Клиническое течение и риск сердечно-сосудистых событий у больных хронической обструктивной болезнью легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Суворова Наталья Александровна

• Суворова Наталья Александровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Суворова Наталья Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Хроническая обструктивная болезнь легких и ее патогенез

1.2 Современные представления о маркерах системного воспаления при ХОБЛ

1.3 ХОБЛ и ее кардиоваскулярные эффекты

1.4 Остеопонтин у пациентов с ХОБЛ и сердечно-сосудистой патологией

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн и материал исследования

2.2 Общая клиническая характеристика обследованных пациентов

2.3 Методы исследования

2.3.1 Клинические методы исследования

2.3.2 Методы лабораторной диагностики

2.3.3 Методы инструментальной диагностики

2.3.4 Методика расчета прогностического индекса BODE

2.3.5 Статистические методы обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Изучение взаимосвязи между повышением уровня остеопонтина и степенью тяжести ХОБЛ

3.2 Выявление взаимосвязи между уровнем остеопонтина и дислипидемией

3.3 Определение корреляционных связей между уровнем остеопонтина и функциональной активностью тромбоцитов

3.4 Оценка влияния степени тяжести ХОБЛ на частоту сердечно-сосудистых событий

3.5 Оценка влияния повышенного уровня остеопонтина на частоту госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ и сердечно-сосудистых событий

3.6 Клинические примеры

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Хроническая обструктивная болезнь (ХОБЛ) легких является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире, приводит к повышенному использованию ресурсов, частым визитам к врачу, госпитализациям из-за обострений и необходимостью постоянного лечения [1, 5, 7]. Одним из ключевых механизмов, влияющих на патогенез ХОБЛ, является системное воспаление, в основе которого лежат различные экстрапульмональные проявления данного заболевания [17]. Развитие экстрапульмональных проявлений при ХОБЛ и коморбидное течение сочетанных заболеваний существенно ухудшает прогноз пациентов [64, 69]. У пациентов с ХОБЛ повышается вероятность развития ИБС, аритмий, сердечной недостаточности, заболеваний периферических сосудов [64, 103]. Кроме того, у пациентов с ХОБЛ чаще диагностируют гипертоническую болезнь, сахарный диабет [103]. Наличие сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХОБЛ может привести к неблагоприятным исходам, начиная от ухудшения качества жизни и заканчивая повышением общей и сердечнососудистой смертности [67].

Одной из ведущих причин летальности у пациентов с ХОБЛ являются сердечно-сосудистые осложнения [109]. Сердечно-сосудистая патология и ХОБЛ объединены между собой такими общими патогенетическими факторами, как эндотелиальная дисфункция, нарушения липидного обмена, развитие коагуляционных и эндокринных нарушений, нейрогуморальных расстройств [79, 80]. Имеется большое количество данных о том, что хроническое системное воспаление при ХОБЛ участвует в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза [81, 100].

В настоящее время ведется активный поиск маркеров эндотелиальной дисфункции и системного воспаления у пациентов с ХОБЛ с целью оценки сердечно-сосудистого риска [110, 112, 115]. Наиболее изученными являются фибриноген, ИЛ-6, ИЛ-8 и СРБ, имеющие достаточную чувствительность, но

низкую специфичность [38]. В крупном популяционном исследовании повышенный уровень С-реактивного белка, фибриногена и лейкоцитов у пациентов с ХОБЛ был связан с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, рака легких и пневмонии [39]. Такие маркеры, как ИЛ-6, ИЛ-8, матриксная металлопротеиназа-8 (ММП-8), ММП-9, СРБ, эластаза нейтрофилов и фактор некроза опухоли-а (ФНО- а), представляют статистически значимые корреляции с несколькими параметрами, такими как объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) [56, 57, 58, 59], форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) [56, 58] и со стадией GOLD [58], указывая на многообещающие возможности диагностики тяжести заболевания на основании концентрации маркеров в мокроте. Имеются данные о повышении уровня маркеров воспаления (ИЛ-8, СРБ, лейкотриена В4, ММП-8) в мокроте в момент обострения ХОБЛ [60, 61].

Одним из описанных в литературе маркеров системного воспаления является белок остеопонтин (ОПН), проявляющий про- и противовоспалительные свойства, вырабатывающийся как при остром, так и при хроническом воспалении [117, 119, 120]. Функционируя как воспалительный цитокин, ОПН может способствовать привлечению различных воспалительных клеток и модулировать воспалительный ответ [121, 122, 123]. Имеются данные об отрицательных эффектах ОПН при онкозаболеваниях, сердечно-сосудистой патологии, ХОБЛ [124, 125, 126, 127]. В некоторых исследованиях продемонстрирована роль ОПН в развитии атеросклероза, проведено изучение влияния уровня ОПН на тяжесть атеросклероза [130, 132, 134, 135]. Также было обнаружено, что ОПН может быть связан с повышением риска сердечно-сосудистых событий [131, 136, 139, 141].

Наибольший интерес представляют работы по изучению ОПН у пациентов с ХОБЛ. Одна из первых работ продемонстрировала наличие повышенной концентрации ОПН в гистологических образцах эпителия дыхательных путей пациентов с ХОБЛ [146]; в других работах было показано, что сигаретный дым повышает выработку ОПН в дыхательных путях, влияет на экспрессию ОПН в эндотелиальных клетках, посредством развития оксидативного стресса [147-149].

Исследования пациентов с ХОБЛ выявили повышение уровня ОПН в образцах мокроты [126], в крови при стабильном течении и при обострении [151]. Существующие в литературе данные недостаточно четко описывают взаимосвязь уровня ОПН и тяжести течения ХОБЛ, а также в литературе отсутствуют данные о возможности влияния повышенного уровня ОПН на повышение частоты сердечнососудистых осложнений у данной когорты пациентов.

Все вышеизложенное определяет актуальность исследования проблемы поиска предиктора усугубления ХОБЛ, а также развития осложнений, что позволило бы совершенствовать подходы в тактике ведения и в фармакологической терапии пациентов с ХОБЛ.

Цель исследования: определение роли остеопонтина у больных хронической обструктивной болезнью легких, как маркера системного воспаления, в оценке тяжести заболевания и в риске развития сердечно-сосудистых событий.

Задачи исследования:

1. Изучение взаимосвязи между повышением уровня остеопонтина и степенью тяжести ХОБЛ.

2. Выявление взаимосвязи между уровнем остеопонтина и дислипидемией.

3. Определение корреляционных связей между уровнем остеопонтина и функциональной активностью тромбоцитов.

4. Оценка влияния степени тяжести ХОБЛ на частоту сердечнососудистых событий.

5. Оценка влияния повышенного уровня остеопонтина на частоту госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ и частоту сердечно-сосудистых событий.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые проведено изучение роли остеопонтина, как маркера системного воспаления, у пациентов с ХОБЛ в риске развития сердечно-сосудистых событий. Диагностировано повышение уровня остеопонтина при сочетанном течении ИБС и ХОБЛ. Впервые было показано, что остеопонтин

повышается у пациентов с более выраженными симптомами и более частыми госпитализациями по поводу обострения ХОБЛ (в группах GOLD B и GOLD D). Кроме того, продемонстрирована взаимосвязь повышенного уровня остеопонтина с частотой госпитализации по поводу сердечно-сосудистых событий или обострения ХОБЛ. Выявлено пороговое значение уровня остеопонтина, при котором риск госпитализации будет повышаться.

Научно-практическая значимость

Разработанный метод позволяет прогнозировать более тяжелое течение ХОБЛ и оценивать прогноз сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХОБЛ и ИБС. Несомненным преимуществом можно также считать доступность и неинвазивность предложенного метода диагностики. Определение содержания остеопонтина в сыворотке крови может быть включено в диагностический алгоритм для определения риска сердечно-сосудистых событий при ХОБЛ и при ее сочетании с ИБС. Кроме того, актуальным является вопрос изучения остеопонтина у коморбидных пациентов с хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом и дислипидемией.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа представляет собой научное исследование, в основе которой лежит концепция о наличии взаимосвязи между ХОБЛ и сердечнососудистыми заболеваниями, а также теория об общности патогенетических механизмов при данных заболеваниях. В соответствии с поставленными целью и задачами были разработаны этапы выполнения исследования, определены объекты и методы исследования. Объектом исследования являются пациенты с хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца. Предметом исследования послужили клинические, лабораторные, инструментальные данные.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ достоверно повышается уровень остеопонтина. У пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ GOLD B и GOLD D уровень остеопонтина достоверно выше, по сравнению с пациентами с изолированной ХОБЛ GOLD B и GOLD D.

2. Уровень остеопонтина выше у пациентов, имеющих целевой уровень ЛПНП, в группе ИБС и ХОБЛ (различия между группами статистически не значимы).

3. Уровень остеопонтина выше у пациентов, не принимающих антитромбоцитарную терапию, с нормальным уровнем спонтанной агрегации тромбоцитов, в обеих группах.

4. Частота госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых событий в группе пациентов с ИБС и ХОБЛ достоверно выше, по сравнению с группой пациентов с ХОБЛ. Выявлено повышение частоты госпитализаций у пациентов GOLD B и GOLD D в обеих группах. Основную роль в структуре госпитализаций играет хроническая сердечная недостаточность. Частота госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ достоверно коррелирует со степенью тяжести ХОБЛ, а также с повышением уровня индексa BODE. В группе ХОБЛ частота госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ достоверно коррелирует с уровнем остеопонтина. Выявлено повышение частоты госпитализаций у пациентов GOLD B и GOLD D в обеих группах.

5. Остеопонтин имеет достоверную прямую связь с вероятностью развития госпитализации по поводу обострения ХОБЛ или сердечно-сосудистого события у пациентов с ХОБЛ и ИБС. Пороговым показателем уровня остеопонтина для повышения частоты госпитализации является 71,74 нг/мл.

