerza et al. // Gastroenterology. 1997. - Vol. 113, № 5. - P. 1682-1691.

47. Castilla-Cortazar, L. Impaired intestinal sugar transport in cirrhotic rats: correction by low doses of insulin-like growth factor 1 / L. Castilla-Cortazar, J. Prieto, E. Urdaneta et al. // Gastroenterology. 1997. - Vol. 113, № 4. - P. 1180-1187.

48. Cemborain, A. Osteopenia in rats with liver cirrhosis: beneficial effects of IGF-I treatment / A. Cemborain, I. Castilla-Cortazar, M. Garcia et al. // J. Hepatol. 1998. -Vol. 28, № l.-P. 122-131.

49. Ching, K. Suppression of constitutive cytochrome P450 gene expression byepidermal growth factor receptor ligands in cultured rat hepatocytes / K. Ching, K. Tenney, J. Chen et al. // Drug Metabolizm Disposition. 1996. - Vol. 24, № 5. - P. 542546.

50. Cizkova, D. Long-term Three-dimensional culture of human foetal hepatocytes / D. Cizkova, J. Mokiy, S. Micuda et al. // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42, Suppl. 2. - P.258.

51. Crone, J. Reversibility of cirrhosis regenerative liver nodules upon NTBC treatment in a child with tyrosinaemia type I / J. Crone, D. Moslinger, O.A. Bodamer et al. // Acta Paediatr. 2003. - Vol. 92. - P. 625-628.

52. Date, M. Modulation of transforming growth factor beta function in hepatocytes and hepatic stellate cells in rat liver injury / M. Date, K. Matsuzaki, M. Matsushita et al. // Gut. 2000. - Vol. 46. - P. 719-724.

53. Davis, C.G. The many faces of epidermal growth factor repeats / C.G. Davis //NewBiol. I990.-Vol. 2, № 5. - P. 410-419.

54. Deng, L. Serum markers and pathological evaluation in hepatitis fibrosis of chronic hepatitis В treated with interferon alpha / L. Deng, Y. Zhou, X. Peng et al. // Zhonghua Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2001. - Vol. 9, Suppl. - P. 66-67.

55. Ding, H. Correlation between liver fibrosis stage and serum liver fibrosis markers in patients with chronic hepatitis В / H. Ding, Y. Chen, X. Feng et al. // Zhonghua Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2001. - Vol. 9, № 2. - P. 78-80.

56. Donaghy, A. Regulation of the growth hormone receptor/binding protein, insulin-like growth factor ternary complex system in human cirrhosis / A. Donaghy, P. Delhanty, К. Ho et al. // J. Hepatol. 2002. - Vol. 36, № 6. - P. 751-758.

57. Donaghy, A. Growth hormone therapy in patients with cirrhosis: a pilot study of efficacy and safety / A. Donaghy, R. Ross, C. Wicks et al. // Gastroenterology.1997.-Vol. 113, №5.-P. 1617-1622.

58. Eguchi, S. Fulminant hepatic failure in rats: survival and effect on blood chemistry and liver regeneration / S. Eguchi, A. Kamlot, J. Ljubimova et al. // Hepatology. 1996. - Vol. 24, № 6. - P. 1452-1459.

59. Eibl, N. Development of insulin-dependent diabetes mellitus in a patient with chronic hepatitis С during therapy with interferon- alpha / N. Eibl, M. Gschwantler, P. Ferenci et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. - Vol. 13, № 3. - P. 295-298.

60. Erhardt, A. HFE mutations and chronic hepatitis C: H63D and C282Y heterozygosity are independent risk factors for liver fibrosis and cirrhosis / A. Erhardt, A. Maschner-Olberg, C. Mellenthin et al. // J. Hepatol. 2003. - Vol. 38. - P. 335-342.

61. Fabris, P. Insulin-dependent diabetes mellitus during a-interferon therapy for chronic viral hepatitis / P. Fabris, C. Betterle, N. Greggio et al. // J. Hepatol. 1998. -Vol. 28, №3.-P. 514-517.

62. Feng, X. Clinical evaluation of serum collagen type IV in diagnosing liver fibrosis / X. Feng, D. Shen, J. Wang // Zhonghua Nei. Ke. Za. Zhi. 1995. - Vol. 34, № 7. - P. 439-442.

63. Finzi, L. Gallbladder mucin hyperproduction is induced by the epidermal growth factor receptor pathway? A potential pathogenic mechanism in gallstone disease / L. Finzi, V. Barbu, P.R. Burgel et al. // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42,1. Suppl. 2. P. 113.

64. Flisiak, R. Circulating transforming growth factor beta (1) as an indicator of hepatic function impairment in liver cirrhosis / R. Flisiak, B. Pytel-Krolczuk, D. Prokopowicz / Cytokine. 2000. - Vol. 12, № 6. - P. 677-681.

65. Flisiak, R. Transforming growth factor beta in pathogenesis of liver diseases / R. Flisiak, A. Wiercinska-Drapalo, E. Tynecka // Wiad. Lek. 2000. - Vol. 53, № 9-10.-P. 530-537.

66. Forns, X. Identification of chronic hepatitis С patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model / X. Forns, S. Ampurdanes, J. Llovet et al. // Hepatology. -2002.- Vol. 36. P. 986-992.

67. Friedman, S. Liver fibrosis from bench to bedside / S. Friedman // J. Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - P. 38-53.

68. Friedman, S. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury / S. Friedman // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. -P. 2247-2250.

69. Frustaci, A. Lone hepatitis С virus myocarditis responsive to immunosuppressive therapy / A. Frustaci, F. Calabrese, C. Chimenti et al. // Chest. -2002. Vol. 122, № 4. - P. 1348-1356.

70. Fukuda, Y. Assessment and treatment of liver diseasein Japanese haemophilia patients / Y. Fukuda, I. Nakano, Y. Katano et al. // Haemophilia. 1998. - Vol. 4, № 4. -P. 595-600.

