Клиническое значение аллельного распределения гена GP3A при раке почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, кандидат медицинских наук Кашинцев, Кирилл Юрьевич

• Кашинцев, Кирилл Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кашинцев, Кирилл Юрьевич

Введение.

Глава первая Литературный обзор

Молекулярные механизмы рака почки.

1.1 Значение генетических исследований при раке почки.

1.2 Генетическая предрасположенность к развитию рака почки.

1.3 Соматические генетические нарушения при раке почки.

1.4 Молекулы клеточной адгезии в канцерогенезе рака почки.

1.4.1 Кадхерины.

1.4.2 Иммуноглобулины.

1.4.3 Селектины.

1.4.4.Интегрины.

Глава вторая

Характеристика наблюдений и методов исследования.

2.1. Общая характеристика исследуемых больных.

2.2. Общая характеристика применявшихся методов обследования.

Глава третья

Результаты и обсуждение.

3.1 Анализ аллельного распределения гена GP3A у больных раком почки, группы контроля и в популяции.

3.2 Анализ аллельного распределения гена GP3A у больных раком почки в зависимости от TNM стадии.

3.3 Анализ отельного распределения гена GP3A у больных раком почки в зависимости от степени дифференцировки опухоли.

3.4 Анализ аллелъного распределения гена GP3A у больных раком почки в зависимости от группы риска.

3.5 Анализ влияния аллелъного распределения гена GP3A почки на смертность и рецидирование у больных раком (предварительные результаты).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение аллельного распределения гена GP3A при раке почки»

Актуальность исследования

Рак почки составляет 3% от всех онкологических новообразований и занимает 10 место по уровню заболеваемости у взрослых (1). Среди впервые выявленных злокачественных новообразований почки 85% занимает почечно-клеточный рак почки (ПКР). ПКР принадлежит одно из ведущих мест по темпам прироста среди онкоурологических заболеваний, так встречаемость почечно-клеточного рака возрастает на 2,5 % ежегодно, а приблизительно у половины пациентов болезнь приобретет системный характер в разные сроки после оперативного лечения (83). В 2003 году в России выявлено 15.000 новых случаев злокачественных опухолей почки (1) в то время как в США в 2005 году диагностировано 36.160 новых случаев заболеваемости и 12.660 смертности от рака почки (84). Прирост заболеваемости злокачественными новообразованиями почек можно конечно объяснить улучшением диагностических возможностей современной медицины, связанных с внедрением в широкую практику объемных методов исследования (ультразвуковой диагностики, компьютерной томографии, магниторезонансной томографии), позволяющих обнаружить асимптомные опухоли небольших размеров (107). Однако отмечающийся рост выявления местнораспространенных и генерализованных форм заболевания позволяет оценить имеющийся «истинный прирост» ПКР (104; 115). Рак почки является одной из самых агрессивных опухолей, так около трети пациентов на этапе первичного диагноза уже имеют местные и отдаленные метастазы (95).

Рак почки в отличие от большинства онкоурологических злокачественных новообразований характеризуется плохим прогнозом -более 40% больных с этим диагнозом погибнет (99). Одной из причин такой печальной статистики является то, что единственно эффективным способом лечения является хирургический. Рак почки практически не чувствителен к традиционной химио- и лучевой терапии, что значительно сокращает арсенал современного уролога. Иммунотерапия, такая как использование высоких доз интерлейкина - 2 (IL - 2), эффективна в очень небольшом проценте случаев (8;32;33;90; 120).

В настоящий момент разработана система диагностики и хирургического лечения ранних стадий рака почки. В то же время, какое либо системное, этиотропное лечение отсутствует. Современный подход к диагностике и лечению рака почки невозможен без знаний генетических аспектов этиологии и патогенеза неопластического процесса. Процесс канцерогенеза без сомнения является сложным и многоэтапным, и каждому его этапу соответствуют определенные генетические, нарушения. Нарушение равновесия в, соотношении «митоз - апоптоз» в сторону угнетения апоптоза и вследствие этого неконтролируемому развитию органонеспецифичных клеток; без сомнения является одним из основных моментов канцерогенеза. Отсутствие окончательной ясности в вопросе регуляции апоптоза заставляет рассматривать 2 возможных пути регуляции «клеточной смерти». Согласно первому, апоптоз является запрограммированным процессом, регулируемый внутриклеточными механизмами, в то время как согласно второй теории, не' исключается возможное воздействие «извне» на вопросы клеточной «жизни и смерти»(19). Молекулы клеточной адгезии, ответственные за процессы; «сигналинга» (проведение сигналов от межклеточных структур к клетке), могут являться одним из звеньев канцерогенеза, в том числе и в отношении рака почки и определение их клинического значения даст нам ценные сведения для возможной выработки новых подходов к диагностике и лечению ПКР: Важность и большое научное значение определения состояния системы «сигналинга», которую обеспечивает связь клетки с внеклеточным матриксом можно продемонстрировать следующим примером. Dawidowitz et all. (2001) повторно' ввели в клетки линии ПКР 786 - О недостающий участок с нормально функционирующим VHL -gene (один из самых известных, органаноспецифичных генов рака почки) и при опытах на мышах добились стойкого супрессорного эффекта. В дальнейшем клетки с вновь введенным VHL (VHL(-)) и клетки, обладающие стабильной экспрессией

VHL ( VHL (+)) были размещены на межклеточном матриксе. В результате клетки VHL(+) дифференцировались в нормальные эпителиальные ткани, в то время как при VHL(-) отмечался бурный рост недифференцированных клеточных структур(50).