6. У пациентов с ИБС и ХОБЛ и повышенным уровнем остеопонтина и нормальным уровнем агрегации тромбоцитов частота сахарного диабета 2 типа была достоверно выше.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность результатов подтверждена достаточным числом включенных больных (n = 99), применением современных методов инструментального и лабораторного обследования, тщательной и корректной статистической обработкой полученных данных. Итоговые результаты согласуются с известными на сегодняшний день представлениями об обсуждаемой проблеме.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения и результаты исследования используются в клинической практике ведения больных в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница №15 имени О.М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы» (ГКБ № 15 им. О.М. Филатова) и в педагогической работе на кафедре госпитальной терапии им. академика П.Е. Лукомского лечебного факультета Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения России (РНИМУ им. Н.И. Пирогова).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое течение и риск сердечно-сосудистых событий у больных хронической обструктивной болезнью легких»

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры госпитальной терапии им. академика П.Е. Лукомского лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России 12 мая 2023 г. (протокол № 12).

Личный вклад автора

Автору исследования принадлежит ведущая роль в его дизайне и реализации. Автор проанализировала данные современной литературы по изучаемому вопросу, сформулировала цели и задачи исследовательской работы; выполняла набор и наблюдение за больными в исследовании, сбор клинических и анамнестических данных, регистрацию необходимой информации; проводила статистическую обработку результатов исследования, интерпретировала полученные данные, сформулировала выводы и практические рекомендации. Автором написаны все разделы диссертации и подготовлены публикации результатов научной работы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.1.18. Внутренние болезни (медицинские науки).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ. Отдельные материалы

диссертации представлены на X Межвузовской конференции молодых врачей-исследователей "Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний" (Москва, 21 февраля 2019 г.), III Всероссийской конференции молодых терапевтов (Москва, 29 мая 2019 г.), Научно-практической конференции студентов, ординаторов и молодых ученых: Внутренние болезни на догоспитальном этапе. Фенотипы бронхообструктивного синдрома (Москва, 4 июня 2019 г.), 21-й Европейский конгресс по внутренним болезням (Афины, Греция, 17 марта 2023 г.).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 117 страницах печатного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 171 источник, в том числе 17 отечественных и 154 зарубежных источника. Иллюстративный материал представлен 10 таблицами, в том числе 1 таблица в приложении, 31 рисунками, из них 2 рисунка в приложении, 3 приложениями.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Хроническая обструктивная болезнь легких и ее патогенез

Хроническая обструктивная болезнь легких - заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением воздушного потока, которое обычно прогрессирует и является следствием хронического воспалительного ответа дыхательных путей и легочной ткани на воздействие ингалируемых повреждающих частиц или газов [1]. ХОБЛ - одна из трех основных причин смерти во всем мире и 90 % смертельных исходов приходится на страны с низким и средним уровнем доходов [5]. Заболевание поражает более 5 процентов населения и связано с высокой заболеваемостью и смертностью [6]. Диагноз ХОБЛ следует рассматривать у любого курильщика старше 40 лет, который в настоящее время или в прошлом имел симптомы кашля, выделение мокроты или одышку [3]. Диагностика и оценка степени тяжести ХОБЛ основываются на степени ограничения воздушного потока при спирометрии [3]. Как следствие своей высокой распространенности и хронического характера, ХОБЛ приводит к повышенному использованию ресурсов с частыми визитами к врачу, госпитализациями из-за обострений и необходимостью постоянного лечения [7].

Хроническая обструктивная болезнь легких является результатом сложного взаимодействия между клиническими и молекулярными (в том числе генетическими) факторами риска [1, 8, 13]. Многочисленные эпидемиологические исследования показывают, что курение табака является наиболее важным фактором риска развития ХОБЛ [9, 10, 11, 12]. Например, в 2020 г. были опубликованы результаты исследования, в которое было рандомизировано 28459 участников старше 40 лет из 41 городского и сельского субъекта. Исследовали оценивали распространенность хронической обструкции дыхательных путей, а также относительные риски, связанные с различными факторами. Средняя распространенность ХОБЛ составила 11,2 % у мужчин и 8,6 % у женщин. Среднее

значение популяционного риска для курения составляло 5,1 % у мужчин и 2,2 % у женщин. Следующими по значимости факторами риска были низкий уровень образования, работа на пыльной работе более 10 лет, низкий индекс массы тела (ИМТ) и туберкулез в анамнезе [9]. Генетические факторы могут повышать индивидуальную восприимчивость к негативному воздействию сигаретного дыма. [13]. Согласно литературным данным, повышенная чувствительность дыхательных путей к аллергенам или другим внешним триггерам является фактором риска развития ХОБЛ [14]. Воздействие твердых частиц, пыли, паров, дыма или органических антигенов в окружающей среде также может быть фактором риска ХОБЛ [9, 12, 15, 16].

Одним из ключевых механизмов, влияющих на патогенез ХОБЛ, является системное воспаление, в основе которого лежат различные экстрапульмональные проявления этого заболевания [17]. В развитии хронического воспаления при ХОБЛ принимают участие различные клетки, такие как макрофаги, дендритные и эпителиальные клетки, нейтрофилы, Т-лимфоциты [17]. Персистирующее хроническое воспаление может способствовать не только ремоделированию бронхов, но и в некоторой степени ремоделированию легочной ткани [18]. Процесс ремоделирования включает гиперплазию эпителиальных клеток дыхательных путей, утолщение ретикулярной базальной мембраны, отложение коллагена, перибронхиальный фиброз и гиперплазию гладкомышечных клеток бронхов. Исходом является развитие эмфиземы легких, в то время как ремоделирование мелких дыхательных путей в значительной степени приводит к обструкции дыхательных путей. Эти изменения вызывают ограничение воздушного потока, наблюдаемое у пациентов с ХОБЛ [18].

Нейтрофилы являются ключевыми воспалительными клетками в патогенезе ХОБЛ, при этом наличие нейтрофилов в мокроте и образцах крови являются характерной чертой всех пациентов с ХОБЛ. Имеются данные о нейтрофилах как о маркере тяжести ХОБЛ [19, 20]. Наблюдательное исследование показало, что пациенты с более высоким процентом нейтрофилов в мокроте имели более высокий балл одышки при разной степени тяжести ХОБЛ [21]. В исследовании

Сгаро и соавт. была выявлена прямая положительная связь между количеством нейтрофилов в индуцированной мокроте и инфильтрацией нейтрофилами стенок бронхов со степенью тяжести ХОБЛ и снижением ОФВ1 [22]. Нейтрофилы, попадающие в дыхательные пути пациентов с ХОБЛ, секретируют несколько сериновых протеаз, включая эластазу нейтрофилов, матриксную металлопротеиназу, а также миелопероксидазу, способствующие деструкции альвеол [23, 24].

Большое значение в патогенезе ХОБЛ играют макрофаги, представляющие собой воспалительные клетки, количество которых увеличивается в дыхательных путях, бронхоальвеолярном лаваже, в индуцированной мокроте у пациентов с ХОБЛ, и коррелирует с воспалительной реакцией и деструкцией альвеолярной стенки при ХОБЛ [26]. Они продуцируют множество медиаторов воспаления, таких как ИЛ-1Р, ФНО-а, ИЛ-8, радикалы кислорода, хемоаттрактантный белок моноцитов-1, ММП [17]. У больных ХОБЛ также повышается количество Т-лимфоцитов в клетках проксимальных и дистальных дыхательных путей, преимущественно за счет CD8+ Т-клеток [27]. В литературе имеются указания о повышении количества тучных клеток у пациентов с ХОБЛ с центрилобулярной эмфиземой, в основном распределяющиеся в слизистой оболочке бронхов, паренхиме и даже в гладкомышечных клетках [28].

Значительное внимание уделяется роли эпителиальных клеток в процессе воспаления при ХОБЛ. Эпителий, выстилающий дыхательные пути, выполняет различные функции в поддержании физиологии бронхолегочной системы, такие как удаление патологических частиц, продуцирует про- и противовоспалительные цитокины, влияя на миграцию лейкоцитов в дыхательных путях, пролиферацию миофибробластов и активность гладкомышечных клеток [29]. Эпителий дыхательных путей растягивается и расслабляется во время нормального дыхательного цикла, а гипервентиляция усиливает этот эффект, что приводит к изменениям физиологии легких. Фактически, растяжение дыхательных путей влияет на функцию легких и секрецию медиаторов дыхательных путей, что, в свою очередь, может вызвать потенциально опасный воспалительный ответ [30, 31]. У

пациентов с длительным стажем курения эпителиальные клетки продуцируют провоспалительные медиаторы, такие как ИЛ-1, ИЛ-8, трансформирующий фактор роста, способные индуцировать процессы фиброза [32]. В условиях хронической обструкции механическое воздействие на респираторный эпителий чаще вызвано бронхоспазмом. В экспериментах in vitro было выявлено, что механическое воздействие на эпителий респираторного тракта увеличивает экспрессию генов, ассоциированных с ремоделированием дыхательных путей у больных ХОБЛ, в частности эндотелина-1, эндотелина-2, трансформирующего фактора роста - бета-1 и бета-2 [30, 31, 33].

Оксидативный стресс является важнейшим звеном в патогенезе ХОБЛ [37]. Активация нейтрофилов и макрофагов ведет к накоплению свободных радикалов, супероксидных анионов, которые ингибируют антипротеазы и вызывают бронхообструкцию, отек слизистой и накопление слизи [37]. Пациенты с ХОБЛ, особенно при тяжелой форме заболевания и во время обострений, имеют признаки системного воспаления, которое измеряется либо повышением уровня циркулирующих цитокинов, хемокинов и протеинов в острой фазе, либо по аномалиям в циркулирующих клетках [17].

Таким образом, в патогенетический процесс при ХОБЛ включено большое число воспалительных и структурных клеток, которые взаимодействуют друг с другом сложным образом и индуцируют выработку медиаторов воспаления [23].

1.2 Современные представления о маркерах системного воспаления при

ХОБЛ

К настоящему времени в литературе описано множество биомаркеров системного воспаления при ХОБЛ. Наиболее изученными являются фибриноген, ИЛ-6, ИЛ-8 и СРБ, имеющие достаточную чувствительность, но низкую специфичность [38]. В крупном популяционном исследовании повышенный уровень С-реактивного белка, фибриногена и лейкоцитов у пациентов с ХОБЛ был связан с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, рака

легких и пневмонии [39].