71. Fukujin, H. Additivity of the proliferative effects of HGF/S.F. and EGF onhepatocytes / H. Fukujin, Т. Fujita, Т. Mine // Biochem Biophys Res Commun. 2000. - Vol. 278. - P. 698-703.

72. Gabrielli, G. Liver stellate cells and aminoterminal peptide of type III procollagen in chronic hepatitis С treated with interferon / G. Gabrielli, M. Casaril, A. Stanzial et al. // Hepatogastroenterology. 2003. - Vol. 50, № 54. - P. 2017-2021.

73. Gallego-Rojo, F. Bone mineral density, serum insulin-like growth factor I, and bone turnover markers in viral cirrhosis / F. Gallego-Rojo, J. Gonzalez-Calvin, M. Munoz-Torres et al. // Hepatology. 1998. - Vol. 28, № 3. - P. 695-699.

74. Gentilini, A. Characterization and regulation of insulin-like growth factor bindihg proteins in human hepatic stellate cells / A. Gentilini, D. Feliers, M. Pinzani et al. //J. Cell. Physiol. 1998. - Vol. 174. - P. 240-250.

75. Ghahary, A. Effects of partial hepatectomy on insulin-like growth factor binding protein-1 expression / Ghahary, A., Minuk G., Luo J. et al. / A. Ghahary, G. Minuk, J. Luo et al. // Hepatology. 1992. - Vol. 15, № 6. - P. 1125-1131.

76. Goodlad, R. Regulatory Peptides / R. Goodlad, N. Wringht 1989. - P. 184.

77. Gregorio, G. Autoantibody prevalence in children with liver disease due to chronic hepatitis С virus (HCV) infection / G. Gregorio, P. Pensati, R. lorio et al. // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 112, № 3. - P. 471-476.

78. Gressner, A. Hepatocyte-conditioned medium potentiates insulin-like growth factor (IGF) 1 and 2 stimulated DNA synthesis of cultured fat storing cells /А. Gressner, A. Brenzel, T. Vossmeyer // Liver. 1993. - Vol. 13. - P. 86-94.

79. Gressner, A. Molecular dissection of the mitogenic effect of hepatocytes on cultured hepatic stellate cells / A. Gressner, B. Lahme, A. Brenzel // Hepatology. -1995 -Vol. 22. -P. 1507-1518.

80. Gressner, A. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis / A. Gressner, R. Weiskirchen, K. Breitkopf et al. // Front. Biosci. 2002. - Vol. 7. - P. 793-807.

81. Guechot, J. Serum hyaluronan as a marker of liver fibrosis in chronic viral hepatitis C: effect of alpha-interferon therapy / J. Guechot, A. Loria, L. Serfaty et al. // J. Hepatol. 1995. - Vol. 22, № 1. - P. 22-26.

82. Guechot, J. Prognostic value of serum hyaluronan in patients with compensated HCV cirrhosis / J. Guechot, L. Serfaty, A.M. Bonnand et al. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32, № 3. - P. 447-452.

83. Gurtubay, I. Development of myasthenia gravis after interferon alpha therapy /1. Gurtubay, G. Morales, O. Arechaga et al. // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. -1999.-Vol. 39, №2. P. 75-78.

84. Hammel, P. Regression of liver fibrosis after biliary drainage in patients with chronic pancreatitis and stenosis of the common bile duct / P. Hammel, A. Couvelard, D. Toole et al. // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344. - P. 418-423.

85. Haufel, T. Three distinct roles for TGF-P during intercellular induction of apoptosis: a review / T. Haufel, S. Dormann, J. Hanusch et al. // Anticancer Research. 1999. - Vol. 19. - P. 105-112.

86. Hellerbrand, C. The role TGFpi in initiating hepatic stellate cell activation in vivo / C. Hellerbrand, B. Stefanovic, F. Giordano et al. // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30. - P. 77-87.

87. Hellier, S. Association of genetic variants of the chemokine receptor CCR5 and its ligands, RANTES and MCP-2, with outcome of HCV infection / S. Hellier, A. Frodsham, B. Henning et al. // Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 1468-1476.

88. Hopfner, M. Targeting the epidermal growth factor receptor by gefltinib for treatment of hepatocellular carcinoma / M. Hopfner, A. Sutter, A. Huether et al. // J. Hepatol. 2004. -Vol. 41, № 6. - P. 1008-1016.

89. Ikeda, H. Inhibitory effect of tranilast on activation and transforming growth factor pi expression in cultured rat stellate cells / H. Ikeda, M. Inao, K. Fujiwara // Hepatol. Rap. Lit. Rev. 1996. - Vol. 26. - P. 9.

90. Imbert-Bismut, F. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis С virus infection: a prospective study / F. Imbert-Bismut, V. Ratziu, L. Pieroni etal.//Lancet.-2001. Vol. 357. - P. 1069-1075.

91. Inaba, T. Growth hormone/insulin-like growth factor 1 axis alterations contribute to disturbed protein metabolism in cirrhosis patients after hepatectomy / T. Inaba, H. Saito, T. Inoue et al. // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31, № 2. - P. 271-276.

92. Inuzuka, S The significance of colocalization of plasmigen activator inhibitor-1 and vitronectin in hepatic fibrosis / S. Inuzuka, T. Ueno, T. Torimura et al. // Scan. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32, № 10. - P. 1052-1060.

93. Iredale, J. Human hepatic lipocytes synthesis tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1): implications for regulation of matrix degradation in liver / J. Iredale, G. Murphy, R. Hembry et al. // J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 90. -P. 282-287.

94. Ishibashi, K. Changes in serum fibrogenesis markers during interferon therapy for chronic hepatitis type С / К. Ishibashi, Т. Kashiwagi, A. Ito et al. // Hepatology. -1996. Vol. 24, № 1. - P. 27-31.