В этом ключе актуальным направлением генетических исследований является изучение интегринов - протеинов, ответственных за связь между клетками и межклеточным матриксом. В настоящее время установлена центральная роль интегринов в развитии некоторых злокачественных опухолей человека. В первую очередь это относится к различным формам меланомы и некоторых других злокачественных опухолей кожи. Также идут исследования роли интегринов в процессе канцерогенеза рака предстательной железы (22;68; 106).

В связи с этим, целью настоящего исследования является изучение роли интегринов, и, в первую очередь, аллельного распределения гена GP3A в развитии рака почки и в особенностях ее клинического течения. Ген GP3A кодирует бета 3 субъединицу интегринового рецептора и может быть рассмотрен в качестве объекта исследования роли интегринов при канцерогенезе рака почки.

Цель исследования:

Определить влияние аллельного распределения гена GP3A на особенности клинического течения рака почки.

Задачи исследования:

1. Проанализировать аллельное распределения гена GP3А у пациентов при раке почки и в контрольной группе

2. Определить относительный риск развития рака почки в зависимости от наличия определенных PLA генотипов гена GP3A.

3. Определить влияние PL А генотипа гена GP3A на процессы онкогенеза, инвазии, метастазирования рака почки на основании встречаемости PLA аллелей у пациентов в зависимости от TNM стадии.

4. Оценить связь между аллельным распределением PLA генотипа гена GP3A и степенью дифференцировки опухолевых клеток рака почки.

Научная новизна.

В клинических условиях впервые изучено влияние PLA генотипа гена GP3A на особенности развития рака почки.

Определенно, что порядок распределения аллелей гена GP3A влияет на риск возникновения рака почки, что может быть использовано для улучшения диагностики и прогнозирования клинического течения почечно-клеточного рака.

Благодаря включению в исследование пациентов с различными стадиями заболевания по TNM степени изучен вопрос влияния PLA генотипа на процессы роста опухоли, инвазии и метастазирования.

В ходе исследования установлено, что раковая опухоль у пациентов -носителей PLA1A2 генотипа обладает большим метастатическим потенциалом, чем у пациентов при PLA1A1 генотипе. Определена достоверная взаимосвязь между аллельным распределением гена GP3A и степенью дифференцировки опухоли.

Практическая ценность.

В клинических условиях оценена значимость потенциального молекулярно-генетического маркера прогноза течения рака почки.

Полученные результаты позволяют использовать анализ аллельного распределения гена GP3A в качестве маркера, применяемого для улучшения вопросов диагностики и прогнозирования у больных ПКР, проходящих лечение в урологической клинике РМАПО на базе ГКБ им. С.П. Боткина.

Положения диссертации используются для проведения практических занятий, семинаров и лекций клиническим ординаторам, аспирантам и курсантам кафедры урологии РМАПО.

Апробация диссертации

Результаты диссертационного исследования отражены в докладе:

- на Российском Медицинском Форуме, 19-20 октября 2006, Москва

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав с описанием результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 26 отечественных и 137 иностранных источников. Работа содержит 13 таблиц и 18 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Урология», Кашинцев, Кирилл Юрьевич

Выводы.

1. При раке почки достоверно чаще, чем в популяции встречается PLA1A2 генотип и достоверно реже - генотип PLA1A1. Частота встречаемости PLA2A2 генотипа не отличается от популяционных величин.

2. Пациенты с генотипом PLA1A2 имеют в 1,8 раза выше относительный риск развития рака почки, чем носители генотипа PLA1A1.

3. Наличие PLA1A2 генотипа гена GP3A в 3,17 раза повышает относительный риск развития метастатических форм ПКР в сравнении с генотипом PLA1A1. Влияния аллельного распределения гена GP3A на процессы местной инвазии не отмечено.

4. Носительство генотипа PLA1A2 определяет более высокий риск развития почечно клеточного рака со степенью клеточной анаплазии ниже чем G1.

Практические рекомендации.

Для выделения групп риска возникновения рака почки и прогнозирования его клинического течения целесообразно исследование PLA генотипа гена GP3A.

Учитывая более высокий риск развития низкодифференцированных форм раковой опухоли при PLA1A2 генотипе полезен учет этого фактора при планировании объема оперативного вмешательства.