В исследовании Agusti A. и соавт. изучали уровень воспалительных маркеров (C-реактивный белок, ИЛ-6, CXC - лиганд-8, фибриноген, ФНО-а и лейкоциты) у 1755 пациентов с ХОБЛ, 297 курильщиков с нормальной спирометрией и 202 некурящих контрольной группы с последующим периодом 3-летнего наблюдения. Несмотря на то, что легочная дисфункция были схожа в этих двух группах, у пациентов со стойким воспалением во время наблюдения значительно увеличилась общая смертность (13 % против 2 %, p<0,001) и частота обострений (1,5 (1,5) против 0,9 (1,1) в год, p<0,001) по сравнению с пациентами без признаков системного воспаления [40].

Согласно данным литературного обзора, обострение ХОБЛ и смертность были связаны с повышением уровня СРБ, фибриногена, количеством лейкоцитов, уровнем ИЛ-6 и ИЛ-7, ФНО-а; повышение хитиназо-3-подобного белка-1 (YKL-40) коррелировало с повышением смертности от ХОБЛ [41]. В одном из метаанализов было показано, что высокие уровни СРБ, ФНО-а и сывороточного амилоида А в сочетании с повышенным уровнем фибриногена и лейкоцитов коррелируют с количеством обострений ХОБЛ и смертностью [42].

В одном из недавно опубликованных исследований изучали взаимосвязь уровня СС-16 с прогрессированием ХОБЛ. Концентрация CC-16 в сыворотке крови снижалась у стабильных пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровой контрольной группой (p<0,05). Снижение CC-16 в сыворотке отрицательно коррелировало с курением (p<0,05), оценкой по шкале GOLD (p<0,005), оценкой по шкале mMRC (p<0,05), но положительно коррелировала с функцией легких (p<0,05). Снижение CC-16 было независимым фактором риска ухудшения функции легких. Чувствительность и специфичность сывороточного CC-16 для ХОБЛ достигла 65,3 % и 75 % [43].

Упомянутый выше хитиназо-3-подобный белок-1 (YKL-40) -воспалительный гликопротеин, который может играть важную патогенную роль в процессе ремоделирования при ХОБЛ, воздействуя на фибробласты легких, и его уровни коррелируют с частотой эпизодов обострения [44]. Имеются данные о том,

что концентрация YKL-40 в сыворотке крови при ХОБЛ выше, чем у пациентов с астмой [45].

Одним из многообещающих биомаркеров ХОБЛ, отражающий наличие и прогрессирование эмфиземы, является растворимый рецептор конечных продуктов гликирования (sRAGE). Активация RAGE вызывает провоспалительные реакции, опосредованные NF-B, и участвует в повреждении альвеолярной ткани [46]. В исследовании Pouwels S.D. и соавт. было выявлено, что пациенты с ХОБЛ имеют более низкие уровни sRAGE в сыворотке по сравнению с контрольной группой. Кроме того, исследователи показали, что курение резко снижает уровень sRAGE в сыворотке крови [47].

Другая изучаемая в настоящее время группа биомаркеров при ХОБЛ это группа синдеканов, трансмембранных протеогликанов гепарансульфата, вовлеченных в воспалительные процессы при многих хронических воспалительных заболеваниях [48]. Целью исследования Li D. и соавт. явилось изучение возможной связи между синдеканом-1 и синдеканом-4 и функцией легких, системным воспалением и риском обострений у пациентов с ХОБЛ. Уровни сывороточного синдекана-1 и синдекана-4 имели тенденцию к снижению у пациентов с ХОБЛ, уровень синдекана-1 положительно коррелировал с соотношением ОФВ1/ФЖЕЛ. Кроме того, уровень синдекана-1 отрицательно коррелировал с СРБ у пациентов с ХОБЛ и снижался при частых обострениях ХОБЛ. Используя пороговое значение 2,08 нг/мл, чувствительность и специфичность синдекана-1 для диагностики обострения ХОБЛ составила 44 % и 93,4 % соответственно. Исследователи выявили, что сывороточный уровень синдекана-1 был значительно снижен у пациентов с GOLD 3-4, а уровень сывороточного синдекана- 4 - у пациентов с GOLD 1-2 [49].

Аналогичные исследования по изучению взаимосвязи провоспалительного белка и ХОБЛ проведены в 2019 г. Известно, что эндостатин является одним из эндогенных антиангиогенных белков, предотвращающий пролиферацию, миграцию, инвазию эндотелиальных клеток, обладает как анти-, так и проангиогенными свойствами [50]. В исследовании Wu Y. и соавт. было показано,

что уровень эндостатина в сыворотке был значительно выше при стабильной ХОБЛ по сравнению со здоровым контролем и повышался у пациентов с обострением ХОБЛ (р<0,001). Кроме того, у стабильных пациентов с ХОБЛ с частыми обострениями (>2 обострения в год) за последний год концентрация эндостатина в кровотоке была выше, чем у пациентов с меньшим числом обострений (р=0,037). Циркулирующий эндостатин отрицательно коррелировал с ОФВ1/ФЖЕЛ в стабильной группе ХОБЛ (р = 0,009). Наконец, эндостатин положительно коррелировал с уровнем СРБ в сыворотке пациентов с ХОБЛ (включая стабильное течение и при обострении) (р = 0,005) [51].

Группа исследователей из Китая оценивали связь фракталкина (ФКН), эластазы нейтрофилов и ММП-12 с тяжестью ХОБЛ. Уровни ФКН (р<0,001), ММП-12 (р<0,001) и эластазы нейтрофилов (р = 0,043) в сыворотке были значительно выше у пациентов с тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ, чем у пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести. Уровни экспрессии циркулирующих ФКН, ММП-12 и эластазы нейтрофилов были значительно повышены (р<0,001) у курильщиков с ХОБЛ, по сравнению с некурящими. Кроме того, исследователи выявили сильную положительную корреляционную связь между индексом пачка/лет и уровнями ФКН в сыворотке крови (г = 0,4971), ММП-12 (г = 0,4315) и эластазы нейтрофилов (г = 0,2754). Значение ОФВ1 имело отрицательную корреляцию с уровнями цитокинов: ФКН (г = -0,4367), ММП-12 (г = -0,3295) и эластаза нейтрофилов (г = -0,2684) [52].

Матриксные металлопротеиназы (ММП) - это преобладающий эластолитический фермент у пациентов с ХОБЛ, секретируемый макрофагами, нейтрофилами и эпителиальными клетками. Активность ММП регулируется тканевыми ингибиторами ММП [34]. В многочисленных работах показана связь между активностью ММП и ХОБЛ. В работе Ма^Ьог D. и соавт. было показано статистически значимое повышение таких протеаз, как эластаза нейтрофилов (р<0,0241), каспаза-7 (р<0,0001) и ММП-2 (р<0,0001) у пациентов с ХОБЛ по сравнению с контрольной группой [35]. Нао W. и соавт. обнаружили, что в сыворотке крови пациентов с ХОБЛ более высокие концентрации ММП-12

(p=0,046), эластазы нейтрофилов (p = 0,027) и тканевого ингибитора ММП-4 (ТИМП-4) (р=0,005). Уровень экспрессии мРНК эластазы нейтрофилов (p=0,033) в мононуклеарных клетках периферической крови был повышен у пациентов с обострением ХОБЛ по сравнению со стабильным течением. Отмечались различия в соотношении ММП-12/ТИПМ-4 в образцах мононуклеарных клеток периферической крови (p=0,0055), сыворотке (p=0,0427) и конденсате выдыхаемого воздуха (p=0,0035) между пациентами с ХОБЛ и здоровыми людьми из контрольной группы. Экспрессия мРНК ММП (r = -0,3958, р= 0,0186) и эластазы нейтрофилов (r = -0,3694, p = 0,0290) у пациентов с ХОБЛ отрицательно коррелировала с функцией легких [36].

Значительное внимание уделяется изучению маркеров воспаления в слюне, мокроте, бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с ХОБЛ, так как исследование этих биологических жидкостей имеет большие перспективы для применения с учетом практичности, неинвазивности и недорогой обработки и забора проб. Однако, существуют некоторые сложности в интерпретации данных, ведь продукция и высвобождение биомаркеров может быть результатом других факторов, таких как другие воспалительные заболевания (пневмония, бронхиальная астма), сигаретный дым или загрязнение воздуха. Применение кортикостероидов также может влиять на содержание биомаркеров в биологических жидкостях [53-55].

Большинство изученных биомаркеров (кроме ММП-8) продемонстрировали взаимосвязь с индексами жизненной емкости легких (ОФВ1 и ФЖЕЛ). В некоторых работах представлены подтверждающие результаты в отношении предикторной способности биомаркеров в мокроте пациентов с ХОБЛ [56, 57]. Исследователи Tufvesson E. и соавт. диагностировали повышенные концентрации ИЛ-8, СРБ, лейкотриена В4 в мокроте в момент обострения ХОБЛ [60].

Такие маркеры, как ИЛ-6, ИЛ-8, ММП-8, ММП-9, СРБ, эластаза нейтрофилов и ФНО-а, представляют статистически значимые (p<0,001) корреляции с несколькими параметрами, такими как ОФВ1 [56-59], ФЖЭЛ [56, 58] и со стадией GOLD [59], указывая на многообещающие возможности диагностики

тяжести заболевания на основании концентрации маркеров в мокроте.

ММП-8 неоднократно упоминается в научной литературе из-за значительного повышения при обострении ХОБЛ по сравнению со стабильным состоянием. Повышенная концентрация ИЛ-6, ИЛ-8 и ММП в мокроте может быть предиктором частого обострения ХОБЛ [61]. В одной из работ приведены следующие данные: активность эластазы нейтрофилов (ЭН) и уровень ММП-8 значительно увеличивались в мокроте у пациентов с обострением ХОБЛ, по сравнению со стабильной ХОБЛ и контрольной группой (ЭН: p = 0,001 и p <0,0001; ММП-8: p <0,001 и p <0,0001) [62]. Несмотря на то, что исследование уровней ИЛ-8, ИЛ-6, ММП-9, ЭН и ФНО-а в мокроте пациентов с обострением ХОБЛ показывало многообещающие результаты, анализ других клинических параметров, таких как статус курения, вес, стадия GOLD, повышает точность прогнозирования обострения ХОБЛ [60, 62, 63].