95. Jablonska, J. Immunological disorders in patients with chronic viral hepatitis type С / J. Jablonska, J. Zabek, J. Kozlowska et al. // Przegl. Epidemiol. 2001. -Vol. 55, №4.-P. 459-464.

96. Kammer, A. Molecular mimicry of human cytochrome P450 by hepatitis С virus at the level of cytotoxic T cell recognition / A. Kammer, S. van der Burg, B. Grabscheid et al. //J. Exp. Med. 1999. - Vol. 190, № 2. - P. 169-176.

97. Kanzler, S. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis С infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-beta / S. Kanzler, M. Baumann, P. Schirmacher et al. // J. Viral. Hepat. 2001. - Vol. 8, № 6. - P. 430-437.

98. Kim, H. Expression of transforming growth factor beta-1 in chronic hepatitis and hepatocellular carcinoma associated with hepatitis С virus infection / H. Kim, Y. Chung, B. Song et al. // Korean J. Intern. Med. 2000. - Vol. 15, № 3. - P. 165-170.

99. Kojima, H. Long-term histological prognosis and serum fibrosis markers in chronic hepatitis / H. Kojima, Y. Hongo, H. Harada et al. // J. Gastroenterol. Hepatol.-2001.-Vol. 16, №9.-P. 1015-1021.

100. Komuves, L. Expression of epidermal growth factor and its receptor in cirrhotic liver disease / L. Komuves, A. Feren, A. Jones et al. // J. Histochem. Cytochem. 2000. -Vol.48, №6. - P. 821-830.

101. Koukoulis, G. Vitronectin in the cirrhotic liver: an immunomarker of maturefibrosis / G. Koukoulis, J. Shen, I. Virtanen et al. I I Hum. Pathol. 2001. - Vol. 32, № 12.-P. 13 56-1362.

102. Kugharz, E. Clinical and experimental studies on collagen metabolism in hepatic disorders / E. Kugharz // Rev. Roum. Med. 1984. - Vol. 22, № 2. - P. 129140.

103. Kweon, Y. Decreasing fibrogenesis: an immunohistochemical study of paired liver biopsies following lamivudine therapy for chronic hepatitis В / Y. Kweon, Z. Goodman, J. Dienstag et al. // J. Hepatol. 2001. - Vol. 35, № 6. - P. 749-755.

104. Lee, J. Structure and localization of the IGFBP-1 gene and its expression during liver regeneration / J. Lee, L. Greenbaum, B. Haber et al. // Hepatology. 1994. -Vol. 19, №3.-P. 656-665.

105. Lee, Y. The human hepatitis В virus transactivator X gene product regulates Spl mediated transcription of an insulin-like growth factor II promoter 4 / Y. Lee, S. Lee, Y. Lee et al. // Oncogene. 1998. - Vol. 16, № 18. - P. 2367-2380.

106. Letterio, J. Regulation of immune responses by TGF-P / J. Letterio, A. Roberts // Annu. Rev. Immunol. 1998.-Vol. 16. - P. 137-161.

107. Li, J. Tissue inhibitor of mettalo-proteinase in increased in the serum of precirrhotic and alcoholic patients and can serve as marker of fibrosis / J. Li, A. Rosman, M. Leo et al. // Hepatology. 1994. - Vol.19. - P. 1418-1425.

108. Liang, X. Value of simultaneous determination of serum hyaluronic acid, collagen type IV and the laminin level in diagnosing liver fibrosis / X. Liang, H. Zheng // Hunan. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. 2002. - Vol. 27, № 1. - P. 67-68.

109. Lindquist, J. Regulation of collagen al (I) expression in hepatic stellate cells / J. Lindquist, B. Stefanovic, D. Brenner // J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 35, № 12. -P. 80-83.

110. Liu, F. The effect of serum TGFbl of patients with chronic hepatitis В inliver fibrosis formation / F. Liu, B. Li, Y. Nan // Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi.-1999.-Vol. 4.-P. 196-198.

111. Llovet, J. Molecular pathogenesis of hepatocellular carcinoma in HCV-cirrhotic patients: genes and signaling pathways involved / J. Llovet, Y. Chen, W. Wurmbach // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42, № 2. - P. 97.

112. Lucidarme, O. Non-invasive detection of liver fibrosis: Is superparamagnetic iron oxide particl-enhanced MR imaging a contributive technique? /О. Lucidarme, F. Baleston, M. Cadi et al. // Eur. Radiol. 2003. - Vol. 13. -P. 467-474.

113. Lunel, F. Treatment of autoimmune and extrahepatic manifestations of hepatitis С virus infection / F. Lunel, P. Cacoub // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31, №. 1. - P. 210216.

114. Luo, J.C. Clinical significance of serum auto-antibodies in Chinese patients with chronic hepatitis C: negative role of serum viral titre and genotype / J.C. Luo, S.J. Hwang, C.P. Li et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 13. - P. 475-479.

115. Luo, R. Diagnostic value of five serum markers for liver fibrosis /R. Luo, S. Yang, J. Xie et al. // Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2001. - Vol. 9, № 3. -P. 148-150.

116. Manns, M.P. Hepatotropic viruses and autoimmunity / M.P. Manns // J. Viral. Hepat.- 1997.-Vol. 4, № 1. P. 7-10.

117. Manns, M. Autoimmunity and extrahepatic manifestations in hepatitis С virus infection / M. Manns, E. Rambusch // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31, № 1. -P. 39-42.

118. Marti, U. Biological effect of epidermal growth factor, with special emphasis on the gastrointestinal tract and liver update / U. Marti, S. Burven, A. Jones // Hepatology. 1989.- Vol. 9. - P. 126-138.

119. Matsuda, Y. Preventive and therapeutic effects in rats of hepatocyte growth factor infusion on liver fibrosis/cirrhosis. / Y. Matsuda, K. Matsumoto, A. Yamada et al. //Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 81-89.

