Клиническое значение фактора дифференцировки роста-15 у пациентов с инфарктом миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сабирзянова Александра Андреевна

• Сабирзянова Александра Андреевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Сабирзянова Александра Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основы патофизиологической роли ОВБ-15 при сердечно-сосудистой патологии

1.2. Прогностическая роль ОВБ-15 в общей популяции

1.3. Прогностическая роль ОВБ-15 при сердечной недостаточности

1.4. Прогностическая роль ОВБ-15 при стабильной ишемической болезни сердца

1.5. Прогностическая роль ОВБ-15 при инфаркте миокарда

1.6. Прогностическая роль ОВБ-15 в различных клинических ситуациях и практическое применение ОВБ-15 в шкалах стратификации риска

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2 Дизайн и методы исследования

2.3. Клиническая характеристика пациентов

2.4. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Концентрации ОВБ-15 у пациентов в острой стадии инфаркта миокарда

3.2. Корреляционные взаимосвязи уровня ОВБ-15 с основными количественными демографическими, инструментальными и лабораторными показателями

3.3. Уровни ОВБ-15 в подгруппах пациентов

3.4. Взаимосвязь уровней ОВБ-15 с повторными сердечно-сосудистыми событиями

3.5. Взаимосвязь уровней сердечного тропонина I и ^про-МНУП с повторными

сердечно-сосудистыми событиями

3.6. Совместное применение GDF-15 и ^про-МНУП для определения риска повторных сердечно-сосудистых событий

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение фактора дифференцировки роста-15 у пациентов с инфарктом миокарда»

Актуальность исследования

На сегодняшний день болезни системы кровообращения остаются одной из лидирующих причин смертности взрослого населения в Российской Федерации. В их структуре инфаркт миокарда (ИМ) по-прежнему занимает одно из первых мест. В связи с этим продолжается поиск новых маркеров для более точной оценки прогноза пациентов, перенесших ИМ. Одним из кандидатов на эту роль может быть фактор дифференцировки роста-15.

Фактор дифференцировки роста-15 (GDF-15) является белком суперсемейства трансформирующих факторов роста в (TGF-в). Белки данного семейства вовлечены в процессы развития, дифференцировки и репарации тканей различных органов [77]. В норме в организме GDF-15 экспрессируется в плаценте, предстательной железе, в некоторых других органах и тканях, но не в сердце [25, 67, 80, 93]. При этом выявлено, продукция что GDF-15 может быть стимулирована различными стресс-факторами, в том числе при гипоксии, воспалении или остром повреждении тканей, и в том числе в сердечной мышце

[115].

Данные нескольких исследований [42, 112] указывают на то, что GDF-15 является перспективным кардиопротективным агентом. В условиях эксперимента было обнаружено, что экспрессия GDF-15 индуцируется в кардиомиоцитах в условиях ишемии/реперфузии [112], при этом раньше уже существовали доказательства того, что миокард адаптируется к ишемии/реперфузии путем синтеза различных факторов роста и цитокинов, в том числе GDF-15 [33, 71]. В экспериментах in vivo на нокаутных-GDF-15 мышах симулировались состояния ИМ и условия ишемии/реперфузии. В итоге у таких мышей выявлялся усиленный апоптоз кардиомиоцитов и миграция полиморфноядерных лейкоцитов, что

приводило к большим размерам ИМ и увеличению частоты разрывов сердечной стенки [40, 112].

Имеются факты, подтверждающие прямое влияние GDF-15 на процессы воспаления, гипертрофии и фиброза миокарда, приводящие к сердечной недостаточности [58]. В моделях на мышах зарубежными авторами было показано антигипертрофическое и антиремоделирующее действия ОВБ-15 [9, 42, 79, 88, 120]. Однако данные зарубежных проспективных исследованиях противоречат тому, что было получено в моделях на животных. По результатам исследований мы видим связь GDF-15 с ремоделированием левого желудочка у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ), при чем у 22% этих пациентов была успешно проведена реперфузия и они получали адекватную терапию с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий [30]. Еще в одном исследовании также отмечается, что чем выше был уровень GDF-15, тем больше были выражены у пациентов ремоделирование и гипертрофия миокарда левого желудочка [63]. Тогда возникает вопрос: если GDF-15 увеличивается в ответ на повреждение миокарда, является ли этот ответ недостаточным для предотвращения прогрессирования заболевания или GDF-15 все же сам является медиатором повреждения. Этот вопрос все еще требует дополнительных исследований, но GDF-15 уже расценивается научным сообществом как новый биомаркер риска повторных сердечно-сосудистых событий.

Исследований по GDF-15 у пациентов с ИМ на сегодня не так много, и они все являются зарубежными. Показано, что у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) уровни GDF-15 в плазме крови коррелируют с наличием в анамнезе сахарного диабета, гипертонической болезни, перенесенного инфаркта миокарда [49, 56]. А снижение клиренса креатинина у данной категории пациентов и более высокие концентрации К-концевого про-мозгового натрийуретического пептида (К-про-МНУП) и С-реактивного белка (СРБ), а

также тропонина Т были связаны с более высокими концентрациями GDF-15 [49, 56, 91].

Согласно имеющимся данным, уровни GDF-15 повышены и независимо связаны со смертностью у пациентов с ИМ как с подъемом, так и без подъема сегмента ST на ЭКГ [18, 89, 91].

Однако абсолютное большинство научных исследований, связанных с GDF-15, проводилось с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и до сих пор мало данных по истинной клинической ценности GDF-15 у пациентов в острой стадии ИМ.

В кардиологии существует большое количество разноплановых шкал, применяемых для стратификации риска у пациентов в различных клинических ситуациях. Есть мнение, что одним из наилучших подходов для определения риска сердечно-сосудистых событий является мультимаркерная модель. Говоря о пациентах с ХСН, добавление GDF-15 как компонента в существующие шкалы увеличивает прогностическое значение этих шкал в плане риска развития сердечной недостаточности и прогноза повторных сердечно-сосудистых событий [68]. Также GDF-15 зарекомендовал себя в качестве биомаркера, улучшающего стратификацию риска кровотечений и смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий, находящихся на антикоагулянтой терапии [54], на основании чего он был включен в шкалу оценки риска кровотечений ABC для данной категории пациентов [108].

В связи со всем вышеперечисленным исследование GDF-15 у пациентов в острой стадии ИМ с последующей оценкой возможности совместного применения GDF-15 с уже существующими и внедренными в клиническую практику показателями является крайне актуальным.

Цель исследования

Определение клинического значения фактора дифференцировки роста-15 у пациентов с неосложненным инфарктом миокарда в острой стадии.

Задачи исследования

1. Определить уровни GDF-15 у пациентов с неосложненным инфарктом миокарда.

2. Изучить связи между лабораторными, инструментальными параметрами и уровнем GDF-15 у пациентов с неосложненным инфарктом миокарда.

3. Оценить прогностическое значение уровня GDF-15 у пациентов с неосложненным инфарктом миокарда при длительном амбулаторном наблюдении.

4. Оценить возможность совместного применения GDF-15 и N концевого про-мозгового натрийуретического пептида (К-про-МНУП) для определения риска повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с неосложненным инфарктом миокарда.

Научная новизна

Впервые в российском исследовании определены уровни ОВБ-15 у пациентов в острой стадии инфаркта миокарда, проведен корреляционный анализ клинико-инструментальных и лабораторных показателей с уровнем GDF-15 у данной категории пациентов.