На сегодняшний день продолжается активный поиск новых маркеров системного воспаления при ХОБЛ, а также изучение ранее известных. Выявление специфичных биомаркеров позволило бы совершенствовать подходы в фармакологической терапии пациентов с ХОБЛ, тактике их ведения. Учитывая персистирующее воспаление при ХОБЛ, различные системные эффекты, применение биомаркеров, отражающих тяжесть заболевания или являющихся универсальными предикторами обострения, помогло бы предотвратить усугубление ХОБЛ, улучшить состояние пациентов, улучшить качество оказываемой медицинской помощи.

1.3 ХОБЛ и ее кардиоваскулярные эффекты

В литературе уделяется значительное внимание обсуждению внелегочных проявлений ХОБЛ. К наиболее частым сопутствующим патологиям можно отнести ряд сердечно-сосудистых заболеваний, рак легкого, остеопороз, инфекции дыхательных путей, сахарный диабет, нарушения сна и тревожно-депрессивное расстройство [64-66]. Среди пациентов с ХОБЛ преобладают пациенты с высоким

сердечно-сосудистым риском по шкале SCORE и индексу коморбидности [69,70]. Наличие коморбидных сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХОБЛ может привести к неблагоприятным исходам, начиная от ухудшения качества жизни и заканчивая повышением общей и сердечно-сосудистой смертности [67]. У пациентов с ХОБЛ повышается вероятность развития ИБС, аритмий, сердечной недостаточности, заболеваний периферических сосудов [64]. Распространенность ИБС у пациентов с ХОБЛ по разным данным варьирует от 20 до 60 % [64, 79]. При этом сердечно-сосудистые осложнения гораздо чаще возникают у пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС, по сравнению с пациентами с изолированной ИБС [80]. В одном из исследований ограничение воздушного потока, являющееся критерием ХОБЛ, выявлено у 30,5 % больных, посетивших кардиологические центры в 9 странах, при этом 70 % пациентов с ограничением воздушного потока не имели установленного ранее диагноза легочного заболевания [68]. В обзоре литературы Ghoorah K. и соавт., посвященном проблеме сердечно-сосудистого риска у пациентов с ХОБЛ, было показано, что распространенность ХОБЛ среди пациентов с коронарным атеросклерозом значительное выше, чем было показано ранее. Каждый третий пациент, госпитализированный в стационар, и каждый пятый амбулаторный пациент с ИБС имели ограничение скорости воздушного потока по данным спирографии. 87 % пациентов из группы стационарных пациентов с ИБС и 60 % пациентов в амбулаторной группе не имели ранее установленного диагноза ХОБЛ и не получали необходимую консервативную терапию [102].

В крупном ретроспективном исследовании Curkendall SM и соавт. сравнивали пациентов с ХОБЛ старше 40 лет с группой пациентов без ХОБЛ (n=11493). У пациентов из группы ХОБЛ чаще развивались стенокардия (ОР 1,61; ДИ, 1,47-1,76), аритмии (относительный риск (ОР) 1,76; 95 % ДИ, 1,64-1,89), ХСН (ОР 3,84; ДИ, 3,56-4,14), инсульты (ОР 1,11; ДИ, 1,02-1,21), острый коронарный синдром (ОР 1,61; ДИ, 1,43-1,81), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) (ОР 5,46; ДИ, 4,25-7,02), а также в группе ХОБЛ была выше летальность от сердечнососудистых причин (ОР 2,07; ДИ, 1,82-2,36) и летальность в целом (ОР 2,82; ДИ, 2,61-3,05) [101].

Chen W. и соавт. провели поиск исследований, опубликованных в период с 1 января 1980 г. по 30 апреля 2015 г., в базах данных Cochrane, Medline и Embase, для оценки распространенности сердечно-сосудистых заболеваний и их факторах риска у пациентов с ХОБЛ. По данным метаанализа, у пациентов с ХОБЛ с большей вероятностью, по сравнению с популяцией, не страдающей ХОБЛ, будет диагностировано сердечно-сосудистое заболевание (отношение шансов [ОШ] 2,46; 95 % ДИ 2,02-3,00; p<0,0001); риск развития ишемической болезни сердца, сердечной аритмии, сердечной недостаточности, заболеваний периферических артерий повышается в 2-5 раз. Кроме того, у пациентов с ХОБЛ чаще диагностировали АГ (ОШ 1,33, 95% ДИ 1,13-1,56; p = 0,0007), сахарный диабет (1,36, 1,21-1,53; p <0,0001] и факт курения (4,25, 3,23-5,60; p <0,0001). Связь между ХОБЛ и этими типами сердечно-сосудистых заболеваний и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний была последовательной и достоверной во всех исследованиях [103].

В исследовании Budoff M. и соавт. было показано, что у пациентов с ХОБЛ отмечается более высокий индекс кальцификации коронарных артерий, по сравнению с пациентами без ХОБЛ, по результатам мультиспиральной компьютерной томографии, которая была выполнена для диагностики заболеваний органов дыхания [104]. Международная группа исследователей во главе с Williams M. провели анализ результатов компьютерной томографии 942 пациентов, которые были разделены на 3 группы: пациенты с ХОБЛ, курящие пациенты без ХОБЛ и некурящие пациенты. Индекс кальцификации коронарных артерий был статистически значимо выше в группе пациентов с ХОБЛ, по сравнению с группой курящих пациентов без ХОБЛ и с группой некурящих (р<0,001). Индекс кальцификации был значительно выше у пациентов, умерших от любой причины за 3-летний период наблюдения, по сравнению с выжившими пациентами, внутри группы пациентов с ХОБЛ. Авторы сделали вывод, что более серьезный прогноз определяется наличием в группе ХОБЛ сочетанной сердечно-сосудистой патологии [105]. Другая группа исследователей из Китая в 2013 г. проанализировали данные 354 пациентов, которым была проведена

мультиспиральная компьютерная томография в связи с подозрением на ИБС. Было выявлено, что у пациентов с ИБС частота ХОБЛ были значительно выше, чем у пациентов без ИБС (11,8 % против 3,7 %, р<0,001). У пациентов с ХОБЛ чаще выявлялось многососудистое поражение коронарного русла, повышенный индекс курения и высокий уровень СРБ (р<0,001). Многофакторный логистический регрессионный анализ показал, что многососудистое поражение коронарных артерий достоверно коррелировало с частотой ХОБЛ (р = 0,012) и уровнем СРБ (р = 0,015) [106].

Игнатова Г.Л. и соавт. выявили, что пациенты с ХОБЛ и ИБС имеют клинические и функциональные нарушения, которые проявляются увеличением степени одышки и снижением ОФВ1. У данной группы пациентов были статистически значимо повышены маркеры системного воспаления (СРБ, фибриноген и прокальцитонин), в сравнении с пациентами с изолированной ХОБЛ [107]. В исследовании В.В. Гайнитдиновой и соавт. было показано, что коморбидность ХОБЛ с ИБС и АГ у пациентов более старшего возраста, с более высокими индексами курения и индекса массы тела (ИМТ), сочетается с более выраженными изменениями функции внешнего дыхания, клиническими проявлениями ХОБЛ, процессами диастолической дисфункции обоих желудочков и ремоделирования миокарда. По результатам 3-летнего наблюдения исследователями была отмечена четкая тенденция к снижению выживаемости пациентов в группе ХОБЛ+ИБС. Независимыми предикторами летальности пациентов в группах ХОБЛ+ИБС и ХОБЛ+АГ явились интенсивность курения, возраст пациентов, повышение уровня СРБ и фибриногена, а также результат 6-минутного теста-ходьбы [108].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Суворова Наталья Александровна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2017 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2016/12/wms-GOLD-2017-Pocket-Guide.pdf

2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2018 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/GOLD-2018-v6.0-FINAL-revised-20-Nov_WMS .pdf

3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2019 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2018/11 /GOLD-2019-v1.7-FINAL- 14Nov2018-WMS .pdf

4. Кардиоваскулярная профилактика 2017 [Электронный ресурс] / М.Г. Бубнова, О.М. Драпкина, Н.Е. Гаврилова [и др.]. - Москва, 2017. - 289 с. - Режим доступа: https://scardio.ru/content/Guidelines/Cardiovascular-prof-2017.pdf

5. Halpin, D.M.G. The GOLD Summit on chronic obstructive pulmonary disease in low- and middle-income countries / D.M.G. Halpin, B.R. Celli, G.J. Criner [et al.] // Int J Tuberc Lung Dis. - 2019. - Vol. 23 (11). - Р. 1131-1141.

6. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 / GBD 2015 Chronic Respiratory Disease Collaborators // Lancet Respir Med. - 2017. -Vol. 5(9). - Р. 691-706.

7. Buist, A.S. BOLD Collaborative Research Group. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study / A.S. Buist, M.A. McBurnie, W.M. Vollmer // Lancet. - 2007. - Vol. 370 (9589). - Р. 741750.

8. Postma, D.S. Risk factors and early origins of chronic obstructive pulmonary disease / D.S. Postma, A. Bush, M. van den Berge // Lancet. - 2015. - Vol. 385 (9971). - Р. 899-909.

9. Burney, P. Prevalence and Population Attributable Risk for Chronic Airflow Obstruction in a Large Multinational Study / P. Burney, J. Patel, C. Minelli [et al.] Am J Respir Crit Care Med. - 2020. - Vol. 203(11). - P. 1353-1365.

10. Xu, X. Smoking, changes in smoking habits, and rate of decline in FEV1: new insight into gender differences / X. Xu, S.T. Weiss, B. Rijcken [et al.] // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7 (6). - P. 1056-1061.

11. L0kke, A. Developing COPD: a 25 year follow up study of the general population / A. L0kke, P. Lange, H. Scharling [et al.] // Thorax. - 2006. - Vol. 61 (11). -P. 935-939.

12. Wang, C. China Pulmonary Health Study Group. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study / C. Wang, J. Xu, L. Yang [et al.] // Lancet.

- 2018. - Vol. 391 (10131). - P. 1706-1717.

13. Celedon, J.C. Bronchodilator responsiveness and serum total IgE levels in families of probands with severe early-onset COPD / J.C. Celedon, F.E. Speizer, J.M. Drazen [et al.] // Eur Respir J. - 1999. - Vol. 14 (5). - P. 1009-1014.