Наличие PLA1A2 генотипа гена GP3A определяет большую вероятность метастазирования процесса и при послеоперационном ведении пациентов с данным генотипом желательно чаще проводить контрольное обследование для выявления возможного рецидива заболевания на ранних стадиях.

Для повышения достоверности прогностических номограмм клинического течения рака почки возможно включение в них определения PLA генотипа гена GP3A.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кашинцев, Кирилл Юрьевич, 2008 год

1. Аксель ЕМ. «Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г» Онкоурология 2005; (1); 6-9

2. Алексеев Б.Я, И.Г. Русаков, А.С. Колпинский «Факторы прогноза лимфогенного метастазирования у больных раком почки» Материалы I конгресса Российского общества онкоурологов; М 2006; 125

3. Аляев Ю.Г. «Диагностика и лечение опухоли почки» Материалы Пленума Всероссийского общества урологов; Кемерово 1995; 4-31

4. Аляев Ю.Г., Воробьев С.В. «К вопросу диагностики и лечения рака без клинических проявлений» Материалы Всероссийской научно-практической конференции; Уфа 2001; 113-114.

5. Базов И.В, Казубская Т.П, Ермилова В.Д «Картирование аллельных делеций на коротком плече хромосомы 3 человека в опухолях почки» Молекулярная биология 2001; 35(3); 404-412

6. Берман А.Е., Козлова Н.И. «Структура и функциональные свойства интегринов и их роль в, проведении внутриклеточных сигналов, злокачественном росте и апоптозе» Биологические мембраны 1999; 2(16): 169-198

7. Воробьев А.А, Воробьева А.А. «Полимеразная цепная реакция и ее применение для диагностики в дерматовенерологии» Москва, 2004

8. Жуков Н.В. «Прогресс в лекарственном лечении диссеминированного рака почки после 10-летней стагнации» Вместе против рака 2006; (1); 42-44.

9. Ю.Кушлинский Н.Е. «Возможности, неудачи и перспективы исследования опухолевых маркеров в современной онкологической практике» Клинико-лабораторная диагностика 1999; (3); 123-129

10. П.Лопаткин Н.А. и др. Руководство по урологии: в Зт./ под ред. Н.А. Лопаткина/ М., Медицина; 1998

11. Мавричев А.С. Почечно-клеточный рак; Минск, 1996

12. З.Матвеев В.Б, Маврилов Т.В, Юнкер К «Цитогенетические исследования при двухстороннем раке почек» Онкоурология 2006; (3); 14-18

13. Матвеев В.Б Энциклопедия клинической онкологии. Москва; 2004

14. Морозевич Г.Е., Козлова Н.И., Чубукина А.Н., Берман А.Е. «Роль интегрина avb3 в изменении инвазивного фенотипа ВСР-трансформированных фибробластов, обладающих множественной лекарственной устойчивостью.» Вопросы медицинской химии 2002; (48); 111-120

15. Мохорт В.А, Григорович Н.А, Строцкий А.В, Мавричев А.С. «Иммунокомпетентность и иммунотерапия больных раком почки и мочевого пузыря» Урология и нефрология 1986; (1); 66-74

16. Мушкамбаров Н.Н, Кузнецов С.Л. Молекулярная биология; Москва 2003

17. Переверзев А.С. Хирургия опухолей почек и верхних мочевых путей; Харьков 1997

18. Ровенский Ю.А. «Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии» Биохимия 1998; (63); 1204-1221

19. Серегин А.А. «Клиническое значение аллельного распределения гена интегрина GP3A при раке предстательной железы»; Автореферат диссертации на соискание научной степени кандидата медицинских наук; Москва 2005

20. Степанов В.Н, Перельман В.М, Теодорович О.В, Денискова М.В. «Цветная доплерография в диагностике опухолей почки. Пленум Всероссийского общества урологов». Кемерово 1995; 133-134

21. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (Состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность); Москва; 2001

22. Трапезникова М.Ф. Опухоли почки; Москва; 1978

23. Чисов В.И; Старинский В.В, Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2004 году; Москва; 2006

24. Alberts В. et al. The Cell; 2002

25. Aliagna M, Millan Salvador JM, Jimenez Crus JF. Microsatellite analysis of the 3pl3-p25 region in renal cell carcinoma in humans. Actas Urol Esp; 2002 Mar; 26(3); 150-162.

26. Andrioli G, Minuz P, Solero P, Pincelli S, Ortolani R, Lussignoli S, et al. Defective platelet response to arachidonic acid and thromboxane A(2) in subjects with P1A2 polymorphism of beta(3) subunit (glycoprotein Ilia). Br J Haematol 2000; 110: 911-918

27. Araki et all. Biological implications of circulating soluble intercellular adhesion molecule-1 in colorectal cancer patients. Scand J Gastroenterol. 2001 Apr; 36(4); 399-404.

28. Ashida S, Nishimori I et al. Effects of von Hippel-Lindau gene mutation and methylation status on expression of transmembrane carbonic anhydrasesin renal cell carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2002 Oct; 128(10);561-568.