Выявлено, что ОВБ-15 имеет прогностическую ценность у пациентов с ИМ в острой стадии и может быть использован в качестве маркера риска повторных сердечно-сосудистых событий в дополнение к общепринятым биомаркерам, таким как К-про-МНУП, в рамках мультимаркерного подхода стратификации риска.

Практическое значение работы

Результаты проведенного исследования позволяют углубить представления о ОВБ-15 у пациентов с ИМ в целом, а также о его практическом применении и прогностическом значении у данных пациентов.

Материалы диссертации могут быть использованы: 1) в учебном процессе -в преподавании дисциплины «кардиология» в рамках программ ординатуры и курсов повышения квалификации врачей; 2) в научной работе - как основа для дальнейшего изучения прогностической значимости ОВБ-15 у пациентов с ИМ; 3) в практическом здравоохранении - для оценки риска повторных сердечно -сосудистых событий в течение 12 месяцев после ИМ.

Личный вклад автора

Личное участие автора включало планирование и проведение исследования по всем разделам диссертации, статистическую обработку и анализ полученных в ходе исследования данных. Автор лично участвовал в процессе лечения пациентов, включенных в исследование. Автором сформулированы основные положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации, а также очерчены дальнейшие перспективы развития данной темы.

Внедрение результатов работы

Полученные результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры кардиологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, а также в работу ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр» г. Казани и МСЧ ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» г. Казани.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Уровни ОВБ-15 повышены у пациентов в острой стадии инфаркта миокарда.

2. Имеются различия в уровнях ОВБ-15 у пациентов в зависимости от вида инфаркта миокарда.

3. Повышенный уровень GDF-15 отражает высокий риск повторных сердечно-сосудистых событий в течение 12 месяцев после неосложненного

инфаркта миокарда, включая сердечно-сосудистую смерть, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и повторного инфаркта миокарда.

Публикации по теме диссертации и апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 3 статьи в научных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, в том числе 1 статья в научном журнале, индексируемом в базе данных Scopus и 1 статья в научном журнале, индексируемом в базе данных Web of science.

Результаты работы доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология-2020: вызовы и пути решения» (Казань, 2020 г.), Европейском конгрессе кардиологов (2021 г.).

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 97 страницах и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов собственного исследования, главу результатов собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации, указатель литературы, включающий 120 источников, 117 из которых зарубежные. Работа иллюстрирована 3 таблицами и 23 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Трансформирующие факторы роста-Р (ТОБ-Р) представляют собой суперсемейство белков, состоящее из более чем 40 членов. Это суперсемейство можно разделить на собственно семейство ТОБ-Р и семейство костных морфогенетических белков, которое по-другому называется семейством факторов роста и дифференцировки (ОБЕ). Первоначально белки из суперсемейства ТОБ-Р были определены как молекулы, играющие важную роль в процессах развития, дифференцировки и репарации тканей различных органов [77, 100].

Основополагающим членом семейства ТОБ-Р является белок ТОБ-Р1, который играет ключевую роль в медиации процессов сердечной гипертрофии [103] и ремоделировании после ИМ как аутокринный/паракринный фактор [101]. Хотя TGF-P1 может выступать в качестве защитного фактора после ИМ, способствуя формированию рубца, подавляя нейтрофильную инфильтрацию и способствуя кардиомиогенной дифференцировке гематопоэтических стволовых клеток у взрослых [94], эти эффекты длятся недолго, а длительная активация ТОБ-Р1 приводит к структурному ремоделированию, что в конечном итоге приводит к развитию сердечной недостаточности [69]. Таким образом, активация ТОБ-Р1 обычно считается негативным процессом ведущим к гипертрофии и сердечной недостаточности у взрослых.

Фактор дифференцировки роста-15 (ОВБ-15) также является белком, принадлежащим к суперсемейству ТОБ-р. ОВБ-15 синтезируется в виде про-полипептида с молекулярной массой примерно 40 кДа, который затем преобразуется в секретируемый пептид массой 30 кДа [65, 80]. Полипептид биологически неактивен и в эндоплазматическом ретикулуме он образует гомодимеры посредством дисульфидной связи на С-конце [109]. На Оконце находится сигнальный пептид, необходимый для секреции и внутриклеточного перемещения [81]. Попав в эндоплазматический ретикулум, полипептид

расщепляется сериновыми протеиназами типа пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексина (РСБК) [107]. PCSK3, PCSK5 и PCSK6 распознают и удаляют сигнальный пептид полипептида GDF-15 и поэтому они необходимы для образования биологически активного ОВБ-15 [52]. Помимо PCSK, GDF-15 также может обрабатываться матриксной металлопротеиназой-26 [78]. Неактивный пропептид ОВБ-15 секретируется во внеклеточный матрикс и кумулируется в хранилищах внеклеточного матрикса стромы [109]. Под влиянием стрессовых условий латентный пропептид ОВБ-15 перемещается из хранилищ и происходит его расщепление до активной зрелой формы [110].

ОВБ-15 был выделен и синтезирован несколькими лабораториями еще в 1997 году. В норме GDF-15 в большом количестве экспрессируется в плаценте и предстательной железе, но не в сердечной ткани [25, 67, 80, 93].

Экспрессия GDF-15 быстро индуцируется под влиянием 1Ь-1, Т№а и TGF-P в макрофагах, тем самым ограничивая их активацию и реакцию воспаления [48, 80]. Также показано, что повышение уровня циркулирующего GDF-15 связано с усилением апоптоза и снижением пролиферации клеток в солидных опухолях [27, 76, 92]. Кроме того, белок р53, являющийся белком-супрессором опухолевого роста, индуцирует экспрессию GDF-15, который действует как ингибирующий фактор на рост опухолевых клеток [87, 93]. Другие исследования показали, что увеличение GDF-15 может вызывать пролиферацию раковых клеток шейки матки и злокачественной глиомы [38, 41]. ОВБ-15 экспрессируется при ряде агрессивных злокачественных новообразований, включая рак поджелудочной железы, рак молочной железы и яичников, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак желудка, меланому и глиобластому [73, 97, 111]. В некоторых источниках делается акцент на том, что, повышенный уровень ОВБ-15 в крови может выступать в роли предвестника повреждения, то есть указывать на наличие проблемы до того, как произошел органоспецифичный ущерб [39].

Недавно GDF-15 был идентифицирован как возможный ингибитор роста фибробластов посредством репрессии передачи сигналов TGF-P и онкогенного

белка N-Myc, что в итоге снижает активацию фибробластов и фиброз при хронической болезни почек и фиброзе легких [26, 34]. Но противоположные результаты были обнаружены при раке желудка, предполагается, что здесь GDF-15 наоборот стимулирует активацию и пролиферацию фибробластов [22].

Важно отметить, что экспрессия GDF-15 может быть индуцирована в различных тканях стрессорами, такими как гипоксия, воспаление и острое повреждение. Различные исследования показали, что синтез GDF-15 активируется в нейронах коры головного мозга после криоповреждения [36], и в гепатоцитах после токсического повреждение печени [42]. Поэтому можно предположить, что индукция синтеза GDF-15 может быть общим ответом на внешние стрессоры.