14. Marcon, A. Ageing Lungs in European Cohorts (ALEC) study. Airway responsiveness to methacholine and incidence of COPD: an international prospective cohort study / A. Marcon, F. Locatelli, D. Keidel [et.al.] // Thorax. - 2018. - Vol. 73 (9).

- P. 825-832.

15. Guillien, A. Prevalence and risk factors for COPD in farmers: a cross-sectional controlled study / A. Guillien, M. Puyraveau, T. Soumagne [et al.] // Eur Respir J. - 2016. - Vol. 47 (1). - P. 95-103.

16. Borlee, F. Air Pollution from Livestock Farms Is Associated with Airway Obstruction in Neighboring Residents / F. Borlee, C.J. Yzermans, B. Aalders [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2017. - Vol. 196 (9). - P. 1152-1161.

17. Barnes, P.J. Cellular and molecular mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Clin Chest Med. - 2014. - Vol. 35. - P. 71-86.

18. Sohal, S.S. Recent advances in understanding inflammation and remodeling in the airways in chronic obstructive pulmonary disease / S.S. Sohal, C. Ward, W. Danial [et al.] // Expert Rev Respir Med. - 2013. - Vol. 7 (3). - Р. 275-288.

19. Singh, D. Sputum neutrophils as a biomarker in COPD: findings from the ECLIPSE study / D. Singh, L. Edwards, R. Tal-Singer [et al.] // Respir Res. - 2010. -Vol. 11 (1). - Р. 77.

20. Mendy, A. Blood biomarkers as predictors of long-term mortality in COPD / A. Mendy, E. Forno, T. Niyonsenga [et al.] // Clin Respir J. - 2018. - Vol. 12 (5). - Р. 1891-1899.

21. Bartoli, M.L. Sputum inflammatory cells in COPD patients classified according to GOLD 2011 guidelines / M.L. Bartoli, F. Costa, L. Malagrino [et al.] // Eur Respir J. - 2016. - Vol. 47 (3). - Р. 978-980.

22. Crapo, R.O. Airway inflammation in COPD: physiological outcome measures and induced sputum / R.O. Crapo, R.L. Jensen, F.E. Hargreave // Eur Respir J Suppl. - 2003. - Vol. 41. - Р. 19s-28s.

23. Bardoel, B.W. The balancing act of neutrophils / B.W. Bardoel, E.F. Kenny, G. Sollberger [et al.] // Cell Host Microbe. - 2014. - Vol. 15 (5). - Р. 526-536.

24. Wang, Y. Increased neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) promotes airway remodelling in chronic obstructive pulmonary disease / Y. Wang, M. Jia, X. Yan [et al.] // Clin Sci. - 2017. - Vol. 131 (11). - Р. 1147-1159.

25. Baek, K.J. Hypoxia potentiates allergen induction of HIF-1a, chemokines, airway inflammation, TGF-ß1, and airway remodeling in a mouse model / K.J. Baek, J.Y. Cho, P. Rosenthal [et al.] // Clin Immunol. - 2013. - Vol. 147 (1). - Р. 27-37.

26. Arora, S. Macrophages: their role, activation and polarization in pulmonary diseases / S. Arora, K. Dev, B. Agarwal [et al.] // Immunobiology. - 2018. - Vol. 223 (45). - Р. 383-396.

27. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев // Респираторная медицина: руководство / Под ред. А.Г. Чучалина. -М.ГЭОТАР- Медиа, 2007. - Т1. - 651 с.

28. Virk, H. Mast cells and their activation in lung disease / H. Virk, G. Arthur, P. Bradding // Transl Res. - 2016. - Vol. 174. - P. 60-76.

29. Fehrenbach, H. Airway remodeling in asthma: what really matters / H. Fehrenbach, C. Wagner, M. Wegmann // Cell Tissue Res. - 2017. - Vol. 367 (3). - P. 551-569.

30. Santus, P. The Airways' Mechanical Stress in Lung Disease: Implications for COPD Pathophysiology and. Treatment Evaluation / P. Santus, M. Pecchiari, F. Tursi [et al.] // Can. Respir. J. - 2019. - Vol. 2019. - P. 1-8.

31. Lan, B. Airway epithelial compression promotes airway smooth muscle proliferation and contraction / B. Lan, J.A. Mitchel, M.J. O'Sullivan [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2018. - Vol. 315 (5). - P. 645-652.

32. Chung, K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease / K.F. Chung // Eur Respir J Suppl. - 2001. - Vol. 34. - P. 50s-59s.

33. Yu, Q. Effects of Mechanical Stretch on Expression of Airway Remodeling Associated Factors in Human Bronchial Epithelioid Cells / Q. Yu, M. Li // Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. - 2016. - Vol. 33 (5). - P. 923-930.

34. Churg, A. Proteases and emphysema / A. Churg, J.L. Wright // Curr Opin Pulm Med. - 2005. - Vol. 11 (2). - P. 153-159.

35. Mahor, D. Elevated serum matrix metalloprotease (MMP-2) as a candidate biomarker for stable COPD / D. Mahor, V. Kumari, K. Vashisht [et al.] // BMC Pulm Med. - 2020. - Vol. 20 (1). - P. 302.

36. Hao, W. Expressions of MMP-12, TIMP-4, and Neutrophil Elastase in PBMCs and Exhaled Breath Condensate in Patients with COPD and Their Relationships with Disease Severity and Acute Exacerbations / W. Hao, M. Li, Y. Zhang [et al.] // J Immunol Res.- 2019. - Vol. 2019. - P. 7142438.

37. Kirkham, P.A. Oxidative stress in COPD / P.A. Kirkham, P.J. Barnes // Chest. - 2013. - Vol. 144. - P. 266-273.

38. Dickens, J.A. Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Surrogate Endpoints (ECLIPSE) study investigators. COPD association and repeatability of blood

biomarkers in the ECLIPSE cohort / Dickens JA, Miller BE, Edwards LD [et al.] // Respir Res. - 2011. - Vol. 12 (1). - P. 146.

39. Thomsen, M. Inflammatory biomarkers and comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease / M, Thomsen, M, Dahl, P, Lange [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2012. - Vol. 186. - P. 982-988.

40. Agusti, A. Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD: a novel phenotype / A. Agusti, L.D. Edwards, S.I. Rennard [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - P. e37483.

41. Stockley, R.A. Chronic Obstructive Pulmonary Disease Biomarkers and Their Interpretation / R.A. Stockley, D.M.G. Halpin, B.R. Celli [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2019. - Vol. 199. - P. 1195-1204.

42. Shahriary, A. Relationship of serum levels of interleukin 6, interleukin 8, and C-reactive protein with forced expiratory volume in first second in patients with mustard lung and chronic obstructive pulmonary diseases: Systematic review and meta-analysis / A. Shahriary, Y. Panahi, S. Shirali [et al.] // Postepy Dermatol. Alergol. - 2017. - Vol. 34. - P. 192-198.

43. Rong, B. Reduced Serum Concentration of CC16 Is Associated with Severity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Contributes to the Diagnosis and Assessment of the Disease / B. Rong, T. Fu, W. Gao [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2020. - Vol. 15. - P. 461-470.

44. Lai, T. YKL-40 expression in chronic obstructive pulmonary disease: Relation to acute exacerbations and airway remodeling / T. Lai, D. Wu, M. Chen [et al.] // Respir. Res. - 2016. - Vol. 17. - P. 31.

45. Han, S.S. Comparison of serum biomarkers between patients with asthma and with chronic obstructive pulmonary disease / S.S. Han, W.H. Lee, Y. Hong [et al.] // J. Asthma. - 2016. - Vol. 53. - P. 583-588.

46. Yonchuk, J.G. Circulating soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) as a biomarker of emphysema and the RAGE axis in the lung / J.G. Yonchuk, E.K. Silverman, R.P. Bowler [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2015. -Vol. 192. - P. 785-792.

47. Pouwels, S.D. Cigarette Smoking Acutely Decreases Serum Levels of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease Biomarker sRAGE / S.D. Pouwels, F. Klont, M. Kwiatkowski [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2018. - Vol. 198. - P. 14561458.

48. Kufareva, I. Chemokines and their receptors: insights from molecular modeling and crystallography / I. Kufareva // Curr Opin Pharmacol. - 2016. - Vol. 30. -P. 27-37.

49. Li, D. Circulating syndecan-1 as a novel biomarker relates to lung function, systemic inflammation, and exacerbation in COPD / D. Li, Y. Wu, S. Guo [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2019. - Vol. 14. - P. 1933-1941.

50. Schmidt, A. Opposite effects of endostatin on different endothelial cells / A. Schmidt, K. Addicks, W. Bloch // Cancer Biol Ther. - 2004. - Vol. 3. - P. 1162-1166; discussion 1167-1168.

51. Wu, Y. Serum Endostatin Is a Novel Marker for COPD Associated with Lower Lung Function, Exacerbation and Systemic Inflammation / Y. Wu, J. Qin, J. He [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2020. - Vol. 15. - P. 397-407.

52. Hao, W. Severity of chronic obstructive pulmonary disease with 'exacerbator with emphysema phenotype' is associated with potential biomarkers / W. Hao, M. Li, Y. Zhang [et al.] // Postgrad Med J. - 2020. - Vol. 96 (1131). - P. 28-32.

53. Russell, R.E. Alveolar macrophage-mediated elastolysis: roles of matrix metalloproteinases, cysteine, and serine proteases / R.E. Russell, A. Thorley, S.V. Culpitt [et al.] // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2002. - Vol. 283 (4). - P. L867-873.

54. DeVries, R. Outdoor Air Pollution and COPD-Related Emergency Department Visits, Hospital Admissions, and Mortality: A Meta-Analysis / R. DeVries, D. Kriebel, S. Sama // COPD. - 2017. - Vol. 14 (1). - P. 113-121.

55. Malerba, M. Non-invasive biomarkers of lung inflammation in smoking subjects / M. Malerba, P. Montuschi // Curr Med Chem. - 2012. - Vol. 19 (2). - P. 187196.

56. Eickmeier, O. Sputum biomarker profiles in cystic fibrosis (CF) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and association between pulmonary function / O.

Eickmeier, M. Huebner, E. Herrmann [et al.] // Cytokine. - 2010. - Vol. 50 (2). - P. 152157.