29. Atkins MB., Regan M., McDermott D. Update on the role of interleukin 2 and other cytokines in the treatment of patients with stage IV renal carcinoma. Clin. Cancer Res 2004; Vol. 10 (18 Pt 2); 6342-6346

30. Atkins MB., Avigan DE., BukowskiRM et al. Innovations and challenges in renal cancer: consensus statement from the first international conference Clin. Cancer Res 2004; Vol. 10 (18 Pt 2); 6277 -.6281

31. B. Ljungberg, D.C. Hanbury, M.A. Kuczyk. Guidelines on Renal Cell Carcinoma 2006; 9

32. Bamias A, Chorti M. Prognostic significanse of CA 125, CD 44 and epithelial membrane antigen in renal cell carcinoma. Urology 2003; 62 (2); 368-373.

33. Barbara Corti, Nicola Zucchini, Benedeta Fabbrizio. Pathology and molecular pathogenesis of renal cell carcinoma. European Urology; June 2006; Supplements Volume 5; Issue 8; 573-579

34. Bennett JS, Catella-Lawson F, Rut AR, Vilaire G, Qi W, Kapoor SC, et al. Effect of the P1(A2) alloantigen on the function of beta(3)-integrins in platelets. Blood 2001; 97: 3093-3099

35. BodmerD., van den Hurk W., van GroningenJJ. et al. Understanding familial and non-familial renal cell cancer. Hum.Mol. Genet. 2002; Vol. 11.; 24892498.

36. Boyano MD et all. Soluble interleukin-2 receptor, intercellular adhesion molecule-1 and interleukin-10 serum levels in patients with melanoma. Br J Cancer. 2000 Oct; 83(7):847-52.

37. Breault JE et all. Methylation of the gamma-catenin gene is associated with poor prognosis of renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2005 Jan 15; 11(2 Pt 1); 557-64.

38. Brener W et all Enhanced expression of ELAM-1 on endothelium of renal cell carcinoma compared to the corresponding normal renal tissue. Cancer Lett. 1999 Aug 23; 143(1); 15-21.

39. Bui MH, Seligson D, Han KR et al. Carbonic anhydrase IX is an independent predictor of survial in advanced renal clear-cell carcinoma: implications for prognostic and therapy. Clin Cancer Res 2003; (9); 802-811

40. Chen F, Kishida T, Duh FM, et al. Suppression of growth of renal carcinoma cells by the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene. Cancer Res 1995; (55); 4804-4807.

41. Cho VH, Shim HS Increased expression of matrix metalloproteinase 9 correlates with poor prognostic variables in renal cell carcinoma. Eur Urol 2003 Nov; 44(5); 560-566.

42. Cindolo R, Patard JJ, Chiodini P. Comparison of predictive accuracy of four prognostic models for nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy: a multicenter European study. Cancer 2005; Oct 1; 104(7); 1362-1371.

43. Cohen S. A., Trikha M., Mascelli M. A. Potential future clinical applications for the GPIIb/IIIa antagonist, abciximab in thrombosis, vascular and oncological indicators. Pathol. Oncol. Res. 2000;6:163-174

44. Cohen, A. J.; Li, F. P.; Berg, S.; Marchetto, D. J.; Tsai, S.; Jacobs, S. C.; Brown, R. S. : Hereditary renal-cell carcinoma associated with chromosomal translocation. New Eng. J. Med. 301: 592-595.

45. Cozar JM, Carton J et all. Analysis of NK cells and chemokine receptors in tumor infiltrating CD4 T lymphocytes in human renal carcinomas. Cancer Immunol Immunother. 2005 Sep; 54(9):858-866.

46. Dammann R., Li, C., Yoon J.-H., Chin P. L., Bates S., Pfeifer G. P. Epigenetic inactivation of a RAS association domain family protein from the lung tumour suppressor locus 3p21.3. Nature Genet. 2000; (25): 315-318.

47. Dawidowitz et all. VHL induces renal cell differentiation and growth arrest through integration of cell-cell and cell-extracellular matrix signaling. Mol Cell Biol. 2001 Feb; 21(3);865-874.

48. Deiss L. P.; Feinstein E.; Berissi H.; Cohen O.; Kimchi A. : Identification of a novel serine/threonine kinase and a novel 15-kD protein as potential mediators of the gamma interferon-induced cell death. Genes Dev.1995; (9); 15-30.

49. Derweesh I.H, Herts BR, Motta- Ramirez GA, Ismail HR. The predictive value of helical computed tomography for collecting-system entry during nephron-sparing surgery. BJU Int. 2006 Nov; 98(5); 963-968.

50. Di Siervi P, Bellizi V, Pagano F, Terracciano V. The role of directional power Doppler in vascular characterization of renal masses. Arch Ital Urol Androl. 2005 Mar; 77(1); 69-72

51. Duriez, С.; Falette, N.; Audoynaud, C.; Moyret-Lalle, C.; Bensaad, K.;

52. Courtois, S.; Wang, Q.; Soussi, Т.; Puisieux, A. The human BTG2/TIS21/PC3 gene: genomic structure, transcriptional regulation and evaluation as a candidate tumor suppressor gene. Gene 2002; (282); 207214.