1.1. Основы патофизиологической роли GDF-15 при сердечнососудистой патологии

Было обнаружено, что в кардиомиоцитах экспрессия GDF-15 быстро индуцируется в условиях ишемии/реперфузии посредством азотно-пероксинитрит-зависимого сигнального пути [112]. Известно, что реперфузия является основной терапевтической целью у пациентов с ИМ. Хотя реперфузия необходима для спасения миокарда, сначала она может усугубить клеточные повреждения, полученные во время ишемии. В настоящее время имеется все больше доказательств того, что миокард адаптируется к условиям ишемии/реперфузии путем синтеза различных факторов роста и цитокинов, в том числе и GDF-15 [33, 71]. Активацию выработки GDF-15 также вызывают сердечно-сосудистые события, влекущие за собой оксидативный стресс, например, перегрузка давлением, сердечная недостаточность [42] и атеросклероз [24].

В экспериментах in vivo на GDF-15-нокаутных мышах симулировались состояния ИМ и условия ишемии/реперфузии. В итоге у таких GDF-15-нокаутных мышей выявлялся усиленный апоптоз кардиомиоцитов и миграция полиморфноядерных лейкоцитов, что приводило к значительно большим размерам ИМ и увеличению частоты разрывов сердечной стенки [40, 112]. Это

указывает на что, индукция экспрессии эндогенного GDF-15 в сердце играет защитную роль и проявляется в ограничении повреждения ткани миокарда.

Положительные эффекты GDF-15 в культивируемых кардиомиоцитах, подвергавшихся моделированию ситуации ишемии/реперфузии, были связаны с быстрой активацией серин-треонин киназы Akt [105, 112, 113]. В других экспериментальных исследованиях было показано, что мыши с избыточной экспрессией кардиоспецифичного GDF-15 устойчивы к гипертрофии, вызванной перегрузкой давлением [42]. Эти результаты также вполне согласуются с тем, что GDF-15 выступает в роли защитной молекулы для сердца.

Таким образом, это указывает на то, что GDF-15 может являться перспективным кардиопротективным агентом в борьбе с сердечной недостаточностью и в условиях ишемии/реперфузии. Из этого был сделан многообещающий вывод, что GDF-15 - это первый белок из суперсемейства TGF-ß, который играет кардиопротективную роль в естественных условиях у взрослого человека.

Основываясь на имеющихся экспериментальных данных, функция GDF-15 может быть реализована через связь с рецепторами серин-треонин киназы I и II типа [105, 112, 113] и/или активации Smad-зависимого [29, 35, 42, 103] и возможно сопутствующей активации Smad-независимого [28] сигнальных механизмов.

Идентификация подтипа рецептора, лежащего в основе сигнального пути, и дальнейшего каскада взаимодействий GDF-15 должны быть в будущем полезны для определения его кардиопротективного механизма действия при различных патологических состояниях. В будущем, когда эти сигнальные механизмы, через которые реализуется биологическое действие GDF-15, станут полностью понятны, станет возможно говорить об использовании GDF-15 в качестве терапевтического агента, например, использования рекомбинантного GDF-15 или антител к GDF-15. На сегодняшний день по данному вопросу не было проведено ни одного клинического исследования.

В то же время уже сейчас GDF-15 признан научным сообществом в качестве нового биомаркера для оценки риска сердечно-сосудистых событий.

Всемирной организацией здравоохранения было предложено следующее определение понятия «биомаркер» — это любое вещество или процесс, которые могут быть измерены в организме или в продуктах его жизнедеятельности и при этом влияют на исход заболевания или предсказывают его [14].

Существуют современные методы лабораторной диагностики, такие как чувствительный иммуноферментный «сэндвич»-анализ, который позволяет выявлять GDF-15 в крови человека при минимальной перекрестной реактивности с другими членами семейства TGF-P [19].

1.2. Прогностическая роль GDF-15 в общей популяции

Для оценки возможностей и особенностей распределения GDF-15 в разных группах общей популяции, определения его взаимосвязи с уже применяемыми в клинической практике биомаркерами, а также важности изменения его концентраций с возрастом было проведено несколько исследований.

Например, исследование PIVUS (Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors), где были дважды оценены уровни GDF-15 у участников: сначала в возрасте 70 лет и потом в 75 лет. Было выяснено, что с течением времени в среднем концентрации GDF-15 увеличились на 11,0%, от исходного 1102 (938; 1348) нг/л до 1238 (991; 1697) нг/л через 5 лет. 176 участников исследования (21,6%) имели повышающиеся со временем концентрации GDF-15, у 576 участников (70,9%) концентрации остались стабильными, а у 61 человека (7,5%) концентрации GDF-15 снизились через 5 лет. При этом увеличение концентраций GDF-15 было независимо связано с наличием у участников сахарного диабета и гипертонической болезни, тогда как снижение концентрации GDF-15 имело отрицательную корреляцию с уровнем N-про-МНУП. Изменение концентрации GDF-15 с течением времени являлось независимым предиктором смертности от всех причин после 75 лет [отношение рисков (ОР) 3,6 (95%

доверительный интервал (ДИ) 2,2-6,0), р<0,05]. По результатам исследования был сделан вывод, что добавление GDF-15 к модели расчета риска сердечнососудистых событий привело бы к правильной ре-классификации с повышением категории риска 52,7% умерших участников исследования и ре-классификации 61,3% выживших с соответствующим понижением категории риска [63].

Еще одним исследованием по GDF-15 у пожилых людей было исследование Rancho Bernardo (The Rancho Bernardo Study), где в том числе был 1391 участник без известных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а период наблюдения составил 11 лет. Средний уровень GDF-15 оказался 1370 (1008; 1897) нг/л; а вот среди 349 участников с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями он был выше и составил 1740 (1313; 2415) нг/л. Средний возраст участников был 70±11 лет; 36% из них были мужчины. GDF-15 находился в более высоких квартилях у более старших участников исследования и у мужчин, а также у тех, кто принимал ацетилсалициловую кислоту и в анамнезе имел гипертоническую болезнь или сахарный диабет. У данной категории пациентов также наблюдались более низкие уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и клиренс креатинина, более высокое систолическое артериальное давление, более высокие уровни N-про-МНУП, СРБ и глюкозы крови натощак. После корректировки на традиционные сердечно-сосудистые факторы риска участники с GDF-15 в самом высоком квартиле имели как минимум в 2,4 раза более высокий риск смерти от всех причин, сердечно-сосудистой и не сердечно-сосудистой смертности. После дополнительного post hoc анализа выяснилось, что высокие уровни GDF-15 были в значительной степени связаны со смертностью от рака. Особенно интересным является следующее заключение данного исследования: GDF-15 оказался самым сильным предиктором смертности от всех причин (ОР 1,5 [1,3-1,8], р<0,0001 для GDF-15 против 1,3 [1,2-1,5], р<0,0001 для N-про-МНУП), тогда как N-про-МНУП был более сильным предиктором сердечно-сосудистой смертности (ОР 1,7 [1,42,1] для N-про-МНУП против 1,4 [1,1-1,8] для GDF-15). После построения кривых Каплана-Мейера стало видно, что участники без повышенных уровней GDF-15 и

N-про-МНУП вряд ли умрут от сердечно-сосудистых заболеваний в течение следующих 11 лет [62].