57. Ji, J. Compartment differences of inflammatory activity in chronic obstructive pulmonary disease / J. Ji, I. von Schéele, J. Bergström [et al.] // Respir Res. -2014. - Vol. 15 (1). - P. 104.

58. De Torres, J.P. C-reactive protein levels and clinically important predictive outcomes in stable COPD patients / J.P. De Torres, E. Cordoba-Lanus, C. Lopez-Aguilar [et al.] // Eur Respir J. - 2006. - Vol. 27 (5). - P. 902-907.

59. Chalmers, J.D. The European Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaboration (EMBARC): experiences from a successful ERS Clinical Research Collaboration / J.D. Chalmers, M. Crichton, P.C. Goeminne [et al.] // Breathe (Sheff). - 2017. - Vol. 13 (3). - P. 180-192.

60. Tufvesson, E. Inflammatory biomarkers in sputum predict COPD exacerbations / E. Tufvesson, M. Ekberg, L. Bjermer // Lung. - 2013. - Vol. 191 (4). -P. 413-416.

61. Koutsokera, A. Pulmonary biomarkers in COPD exacerbations: A systematic review / A. Koutsokera, K. Kostikas, L.P. Nicod [et al.] // Respir. Res. - 2013. - Vol. 14. - P. 111.

62. Ilumets, H. Transient elevation of neutrophil proteinases in induced sputum during COPD exacerbation / H. Ilumets, P.H. Rytilä, A.R. Sovijärvi [et al.] // Scand J Clin Lab Invest. - 2008. - Vol. 68 (7). - P. 618-623.

63. Sethi, S. Airway inflammation and etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis / S. Sethi, K. Muscarella, N. Evans [et al.] // Chest. - 2000. - Vol. 118(6). - P. 1557-1565.

64. Chatila, W.M. Comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease / W.M. Chatila, B.M. Thomashow, O.A. Minai [et al.] // Proc Am Thorac Soc. - 2008. -Vol. 5 (4). - P. 549-555.

65. Sin, DD. Mortality in COPD: Role of comorbidities / D.D. Sin, N.R. Anthonisen, J.B. Soriano [et al.] // Eur Respir J. - 2006. - Vol. 28 (6). - P. 1245-1257.

66. Hall, W.H. An electronic application for rapidly calculating Charlson comorbidity score / W.H. Hall, R. Ramachandran, S. Narayan [et al.] // BMC Cancer. -2004. - Vol. 4 (1). - P. 94.

67. Овчаренко, СИ. Хроническая обструктивная болезнь легких при дефиците а1-антитрипсина (синдром Лаурелла-Эрикссона) / СИ. Овчаренко, И.М. Королева, Н.А. Лакшина [и др.] // Consilium medicum. - 2011. - № 3. - С. 43-46.

68. Finkelstein, J. Chronic obstructive pulmonary disease as an independent risk factor for cardiovascular morbidity / J. Finkelstein, E. Cha, S.M. Scharf // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2009. - Vol. 4. - Р. 337-349.

69. Кочетова, Е.В. Оценка коморбидности у больных хронической обструктивной болезнью легких / Е.В. Кочетова // Туберкулез и болезни легких. -2017. - Т. 95, № 4. - С. 11-14

70. Клестер, Е.Б. Коморбидность и прогностические индексы в оценке риска летальности при ХОБЛ: сравнительный анализ / Е Б. Клестер, К.В. Клестер // XXV национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник трудов конгресса (13-16 октября 2015 года). - М.: Издательство ДизайнПресс, 2015. - С. 289-290.

71. Чазова, И.Е. Артериальная гипертония и хроническая обструктивная болезнь легких: клиническая характеристика и эффективность лечения (по данным Национального регистра артериальной гипертонии) / И.Е. Чазова, Н.В. Лазарева, Е.В. Ощепкова // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, № 3. - C. 4-10.

72. Morgan, A.D. Chronic obstructive pulmonary disease and the risk of 12 cardiovascular diseases: a population-based study using UK primary care data / A.D. Morgan, K.J. Rothnie, K. Bhaskaran [et al.] // Thorax. - 2018. - Vol. 73 (9). - P. 877879.

73. Maclay, J.D. Cardiovascular disease in COPD: mechanisms / J.D. Maclay, W. Macnee // Chest. - 2013. - Vol. 143 (3). - Р. 798-807.

74. Berger, J.S. Effect of chronic obstructive pulmonary disease on survival of patients with coronary heart disease having percutaneous coronary intervention / J.S.

Berger, T.A. Sanborn, W. Sherman [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 94 (5). - P. 649-651.

75. Portegies, M.L. Chronic obstructive pulmonary disease and the risk of stroke. The Rotterdam study / M.L. Portegies, L. Lahousse, G.F. Joos [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2016. - Vol. 193 (3). - P. 251-258.

76. Patel, A.R.C. Cardiovascular risk, myocardial injury, and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / A.R.C. Patel, B.S. Kowlessar, G.C. Donaldson [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2013. - Vol. 188. - Р. 1091-1099.

77. Donaldso,n G.C. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD / G.C. Donaldson, J.R. Hurst, C.J. Smith [et al.] // Chest.

- 2010. - Vol. 137 (5). - P. 1091-1097.

78. Anthonisen, N.R. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study / N.R. Anthonisen, J.E. Connett, P.L. Enright [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2002. - Vol. 166 (3). - P. 333-339.

79. Cazzola, M. Cardiovascular disease in patients with COPD / M. Cazzola, P. Rogliani, M.G. Matera // Lancet Respir Med. - 2015. - Vol. 3 (8). - Р. 593-595.

80. Григорьева, Н.Ю. Особенности формирования и развития сердечнососудистых заболеваний у больных хронической обструктивной болезнью легких / Н.Ю. Григорьева, М.В. Майорова, М.Е. Королёва [и др.] // Терапевтический архив.

- 2019. - Т. 91, № 1. - С. 16-47.

81. Decramer, M. Chronic obstructive pulmonary disease and Comorbidities / M. Decramer, W. Janssens // Lancet Respir Med. - 2013. - Vol. 1 (1). - Р. 73-83.

82. Takabatake, N. The relationship between chronic hypoxemia and activation of the tumor necrosis factor-alpha system in patients with chronic obstructive pulmonary disease / N. Takabatake, H. Nakamura, S. Abe // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000.-Vol. 161. - P. l179-1184.

83. Cherniaev, A. Pulmonary vascular remodeling in COPD versus bronchial asthma / A. Cherniaev, M. Samsonova, S. Avdeev [et al.] // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22. - P. 82.

84. Борисова, О.Н. Особенности внутрисердечной гемодинамики при заболеваниях органов дыхания и аллергозах / О.Н. Борисова, Ю.Л. Веневцева, А.Х. Мельников [и др.] // Пульмонология. - 2001. - № 2. - С. 114118.

85. Zieche, R. Lipopolysaccharide and interleukin 1 augment the effects of hypoxia and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / R. Zieche, V. Petkov, J. Williams [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 1996 - Vol. 93. - P. 1247812483.

86. Stone, I.S. Lung Deflation and Cardiovascular Structure and Function in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A Randomized Controlled Trial / I.S. Stone, N.C. Barnes, W.Y. James [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2016. - Vol. 193. - Р. 717-726.

87. Кароли, Н.А. Некоторые механизмы развития легочной гипертонии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких / Н.А. Кароли, А.П. Ребров // Терапевтический архив. - 2005. - № 3. - С. 87-93.

88. Le Cras, T.D. Nitric oxide production in the hypoxic lung / T.D. Le Cras, I.F. McMurtry // Am. J. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. 575-558.

89. Savransky, V. Chronic intermittent hypoxia induces atherosclerosis / V. Savransky, A. Nanayakkara, J. Li [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2007. - Vol. 175 (12). - Р. 1290-1297.

90. Lattimore, J.D. Repetitive hypoxia increases lipid loading in human macrophages - a potentially atherogenic effect / J.D. Lattimore, I. Wilcox, S. Nakhla [et al.] // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 179 (2). - Р. 255-259.

91. Княженская, Н.П. Некоторые аспекты диагностики и лечения хронической обструктивной болезни легких / Н.П. Княженская // Медицинский совет. - 2010. - № 1-2. - С. 45-53.

92. Ambrosino, P. Clinical assessment of endothelial function in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review with meta-analysis / P. Ambrosino, R. Lupoli, S. Iervolino [et al.] // Intern Emerg Med. - 2017. - Vol. 12. - Р. 877-885.

93. Vaes, AW. Endothelial function in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review of studies using flow mediated dilatation / A.W. Vaes, M.A. Spruit, J. Theunis [et al.] // Expert Rev Respir Med. - 2017. - Vol. 11. - Р. 1021-1031.

94. Кароли, Н.А. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение у больных хронической обструктивной болезнью легких / Н.А. Кароли, А.П. Ребров // Клинич. медицина. - 2005. - № 9. - С. 10-16.

95. Theodorakopoulou, M.P. Assessment of endothelial and microvascular function in CKD: older and newer techniques, associated risk factors, and relations with outcomes / M.P. Theodorakopoulou, M. Schoina, P. Sarafidis // Am J Nephrol. - 2020.

- Vol. 51. - Р. 931-949.

96. Endemann, D,H. Endothelial dysfunction / D.H. Endemann, E.L. Schiffrin // J Am Soc Nephrol. - 2004. - Vol. 15. - Р. 1983-1992.

97. Gimbrone Michael, A. Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis / A. Gimbrone Michael, G. Garcia-Cardena // Circ Res. - 2016. - Vol. 118. - Р. 620-636.

98. Polverino, F. COPD as an endothelial disorder: endothelial injury linking lesions in the lungs and other organs? (2017 Grover Conference Series) / F. Polverino, B.R. Celli, C.A. Owen // Pulm Circ. - 2018. - Vol. 8. - Р. 2045894018758528.

99. Bonomini, F. Atherosclerosis and oxidative stress / F. Bonomini, S. Tengattini, A. Fabiano [et al.] // Histol Histopathol. - 2008. - Vol. 23 (3). - Р. 381-390.

100. Ye, C. Subclinical cardiovascular disease in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review / C. Ye, A. Younus, R. Malik [et al.] // QJM. - 2017. - Vol. 110. - Р. 341-349.