120. Mazzoran, L. Effects of interferon therapy on fibrosis serum markers in HCV-positive chronic liver disease / L. Mazzoran, G. Tamaro, M. Mangiarotti et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 10, № 2. - P. 125-131.

121. McGuire, R. The role of extracellular matrix in regulating fenestrations of sinusoidal endothelial cells isolated from normal rat liver / R. McGuire, D. Bissel, J. Boyles et al. // Hepatology. 1992. - Vol. 15. - P. 989-995.

122. Mi, N. Hepatitis С virus core protein represses the p21 promoter through inhibition of a TGF- pathway / N. Mi, Y. Eun, J. Hyun // J. General Virology. 2002. -Vol. 83.-P. 2145-2151.

123. Michalopoulos, G. Liver Regeneration / G. Michalopoulos, M. DeFrances // Science. 1997. - Vol. 276, № 5309. - P. 60-66.

124. Mitaka, Т. Small cell colonies appear in the primary culture of adult rat hepatocytes in the presence of of nicotinamide and epidermal growth factor /Т. Mitaka, M. Mikami, G. Sattler et al. // Hepatology. 1992. - Vol. 16, № 2. -P. 440-447.

125. Miwa, Y. Plasma levels and hepatic mRNA expression of transforming growth factor-beta (1) in patients with fulminant hepatic failure / Y. Miwa, P. Harrison, F. Farzaneh // J. Hepatol. 1997. - Vol. 27, № 5. - P. 780-788.

126. Moller, S. Elevated carboxy terminal cross linked telopeptide of type I collagen in alcoholic cirrhosis: relation to liver and kidney function and bone metabolism / S. Moller, M. Hansen, J. Hillingso et al. // Gut. 1999. - Vol. 44, №3. -P. 417-423.

127. Moller, S. The acid-labile subunit of the ternary insulin-like growth factor complex in cirrhosis: relation to liver dysfunction / S. Moller, A. Juul, U. Becker et al. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32, № 3. - P. 441-446.

128. Morali, G. Hepatic production of insulin-like growth factors in normal and diseased liver / G. Morali, A. Shitrit, M. Eran et al. // Hepatogastroenterology. 2005. -Vol. 52, №65.-P. 1511-1515.

129. Muhlbauer, M. A novel MCP-1 gene polymorphism is associated with hepatic MCP-1 expression and severity of HCV- related liver disease / M. Muhlbauer, A. Bosserhoff, A. Hartmann et al. // Gastroenterology. 2003. - Vol. 125. - P. 10851093.

130. Murawaki, Y. Serum matrix metalloproteinase-1 in patients with chronic viral hepatitis / Y. Murawaki, Y. Ikuta, Y. Idobe et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. -Vol. 14,№2.-P. 138-145.

131. Murawaki, Y. Serum matrix metalloproteinase-3 (atromelysin-1) concentration in patients with chronic liver disease / Y. Murawaki, Y. Ikuta,

132. К. Okamoto et al. // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31, № 3. -P. 474-481.

133. Murawaki, Y. Plasma transforming growth factor- beta 1 concentrations in patients with chronic viral hepatitis / Y. Murawaki, Y. Nishimura, Y. Ikuta et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 13, № 7. - P. 680-684.

134. Murawaki, Y. Clinical usefulness of serum matrix metalloproteinase-2 concentration in patients with chronic viral liver disease / Y. Murawaki, S. Yamada, Y. Ikuta et al. // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30, № 6. - P. 1090-1098.

135. Muretto, P. Reversibility of cirrhosis in patients cured of thalassemia by bone marrow transplantation / P. Muretto, E. Angelucci, G. Lucarelli // Ann. Intern. Med. -2002. Vol. 136. - P. 667-672.

136. Myers, R.P. Serum biochemical markers accurately predict liver fibrosis in HIV and hepatitis С virus co-infected patients / R.P. Myers, Y. Benhamou, F. Imbert-Bismut // AIDS. 2003. - Vol. 17. - P. 721-725.

137. Nakamura, T. Suppression of transforming growth factor-beta results in upregulation of transcription of regeneration factors after chronic liver injuiy / T. Nakamura, T. Ueno, M. Sakamoto et al. // J. Hepatol. 2004. - Vol. 41, № 6. -P. 974-982.

138. Naveau, S. Alpha-2-macroglobulin and hepatic fibrosis. Diagnostic interest / S. Naveau, T. Poynard, C. Benattar et al. // Dig. Dis. Sci. 1994. - Vol. 39. -P. 2426-2432.

139. Nedic, O. Alterations of IGF-binding proteins in patients with alcoholic liver cirrhosis / O. Nedic, J. Nikolic, L. Hajdukovic-Dragojlovic et al. // Alcohol. 2000. -Vol. 21, №3.-P. 223-229.

140. Neubauer, K. Liver fibrosis and altered matrix synthesis / K. Neubauer, B. Saile, G. Ramadori // Can. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 15, № 3. - P. 187-193.

141. Neuman, M. Serum tumour necrosis factor-alpha and transforming growth factor-beta levels in chronic hepatitis С patients are immunomodulated by therapy / M. Neuman, J. Benhamou, M. Bourliere et al. // Cytokine. 2002. - Vol. 21, № 17. -P. 108-117.

142. Neuman, M. Role of cytokines in the assessment of the severity of chronic hepatitis С and the prediction of response to therapy / M. Neuman, J. Benhamou, A. Ibrahim et al. // Rom. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 11, № 2. - P. 97-103.

143. Neuman, M. Kinetics of serum cytokines reflect changes in the severity of chronic hepatitis С presenting minimal fibrosis / M. Neuman, J. Benhamou, I. Malkiewicz et al. // J. Viral. Hepat. 2002. - Vol. 9, № 2. - P. 134-140.