То есть можно сделать вывод, что концентрации GDF-15 и их изменения во времени являются мощными предикторами смертности у пожилых людей. В целом уровень GDF-15 в крови увеличивается с возрастом и эти изменения лишь частично объясняются сердечно-сосудистыми факторами риска, а также соотносятся с показателями нейрогуморальной активации и воспаления, изменениями функции почек. То есть GDF-15 отражает как сердечно-сосудистые, так и другие биологические процессы, связанные с процессом старения и долголетием.

Тот факт, что повышенные уровни GDF-15 у людей без установленных ССЗ являются прогностическим фактором смертности и что данная ценность сохраняется даже спустя десятилетие, подтверждает гипотезу о том, что GDF-15 является не просто пассивным биомаркером заболевания или следствием ССЗ, но на самом деле может играть активную роль в патофизиологии ССЗ. На данный момент не разработано никаких специализированных мероприятий для людей с повышенным уровнем GDF-15 в качестве маркера риска смерти от сердечнососудистых или же от онкологических заболеваний, но само выявление повышенных уровней GDF-15 может дать стимул для выбора более здорового образа жизни, что полезно для профилактики любых заболеваний в целом.

Помимо прочего был проведен генетический анализ, включавший 898 участников исследования PIVUS, о котором говорилось ранее, и 2991 участника Фрамингемского исследования (Framingham Heart Study). Выяснилось, что уровни GDF-15 положительно коррелировали с возрастом, статусом курения, применением антигипертензивных препаратов, наличием сахарного диабета в анамнезе, нарушением функции почек и употреблением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а отрицательная корреляционная связь была с уровнями общего холестерина и ЛПВП. Стоит отметить, что положительная связь между применением НПВП и уровнем GDF-15, по-

видимому, не зависела от наличия системного воспаления, поскольку корреляция сохранялась у практически здоровых людей после исключения из анализа участников с воспалительным артритом в анамнезе и после внесения корректировки на уровни СРБ [21].

Был идентифицирован один локус в геноме, связанный с концентрациями GDF-15 в крови, который включал ген GDF15 на хромосоме 19p13.11. По итогам анализа данных участников Фрамингемского исследования были обнаружены девять однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), которые имели значимые для всего генома ассоциации. Эти ОНП были расположены в некодирующих участках вблизи гена GDF15/PGPEP1. Три из этих девяти ОНП также имели общегеномные ассоциации с уровнем GDF-15 в группе участников исследования PIVUS (rs1054564, rs1227731, rs3195944) [21].

Получается, что можно сделать вывод, что у людей без установленных ССЗ важную роль в определении циркулирующих в крови концентраций GDF-15 играют как кардиометаболические факторы риска, так и генетические факторы. Генетические факторы могут объяснить до 38% фенотипических различий в концентрациях GDF-15 у людей. А специфические ОНП вблизи гена GDF15 на хромосоме 19p13.11 тесно связаны с концентрацией GDF-15 в плазме.

Данные по поводу разницы уровней GDF-15 в зависимости от гендерной принадлежности отличаются в разных исследованиях. Например, в том же исследовании Rancho Bernardo у мужчин отмечались более высокие концентрации GDF-15 [62]. А вот в исследовании PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy - Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) наоборот более высокие уровни маркера были у женщин [56]. В рамках DHS (Dallas Heart Study) было проведено сравнение между женщинами и мужчинами уровней большого количества биомаркеров, отражающих различные патофизиологические пути развития ССЗ. В исследовании участвовали 3439 человек без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Средний возраст составил 43 года, 56% были женщины и 52% принадлежали к негроидной расе.

По результатам этого исследования достоверной разницы в уровнях GDF-15 между мужчинами (0,67 (0,5; 0,92) нг/мл) и женщинами (0,66 (0,48; 0,9) нг/мл) не было. Но интересно, что GDF-15 был ниже у женщин в постменопаузе по сравнению с сопоставимыми по возрасту мужчинами (р<0,05 для каждой из групп), без каких-либо различий в группе пременопаузы и в общей когорте [98].

Ретроспективные данные исследования Women's Health (The Women's Health Study) показали, что у здоровых женщин с концентрацией GDF-15 выше 90-го процентиля (856 нг/л) риск сердечно-сосудистой смерти, инсульта или инфаркта миокарда был в 2,7 раза выше, что еще раз говорит о прогностической способности GDF-15 в качестве биомаркера [24].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сабирзянова Александра Андреевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Прогностическое значение фактора дифференцировки роста-15 у пациентов с инфарктом миокарда / А.А. Сабирзянова, А.С. Галявич, Л.В. Балеева [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т. 26, №2. - С.28-33.

2. Сабирзянова, А.А. Прогностическое значение фактора дифференцировки роста 15 (GDF-15) при инфаркте миокарда / А.А. Сабирзянова, А.С. Галявич // Вестник современной клинической медицины. - 2021. - Т. 14, №2. - С.52-55.

3. Фактор дифференцировки роста-15 у пациентов в острой стадии инфаркта миокарда / А.А. Сабирзянова, А.С. Галявич, Л.В. Балеева [и др.] // Кардиология. - 2020. - Т. 60, №11. - С.42-48.

4. A multi-biomarker risk score improves prediction of long-term mortality in patients with advanced heart failure / B. Richter, L. Koller, P.J. Hohensinner [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2013. - Vol.168. - P. 1251-1257.

5. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis / G.W. Stone, A. Maehara, A.J. Lansky [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2011. -Vol.364. - P.226-235.

6. ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / C.W. Yancy, M. Jessup, B. Bozkurt [et al.] // Circulation. - 2013. - Vol.128. - P.240-327.

7. Additional diagnostic value of growth differentiation factor-15 (GDF-15) to N-terminal B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients with different stages of heart failure / J. Li, Y. Cui, A. Huang [et al.] // Medical Science Monitor. -2018. - Vol.24. - P .4992-4999.

8. Adela R. GDF-15 as a target and biomarker for diabetes and cardiovascular diseases: a translational prospective / R. Adela, S.K. Banerjee // Journal of Diabetes Research. - 2015. - Vol.2015. - P.42-49.

9. Ago T. GDF15, a cardioprotective TGF-P superfamily protein / T. Ago, J. Sadoshima // Circulation Research. - 2006. - Vol.98. - P.294-297.

10. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) levels in relation to risk factors for COVID-19 in two large cohorts of patients with atrial fibrillation / L. Wallentin, J. Lindback, N. Eriksson [et al.] // European Heart Journal. - 2020. - Vol.41. - P. 4037-4046.

11. Association between growth differentiation factor 15 and left ventricular hypertrophy in hypertensive patients and healthy adults / H. Kou, X. Jin, D. Gao [et al.] // Clinical and Experimental Hypertension. - 2018. - Vol.40. - P.8-15.

12. Association of Novel Biomarkers of Cardiovascular Stress With Left Ventricular Hypertrophy and Dysfunction: Implications for Screening / V. Xanthakis, M.G. Larson, K.C. Wollert [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2013. - Vol.2. - P.399-410

13. Biomarker Profiles in Heart Failure Patients With Preserved and Reduced Ejection Fraction / J. Tromp, M.A.F. Khan, I. Klip [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2017. - Vol.6. - P.3989-3995.

14. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework / Biomarkers Definitions Working Group // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2001. - Vol.69. - P.89-95.