53. Eliceiri B. P., Cheresh D. A. The role of txv integrins during angiogenesis: insights into potential mechanisms of action and clinical development. J. Clin. Investig. 1999; (103); 1227-1241

54. Fischer C, Georg C. CD44s, E-cadherin and PCNA as markers for progression in renal cell carcinoma. Anticancer Res. 1999 Mar-Apr; 19(2C); 1513-1517.

55. Foster К et all. Somatic mutation of von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene in non-familial clear cell renal carcinoma. Hum Mol Genet 1994; (3); 2169-2173

56. Friedlander M., Brooks P. С., Shaffer R. W., Kincaid С. M., Varner J. A., Cheresh D. A. Definition of two angiogenic pathways by distinct crv integrins. Science (Wash. DC) 1995; 270; 1500-1502

57. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982; (6); 655-663

58. Fukata S et all. Levels of angiogenesis and expression of angiogenesis-related genes are prognostic for organ-specific metastasis of renal cell carcinoma. Cancer. 2005 Mar 1;103(5); 931-942.

59. Gallou С et all. Mutations of the VHL gene in sporadic renal cell carcinoma: definition of a risk factor for VHL patients to develop an RCC. HumMutat. 1999;13(6); 464-475.

60. Gallou С et all. Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau families with renal lesions. Hum Mutat. 2004 Sep; 24(3); 215-224.

61. Gemmill R. M., West J. D., Boldog F., Tanaka N.; Robinson L. J., Smith D. I., Li F., Drabkin H. A. The hereditary renal cell carcinoma 3;8 translocation fuses FHIT to a patched-related gene, TRC8. Proc. Nat. Acad. Sci. 1998; (95); 9572-9577.

62. Goldman S M, Fishman EK, Abeshouse G, Cohen JHRenal cell carcinoma diagnosed in three generations of a single family. Sth. Med. J.1979;72; 1457-1459.

63. Gontero P, Banisadr S, Frea В and Brausi M. Metastasis Markers in Bladder Cancer: A Review of the Literature and Clinical Considerations. Eur. Urol. 2004;46(3); 296-311

64. Gonzalgo ML and Isaacs WB. Molecular pathways to prostate cancer. J. Urol. 2003, 170:2444-2452

65. Gordon MS. Novel antiangiogenic therapies for renal cell cancer Clin. Cancer Res. 2004; Vol. 10 (18 Pt 2);6377-6381.

66. Graven RA, Stanley AJ et all. Proteomic analysis of primary cell lines identifies protein changes present in renal cell carcinoma. Proteomics. 2006 May;6(9); 2853-2864.

67. Griffioen A. W., Molema G. Angiogenesis: potentials for pharmacologic intervention in the treatment of cancer, cardiovascular diseases, and chronic inflammation. Pharmacol. Rev. 2000;52: 237-268

68. Hara I et all. Expression of CD44 adhesion molecules in nonpapillary renal cell carcinoma and normal kidneys. Urology. 1999 Sep;54(3); 562-566

69. Harada K, Sakai I. Clinical symptoms in localized renal cell carcinoma reflect its invasive potential: comparative study between incidentally detected and symptomatic diseases. Urol Oncol. 2006 May-Jun;24(3); 201206.

70. Herbert T. Cohen. Renal Cell Carcinoma. NEJM Dec 2005: Volume 353, 2477-2490

71. Hereditary renal-cell carcinoma associated with chromosomal translocation. New Eng. J. Med. 1979; 301: 592-595.

72. Hieken T. J., Ronan S. G., Farolan M., Shilkaitis A. L., Das Gupta Т. K. Molecular prognostic markers in intermediate-thickness cutaneous malignant melanoma. Cancer (Phila.). 1999; 85;375-382

73. Hobarth К et all. Circulating immune markers in advanced renal cell carcinoma during immunotherapy with interferon gamma. Urol Res. 1996;24(2): 101-106.

74. Huber W Transcription profiling of renal cell carcinoma. Verh Dtsch Ges Pathol. 2002;86: 153-164.

75. Iliopoulos O, Kibel A, Gray S, Kaelin WG Jr. Tumour suppression by the human von Hippel-Lindau gene product. Nat Med 1995;1:822-826.

76. Ivanov S, Liao SY, Ivanova A et al. Expression of hypoxia inducible cell-surface transmembrane carbonic anhydrases in human cancer. Am J Pathol 2001; 158; 905-918

77. Jang C.-W., Chen C.-H., Chen C.-C., Chen J., Su Y.-H., Chen R.-H. TGF-beta induces apoptosis through Smad-mediated expression of DAP-kinase. Nature Cell Biol. 2001; 4; 51-58.

