Клиническое значение изменений экспрессии микроРНК-21, микроРНК-126 и микроРНК-210 у пациентов, получающих лечение программным диализом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ринд Анастасия Рауфовна

• Ринд Анастасия Рауфовна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Ринд Анастасия Рауфовна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Внедрение результатов исследования в практику

Апробация работы и публикации

Личный вклад автора в проведенное исследование

Объем и структура диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Кардиоваскулярная патология у пациентов с хронической болезнью почек

1.2. Биология микроРНК

1.2.1. Типы микроРНК

1.2.2. Процесс созревания микроРНК

1.2.3. Циркулирующие микроРНК в крови человека

1.3. МикроРНК как биомаркеры

1.3.1. МикроРНК-21

1.3.2. МикроРНК-210

1.3.3. МикроРНК-126

1.4. Использование микроРНК в лекарственной терапии

1.5. МикроРНК и перитонеальный диализ

1.6. МикроРНК и гемодиализ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общие принципы организации и дизайна исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклинические методы исследования пациентов

2.2.2. Инструментальные методы исследования пациентов

2.2.3. Измерение концентраций микроРНК

2.2.4. Измерение концентраций ФРФ-23

2.3. Методы статистической обработки данных

2.4. Этическая экспертиза

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

ГЛАВА 4. ПАРАМЕТРЫ МИНЕРАЛЬНО-КОСТНЫХ НАРУШЕНИЙ У

ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

ГЛАВА 5 ПОКАЗАТЕЛИ ЭХОКГ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ....53 ГЛАВА 6 РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА МИКРОРНК

6.1. МикроРНК и стандартные клинико-лабораторные параметры

6.2. МикроРНК и показатели минерального обмена

6.3. МикроРНК и показатели ЭХОКГ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение изменений экспрессии микроРНК-21, микроРНК-126 и микроРНК-210 у пациентов, получающих лечение программным диализом»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Кардиоваскулярная патология - одна из важнейших причин летальности и морбидности среди пациентов, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ) программным гемо- и перитонеальным диализом

[1]. При этом одним из наиболее значимых факторов признается нарушение фосфорно-кальциевого гомеостаза, ключевую роль в котором играет ретенция фосфора в организме и, как следствие, повышение уровня фосфатурического гормона - фактора роста фибробластов 23 типа (ФРФ-23)

[2].

ФРФ-23 стимулирует ренальную экскрецию фосфора за счет прямого подавления натрий-фосфатных ко-транспортеров в проксимальных канальцах и подавления образования активной формы витамина Д в почках

[3]. По мере ухудшения функции почки уровень ФРФ-23 в крови прогрессивно нарастает. По своей сути это адаптивный процесс, направленный на поддержание баланса фосфата в организме в условиях сниженной способности почек к его экскреции при далеко зашедшей ХБП

[4]. Однако повышенный уровень ФРФ-23 сам по себе является независимым фактором риска ремоделирования миокарда и сосудов и высокой смертности у диализных пациентов [5].

В последнее время активно изучается возможное влияние ряда микроРНК в механизмах повреждения почечной ткани при различных нефропатиях [6]. Профили экспрессии микроРНК исследуются также в популяции диализных пациентов [7], у пациентов с реакциями острого и хронического отторжения трансплантата почки [8].

микроРНК - это некодирующие РНК длиной около 22 нуклеотидов, являющиеся мощными регуляторами экспрессии генов на посттранскрипционном уровне [9].

Высказываются предположения о том, что более 60% транскриптома человека может контролироваться с помощью микроРНК, тем самым делая этот путь посттранскриптационной регуляции одним из важнейших для

общего функционирования клеток организма. При этом микроРНК играют ключевую роль в регулировании разнообразных функций как здоровых, так и поврежденных клеток [10-13]. Отмечены изменения их профилей при многих патологических процессах [14]. Исследования показали, что помимо регуляции процессов внутри клетки, микроРНК секретируются и могут быть обнаружены в биологических жидкостях организма, таких как кровь и моча [15-19]. С точки зрения перспективы клинического использования важно, что циркулирующие микроРНК очень стабильны и устойчивы к различным повреждающим факторам, что делает их перспективными биомаркерами [20].