15. Biomarkers for characterization of heart failure—distinction of heart failure with preserved and reduced ejection fraction / C. Sinning, T. Kempf, M. Schwarzl [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2017. - Vol.227. - P.272-277.

16. Biomarkers in outpatient heart failure management; Are they correlated to and do they influence clinical judgment? / J.M. Peeters, S. Sanders-van Wijk, S. Bektas [et

al.] // Netherlands heart journal: monthly journal of the Netherlands Society of Cardiology and the Netherlands Heart Foundation. - 2014. - Vol.22. - P. 115-121.

17. Cardiac remodeling: concepts, clinical impact, pathophysiological mechanisms and pharmacologic treatment / P.S. Azevedo, B.F. Polegato, M.F. Minicucci [et al.] // Arquivos Brasileiros de Cardiologia. - 2016. - Vol. 106. - P.62-69.

18. Change in growth differentiation factor 15, but not C-reactive protein, independently predicts major cardiac events in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome / A. Dominguez-Rodriguez, P. Abreu-Gonzalez, I. Hernandez-Baldomero [et al.] // Mediators of Inflammation. - 2014. - Vol.2014. -P.29-36.

19. Circulating concentrations of growth differentiation factor 15 in apparently healthy elderly individuals and patients with chronic heart failure as assessed by a new immunoradiometric sandwich assay / T. Kempf, R. Horn-Wichmann, G. Brabant [et al.] // Clinical Chemistry. - 2007. - Vol.53. - P.284-291.

20. Circulating growth differentiation factor-15 correlates with myocardial fibrosis in patients with non-ischaemic dilated cardiomyopathy and decreases rapidly after left ventricular assist device support / S.I. Lok, B. Winkens, R. Goldschmeding [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2012. - Vol.14. - P.1249-1256.

21. Clinical and Genetic Correlates of Growth Differentiation Factor-15 in the Community / J.E. Ho, A. Mahajan, Ming-Huei Chen [et al.] // Clinical Chemistry. - 2012. - Vol.58(11). - P.1582-1591.

22. Combined secretomics and transcriptomics revealed cancer-derived GDF15 is involved in diffuse-type gastric cancer progression and fibroblast activation / T. Ishige, M. Nishimura, M. Satoh [et al.] // International Journal Of Scientific Reports. - 2016. - Vol.6. - P.61-81.

23. Comparison of the Framingham and Reynolds Risk scores for global cardiovascular risk prediction in the multiethnic Women's Health Initiative / N.R.

Cook, N.P. Paynter, C.B. Eaton [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol.125(S1). -P.1748-1756.

24. Concentration in plasma of macrophage inhibitory cytokine-1 and risk of cardiovascular events in women: a nested case-control study / D.A. Brown, S.N. Breit, J. Buring [et al.] // Lancet. - 2002. - Vol.359. - P.2159 -2163.

25. Concise review: growth differentiation factor 15 in pathology: a clinical role? / J. Corre, B. Hebraud, P. Bourin // Stem Cells Translational Medicine. - 2013. -Vol.2. - P.946-952.

26. CST3 and GDF15 ameliorate renal fibrosis by inhibiting fibroblast growth and activation / Y.-I. Kim, H.-W. Shin, Y.-S. Chun [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2018. - Vol.500. - P.288-295.

27. Cyclooxygenase inhibitors regulate the expression of a TGF-P superfamily member that has proapoptotic and antitumorigenic activities / S.J. Baek, K.S. Kim, J.B. Nixon [et al.] // Molecular Pharmacology. - 2001. - Vol.59. - P.901-908.

28. Derynck R. Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signalling / R. Derynck, Y.E. Zhang // Nature. - 2003. - Vol.425. - P.577-584.

29. Disruption of Smad5 gene induces mitochondria-dependent apoptosis in cardiomyocytes / Y. Sun, J. Zhou, X. Liao [et al.] // Experimental Cell Research. -2005. - Vol.306. - P.85-93.

30. Dominguez-Rodriguez A. Relation of growth-differentiation factor 15 to left ventricular remodeling in ST-segment elevation myocardial infarction / A. Dominguez-Rodriguez, P. Abreu-Gonzalez, P. Avanzas // The American Journal of Cardiology. - 2011. - Vol.108. - P.955-958.

31. Effects of left ventricular assist device support on biomarkers of cardiovascular stress, fibrosis, fluid homeostasis, inflammation, and renal injury / T. Ahmad, T. Wang, E.C. O'Brien [et al.] // JACC: Heart Failure. - 2015. - Vol.3. - P.30-39.

32. Effects of serelaxin in subgroups of patients with acute heart failure: results from RELAX-AHF / M. Metra, P. Ponikowski, G. Cotter [et al.] // European Heart Journal. - 2013. - Vol.34. - P.3128-3136.

33. Endogenous tumor necrosis factor protects the adult cardiac myocyte against ischemic-induced apoptosis in a murine model of acute myocardial infarction / K.M. Kurrelmeyer, L.H. Michael, G. Baumgarten [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2000. - Vol.97.

- P.5456 -5461.

34. Epithelial cell-derived cytokines CST3 and GDF15 as potential therapeutics for pulmonary fibrosis / Y.-I. Kim, H.W. Shin, Y.S. Chun [et al.] // Cell Death & Disease. - 2018. - Vol.9. - P.506.

35. Euler-Taimor G. The complex pattern of SMAD signaling in the cardiovascular system / G. Euler-Taimor, J. Heger // Cardiovascular Research. - 2006. - Vol.69. -P.15-25.

36. Expression of growth differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1 (GDF-15/MIC-1) in the perinatal, adult, and injured rat brain / A. Schober, M. Bottner, J. Strelau [et al.] // The Journal of Comparative Neurology. - 2001. -Vol.439. - P.32- 45.

37. Frohlich E. Mechanisms in hypertensive heart disease / E. Frohlich, D. Risk // Hypertension. - 1999. - Vol.34. - P.782-789.

38. GDF-15 contributes to proliferation and immune escape of malignant gliomas / P. Roth, M. Junker, I. Tritschler [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2010. - Vol.16.

- P.3851-3859.

39. GDF-15 for prognostication of cardiovascular and cancer morbidity and mortality in men / L. Wallentin, B. Zethelius, L. Berglund [et al.] // PLoS One. - 2013. -Vol.2. P.8.

40. GDF-15 is an inhibitor of leukocyte integrin activation required for survival after myocardial infarction in mice / T. Kempf, A. Zarbock, C. Widera [et al.] // Nature Medicine. - 2011. - Vol.17. - P.581-588.

41. GDF15 promotes the proliferation of cervical cancer cells by phosphorylating AKT1 and Erk1/2 through the receptor ErbB2 / S. Li, Y.-M. Ma, P.-S. Zheng [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol.37. - P.80.

42. GDF15/MIC-1 functions as a protective and antihypertrophic factor released from the myocardium in association with SMAD protein activation / J. Xu, T.R. Kimball, J.N. Lorenz [et al.] // Circulation Research. - 2006. - Vol.98. - P.342-350.

43. GFRAL is the receptor for GDF15 and is required for the anti-obesity effects of the ligand / L. Yang, C.C. Chang, Z. Sun [et al.] // Nature Medicine. - 2017. - Vol.23. - P. 1158-1166.

44. Growth differentiation factor (GDF)-15 blocks norepinephrine-induced myocardial hypertrophy via a novel pathway involving inhibition of epidermal growth factor receptor transactivation / X. Xu, Y. Nie, F.F. Wang [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2014. - Vol.289. - P.10084-10094.