144. Neuman, M. Predictors of sustained response to alpha interferon therapy in chronic hepatitis С / M. Neuman, J. Benhamou, M. Martinet et al. // Clin Biochem. -1999. Vol. 32, № 7. - P. 537-545.

145. Nikolic, J. Serum insulin-like growth factor (IGF)- II is more closely associated with liver dysfunction than is IGF-I in patients with cirrhosis / J. Nikolic, V. Todorovic, M. Bozic et al. // Clim. Chim. Acta. 2000. - Vol. 294, № 1-2. - P. 169177.

146. Nojgaard, C. Effect of antiviral therapy on markers of fibrogenesis in patients with chronic hepatitis С / С. Nojgaard, J. Johansen, H. Krarup et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 38. - P. 659-665.

147. Oberti, F. Non-invasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis / F. Oberti, E. Valsesia, C. Pilette et al. // Gastroenterology. 1997. - Vol. 113, № 5. - P. 1609-1616.

148. Oh, S. Hepatic fibrosis: are any of the serum markers useful? / S. Oh, N. Afdhal // Curr. Gastroenterol. Rep. 2001. - Vol. 3. - P. 12-18.

149. Okuno, M. Retinoids in liver fibrosis and cancer / M. Okuno, S. Kojima, K. Akita et al. // Front. Biosci. 2002. - Vol. 7. - P. 204-218.

150. Ortiz, V. Contribution of obesity to hepatitis C- related fibrosis progression / V. Ortiz, M. Berenguer, J. Rayon et al. // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97, № 9.-P. 2408-2414.

151. Ottesen, L. The insulin-like growth factor binding protein 3 ternary complex is reduced in cirrhosis / L. Ottesen, F. Bendtsen, A. Flyvbjerg // Liver. 2001. - Vol. 21, №5.-P. 350-356.

152. Pares, A. Serum hyaluronate reflects hepatic fibrogenesis in alcoholic liver disease and is useful as a marker of fibrosis / A. Pares, R. Deulofeu, A. Gimenez et al. // Hepatology. 1996. - Vol. 24, № 6. - P. 1399-1403.

153. Patel, K. Clinical use of hyaluronic acid as a predictor of fibrosis change in hepatitis С / К. Patel, A. Lajoie, S. Heaton et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. -Vol. 18.-P. 253-257.

154. Picardi, A. Low doses of insulin-like growth factor-I improve nitrogen retention and food efficiency in rat with early cirrhosis / A. Picardi, A.C. Deoliveira, B. Muguerza et al. // J. Hepatol. -1997. Vol. 26. - P. 191-202.

155. Pinzani, M. Endotelin 1 is overexpressed in human cirrotic liver and exerts multiple effects on activated hepatic stellate cells / M. Pinzani, S. Milani, R. De Franco et al. // Gastroenterology. 1996. - Vol. 110. - P. 534-541.

156. Plebani, M. Biochemical markers of hepatic fibrosis / M. Plebani, A. Burlina // Clin. Biochem. 1991. - Vol. 24, № 3. - P. 219-239.

157. Plevris, J. Serum hyaluronan a non-invasive test for diagnosing liver cirrhosis / J. Plevris, G. Haydon, K. Simpson et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2000. - Vol.12, № 10.-P. 1121-1127.

158. Pontinha, N. Serum hyaluronan as a marker of liver fibrosis in asymptomatic chronic viral hepatitis В / N. Pontinha, H. Pessegueiro, H. Barros // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1999. - Vol. 59, № 5. - P. 343-347.

159. Powell, E. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis С / E. Powell, C. Edwards-Smith, J. Hay et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31, № 4. - P. 828-833.

160. Poynard, T. A simple biological index for detection of alcoholic liver diseasein drinkers / Т. Poynard, A. Aubert, P. Bedossa et al. // Gastroenterology. 1991. -Vol. 100.-P. 1397-1402.

161. Poynard, T. GERMED group. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis С virus: Longitudinal validation in a randomized trial / T. Poynard, F. Imbert-Bismut, V. Ratziu et al. // J. Viral. Hepat. 2002. - Vol. 9. - P. 128-133.

162. Poynard, T. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С / T. Poynard, J. McHutchison, M. Manns et al. // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 1303-1313.

163. Poynard, T. Biochemical surrogate markers of liver fibrosis and activity in a randomized trial of peginterferon alfa-2b and ribavirin / T. Poynard, J. McHutchison, M. Manns et al. // Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 481-492.

164. Price, L. Epidermal growh factor increases antioxidant enzyme and surfactant system development during hyperoxia and protects fetal lungs in vitro from hyperoxic toxicity / L. Price, Y. Chen, L. Frank // Pediatr. Res. 1993. - Vol. 34. - P. 577-585.

165. Ray, S. Transforming growth factor beta in hepatitis С virus infection: in vivo and in vitro findings / S. Ray, S. Broor, Y. Vaishnav // J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. - Vol. 18, № 4. - P. 393-403.

166. Regev, A. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection / A. Regev, M. Berho, L. Jeffers et al. // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97. - P. 2614-2618.

167. Rinderknecht, E. The amino acid sequence of human insulin-like growth factor-I and its structural homology with proinsulin / E. Rinderknecht, R.E. Humbel //J. Biol. Chem. 1978. - Vol. 253. - P. 2769-2776.

168. Rinderknecht, E. Primary structure of human insulin-like growth factor-II / E. Rinderknecht, R.E. Humbel // FEBS. Lett. 1978. - Vol. 89. - P. 283-286.

169. Rojdmark, S. Decreased IGF-I bioavailability after ethanol abuse inalcoholics: partial restitution after short-term abstinence / S. Rojdmark, K. Brismar // J. Endocrinol. Invest. 2001. - Vol. 24, № 7. - P. 476-482.

170. Rosenberg, W. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohortstudy / W. Rosenberg, M. Voelker, R. Thiel // Gastroenterology. 2004. - Vol. 127, № 6.-P. 1704-1713.