Тем не менее, роль микроРНК в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и минерально-костных нарушений в популяции именно диализных пациентов остается малоизученной темой. Не изучены различия в профиле микроРНК у пациентов на гемо - и перитонеальном диализе.

Изучается роль микроРНК в патогенезе сахарного диабета, развитии диабетических осложнений [21-27].

На данный момент мало исследований по оценке взаимосвязи между ФРФ-23 и микроРНК [28]. Также недостаточно данных о влиянии терапии, направленной, в том числе, на коррекцию гиперфосфатемии, на уровень экспрессии микроРНК [29].

Цель исследования

Определить потенциальную роль микроРНК-21, микроРНК-126, микроРНК-210 в плазме крови как биомаркеров сердечно-сосудистого риска и минерально-костных нарушений на основе изучения экспрессии данных микроРНК в плазме крови у пациентов на гемо - и перитонеальном диализе.

Задачи исследования

1. Изучить взаимосвязи между параметрами фосфорно-кальциевого гомеостаза, включая фактор роста фибробластов 23 типа, и экспрессией микроРНК-21, микроРНК-126, микроРНК-210 и оценить возможную прогностическую значимость экспрессии вышеназванных микроРНК в

развитии минерально-костных нарушений у пациентов, получающих диализное лечение;

2. Сопоставить результаты оценки экспрессии микроРНК-21, микроРНК-126, микроРНК-210 с параметрами ЭхоКГ у диализных пациентов;

3. Изучить паттерны экспрессии микроРНК и минерально-костные нарушения в группе диализных пациентов с сахарным диабетом;

4. Оценить влияние терапии, направленной на коррекцию гиперфосфатемии, на ремоделирование миокарда, уровень фактора роста фибробластов-23 и изучаемые микроРНК.

Научная новизна

Впервые изучены уровни микроРНК-21, -126 и -210 у пациентов на программном гемо - и перитонеальном диализе, с комплексной оценкой параметров минерально-костного обмена.

Впервые изучены уровни микроРНК-21, -126 и -210 у пациентов на программном гемо- и перитонеальном диализе с комплексной оценкой показателей ремоделирования сердца, и подтверждена гипотеза о том, что указанные выше микроРНК ассоциируются с ремоделированием миокарда у пациентов на программном диализе.

Впервые показано положительное влияние фосфат-связывающей терапии на экспрессию микроРНК-126.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Исследование микроРНК и ФРФ-23 может иметь дополнительную диагностическую ценность для оценки рисков минерально-костных нарушений, сердечно-сосудистых событий.

Терапия фосфат-связывающими препаратами, наряду с улучшением показателей ремоделирования сердца, снижением уровня ФРФ-23,

ассоциируется также с повышением уровня микроРНК-126, вовлеченной в процесс ангиогенеза.

Определение экспрессии микроРНК в плазме является перспективным направлением для дальнейших исследований в качестве новых мишеней для терапии минерально-костных нарушений и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов на диализе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов на программном гемо- и перитонеальном диализе экспрессия микроРНК-21, -126 и -210 разнонаправленно ассоциируются с состоянием минерально-костного гомеостаза, включая ФРФ-23, и параметрами ремоделирования сердца;

2. Особенности экспрессии микроРНК-21 и -126 у пациентов с наличием или отсутствием сахарного диабета могут определяться в плазме крови и использоваться как предикторы течения сахарного диабета;

3. У пациентов с сопутствующей кардиоваскулярной патологией (ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью) отмечены разнонаправленные ассоциации с исследуемыми микроРНК: при ИБС отмечен высокий уровень профибротической микроРНК-21, но низкий - проангиогенной микроРНК-126, а при ХСН повышены уровни как микроРНК-21, так и микроРНК-210, стимулом к экспрессии которой является гипоксия;

4. Терапия, направленная на коррекцию минерально-костных нарушений, оказывает влияние как на экспрессию микроРНК, так и на параметры ремоделирования сердца.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования включены в учебные программы кафедры нефрологии и диализа ФПО ПСПбГМУ им.акад. И.П.Павлова, внедрены в практическую работу отделения хронического гемодиализа НКИЦ ПСПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации были представлены на Практической конференции РДО, XXII Международной медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина — Человек и его здоровье, Nephro Update Europe 2020 (Амстердам, Нидерланды), Архангельской областной научно-практической конференции «Избранные вопросы нефрологии» (Всероссийская научно-практическая конференция "Актуальные проблемы нефрологии"), VIII Международном Образовательном форуме «Российские дни сердца» 2020 (Санкт-Петербург, 2020), LXXXI Ежегодной итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2020» (Санкт-Петербург, 2020), VII Международной конференции «Современные биотехнологии для науки и практики» (Санкт-Петербург, 2020), Международном Форуме «Персонализированная медицина и технологии» (Санкт-Петербург, 2024).