78. Jansen NK, Kim HL, Figlin RA, Belldegrun AS. Survelliance after radical or partial nephrectomy for localized renal cell carcinoma and management of recurrent disease. Urol Clin North Am 2003; 30; 843-852

79. Jemal A, Murray T, Ward E et al. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin 2005;55; 10-30

80. Jose M Gimenez-Bachs, Antonio S Salinas-Sanchez. Determination of VHL-gene in Sporadic Renal Cell Carcinoma. European Urology, June 2006; Volume 49; 1051-1057

81. Junker K, Sanger J, Schmidt A. Genetic characterization of lung metastases in renal cell carcinoma. Oncol Rep. 2003 Jul-Aug;10(4):1035-1038.

82. Kaolin W.G.Jr. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene and kidney cancer. Clin. Cancer Res. 2004; Vol. 10(18Pt 2); 6290 -6295.

83. Kashyap MK, Kumar A et al. Biochemical and molecular markers in renal cell carcinoma: an update and future prospects. Biomarkers 2005 Jul-Aug; 10(4):25 8-294.

84. Khoo, S. K., Giraud S., Kahnoski K., Chen J., Motorna O., Nickolov. Clinical and genetic studies of Birt-Hogg-Dube syndrome. J. Med. Genet. 39: 906-912, 2002.

85. Kim HL, Belldegrun S., Figlin RA. Immune gene therapy for kidney cancer: the search for a magic trigger. Mol. Ther. 2003;Vol. 7; 153-154.

86. ICim HL, Stligson D et al. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol. 2005 May; 173(5): 1496-1501.

87. Kim WY, Kaelin WG. Role of VHL gene mutation in human cancer. J Clin Oncol 2004;22:4991-5004.

88. Kuroiwa K, Konomoto T, Naito S. Cell proliferative activity and expressioniof cell-cell adhesion factors (E-cadherin, alpha-, beta-, and gamma-catenin, and pi20) in sarcomatoid renal cell carcinoma. J Surg Oncol. 2001 Jun;77(2); 123-131.

89. Lam JS, Shvarts O, Leppert JT. Renal cell carcinoma 2005: new frontiers in staging, prognostication and target molecular therapy. J Urol 2005; 173; 1853-1862.

90. Lang H, Jasqmin D. Prognostic value of multifocality on progression and survival in localized renal cell carcinoma. Eur Urol. 2004 Jun;45(6);749-753.

91. Latif F, Tory K, Gnarra J, et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science 1993;260; 1317-1320.

92. Lee CT, Katz J, Fearn PA, Russo P. Mode of presentation of renal carcinoma provides prognostic information. Urol Oncol 2002; 7; 135-140

93. Leppert J. T, Lam J.S Carbonic anhydrase IX and the future of molecular markers in renal cell carcinoma. В J Urol 2005; 96; 281 - 285

94. Li G et all. Cadherin-6 gene expression in conventional renal cell carcinoma: a useful marker to detect circulating tumor cells. Anticancer Res. 2005 Jan-Feb;25(lA);377-381.

95. Li G, Guilleron M et al. The use of MN/CA9 gene expression in identifying malignant solid renal tumors. Eur Urol. 2006 Feb;49(2);401-405.

96. Li G, Lambert С et al. Molecular and cytometric analysis of renal cell carcinoma cells. Concepts, techniques and prospects. Prog Urol. 2003 Feb;13(l);l-13.

97. Lindband P. Epidemiology of renal cell carcinoma. Scand J Surg 2004; 93; 88-96

98. Linehan WM, Zbar B. Focus on kidney cancer. Cancer Cell 2004; Vol.6; 223-228.

99. Linehan WM., Vassel HJ., Srinivasan R. et al. Genetic basis of cancer of the kidney: disease-specific approaches to therapy. Clin. Cancer Res. 2004; Vol. 10(18 Pt 2); 6282S-6289S.

100. Liu X, Minin V, Huang Y, Seligson DB, Horvaath S. Statistical methods for analyzing tissue microarray data. J Biopharm Stat 2004; 14; 671-685

101. Lokich J., Harrisin JR Renal cell carcinoma: Natural history and chemotherapeutic experience. J. Urol. 1975; Vol.114;371-374.

102. Lonergan KM, Iliopoulos O, Ohh M, et al. Regulation of hypoxia-inducible mRNAs by the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein requires binding to complexes containing elongins B/C and Cul2. Mol Cell Biol 1998;18;732-741.

103. Longuemaux S et all. Candidate genetic modifiers of individual susceptibility to renal cell carcinoma: a study of polymorphic human xenobiotic-metabolizing enzymes. Cancer Res. 1999 Jun 15;59(12);2903-2908.