171. Rosenberg, W.M. A cohort study of serum markers as predictors of human hepatic fibrosis assessed with histology and image analysis / W.M. Rosenberg, M. Voelker, R. Thiel et al. // submitted.

172. Russell, W. Type beta transforming growth factor reversibly inhibits the early proliferative response to partial hepatectomy in the rat / W. Russell, R. Coffey, A. Ouellette et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85. - P. 5126-5130.

173. Sakamoto, M. Ito cell contraction in response to endotelin-1 and substance P / M. Sakamoto, T. Ueno, M. Kin et al. // Hepatology. 1993. - Vol. 18. - P. 978-984.

174. Sanada, M. Clinical evaluation of sonoelasticity measurement in liver using ultrasonic imaging of internal forced low-frequency vibration / M. Sanada, M. Ebara, H. Fukuda et al. // Ultrasound. Med. Biol. 2000. - Vol. 26, № 9. - P. 14551460.

175. Sandrin, L. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis / L. Sandrin, B. Fourquet, J. Hasquenoph et al. // Ultrasound Med. Biol. -2003. Vol. 29. - P. 1705-1713.

176. Sanz, S. Expression of insulin-like growth factor I by activated hepatic stellate cells reduces fibrogenesis and enhances regeneration after liver injury / S. Sanz, J. Pucilowska, S. Liu //Gut. 2005. - Vol. 54. - P. 134-141.

177. Satsangi, J. A functional polymorphism of the stromelysin gene (MMP-3) influences susceptibility to primary sclerosing cholangitis / J. Satsangi, R. Chapman, N. Haldar et al. // Gastroenterology. 2001. - Vol. 121. - P. 124-130.

178. Savage, A. Epidermal growth factor in blood / A. Savage, V. Chatterjee, H. Gregory et al. // Regul. Peptid. 1986.-Vol. 16. - P. 199-206.

179. Scharf, J. Characterization of the IGF axis components in isolated rat hepatic stellate cells / J. Scharf, T. Knittel, F. Dombrowski et al. // Hepatology. 1998. -Vol. 27.-P. 1275-1284.

180. Scheving, L. Integral role of the EGF receptor in HGF-mediated hepatocyte proliferation / L. Scheving, M. Stevenson, J. Taylormoore et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol. 290. - P. 197-203.

181. Schiffer, E. Overexpression of TGF-a and EOF receptor, a key event in liver carcinogenesis, is induced by hypoxia specifically in hepatocytes / E. Schiffer, O. Rosmorduc, C. Rey et al. // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42, Suppl. 2. - P. 133.

182. Schulze-Bergkamen, H. Growth factor-induced EGR- 1 expression in human hepatocytes and hepatoma cells is depend on MEK/ERK- and PI3K/AKT-signalling / H. Schulze-Bergkamen, B. Fleischer, D. Suess et al. // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42, Suppl. 2.-P. 110.

183. Schulze-Krebs, A. Hepatitis С virus-replicating hepatocytes induce fibrogenic activation of hepatic stellate cells / A. Schulze-Krebs, D. Preimel, Y. Popov et al. //Gastroenterology. 2005. - Vol. 129, № 1.

184. Schuppan, D. How to assess the stage of fibrosis in chronic hepatitis С / D. Schuppan // Management of patients with viral hepatitis. Paris, 2004.

185. Schuppan, D. Matrix as a modulator of hepatic fibrogenesis / D. Schuppan, M. Ruehl, R. Somasundaram et al. // Sem. Liver Dis. -2001. Vol. 21. - P. 351-372.

186. Schuppan, D. Serum markers for liver fibrosis / D. Schuppan, U. Stolzel, C. Oesterling et al. // J. Hepatol. 1995. - Vol. 22. - P. 82-88.

187. Sedlaczek, N. Focal overexpression of insulin-like growth factor 2 by hepatocytes and cholangiocytes in viral liver cirrhosis / N. Sedlaczek, A. Hasilik, P. Neuhaus et al. // Br. J. Cancer. 2003. - Vol. 88, № 5. - P. 733-799.

188. Seehofer, D. Pituitary function test and endocrine status in patient with cirrhosisof the liver before and after hepatic transplantation / D. Seehofer, T. Steinmueller, K. Graef et al. // Ann. Transplant. 2002. - Vol. 7, № 2. - P. 32-37.

189. Shaarawy, M. Insulin-like growth factor binding protein-3: A novel biomarker for the assessment of the synthetic capacity of hepatocytes in liver cirrhosis / M. Shaarawy, M.A. Fikiy, B.A. Massound et al. // J. Biochem. 1991. - Vol. 19. - P. 1418.

190. Shibayama, Y. The role of sinusoidal stenoses in portal hypertension of liver cirrhosis / Y. Shibayama, K. Nakata // J. Hepatol. 1989. - Vol. 8. - P.60-71.

191. Shimahara, Y. Significance of serum type IV collagen level of hepatectomized patients with chronic liver damage / Y. Shimahara, N. Yamamoto, N. Uyama et al. // World J. Surg. 2002. - Vol. 26. - P. 451-456.

192. Shimizu, I. Antifibrogenic therapies in chronic HCV infection /1. Shimizu // Curr. Drug. Targets Infect. Disord. 2001. - Vol. 1, № 2. - P. 227-240.

193. Siagris, D. Viraemia, cryoglobulins and autoantibodies in haemodialysis patients infected with hepatitis С virus / D. Siagris, C. Labropoulou-Karatza, M. Christofidou et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. - Vol. 15, № 2. - P. 133137.

194. Sidlova, K. Insulin-like growth factor binding protein-3 in patients with livercirrhosis / К. Sidlova, M. Pechova, К. Kotaska et al. 11 Physiol. Res. 2002. - Vol. 51, № 6. - P. 587-590.