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для опубликования основных результатов диссертационных исследований на соискание учёной степени кандидата наук.

Личный вклад автора в проведенное исследование

На первом этапе выполнения научной работы личный вклад автора заключался в формулировании научной гипотезы исследования, составления плана его выполнения и написания аналитического обзора литературы по изучаемой теме. На втором этапе исследования - в формировании группы пациентов с учетом критериев включения и исключения, их обследовании и динамическом наблюдении. На третьем этапе - проведение статистического анализа клинико-лабораторных и инструментальных данных, подготовка публикаций.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 106 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц и 21 рисунок. Библиографический список включает 184 источника, из них 10 источников на русском языке и 174 на иностранном языке.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Кардиоваскулярная патология у пациентов с хронической

болезнью почек

Пациенты с терминальной стадией заболевания почек, находящиеся на лечении программным диализом, демонстрируют значительный риск ухудшения сердечно-сосудистых (СС) исходов. У этих пациентов смертность от СС заболеваний составляет 40-50% всех смертей по сравнению с ~25% в общей популяции [30].

До 70-80% пациентов на хроническом диализе демонстрируют аномальную концентрическую или эксцентрическую гипертрофию левого желудочка, которая отражает неадаптивную реакцию на повышенное сосудистое сопротивление, хроническую объемную перегрузку и устойчивую уремическую токсичность [31]. Фиброз сердца, вызванный отложением коллагена между капиллярами и кардиомиоцитами, часто накладывается на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), что приводит к расширению стенки желудочка и диастолической дисфункции, угрожающему состоянию, известному как «уремическая кардиомиопатия», распространенность которого среди лиц, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ), может достигать 75% [32].

Многие из хорошо известных факторов риска СС заболеваний среди населения в целом (возраст, курение, гипертония, диабет, дислипидемия, отсутствие физической активности) также присутствуют у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) и могут оказывать вредное воздействие за много лет до начала ЗПТ [33]. Число новых пациентов пожилого возраста, пациентов с диабетом и гипертонической болезнью с ТПН постоянно увеличивается, что отражается в высокой доле пациентов, начинающих заместительную почечную терапию с уже установленным сердечно-сосудистым заболеванием [34].

В дополнение к общим факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ТПН имеются специфические для уремии факторы риска, которые также могут быть ответственны за начало или

прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний: объемная перегрузка с последующей гипертензией, анемия, нарушение фосфорно-кальциевого гомеостаза, накопление специфических уремических токсинов (конечные продукты гликирования, асимметричный диметиларгинин, гомоцистеин) и хронические воспалительные процессы [35-38]. Все эти факторы риска могут в конечном итоге привести к нарушению функции левого желудочка через гипертрофию и/или ишемию миокарда, что может привести к дилатации полостей сердца и дисфункции сердечно-сосудистой системы [39].

Артериальная гипертензия широко распространена среди пациентов, находящихся на гемодиализе, и поражает не менее 80% этой популяции пациентов [40]. Однако, несмотря на широкое признание ее распространенности, адекватный контроль артериальной гипертензии достигается лишь у небольшой части пациентов, находящихся на гемодиализе, причем -70% либо не получают лечения, либо лечатся неадекватно [41-42].

При снижении функции почек большая группа веществ (уремические токсины) неадекватно выводится почками. Они биологически активны и являются как причиной, так и следствием ХБП, оказывая пагубное влияние на сердечно-сосудистую систему, возможно, опосредованное их воздействием на функции клеток миокарда и сосудов (лейкоциты, эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки, тромбоциты) [43].

Ингибирование активности лейкоцитов, возникающее у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ), может привести к подавлению реакции на инфекцию и вызвать состояние микровоспаления и, как следствие, атеросклероза. Уремические токсины вызывают усиление окислительной активности лейкоцитов, усиление лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий [44].