104. Lott S T, Lovell M, Naylor. Physical and functional mapping of tumor suppressor locus for renal cell carcinoma within chromosoma 3p 12. Cancer Research 1998; Vol 58; Issue 16; 3533-3537

105. Lovell M, Lott S T , Long P. The genetic locus NRC 1 within chromosome 3pl2 mediates tumor suppression in Renal Cell Carcinoma independently of histological type, tumor microenviroument and VHL -mutation. Cancer Research 1999; 59; May 1; 2182-2189

106. Luan X, Shi G, Zohori H. The FHIT gene is alternatively spliced in normal kidney and renal cell carcinoma. Oncogene 1997 Jul 3;15(l);79-86.

107. Lucin К et all. Prognostic significanse of CD 44 molecule of renal cell carcinoma. Croat Med J 2004; Dec ; 45 (6); 703 708

108. Marcovic-Lipkovskij, Brasanac D. Cadherins and integrals in renal cell carcinoma: an immunohistochemical study. Tumori 2001; May Jun; 87(3); 173-178.

109. Martel CL, Lara PN. Renal cell carcinoma: current status and future directions. Grit. Rev. Oncol. Hematol. 2003; Vol. 45; 177-190.

110. Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, et al. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature 1999;399;271-275.

111. Meyer N et all. Altered expression of beta 1 integrins in renal carcinoma cell lines exposed to vinblastine. Anticancer Res. 1999 Mar-Apr; 19(2C); 1509-1512.

112. Morris MR et all. Multigene methylation analysis of Wilms' tumour and adult renal cell carcinoma. Oncogene. 2003 Oct 2;22(43);6794-6801.

113. Morrissey C, Martinez A, Zatyka M. Epigenetic inactivation of the RAASSF1A 3p 21.3 Tumor Suppressor Gene in Both Clear Cell and Papillary Renal Cell Carcinoma. Cancer Research 2001; October 1;7277-7281.

114. Motzer RJ., Bacik J, Mazumdar M. Prognostic factors for survival of patients with stage IV renal cell carcinoma: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience. Clin. Cancer Res. 2004; Vol. 10 (18 Pt 2); 6302-6303.

115. Nagy A, Zoubakov D, Stupar Z, Kovacs G. Lack of mutation of the folliculin gene in sporadic chromophobe renal cell carcinoma and renal oncocytoma. Int J Cancer. 2004 Apr 10;109(3);472-475

116. Ohh M, Park CW, Ivan M, et al. Ubiquitination of hypoxia-inducible factor requires direct binding to the beta-domain of the von Hippel-Lindau protein. Nat Cell Biol 2000; 2; 423-427.

117. O'Neill С, P Jordan, and G Ireland. Cell 1986;44;489-496.

118. Oosterwijk E, Ruiter DJ, Hoedemarker PJ et al. Monoclonal antibody G 250 recognizes a determinant present in renal-cell carcinoma and absent from normal kidney. Int J Cancer Res 2003 ;9; 802-811

119. Pantuck AJ., Zeng G., Bettdegnm AS., Figlin RA. Pathobiology, prognosis, and targeted therapy for renal cell carcinoma:exploiting the hypoxia-induced pathway. Clin. Cancer Res. 2003; Vol. 9.; 4641-4652.

120. Pantuk AJ, Zisman A, Belldegrun AS. The changing natural history of renal cell carcinoma. J Urol 2001; 166; 1611-23

121. Patard JJ, Leray E, Rodriguez A, Rioux- Leclercq N, Guille F, Lobel B. Correlation between symptom gradulation, tumor characteristics and survival in renal cell carcinoma. Eur Urol 2003; 44; 226-232

122. Pinto AE, Monteiro P. Prognostic biomarkers in renal cell carcinoma: relevance of DNA ploidy in predicting disease-related survival. Int J Biol Markers. 2005 Qct-Dec;20(4):249-256.

123. Potter С, Harris AL Hypoxia inducible carbonic anhydrase IX, marker of tumor hypoxia, survial pathway and therapy target. Cell Cycle 2004;3; 164-167

124. Potti A., George DJ. Tyrosine kinase inhibitors in renal cell carcinoma. Clin. Cancer Res. 2004; Vol. 10 (18 Pt 2); 6371-6376.

125. Presti JC, Reuter VE, Cordon Cardo C. Allelic deletions in renal tumors: histopathological correlations. Cancer Research Vol 53; Issue 23; 5780-5783

126. Rioux Leclercq N, Epstein J I. Clinical significance of cell proliferation, microvessel density and CD 44 adhesion molecule expression in renal cell carcinoma. Hum Pathol; 2001 Nov; 32 (11); 1209-1215

127. Rusche, C. Silent adenocarcinoma of the kidneys with solitary metastases occurring in brothers. J. Urol. 1953; 70; 146-151.

128. Sanchez Y.; El-Naggar A.; Pathak S.; Killary A. M. A tumor suppressor locus within 3pl4-pl2 mediates rapid cell death of renal cell carcinoma in vivo. Proc. Nat. Acad. Sci. 1994;91; 3383-3387.