195. Silvestri, L. CYP enzyme polymorphism and susceptibility to HCV-related chronic liver disease and liver cancer / L. Silvestri, L. Sonzogni, A. De Silvestri et al. //Int. J. Cancer.-2003. Vol. 104. - P. 310-317.

196. Simmons, J. Autocrine and paracrine actions of intestinal fibroblast-derived insulin-like growth factors / J. Simmons, J. Pucilowska, P. Lund // Am. J. Physiol. -1999.-Vol. 276.-P. 817-827.

197. Song, B. Transforming growth factor-betal as a useful serologic marker of small hepatocellular carcinoma / B. Song, Y. Chung, J. Kim et al. // Cancer. 2002. -Vol. 94, №1.- P. 175-180.

198. Squadrito, G. High prevalence of non-organ-specific autoantibodies in hepatitis С virus-infected cirrhotic patients from southern Italy / G. Squadrito, M. Previti, M. Lenzi et al. // Dig. Dis. Sci. 2003. - Vol. 48, № 2. - P. 349-353.

199. Stickel, F. Serum hyaluronate correlates with histological progression in alcoholic liver disease / F. Stickel, G. Poeschl, D. Schuppan et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. - Vol. 15. - P. 945-950.

200. Stolz, D. Differencial modulation of hepatocyte growth factor stimulatedmotility by transforming growth factor-pi on rat liver epithelial cells in vitro / D. Stolz, G. Michalopoulos // J. Cell. Physiol. 1998. - Vol. 175, № 1. - P. 30-40.

201. Su, Q. Expression of c-erbB-2 protein and EGF receptor in hepatitis B, cirrhosis and hepatocellular carcinoma / Q. Su, Y. Liu / // Zhonghua. Bing. Li. Xue. Za. Zhi. 1995. - Vol. 24№ 2. - P. 93-95.

202. Tessari, P. Protein metabolism in liver cirrhosis: from albumin to muscle myofibrils / P. Tessari, // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2003. - Vol. 6, № 1. -P. 79-85.

203. Tietge, U. Hepatoma with severe non-islet cell tumor hypoglycemia / U. Tietge, K. Schofl, K. Ocran et al. // Am. J. Castroenterol. 1998. - Vol. 93, № 6. -P. 997-1000.

204. Tran, A. Non invasive prediction of severe fibrosis in patients with alcoholic liver disease / A. Tran, P. Hastier, E. Barjoan et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. 2000. -Vol. 24. - P. 626-630.

205. Trinchet, J. Clinical use of serum markers of fibrosis in chronic hepatitis / J. Trinchet // J. Hepatol. 1995. - Vol. 22. - P. 89-95.

206. Tsutsumi, M., Urashima S., Takase S. et al. Characteristics of serum hyaluronate concentrations in patients with alcoholic liver disease / M. Tsutsumi, S.

207. Urashima, S. Takase et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1997. - Vol. 21, № 9. - P. 1716-1721.

208. Ueki, T. Hepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in rats / T. Ueki, Y. Kaneda, H. Tsutsui H. et al. // Nat. Med. 1999. - Vol. 5, № 2. - P. 226-230.

209. Ueno, T. Long-term follow-up of interferon-treated chronic hepatitis С and serum hepatic fibrosis markers / T. Ueno, T. Ide, O. Hashimoto et al. // Hepatogastroenterology. 2001. - Vol. 48, № 40. - P. 1124-1128.

210. Uribe, J. Nonmitogenic actions of growth factors: an integrated view of their role in intestinal physiology and pathophysiology / J. Uribe, K. Barret // Gastroenterology. -1997.-Vol. 112.-P. 255-268.

211. Vella, F. Autoantibodies in chronic hepatitis C. Markers of autoimmunity or non-specific events? / F. Vella, P. Orlando, F. Attanasi et al. // Recenti. Prog. Med. -2001. Vol. 92, № 2. - P. 107-112.

212. Velu, T. Epidermal growth factor dependent transformation by a human EOF receptor proto-oncogene / T. Velu, L. Beguinot, W. Vass et al. // Science. -1987.-Vol.238. P. 1408-1410.

213. Wada, M. Does the presence of serum autoantibodies influence the responsiveness to interferon-alpha 2a treatment in chronic hepatitis С? / M. Wada, K. Kang, A. Kinugasa et al. // Intern. Med. 1997. - Vol. 36. - P. 248-254.

214. Walsh, K. Basement membrane peptides as markers of liver disease in chronic hepatitis С / К. Walsh, A. Fletcher, R. MacSween et al. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32, № 2. - P. 325-330.

215. Wang, J. Targeted overexpression of IGF-I evokes distinct patterns of organ remodeling in smooth muscle cell tissue beds of transgenic mice / J. Wang, W. Niu, Y. Nikiforov et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100. - P. 1425-1439.

216. Wang, J.G. Detection of serum type IV collagen and the alteration of this collagen in various liver diseases / J.G. Wang // Hunan. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. 2001. - Vol.26,№6.-P. 546-548.

217. Wang, T. Correlation of serum markers with fibrosis staging in chronic viral hepatitis / T. Wang, B. Wang, X. Liu // Zhonghua Bing. Li. Xue. Za. Zhi. 1998. - Vol.27, №3.-P. 185-190.

218. Wang, Y. Study on expression of transforming growth factor-beta 3 in the liver tissues / Y. Wang, L. Wang, S. Wang // Zhonghua Shi. Yan. He. Lin. Chuang. Bing. Du. Xue. Za. Zhi. 1998. - Vol. 12, № 1. - P. 61-63.

219. Wang, Z. The frequency of occurrence of autoantibodies against betal-adrenoceptors and its clinical relevance in patients with hepatitis vims myocarditis / Z. Wang, Y. Liao, M. Fu // Autoimmunity. 2001. - Vol. 34, № 4. - P. 241-245.