45. Growth differentiation factor 15 (GDF-15) in patients admitted for acute heart failure: results from the RELAX-AHF study / G. Cotter, A.A. Voors, M.F. Prescott [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2015. - Vol. 17. - P. 1133-1143.

46. Growth differentiation factor 15 acts anti-apoptotic and pro-hypertrophic in adult cardiomyocytes / J. Heger, E. Schiegnitz, D. von Waldthausen [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2010. - Vol.224. - P. 120-126.

47. Growth differentiation factor 15 and cardiovascular events in patients with stable ischemic heart disease (The Heart and Soul Study) / D.W. Schopfer, I.A. Ku, M. Regan [et al.] // American Heart Journal. - 2014. - Vol. 167. - P.186-192.

48. Growth differentiation factor 15 deficiency protects against atherosclerosis by attenuating CCR2-mediated macrophage chemotaxis / S.C.A. de Jager, B. Bermudez, I. Bot [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2011. - Vol.208. -P.217-225.

49. Growth Differentiation Factor 15 for Risk Stratification and Selection of an Invasive Treatment Strategy in Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome / K.C. Wollert, T. Kempf, B. Lagerqvist [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol.116. -P.1540-1548.

50. Growth differentiation factor 15 in different stages of heart failure: potential screening implications / F. Wang, Y. Guo, H. Yu [et al.] // Biomark Biochem Indic Expo Response Susceptibility Chemistry. - 2010. - Vol.15. - P.671-676.

51. Growth differentiation factor 15 in heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction / M.M.Y. Chan, R. Santhanakrishnan, J.P.C. Chong [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2016. - Vol.18. - P.81-88.

52. Growth differentiation factor 15 maturation requires proteolytic cleavage by PCSK3, -5, and -6 / J.J. Li, J. Liu, K. Lupino [et al.] // Molecular and Cellular Biology. - 2018. - Vol.38. - P.21-28

53. Growth Differentiation Factor 15 Predicts All-Cause Morbidity and Mortality in Stable Coronary Heart Disease / E. Hagstrom, C. Held, R.A.H. Stewart [et al.] // Clinical Chemistry. - 2017. - Vol.63(1). - P.325-333.

54. Growth differentiation factor 15, a marker of oxidative stress and inflammation, for risk assessment in patients with atrial fibrillation: insights from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial / L. Wallentin, Z. Hijazi, U. Andersson [et al.] // Circulation. -2014. - Vol.130. - P.1847-1858.

55. Growth Differentiation Factor 15, Its 12-Month Relative Change, and Risk of Cardiovascular Events and Total Mortality in Patients with Stable Coronary Heart

Disease: 10-Year Follow-up of the KAROLA Study / D. Dallmeier, H. Brenner, U. Mons [et al.] // Clinical Chemistry. - 2016. - Vol.62(7). - P.982-992.

56. Growth differentiation factor-15 and risk of recurrent events in patients stabilized after acute coronary syndrome: observations from PROVE IT TIMI-22 / M.P. Bonaca, D.A. Morrow, E. Braunwald [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2011. - Vol.31. - P.203-210.

57. Growth differentiation factor-15 as a prognostic marker in patients with acute myocardial infarction / S.Q. Khan, K. Ng, O. Dhillon [et al.] // European Heart Journal. - 2009. - Vol.30. - P. 1057- 1065.

58. Growth differentiation factor-15 for prognostic assessment of patients with acute pulmonary embolism / M. Lankeit, T. Kempf, C. Dellas [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2008. - Vol.177(9). -P.1018-1025.

59. Growth differentiation factor-15 level predicts major bleeding and cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes: results from the PLATO study / E. Hagström, S.K. James, M. Bertilsson [et al.] // European Heart Journal. - 2016. - Vol.37. - P.1325-1333.

60. Growth-differentiation factor-15 for risk stratification in patients with stable and unstable coronary heart disease: results from the AtheroGene study / T. Kempf, J.M. Sinning, A. Quint [et al.] // Circulation: Cardiovascular Genetics. - 2009. -Vol.2. - P.286-292.

61. Growth-differentiation factor-15 improves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction / T. Kempf, E. Björklund, S. Olofsson [et al] // European Heart Journal. - 2007. - Vol.28(23). - P.2858-2865.

62. Growth-Differentiation Factor-15 Is a Robust, Independent Predictor of 11-Year Mortality Risk in Community-Dwelling Older Adults. The Rancho Bernardo Study / Lori B. Daniels, Paul Clopton, Gail A. Laughlin [et al.] // Circulation. - 2011. -Vol.123. - P.2101-2110.

63. Growth-differentiation factor-15 is an independent marker of cardiovascular dysfunction and disease in the elderly: results from the Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) Study / L. Lind, L. Wallentin, T. Kempf [et al.] // European Heart Journal. - 2009. - Vol.30. - P.2346 -2353.

64. Growth-differentiation factor-15: a novel biomarker in patients with diastolic dysfunction? / W. Dinh, R. Füth, M. Lankisch [et al.] // Arquivos Brasileiros de Cardiologia. - 2011. - Vol.97. - P.65-75.

65. Harris P. Human leukemic models of myelomonocytic development: a review of the HL-60 and U937 cell lines / P. Harris, P. Ralph // Journal of Leukocyte Biology. - 1985. - Vol.37. - P.407-422.

66. Head-to-Head Comparison of Serial Soluble ST2, Growth Differentiation Factor-15, and Highly-Sensitive Troponin T Measurements in Patients With Chronic Heart Failure / H. Gaggin, J. Szymonifka, A. Bhardwaj [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2014. - Vol.2. - P.65-72.

67. Human cDNA encoding a novel TGF-ß superfamily protein highly expressed in placenta / M. Yokoyama-Kobayashi, M. Saeki, S. Sekine [et al.] // Biochemical Journal. - 1997. - Vol.122. - P.622-626.

68. Incremental prognostic power of novel biomarkers (growth-differentiation factor-15, high-sensitivity C-reactive protein, galectin-3, and high-sensitivity troponin-T) in patients with advanced chronic heart failure / D.J. Lok, I.T. Klip, S.I. Lok [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 2013. - Vol. 112. - P.831-837.

69. Inhibition of TGF-beta signaling exacerbates early cardiac dysfunction but prevents late remodeling after infarction / M. Ikeuchi, H. Tsutsui, T. Shiomi [et al.] // Cardiovascular Research. - 2004. - Vol.64. - P.526 -535.

70. Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study / FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease Investigators // Lancet. - 1999. - Vol.354. - P.708 -715.

71. Involvement of CD95/Apo1/Fas in cell death after myocardial ischemia / I. Jeremias, C. Kupatt, A. Martin-Villalba [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol.102. -P.915-920.

72. Kempf T. Growth-differentiation factor-15 in heart failure / T. Kempf, K.C. Wollert // Heart Failure Clinics. - 2009. - Vol.5. - P.537-547.

73. Large-scale delineation of secreted protein biomarkers overexpressed in cancer tissue and serum / J.B. Welsh, L.M. Sapinoso, S.G. Kern [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. -Vol.100. - P.3410 -3415.

74. Long-acting MIC-1/GDF15 molecules to treat obesity: evidence from mice to monkeys / Y. Xiong, K. Walker, X. Min [et al.] // Science Translational Medicine.