129. Sanjmayatav J, Schubert J, Junker K. Comparative study of renal cell carcinoma by CGN, multicolor FISH and conventional cytogenic banding analysis. Oncol. Rep 2005; Nov 14 (55); 1183 - 1187.

130. Sengupta S, Lohse CM, Leibovich ВС. Histologic coagulative necrosis as a prognostic indicator of renal cell carcinoma progressiveness. Cancer 2005; 104; 511-520

131. Shen SS et all. Kidney-specific cadherin, a specific marker for the distal portion of the nephron and related renal neoplasms. Mod Pathol. 2005 Jul;18(7);933-940.

132. Shimazui et all. Expression profile of N-cadherin differs from other classical cadherins as a prognostic marker in renal cell carcinoma. Oncol Rep. 2006 May; 15(5); 1181 -1184.

133. Shin Lee J, Seok Kim H et al. Expression of PTEN in renal cell carcinoma and its relation to tumor behavior and growth. J Surg Oncol. 2003 Nov;84(3); 166-172.

134. Singh KJ, Singh SK. Serum ferritin in renal cell carcinoma: effect of tumor size, volume grade, and stage. Indian J Cancer. 2005 Oct-Dec;42(4); 197-200.

135. Steven С Campbell. Campbells Urology. Philadelphia, WB Saunders, 2002.

136. Stig E. Bojesen, Anne Tybjasrg-Hansen, and Bcrge G. Nordestgaard. Integrin3 Leu33Pro Homozygosity and Risk of Cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95; 1150-1157

137. Stoolman L.M. Adhesion molecules controlling lymphocyte migration. Cell 1989; 56; 907.

138. Struckmann K, Schraml P, Simon R Cell Cycle Reulation BTG 2 is common in Clear Cell Cell Carcinoma. Cancer Research 2004; March 1; 1632- 1638

139. Sukosd F, Kuroda F, Beothe T. Deletion of chromosome 3pl4.2-p25 involving the VHL and FHIT genes in conventional renal cell carcinoma. Cancer Res. 2003 Jan 15;63(2);455-457.

140. Syrigos KN, Harrington KJ, Pignatelli M. Role of adhesion molecules in bladder cancer: an important part of the jigsaw. Urology. 1999;53(2);428-434

141. Takashi M, Sakata T et al. Use of serum gamma-enolase and aldolase A in combination as markers for renal cell carcinoma. Jpn J Cancer Res. 1993 Mar;84(3):304-309.

142. Takeichi M. Cadherin cell adhesion receptors as a morphogenetic regulator. Science. 1991;22(251);1451-1455

143. Tam S. H., Sassoli P. M., Jordan R. E., Nakada M. T. Abciximab (ReoPro, chimeric 7E3 Fab) demonstrates equivalent affinity and functional blockade of glycoprotein Ilb/IIIa and «vfi3 integrins. Circulation 1998;98;1085-1091

144. Trikha M, Timar J, Zacharek A, Nemeth JA, Cai Y, Dome B, Somlai B, Raso E, badanyi A, Honn KV. Role for beta3 integrins in human melanoma growth and survival. Int. J. Cancer 2002; 101(2); 156-67

145. Tsutsumi H, Miyamoto C, Furuichi Y. VHL tumor suppressor gene: its mutation and protein level in renal cell carcinoma. Oncol Rep 2003; 10; 1357-1361

146. Van Poppel H, Nilsson S, Algaba F. Precancerous lesions in the kidney. Scand J Urol Nephrol Suppl. 2000;(205);136-165.

147. Wechsel HW, Petri E. Renal cell carcinoma: immunohistological investigation of expression of the integrin alpha v beta 3. Anticancer Res. 1999 Mar-Apr; 19(2 С); 1529-1532.

148. Went P, Dirnhofer S et al. Expression of epithelial cell adhesion molecule (EpCam) in renal epithelial tumors. Am J Surg Pathol. 2005 Jan;29(l);83-88.

149. Wethkamp N et all. Expression of death-associated protein kinase during tumour progression of human renal cell carcinomas: hypermethylation-independent mechanisms of inactivation. Eur J Cancer. 2006 Jan;42(2);264-74.

150. Yildiz E, Gokce G, Kilicarsan H. Prognostic value of the expression of KI 67, CD - 44 and vascular endothelial growth factor, and microvessel invasion in renal cell carcinoma. В J Urol, 2004 May; 93 (7); 1087-1093.

151. Young AN, Lim SD et al. Beta defensin-1, parvalbumin, and vimentin: a panel of diagnostic immunohistochemical markers for renaltumors derived from gene expression profiling studies using cDNA microarrays. Am J Surg Pathol. 2003 Feb;27(2); 199-205.

152. Zisman A, Pantuck AJ, Dorey F, Said JW, Belldegrun AS Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol. 2001 Mar 15; 19(6): 1649-1657.

153. Zolota V, Tsamandas AC, Scopa C. Exression of CD 44 protein in renal cell carcinoma: association with p53 exression. Urol Oncol 2002, Jan-Feb; 7(1); 13-17.