Существует множество доказательств того, что уремия является прооксидантным состоянием. Поскольку почки являются одним из основных источников антиоксидантных ферментов, прогрессирующая потеря функции почек повышает уровень прооксидантных веществ [45]. Окислительный

стресс довольно часто возникает при терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) и способствует прогрессированию поражения почек, способствуя почечной ишемии, провоцируя повреждение клубочков, вызывая гибель клеток [46]. Кроме того, явления окислительного стресса постепенно нарастают по мере прогрессирования почечной дисфункции [4750].

Минеральные и костные нарушения при ХБП (ХБП-МКН) включают изменения в метаболизме минеральных ионов и витамина D, которые широко распространены при ХБП и, особенно, при ТПН [51-55]. Во многих эпидемиологических исследованиях компоненты ХБП-МКН связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями [56-57]. Благодаря влиянию на гипертензию, активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, кальцификацию сосудов, функцию эндотелия, а также ремоделирование и проводимость сердца, ХБП-МКН - важный фактор развития сердечнососудистых заболеваний.

Признание ХБП-МКН как фактора риска преждевременной смертности и сердечно-сосудистых заболеваний во многом началось с наблюдений о риске, связанном с более высокими уровнями сывороточного фосфора [58]. По данным многочисленных исследований более высокий уровень фосфора в сыворотке сопряжен с повышенным риском смертности от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний, сердечно-сосудистых событий и сердечной недостаточности во многих группах населения, включая пациентов с заболеваниями почек [59-61]. Впоследствии был открыт новый гормон - фактор роста фибробластов 23 типа (ФРФ-23), регулирующий гомеостаз как фосфора, так и витамина D [62].

Высокий уровень ФРФ-23 тесно связан с многочисленными неблагоприятными исходами, включая смертность от всех причин, сердечнососудистую смертность, сердечнососудистые события, фибрилляцию предсердий и сердечную недостаточность. Причем, в целом, степень связи была большее сильной, чем наблюдалась в исследованиях с фосфором [63]. Как и в случае с фосфором, повышенный

сердечнососудистый риск, связанный с более высоким уровнем ФРФ-23, был зарегистрирован в самых разных группах, включая пациентов с ТПН, ХБП и общую популяцию с наибольшим риском у пациентов с ХБП и ТПН [64-65].

Кальцификация сосудов является частым явлением у пациентов с заболеванием почек, что приводит к плохой податливости сосудов и повреждению органов-мишеней [66]. Стимулируют кальцификацию сосудов при заболевании почек повышенное содержание фосфора в сыворотке, избыточное употребление витамина D, нагрузку кальцием от фосфат-связывающих веществ на основе кальция, пищевых добавок и диализата, а также воспаление. Эти эффекты могут усугубляться недостаточной активностью ингибиторов кальцификации, включая магний, витамин К, или снижением экспрессии белка Клото [67]. Помимо кальцификации как таковой, частыми последствиями ХБП являются сосудистая и эндотелиальная дисфункция, ХБП-МКН [68].

С развитием медицинской науки и секвенирования нового поколения микроРНК стали потенциальными маркерами сердечно-сосудистых заболеваний [69-71].

1.2. Биология микроРНК

Первое свидетельство о существовании микроРНК датируется 1993 годом. У свободноживущих почвенных нематод Caenorhabditis elegans обнаружили короткую РНК, продукт гена Нп-4, обладавшую антисмысловой комплементарностью к РНК гена Нп-14. В связи с небольшой длиной данным молекулам были даны названия микроРНК (miRNA) и их выделили в отдельный класс малых РНК [72].

МикроРНК — короткие, длиной около 21-25 нуклеотидов, некодирующие молекулы РНК. Они способны блокировать трансляцию белков, индуцируя деградацию матричной РНК (мРНК), и, тем самым, регулируя постранскрипционную экспрессию генов.

Высказываются предположения о том, что более 60% транскриптома человека может контролироваться с помощью микроРНК, тем самым делая

этот путь посттранскриптационной регуляции одним из важнейших для общего функционирования клетки [73].