- 2017. - Vol.9. - P.8732-8739

75. Macrophage inhibitory cytokine 1 (MIC-1/GDF15) decreases food intake, body weight and improves glucose tolerance in mice on normal & obesogenic diets / L. Macia, V.W.W. Tsai, A.D. Nguyen // PLoS ONE. - 2012. - Vol.7. - P.34-38.

76. Macrophage inhibitory cytokine 1 reduces cell adhesion and induces apoptosis in prostate cancer cells / T. Liu, A.R. Bauskin, J. Zaunders [et al.] // Cancer Research.

- 2003. - Vol.63. - P.5034-5040.

77. Massague J. TGFß signalling in context / J. Massague // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2012. - Vol.13. - P.616-630.

78. Maturation of growth differentiation factor 15 in human placental trophoblast cells depends on the interaction with matrix metalloproteinase-26 / S. Li, Y. Wang, B. Cao [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2014. -Vol.99. - P.2277-2287.

79. Mesenchymal stem cells preserve neonatal right ventricular function in a porcine model of pressure overload / B. Wehman, S. Sharma, N. Pietris [et al.] // American

journal of physiology. Heart and circulatory physiology. - 2016. - Vol.310. -P.1816-1826.

80. MIC-1, a novel macrophage inhibitory cytokine, is a divergent member of the TGF-beta superfamily / M.R. Bootcov, A.R. Bauskin, S.M. Valenzuela [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1997. - Vol.94. - P.11514 -11519.

81. Mullican S. E. Uniting GDF15 and GFRAL: therapeutic opportunities in obesity and beyond / S.E. Mullican, S.M. Rangwala // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2018. - Vol.29. - P.560-570.

82. Multimarker Approach for the Prediction of Cardiovascular Events in Patients With Mild to Moderate Coronary Artery Lesions / M. Zhang, S. Lu, X. Wu [et al.] // International Heart Journal. - 2012. - Vol.53. - P.85-90.

83. Multiple biomarkers for risk prediction in chronic heart failure / B. Ky, B. French, W.C. Levy [et al.] // Circulation Heart Failure. - 2012. - Vol.5. - P .183-190.

84. Multiple marker approach to risk stratification in patients with stable coronary artery disease / R.B. Schnabel, A. Schulz, C.M. Messow [et al.] // European Heart Journal. - 2010. - Vol.31. - P.3024 -3031.

85. NAG-1/GDF-15 prevents obesity by increasing thermogenesis, lipolysis and oxidative metabolism / K. Chrysovergis, X. Wang, J. Kosak [et al.] // International journal of obesity. - 2014. - Vol.38. - P.1555-1564.

86. Peroxisome proliferator-activated receptor ligand MCC-555 suppresses intestinal polyps in Apc Min/+ mice via extracellular signal-regulated kinase and peroxisome proliferator-activated receptordependent pathways / K. Yamaguchi, M. Cekanova, M. McEntee [et al] // Molecular Cancer Therapeutics. - 2008. - Vol.7. - P.2779-2787.

87. Placental transforming growth factor-p is a downstream mediator of the growth arrest and apoptotic response of tumor cells to DNA damage and p53

overexpression / P.-X. Li, J. Wong, A. Ayed [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2000. - Vol.275. - P.20127-20135.

88. Potent paracrine effects of human induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells attenuate doxorubicin-induced cardiomyopathy / Y. Zhang, X. Liang, S. Liao [et al.] // Scientific Reports. - 2015. - Vol.5. - P.11235-11300.

89. Prognostic role of GDF-15 across the spectrum of clinical risk in patients with NSTE-ACS / T.A. Zelniker, P. Jarolim, M. Silverman [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2019. - Vol.57. - P. 1084-1092.

90. Prognostic utility of novel biomarkers of cardiovascular stress: the Framingham Heart Study / T.J. Wang, K.C. Wollert, M.G. Larson [et al.] // Circulation. - 2012.

- Vol.126. - P.1596-1604.

91. Prognostic value of growth-differentiation factor-15 in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome / K.C. Wollert, T. Kempf, T. Peter [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol.115. - P.962-971.

92. Prostate-derived factor as a paracrine and autocrine factor for the proliferation of androgen receptor-positive human prostate cancer cells / S.-J. Chen, D. Karan, S.L. Johansson [et al.] // Prostate. - 2007. - Vol.67. - P.557-571.

93. PTGF-beta, a type beta transforming growth factor (TGF-beta) superfamily member, is a p53 target gene that inhibits tumor cell growth via TGF-beta signaling pathway / M. Tan, Y. Wang, K. Guan [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2000. - Vol.97.

- P.109 -114.

94. Regeneration of infarcted myocardium by intramyocardial implantation of ex vivo transforming growth factor-beta-preprogrammed bone marrow stem cells / T.S. Li, M. Hayashi, H. Ito [et al.] // Circulation. - 2005 - Vol. 111. - P.2438 -2445.

95. Rossaint J. GDF-15 prevents platelet integrin activation and thrombus formation / J. Rossaint, D. Vestweber, A. Zarbock // Journal of Thrombosis and Haemostasis.

- 2013. - Vol. 11. - P.335-344.

96. Serial measurement of growth-differentiation factor-15 in heart failure: relation to disease severity and prognosis in the Valsartan Heart Failure Trial / I.S. Anand, T. Kempf, T.S. Rector [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol.122. - P.1387-1395.

97. Serum macrophage inhibitory cytokine 1 as a marker of pancreatic and other periampullary cancers / J. Koopmann, P. Buckhaults, D.A. Brown [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2004. - Vol.10. - P.2386-2392.

98. Sex-Based Differences in Cardiometabolic Biomarkers / J. Lew, M. Sanghavi, C.R. Ayers [et al.] // Circulation. - 2017. - Vol. 135. - P.544-555.

99. Shah A. M. In search of new therapeutic targets and strategies for heart failure: recent advances in basic science / A.M. Shah, D.L. Mann // Lancet. - 2011. -Vol.378. - P.704-712.

100. Shi Y. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus / Y. Shi, J. Massague // Cell. - 2003. - Vol.113. - P.685-700.

101. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling / B. Swynghedauw // Physiological Reviews. - 1999. - Vol.79. - P.215-262.

102. Tang E. W. Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) hospital discharge risk score accurately predicts long term mortality post acute coronary syndrome / E.W. Tang, C.K. Wong, P. Herbison // American Heart Journal. -2007. - Vol.153. - P.29-35.

103. Targeted disruption of Smad4 in cardiomyocytes results in cardiac hypertrophy and heart failure / J. Wang, N. Xu, X. Feng [et al.] // Circulation Research. - 2005.

- Vol.97. - P.821- 828.

104. TGF-beta1 mediates the hypertrophic cardiomyocyte growth induced by angiotensin II / Jel J. Schultz, S.A. Witt, B.J. Glascock [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2002. - Vol.109. - P.787-796.

105. The association of growth differentiation factor-15 with left ventricular hypertrophy in hypertensive patients / H. Xue, Z. Fu, Y. Chen [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol.7. - P.4653-4654.

106. The metabolic effects of GDF15 are mediated by the orphan receptor GFRAL / P.J. Emmerson, F. Wang, Q. Liu [et al.] // Nature Medicine. - 2017. - Vol.23. -P. 1215-1219.