101. Curkendall, S .M. Cardiovascular disease in patients with chronic obstructive pulmonary disease, Saskatchewan Canada cardiovascular disease in COPD patients / S.M. Curkendall, C. DeLuise, J.K. Jones [et al.] // Ann Epidemiol. - 2006. - Vol. 16 (1).

- Р. 63-70.

102. Ghoorah, K. Increased cardiovascular risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease and the potential mechanisms linking the two conditions:

a review / K. Ghoorah, A. De Soyza, V. Kunadian // Cardiol Rev. - 2013. - Vol. 21 (4).

- Р. 196-202.

103. Chen, W. Risk of cardiovascular comorbidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis / W. Chen, J. Thomas, M. Sadatsafavi [et al.] // Lancet Respir Med. - 2015. - Vol. 3 (8). - Р. 631-639.

104. Budoff, M.J. Coronary artery and thoracic calcium on non-contrast thoracic CT scans: comparison of ungated and gated examinations in patients from the COPD gene cohort / M.J. Budoff, K. Nasir, G.L. Kinney [et al.] // J Cardiovasc Comput Tomogr.

- 2011. - Vol. 5 (2). - Р. 113-118.

105. Williams, M.C. Coronary artery calcification is increased in patients with COPD and associated with increased morbidity and mortality / M.C. Williams, J.T. Murchison, L.D. Edwards [et al.] // Thorax. - 2014. - Vol. 69 (8). - Р. 718-723.

106. Liang, B.M. Association of chronic obstructive pulmonary disease with coronary artery disease / B.M. Liang, Z.B. Xu, Q. Yi [et al.] // Chin Med J (Engl). - 2013.

- Vol. 126 (17). - Р. 3205-3208.

107. Игнатова, Г.Л. Прогностические индексы и маркеры системного воспаления у пациентов с ХОБЛ и ИБС / Г.Л. Игнатова, В.Н. Антонов // Медицинский совет. - 2017. - № 4. - С. 81-85.

108. Гайнитдинова, В.В. Влияние сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний на течение и прогноз хронической обструктивной болезни легких / В.В. Гайнитдинова, С.Н. Авдеев, Г.В. Неклюдова [и др.] // Пульмонология. - 2019.

- Т. 29? № 1. - С. 35-42.

109. Reed, R.M. Advanced chronic obstructive pulmonary disease is associated with high levels of high-density lipoprotein cholesterol / R.M. Reed, A. Iacono, A. DeFilippis [et al.] // J. Heart Lung Transplant. - 2011. - Vol. 30 (6). - Р. 674-678.

110. Kraen, M. Matrix Metalloproteinases in COPD and atherosclerosis with emphasis on the effects of smoking / M. Kraen, S. Frantz, U. Nihlen [et al.] // PLoS One.

- 2019. - Vol. 14 (2). - Р. e0211987.

111. Wang, L.Y. Subclinical atherosclerosis risk markers in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A systematic review and meta-analysis / L.Y. Wang, Y.N. Zhu, J.J. Cui [et al.] // Respir Med. - 2017. - Vol. 123. - P. 18-27.

112. Hawkins, N.M. B-type natriuretic peptides in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review / N.M. Hawkins, A. Khosla, S.A. Virani [et al.] // BMC Pulm Med. - 2017. - Vol. 17 (1). - P. 11.

113. Sorensen, G.L. Surfactant protein D in respiratory and non-respiratory diseases / G.L. Sorensen // Front Med. - 2018. - Vol. 5. - P. 18.

114. Labonte, L.E. Club cell-16 and RelB as novel determinants of arterial stiffness in exacerbating COPD patients / L.E. Labonte, J. Bourbeau, S.S. Daskalopoulou [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11 (2). - P. e0149974.

115. Rabinovich, R.A. Circulating desmosine levels do not predict emphysema progression but are associated with cardiovascular risk and mortality in COPD / R.A. Rabinovich, B.E. Miller, K. Wrobel [et al.] // Eur Respir J. - 2016. - Vol. 47 (5). - P. 1365-1373.

116. Franzen, A. Isolation and characterization of two sialoproteins present only in bone calcified matrix / A. Franzen, D. Heinegard // Biochemical Journal. - 1985. -Vol. 232 (3). - P. 715-724.

117. Clemente, N. Osteopontin Bridging Innate and Adaptive Immunity in Autoimmune Diseases / N. Clemente, D. Raineri, G. Cappellano [et al.] //Journal of Immunology Research. - 2016. - Vol. 2016. - P. 7675437.

118. Yoshitake, H. Osteopontin-deficient mice are resistant to ovariectomy-induced bone resorption / H. Yoshitake, S.R. Rittling, D.T. Denhardt [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1999. - Vol. 96 (14). - P. 81568160.

119. Cho, H.J. Osteopontin: a multifunctional protein at the crossroads of inflammation, atherosclerosis, and vascular calcification / H.J. Cho, H.S. Kim // Curr. Atheroscler. Rep. - 2009. - Vol. 11 (3). - P. 206-213.

120. Weber, G.F. Phosphorylation-dependent interaction of osteopontin with its receptors regulates macrophage migra- tion and activation / G.F. Weber, S. Zawaideh, S.

Hikita [et al.] // Journal of Leukocyte Biology. - 2002. - Vol. 72. - P. 752-761.

121. Mazzali, M. Osteopontin - a molecule for all seasons / M. Mazzali, T. Kipari, V. Ophascharoensuk [et al.] // Qjm. - 2002. - Vol. 95 (1). - P. 3-13.

122. Ashkar, S. Eta-1 (osteopontin): an early component of type-1 (cell-mediated) immunity / S. Ashkar, G.F. Weber, V. Panoutsakopoulou [et al.] // Science. - 2000. -Vol. 287 (5454). - P. 860-864.

123. O'Regan, A.W. Osteopontin augments CD3-mediated interferon-gamma and CD40 ligand expression by T cells, which results in IL-12 produc- tion from peripheral blood mononuclear cells / A.W. O'Regan, J.M. Hayden, and J.S. Berman // Journal of Leukocyte Biology. - 2000. - Vol. 68. - P. 495-502.

124. Rangaswami, H. Osteopontin: role in cell signaling and cancer progression / H. Rangaswami, A. Bulbule, G.C. Kundu // Trends in cell biology. - 2006. - Vol. 16 (2). - P. 79-87.

125. Wai, P.Y. The role of osteopontin in tumor metastasis / P.Y. Wai, P.C. Kuo // Journal of Surgical Research. - 2004. - Vol. 121 (2). - P. 228-241.

126. Papaporfyriou, A. Increased levels of osteopontin in sputum supernatant in patients with COPD / A. Papaporfyriou, S. Loukides, K. Kostikas [et al.] // Chest. - 2014. - Vol. 146. - P. 951-958.

127. Scatena, M. Osteopontin: a multifunctional molecule regulating chronic nflammation and vascular disease / M. Scatena, L. Liaw, C.M. Giachelli // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2007. - Vol. 27 (11). - P. 2302-2309.

128. Libby, P. Ather Inflammation in Atherosclerosis From Pathophysiology to Practice / P. Libby, P.M. Ridker, G.K. Hansson [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. -Vol. 54. - P. 2129-2138.

129. Giachelli, C.M. Osteopontin is elevated during neointima formation in rat arteries and is a novel component of human atherosclerotic plaques / C.M. Giachelli, N. Bae, M. Almeida [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 1993. - Vol. 92 (4). - P. 1686.

130. Fitzpatrick, L. Diffuse calcification in human coronary arteries. Association of osteopontin with atherosclerosis / L. Fitzpatrick, A. Severson, W. Edwards [et al.] //

Journal of Clinical Investigation. - 1994. - Vol. 94 (4). - Р. 1597.

131. Abdalrhim, A.D. Plasma Osteopontin Levels and Adverse Cardiovascular Outcomes in the PEACE Trial / A.D. Abdalrhim, T.S. Marroush, E.E. Austin [et al.] // PloS one. - 2016. - Vol. 11 (6). - Р. e0156965.

132. Sbarouni, E. Significant peri-operative reduction in plasma osteopontin levels after coronary artery by-pass grafting / E. Sbarouni, P. Georgiadou, C. Mihas [et al.] // Clin Biochem. - 2012. - Vol. 45. - Р. 1513e5.

133. LaFramboise, W.A. Serum protein profiles predict coronary artery disease in symptomatic patients referred for coronary angiography / W.A. LaFramboise, R. Dhir, L.A. Kelly [et al.] // BMC Med. - 2012. - Vol. 10. - P. 157.

134. Dimitrow, P.P. The influence of statins on levels of calcification biomarkers in patients with aortic sclerosis or mild aortic stenosis / P.P. Dimitrow, M. Jawien, A. Gackowski // J Heart Valve Dis. - 2011. - Vol. 20 (1). - P. 18-22.

135. Новицкая, А.А. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с ишемической болезнью сердца. Оценка клинической и прогностической значимости: автореферат дис. ... кандидата медицинских наук: 14.01.05 / Новицкая Анастасия Александровна; [Место защиты: Алт. гос. мед. ун-т]. - Барнаул, 2016. -24 с.

136. Podzimkova, J. Plasma osteopontin levels in patients with dilated and hypertrophic cardiomyopathy / J. Podzimkova, T. Palecek, P. Kuchynka [et al.] // Herz. - 2019. - Vol. 44. - P. 347-353.

137. Rosenberg, M. Osteopontin, a new prognostic biomarker in patients with chronic heart failure / M. Rosenberg, C. Zugck, M. Nelles [et al.] // Circ Heart Fail. -2008. - Vol. 1. - Р. 43e9.

138. Francia, P. The risk of ventricular tachycardia and fibrillation in heart failure patients with implantable defibrillators / P. Francia, C. Adduci, L. Semprini [et al.] // J Cardiovasc Electrophysiol. - 2014. - Vol. 25 (6). - Р. 609e16.

139. Okyay, K. Plasma osteopontin levels in prediction of prognosis in acute myocardial infarction / K. Okyay, Y. Tavil, A. Sahinarslan // Acta Cardiol. - 2011. - Vol. 66. - Р. 197e202.

140. Bjerre, M. High osteopontin levels predict long-term outcome after STEMI and primary percutaneous coronary intervention / M. Bjerre, S.H. Pedersen, R. Mogelvang [et al.] // Eur J Prev Cardiol. - 2013. - Vol. 20. - Р. 922e9.