Существует база аннотированных микроРНК: miRBase, http://www.mirbase.org. К 2024 году уже описано около 2700 зрелых микроРНК [74].

Установлено, что экспрессия микроРНК носит тканеспецифичный характер: обнаружены микроРНК, экспрессирующиеся преимущественно в почках [75].

В 2024 году за открытие микроРНК и ее роли в постранскрипционной регуляции генов присудили Нобелевскую премию Виктору Эмбросу [Victor Ambros] и Гэри Равкану [Gary Ruvkun] [76].

1.2.1. Типы микроРНК

Для наименования микроРНК используется стандартизованная система имеющая вид hsa-miR-(N)-3/5p.

Первые три буквы указывают на видовую принадлежность микроРНК (в данном примере Homo sapiens) и во многих случаях часто опускаются. Следующий трехбуквенный блок указывает, идет ли речь о зрелой одноцепочечной микроРНК (miR), ее предшественнике (mir) или гене, кодирующем эту микроРНК (MIR). Далее идет порядковый номер (N), присваиваемый при аннотации, например, miR-17, после которого может следовать латинская буква (a, b, c и т.д.), используемая для указания близкого родства последовательностей микроРНК. Для зрелой микроРНК после номера через дефис следует индикатор цепи шпилечного предшественника, из которой происходит микроРНК (3р для 3', 5р для 5').

Различают внутриклеточные и внеклеточные микроРНК.

Доказано, что внутриклеточные микроРНК являются критическими медиаторами, вырабатывающимися в ответ на клеточный стресс, болезни и внешние воздействия. Внеклеточные микроРНК представляют собой новый класс клеточных мессенджеров, поскольку они стабильно существуют в большинстве биологических жидкостей, включая кровь, мочу,

спинномозговую жидкость, слюну, сперму, грудное молоко. Селективно экспортируемые и функционирующие в клетках-реципиентах внеклеточные микроРНК в настоящее время распознаются как регуляторные сигналы при межклеточной коммуникации [77].

Обнаружено, что мембранные везикулы, липопротеины и рибонуклеопротеиновые комплексы транспортируют внеклеточные микроРНК [78-80]. Экзосомы и микрочастицы представляют собой два различных класса мембранных везикул, дифференцированных по их биогенезу и секреторным механизмам. Экзосомы, представляющие собой внеклеточные везикулы диаметром ~40-100 нм, первоначально формируются путем внутреннего почкования плазматической мембраны в мультивезикулярные тела внутри эндосом. Экзосомы и их микроРНК высвобождаются во внеклеточный компартмент при слиянии эндосом с плазматической мембраной и, наоборот, мембрано-полисахаридный комплекс (МПС), как правило, представляет собой более крупную везикулу (100-4000 нм), которая образуется в результате почкования плазматической мембраны. В процессе апоптоза клетки могут высвобождать еще более крупные МПС или апоптотические тельца, которые также транспортируют специфические наборы микроРНК [81]. Внеклеточные микроРНК также транспортируются липопротеинами, а именно липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинами низкой плотности (ЛПНП), которые в большом количестве содержатся в плазме крови. В то время как экзосомы и МПС состоят из двухслойной фосфолипидной оболочки и гидрофильного ядра, липопротеины состоят из одного слоя липидов, гидрофобного ядра и определяются специфическими структурно-функциональными

аполипопротеинами [82].

Дифференциальные профили микроРНК, связанные с мембранными везикулами, были описаны для многих патофизиологических исследований, включая сердечно-сосудистые заболевания. В настоящее время неизвестно, изменяется ли содержание специфических микроРНК, переносимых на внеклеточные белковые комплексы, при заболеваниях. Многие из

дифференциальных микроРНК, ассоциированных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (микроРНК-150, микроРНК-223, микроРНК-92) являются сигнальными молекулами-кандидатами, поскольку каждая из них, как сообщается, изменяет экспрессию генов при передаче клеткам-реципиентам [83].