220. Wanless, I. Regression of human cirrhosis. Morphologic features and the genesis of incomplete septal cirrhosis /1. Wanless, E. Nakashima, M. Sherman // Arch. Pathol. Lab. Med. 2000. - Vol. 124, № 11. - P. 1599-1607.

221. Watanabe, S. Migration of cultered Ito cells is modulated by growth factors / S. Watanabe, X. Wang, H. Oide et al. // Hepatology. Rap. Lit. Rev. 1996. - Vol. 26. - P. 9.

222. Wells, R.G. TGF-beta signaling pathways / R.G. Wells, V. Fibrogenesis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000. - Vol. 279, № 5. - P. G845-850.

223. Wirth, S. Recombinant alfa-interferon plus ribavirin therapy in children and adolescents with chronic hepatitis С / S. Wirth, T. Lang, S. Gehring et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 36, № 5. - P. 1280-1284.

224. Wong, V. Thyrotoxicosis induced by alpha-interferon therapy in chronic viral hepatitis / V. Wong, A. Fu, J. George et al. // Clin Endocrinol. (Oxf). 2002. - Vol. 56, № 6. - P. 793-798.

225. Wong, V. Serum hyaluronic acid is a useful marker of liver fibrosis in chronic hepatitis С virus infection / V. Wong, V. Hughes, A. Trull et al. // J. Viral. Hepat. -1998.-Vol. 5, № 3. P. 187-192.

226. Wright, M. Factor V Leiden polymorphism and the rate of fibrosis development in chronic hepatitis С virus Infection / M. Wright, R. Goldin, S. Hellier et al. // Gut. -2003.-Vol. 52. P. 1206-1210.

227. Xie, J. Serum type IV collagen and laminin in patients with chronic hepatitis and its clinical significance / J. Xie, K. OuYang, T. Su // Hunan. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. 1998. - Vol. 23, № l.-P. 93-96.

228. Xie, S. The relation ship between the levels of serum fibrosis marks and morphometric quantitative measurement of hepatic histological fibrosis / S. Xie, J. Yao, S. Zheng et al. // Zhonghua Gan. Zang. Za. Zhi. 2000. - Vol. 8, № 4. - P. 203205.

229. Yakar, S. Normal growth and development in the absence of hepatic insulinlike growth factor I / S. Yakar, J. Liu, B. Stannard et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. - P. 7324-7329.

230. Yamada, M. Serum hyaluronic acid reflects the effect of interferon treatment on hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis С / M. Yamada, Y. Fukuda, Y. Koyama et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. - Vol. 11, № 7. - P. 646-651.

231. Yamada, M. Serum hyaluronan as a marker of liver fibrosis in hemophiliacs with hepatitis С virus-associated chronic liver disease / M. Yamada, Y. Fukuda, I. Nakano et al. // Acta Haematol. 1998. - Vol. 99. - P. 212-216.

232. Yamaguchi, M. Case report: insulin-like growth factor II expression in hepatocellular carcinoma with alcoholic liver fibrosis accompanied by hypoglycemia

233. M. Yamaguchi, S. Kamimura, J. Takada et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. -Vol. 13, № l.-P. 47-51.

234. Yamashita, Y. Effects of the deleted form of hepatocyte growth factor on serum hyaluronate levels in rats with liver cirrhosis / Y. Yamashita, A. Shiota, N. Fujise et al. // J. Vet. Med. Sci. 1998. - Vol. 60. - P. 359-360.

235. Yang, C. Liver fibrosis: insights into migration of hepatic stellate cells in response to extracellular matrix and growth factors / C. Yang, M. Zeisberg, B. Mosterman et al. // Gastroenterology. 2003. - Vol. 124, № 1. - P. 147-159.

236. Yasuda, H. Antifibrogenic effect of a deletion variant of hepatocyte growth factor on liver fibrosis in rats / H. Yasuda, E. Imai, A. Shiota et al. // Hepatology. -1996.-Vol. 24.-P. 636-642.

237. Yoshizawa, K. Long-term follow-up of hepatitis С virus infection: HLA class II loci influences the natural history of the disease / K. Yoshizawa, M. Ota, S. Saito et al. // Tissue Antigens. 2003. - Vol. 61. - P. 159-165.

238. Yuen, M. Transforming growth factor-beta 1, activin and follistatin in patients with hepatocellular carcinoma and patients with alcoholic cirrhosis / M. Yuen, S. Norris, L. Evans et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 37, № 2. - P. 233-238.

239. Yuste, J.R. Anticardiolipin antibodies in chronic viral hepatitis. Do they have clinical consequences? / J.R. Yuste, J. Prieto // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. -Vol. 15, №7. -P. 717-719.

240. Zein, N. Viral genotypes as determinants of autoimmune expression in chronic hepatitis С / N. Zein, D. Persing, A. Czaja // Mayo Clin. Proc. 1999.1. Vol. 74, № 5. P. 454-460.

241. Zheng, M. ROC curves in evaluation of serum fibrosis indices for hepatic fibrosis / M. Zheng, W. Cai, H. Weng et al. // World J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 8, №6.-P. 1073-1076.

242. Zheng, M. Determination of serum fibrosis indexes in patients with chronic hepatitis and its significance / M. Zheng, W. Cai, H. Weng et al. // Chin. Med. J. (Engl). 2003. - Vol. 116, № 3. - P. 346-349.

243. Zimmermarm, E. Cell-specific localization of insulin-like growth factor binding protein mRNAs in rat liver / E. Zimmermarm, L. Li, E. Hoyt et al. // Am. J. Physiol. 2000. - Vol. 278. - P. 447-457.

244. Zoremba, M. Transforming growth factor-P (TGF-P)-receptor gene expression in cultured rat hepatocytes / M. Zoremba, A. Gressner // Intern. Hepatol. Comm. -1996.-Vol. 5.-P. 166-176.