141. Zhu, Z. Plasma osteopontin levels and adverse clinical outcomes after ischemic stroke / Z. Zhu, Y. He, M. Shi [et al.] // Atherosclerosis. - 2021. - Vol. 332. -Р. 33-40.

142. Maniatis, K. Osteoprotegerin and Osteopontin Serum Levels are Associated with Vascular Function and Inflammation in Coronary Artery Disease Patients / K. Maniatis, G. Siasos, E. Oikonomou [et al.] // Curr Vasc Pharmacol. - 2020. - Vol. 18 (5).

- Р. 523-530.

143. Nandkeolyar, S. Utility of novel serum biomarkers to predict subclinical atherosclerosis: A sub-analysis of the EISNER study / S. Nandkeolyar, A. Naqvi, W. Fan [et al.] // Atherosclerosis. - 2019. - Vol. 282. - Р. 80-84.

144. Fozard, J.R. Adenosine receptor ligands: potential as therapeutic agents in asthma and COPD / J.R. Fozard, J.P. Hannon // Pulm. Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 12. - P. 111-114.

145. Blackburn, M.R. Too much of a good thing: adenosine overload in adenosine-deaminase-deficient mice / M.R. Blackburn // Trends Pharmacol. Sci. - 2003.

- Vol. 24. - P. 66-70.

146. Schneider, D.J. Adenosine and osteopontin contribute to the development of chronic obstructive pulmonary disease / D.J. Schneider, J.C. Lindsay, Y. Zhou [et al.] // FASEB J. - 2010. - Vol. 24 (1). - Р. 70-80.

147. Shan, M. Cigarette smoke induction of osteopontin (SPP1) mediates T(H)17 inflammation in human and experimental emphysema / M. Shan, X. Yuan, L. Song [et al.] // Science translational medicine. - 2012. - Vol. 4. - Р. 117ra119.

148. Woodruff, P.G. A distinctive alveolar macrophage activation state induced by cigarette smoking / P.G. Woodruff, L.L. Koth, Y.H. Yang [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2005. - Vol. 172. - Р. 1383-1392.

149. Bishop, E. In vitro and clinical studies examining the expression of osteopontin in cigarette smoke-exposed endothelial cells and cigarette smokers / E.

Bishop, E.H. Theophilus, I.M. Fearon // Bmc Cardiovasc Disord. - 2012. - Vol. 12 (1).

- P. 1-10.

150. Ali, M.N. Osteopontin Expression in Small Airway Epithelium in Copd is Dependent on Differentiation and Confined to Subsets of Cells / M.N. Ali, M. Mori, T.C.J. Mertens [et al.] // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9 (1). - Р. 15566.

151. Lee, S.J. Increased plasma osteopontin in frequent exacerbator and acute exacerbation of COPD / S.J. Lee, S.H. Kim, W. Kim [et al.] // Clin Respir J. - 2014. -Vol. 8. - Р. 305-311.

152. Gela, A. Osteopontin That Is Elevated in the Airways during COPD Impairs the Antibacterial Activity of Common Innate Antibiotics / A. Gela, R.K. Bhongir, M. Mori [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11 (1). - Р. e0146192.

153. Hetman, O. The diagnostic value of osteopontin as an early marker of pulmonary hypertension affected by chronic obstructive pulmonary disease and concomitant ischemic heart disease / O. Hetman, E. Krakhmalova, Y. Radzishevska [et al.] // Georgian Med News. - 2018. - Р. 41-447.

154. Roversi, S. Interazioni cuore-polmoni: la broncopneumopatia cronica ostruttiva e la cardiopatia ischemica [Lung and heart interaction: chronic obstructive pulmonary disease and ischemic heart disease] / S. Roversi, L.M. Fabbri // G Ital Cardiol (Rome). - 2018. - Vol. 19 (3). - Р. 153-160.

155. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2016 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://goldcopd.org/copd-diagnosis-management-glance-desk-reference-2016/

156. Nieuwlaat, R. European Heart Survey Investigators. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation / R. Nieuwlaat, A. Capucci, A.J. Camm [et al.] // Eur Heart J. - 2005.

- Vol. 26 (22). - Р. 2422-2434.

157. Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC 2013 [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://scardio.ru/content/Guidelines/IB S_rkj_7_14.pdf

158. Долгов, В. В. Клиническая лабораторная диагностика. В 2 томах. Том 1: национальное руководство / Под ред. В.В. Долгова - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 928 с. - С. 761-765.

159. Paniccia, R. Platelet function tests: a comparative review / R. Paniccia, R. Priora, A.A. Liotta [et al.] // Vascular Health and Risk Management. - 2015. - Vol. 11. - Р. 133-148.

160. Celli, B. Future perspectives in COPD / B. Celli // Respir Med. - 2005. -Vol. 99 (Suppl B). - Р. S41-48.

161. Kaminsky, L.A. Functional assessment of heart failure patients / L.A. Kaminsky, M.S. Tuttle // Heart Fail Clin. - 2015. - Vol. 11 (1). - Р. 29-36.

162. Bikov, A. FEVi is a stronger mortality predictor than FVC in patients with moderate COPD and with an increased risk for cardiovascular disease / A. Bikov, P. Lange, J.A. Anderson [et al.] // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2020. - Vol. 15. - Р. 1135-1142.

163. Eleftheriadou, I. Association of Circulating Osteopontin Levels with Lower Extremity Arterial Disease in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus: A Cross-Sectional Observational Study / I. Eleftheriadou, D. Tsilingiris, A. Tentolouris [et al.] // Int J Low Extrem Wounds. - 2020. - Vol. 19 (2). - Р. 180-189.

164. Patel, M. Osteopontin and LDLR Are Upregulated in Hearts of Sudden Cardiac Death Victims with Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Diabetes Mellitus / M. Patel, D. Rodriguez, K. Yousefi [et al.] // Front Cardiovasc Med. - 2020. -Vol. 7. - Р. 610282.

165. Carbone, F. Osteopontin as Candidate Biomarker of Coronary Disease despite Low Cardiovascular Risk: Insights from CAPIRE Study / F. Carbone, J. Meessen, M. Magnoni [et al.] // Cells. - 2022. - Vol. 11 (4). - Р. 669.

166. Mohamadpour, A.H. Serum osteopontin concentrations in relation to coronary artery disease / A.H. Mohamadpour, L. Abdolrahmani, H. Mirzaei [et al.] // Arch Med Res. - 2015. - Vol. 46 (2). - Р. 112-117.

167. Westerik, J.A. Associations between chronic comorbidity and exacerbation risk in primary care patients with COPD / J.A. Westerik, E.I. Metting, J.F. van Boven [et al.] // Respir Res. - 2017. - Vol. 18 (1). - P. 31.

168. Keene, J.D. Biomarkers Predictive of Exacerbations in the SPIROMICS and COPDGene Cohorts / J.D. Keene, S. Jacobson, K. Kechris [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2017. - Vol. 195 (4). - P. 473-481.

169. Li, J. Osteopontin RNA aptamer can prevent and reverse pressure overload-induced heart failure / J. Li, K. Yousefi, W. Ding [et al.] // Cardiovascular research. -2017. - Vol. 113 (6). - P. 633-643.

170. Carbone, F. Serum levels of osteopontin predict major adverse cardiovascular events in patients with severe carotid artery stenosis / F. Carbone, F. Rigamonti, F. Burger [et al.] Int J Cardiol. - 2018. - Vol. 255. - P. 195-199.

171. Shirakawa, K. Osteopontin in Cardiovascular Diseases / K. Shirakawa, M. Sano // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11 (7). - P. 1047.

Оценочный тест по ХОБЛ - CAT (COPD Assessment Test) [1]

Рисунок А.1 - Оценочный тест

0-10 баллов - незначительное влияние ХОБЛ на жизнь пациента 11-20 баллов - умеренное влияние ХОБЛ на жизнь пациента

21-30 баллов - сильное влияние ХОБЛ на жизнь пациента

31-40 баллов - чрезвычайно сильное влияние ХОБЛ на жизнь пациента

Таблица Б.1 - Оценка одышки по шкале тМКС [1]

Степень Тяжесть Описание

0 Нет Я чувствую одышку только при сильной физической нагрузке

1 Легкая Я задыхаюсь, когда быстро иду по ровной местности или поднимаюсь по пологому холму

2 Средняя Из-за одышки я хожу по ровной местности медленнее, чем люди того же возраста, или у меня останавливается дыхание, когда я иду по ровной местности в привычном для меня темпе

3 Тяжелая Я задыхаюсь после того, как пройду примерно 100 м, или после нескольких минут ходьбы по ровной местности

4 Очень тяжелая У меня слишком сильная одышка, чтобы выходить из дому, или я задыхаюсь, когда одеваюсь или раздеваюсь

Шкала SCORE: 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений

в популяциях с высоким риском

ЖЕНЩИНЫ

Некурящие

180 4 4

160 3 3 3 4|

140 2 2 2 3 3

120 1 1 2 2 2

Возраст

МУЖЧИНЫ

Курящие

13 15 17 19 22 10 12 13 16 11

4

3 3 4 4

2 2 2 3 3

1 1 2 2 2

2 2 3 3 4

12 2 2 3

1111 1111 2 1

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4 5 6 7 8

65

60

55

50

Некурящие

14 16 19 22 26 11 13 15 16 11 13

11 13 15 18

10 12

щ

ЕВ

40

№

Общий холестерин, ммоль/л

4 5 6 7 8

Курящие

4 4

2 3 3 4| 5

2 2 2 3 3

1 1 2 2 2

26 30 35 41 47 18 21 25 29 34 13 15 17 20 24 10 12 14 17

15% и выше

10%-14%

■ 5Ч-9Ч

ЗК-4Ч

2%

1%

■ <1%

18 21 24 28 33

12 14 17 20 24

10 12 14 17

10 12

12 13 16 19 22

м 13 16

11

4 □

10 12 14

I 10

1 В

В □ D

2 2 Э 3 4

1 2 2 2 3

1 1 1 2 2

1 I f 1 1

4 5 6 7 8

1 I I Г 150 200 250 300 (мг/дл)

Рисунок 1. Шкала SCORE: 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений в популяциях с высоким риском

Рисунок В.1 - Шкала SCORE