1.2.2. Процесс созревания микроРНК

Созревание микроРНК представляет собой цепь последовательных расщеплений незрелых молекул-предшественников. В современной научной литературе выделяют канонический и неканонический пути созревания микроРНК [84]. Оно начинается с транскрипции гена микроРНК РНК-полимеразой в клеточном ядре. В результате образуется пре-микроРНК. Она обладает сложной структурой с множеством «шпилек», а в некоторых случаях образует трехмерную структуру. После процесса транскрипции микроРНК подвергается гидролизу так называемым микропроцессорным комплексом. Данный комплекс состоит из РНК-азы III класса Drosha и белка DGCR8. В результате гидролиза высвобождаются шпилечные молекулы РНК длиной ~70 нуклеотидов, называемые предшественниками микроРНК или пре-микроРНК (precursor miRNA - pre-miRNA) и состоящие из петлевого одноцепочечного участка и двухцепочечного стебля, имеющего выступающий 3'-конец длиной в 2 нуклеотида. Эти элементы распознают белок экспортин-5 (exportin-5), который, при участии ГТФ-азы RanGTP, переносит пре-микроРНК в цитоплазму. В цитоплазме пре-микроРНК принимает комплекс белков, включающий РНК-азу III Dicer, TRBP (transactivation response RNA-binding protein), PACT (protein kinase R activating protein), и один из белков семейства Argonaute (AGO1-4) [85]. Dicer распознает структуру пре-микроРНК и вырезает из нее петлевой участок с образованием асимметричных двухцепочечных молекул РНК - незрелых микроРНК. Завершающим этапом канонического пути созревания микроРНК является «загрузка» одной из цепей незрелой микроРНК на белок AGO с образованием РНК-индуцируемого комплекса выключения гена (RNA-

Induced Silencing Complex) - белкового комплекса, обеспечивающего регуляторные эффекты микроРНК. Структура AGO состоит из четырех доменов. У человека найдено четыре разновидности AGO (AGO1-4), не имеющих заметных функциональных и структурных отличий, за исключением наличия у AGO2 эндонуклеазной активности [86]. На рисунке 1 представлено схематическое изображение процесса созревания микроРНК.

Exportin 5 Ran-GTP

рибонуклеаза Dicer

Рисунок 1 - Схематическое изображение процесса созревания микроРНК

Хотя большинство известных микроРНК процессируются (процессинг - совокупность реакций, обеспечивающих превращение первичных продуктов транскрипции и трансляции в функционально активные молекулы) по указанной схеме, на данный момент обнаружены пути созревания микроРНК, которые происходят без участия ряда белков канонического пути. Такие альтернативные пути принято делить на Drosha- и Dicer-независимые [87-90].

Вне зависимости от пути процессинга, его результатом является образование активного рибонуклеопротеидного комплекса RISC, содержащего ведущую цепь микроРНК и осуществляющего основные регуляторные функции.

Широкий набор регуляторных механизмов позволяет микроРНК, как препятствовать началу трансляции мишени, так и остановить процесс синтеза пептида в процессе элонгации и предотвратить реинициацию за счет

разрушения мРНК или ограничения ее доступности для рибосом, а также подавлять транскрипцию.

Более того, обнаружены механизмы действия микроРНК, не связанные напрямую с подавлением транскрипции. Так, микроРНК могут стабилизировать мРНК и усиливать их трансляцию, выполнять функцию «приманки», препятствуя взаимодействию белковых факторов с их РНК-мишенями, а также участвовать в процессе созревания других микроРНК.

Клеточная популяция микроРНК гетерогенна - одновременно в клетке могут присутствовать разные изоформы микроРНК (или изомиры -isomiRs), отличающиеся последовательностью, преимущественно 5'- и 3'-концов, зрелой молекулы. Одной из причин этого является химическая модификация микроРНК и их предшественников - уридинилирование, метилирование, превращение аденозина в инозин под действием РНК-зависимой аденозиндезаминазы ADAR. Кроме того, разнообразные регуляторные белки могут связываться с созревающей микроРНК или белками Dicer и Drosha, и влиять на характер и эффективность катализируемых ими превращений [91].

В настоящее время известно, что микроРНК во внеклеточной среде стабилизированы благодаря формированию комплексов с белками, липопротеинами высокой и низкой плотности (ЛПВП и ЛПНП, соответственно) и упаковке во внеклеточные везикулы (экзосомы, микровезикулы, онкосомы, апоптотические тельца и др.).

1.2.3. Циркулирующие микроРНК в крови человека

В 1930 г было впервые показано присутствие недеградированной РНК за пределами клеток в культуре.