107. The multifaceted proprotein convertases: their unique, redundant, complementary, and opposite functions / N.G. Seidah, M.S. Sadr, M. Chrétien [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2013. - Vol.288. - P.21473-21481.

108. The novel biomarker-based ABC (age, biomarkers, clinical history)-bleeding risk score for patients with atrial fibrillation: a derivation and validation study / Z. Hijazi, J. Oldgren, J. Lindbäck [et al.] // Lancet. - 2016. - Vol.387. - P.2302-2311.

109. The propeptide mediates formation of stromal stores of PROMIC-1: role in determining prostate cancer outcome / A.R. Bauskin, D.A. Brown, S. Junankar [et al.] // Cancer Research. - 2005. - Vol.65. - P.2330-2336.

110. The TGF-ß superfamily cytokine MIC-1/GDF15: secretory mechanisms facilitate creation of latent stromal stores / A.R. Bauskin, L. Jiang, X.W. Luo [et al.] // Journal of Interferon & Cytokine Research. - 2010. - Vol.30. - P.389-397.

111. The TGF-ß superfamily cytokine, MIC-1/GDF15: a pleotrophic cytokine with roles in inflammation, cancer and metabolism / S.N. Breit, H. Johnen, A.D. Cook [et al.] // Growth Factors. - 2011. - Vol.29. - P.187-195.

112. Transforming growth factor-{beta} superfamily member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury / T. Kempf, M. Eden, J. Strelau [et al.] // Circulation Research. - 2006. - Vol.98. - P.351-360.

113. Unsicker K. The multiple facets of the TGF-P family cytokine growth/differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1 / K. Unsicker, B. Spittau, K. Krieglstein // Cytokine & Growth Factor Reviews. - 2013. - Vol.24.

- P.373-384.

114. Utility of Growth Differentiation Factor-15, A Marker of Oxidative Stress and Inflammation, in Chronic Heart Failure / A. Sharma, S.R. Stevens, J. Lucas [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2017. - Vol.5. - P.724-734.

115. Wesseling M. Growth differentiation factor 15 in adverse cardiac remodelling: from biomarker to causal player / M. Wesseling, J. de Poel, S. de Jager // ESC Heart Failure. - 2020. - Vol.7. - P.1488-1501.

116. Widera C. Adjustment of the GRACE score by growth differentiation factor 15 enables a more accurate appreciation of risk in non-ST-elevation acute coronary syndrome / C. Widera, M.J. Pencina, A. Meisner // European Heart Journal. -2012. - Vol.33. - P.1095-1104.

117. Wollert K.C. Growth differentiation factor 15 as a biomarker in cardiovascular disease / K.C. Wollert, T. Kempf, L. Wallentin // Clinical Chemistry. - 2017. -Vol.63. - P.140-151.

118. Wollert K.C. Growth differentiation factor 15 in heart failure: an update / K.C. Wollert, T. Kempf // Current Heart Failure Reports. - 2012. - Vol.9. - P.337-345.

119. Wollert K.C. Growth-differentiation factor-15 in cardiovascular disease: from bench to bedside, and back / K.C. Wollert // Basic Research in Cardiology. - 2007.

- Vol.102. - P.412-415.

120. Xu X. Growth differentiation factor 15 in cardiovascular diseases: from bench to bedside / X. Xu, Z. Li, W. Gao // Biomarkers Biochem Indic Expo Response Susceptibility Chemistry. - 2011. - Vol.16. - P.466-475.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Основные характеристики включенных в исследование пациентов .. 42

Таблица 2 - Сравнительная характеристика групп пациентов с инфарктом миокарда с подъемом и без подъема сегмента БТ на электрокардиограмме.........45

Рисунок 1 - Уровни ОВБ-15 у пациентов с инфарктом миокарда в острой стадии47

Рисунок 2 - Группы пациентов с острым инфарктом миокарда по уровням ОВБ-15 .........................................................................................................................................48

Рисунок 3 - Корреляционная взаимосвязь ОВБ-15 с К-концевым промозговым натрийуретическим пептидом......................................................................................49

Рисунок 4 - Корреляционная взаимосвязь ОВБ-15 с тропонином I........................50

Рисунок 5 - Корреляционная взаимосвязь ОВБ-15 с уровнем лейкоцитов............50

Рисунок 6 - Корреляционная взаимосвязь ОВБ-15 с уровнем мочевины...............51

Рисунок 7 - Корреляционная взаимосвязь ОВБ-15 с фракцией выброса по Симпсону по данным эхокардиографии ..................................................................... 51

Рисунок 8 - Корреляционная взаимосвязь ОВБ-15 с толщиной межжелудочковой перегородки по данным эхокардиографии ................................................................. 52

Таблица 3 - Взаимосвязь основных количественных демографических, инструментальных и лабораторных показателей с GDF-15.....................................53

Рисунок 9 - ОВБ-15 у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ и у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента БТ на ЭКГ...................54

Рисунок 10 - ОЭГ-15 у пациентов с наличием зон нарушений локальной сократимости и без таковых по данным эхокардиографии......................................56

Рисунок 11 - ОЭГ-15 у пациентов с гипертрофией межжелудочковой перегородки и без признаков гипертрофии межжелудочковой перегородки по данным эхокардиографии...........................................................................................................57

Рисунок 12 - Повторные сердечно-сосудистые события за 12 месяцев наблюдения .........................................................................................................................................58

Рисунок 13 - Повторные сердечно-сосудистые события во временном разрезе .... 59

Рисунок 14 - Повторные сердечно-сосудистые события в зависимости от уровня

GDF-15 (разделение на квартили)...............................................................................60

Рисунок 15 - Повторные госпитализации в стационар по причине нестабильной стенокардии или повторного инфаркта миокарда и летальные исходы в зависимости от уровней GDF-15 во временном разрезе...........................................60

Рисунок 16 - Кривая зависимости повторного инфаркта миокарда от времени у пациентов с GDF-15 в верхнем квартиле (>2,73 нг/мл) за 6 месяцев наблюдения 61

Рисунок 17 - Кривая зависимости повторного инфаркта миокарда от времени у пациентов с GDF-15 в верхнем квартиле (>2,73 нг/мл) за 12 месяцев наблюдения ......................................................................................................................................... 61

Рисунок 18 - Пациенты с несколькими повторными госпитализациями в стационар по поводу сердечно-сосудистых событий................................................62

Рисунок 19 - Одномоментный график зависимости повторных сердечнососудистых событий от уровня GDF-15.....................................................................64

Рисунок 20 - Одномоментный график зависимости повторных сердечнососудистых событий от уровня ^про-МНУП...........................................................64

Рисунок 21 - Одномоментный график зависимости повторных сердечнососудистых событий от уровня тропонина I..............................................................65

Рисунок 22 - Количество повторных сердечно-сосудистых событий, включая сердечно-сосудистую смертность и повторные госпитализации по причине нестабильной стенокардии и повторного инфаркта миокарда, у пациентов с уровнями GDF-15 и ^про-МНУП в верхних квартилях одновременно................66

Рисунок 23 - Повторные сердечно-сосудистые события, включая сердечнососудистую смертность и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и повторного инфаркта миокарда, в зависимости от совместных исходных уровней ОБЕ-15 и №про-МНУП (разделение на квартили)...................................................67