Обнаружение молекул микроРНК в сыворотке крови пациентов с заболеваниями почек, сердечно-сосудистой системы, онкологическим анамнезом сыграло большую роль в повышении интереса к их исследованию. Помимо знаний о биологии циркулирующих микроРНК важно понимание механизмов генерации, циркуляции и выведении этих молекул для

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ринд Анастасия Рауфовна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Соснина, В.С. Особенности коронарной кальцификации у пациентов, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом./ В.С.Соснина, Ж.Г. Симонова // Южно-Российский журнал терапевтической практики.- 2023.-Т. 4.-№2.-С.87-94.

2. Батюшин, М. М. Фактор роста фибробластов 23. Физиологическая роль и участие в процессах сосудистой кальцификации при хронической почечной недостаточности / М.М. Батюшин, А.А. Кастанаян, Л.И. Руденко [и др.] // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2014.-Т.2.-№1

3. Figurek, А. FGF23 in Chronic Kidney Disease: Bridging the Heart and Anemia../ A. Figurek, M. Rroji, G. Spasovski [et al.] // Cells. - 2023.-Т.12.-№4.-

C.609.

4. Есаян, А. М. Роль фактора роста фибробластов 23-го типа в развитии кардиоваскулярных осложнений и нарушений кальций-фосфорного обмена у пациентов с хронической болезнью почек. / А.М. Есаян, А.Н. Нимгирова, И.Г.Каюков [и др.] // Учёные записки Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова.- 2015.-Т. 22.-№1.-С.38-42.

5. Vázquez-Sánchez, S. An Overview of FGF-23 as a Novel Candidate Biomarker of Cardiovascular Risk. / S.Vázquez-Sánchez, J.Poveda, J.Navarro-García [et al.] // Front Physiol.- 2021. - Vol. 9. - № 12.-632260.

6. Szeto, C. Kidney microRNA-21 Expression and Kidney Function in IgA Nephropathy. / C.Szeto, J.Ng, W.Fung [et al.] // Kidney Med.- 2020. - Vol. 3. -№ 1.- P.76-82.

7. Bolignano, D. A small circulating miRNAs signature predicts mortality and adverse cardiovascular outcomes in chronic hemodialysis patients. /

D.Bolignano, M.Greco, P. Presta [et al.] // Clinical Kidney Journal.- 2023. - Vol. 16. - № 5. - P.868-878.

8. Alfaro, R. MicroRNA Expression Changes in Kidney Transplant: Diagnostic Efficacy of miR-150-5p as Potential Rejection Biomarker, Pilot Study. / R.

Alfaro, I. Legaz, V. Jimenez-Coll [et al.] // J Clin Med.- 2021. - Vol. 10. - № 13.- P.24.

9. Mahtal, N. MicroRNAs in kidney injury and disease./ N.Mahtal, O. Lenoir, D.Anglicheau // Nat Rev Nephrol. - 2022. - Vol. 18. - № 10.- P.643-662

10. Ardekani, A.M. The Role of MicroRNAs in Human Diseases. / A. M. Ardekani, M.M. Naeini // Avicenna J Med Biotechnol. - 2010 - Vol.2. - №4. - P.161-179.

11. Diener, C. The miRNA-target interactions: An underestimated intricacy. / C. Diener, A. Keller, E.Meese // Nucleic Acids Res. - 2024 - Vol.52. - №4. -P.1544-1557.

12. Mirna, M. MicroRNAs in Inflammatory Heart Diseases and Sepsis-Induced Cardiac Dysfunction: A Potential Scope for the Future? / M. Mirna, V.Paar, R. Rezar [et al.] // Cells. - 2019 - Vol.8. - №11. - P.1352.

13. Hussen, B.M. Targeting miRNA by CRISPR/Cas in cancer: advantages and challenges. / B.M.Hussen, M.F.Rasul, S.R. Abdullah [et al.] // Mil Med Res. -2023 - Vol.10. - №1. - P.32.

14. Niazi, S.K. MicroRNA Nobel Prize: Timely Recognition and High Anticipation of Future Products-A Prospective Analysis./S.K. Niazi, M. Magoola // Int J Mol Sci. - 2024 - Vol.25. - №23. - P.83.

15. Geng, N. Two microRNAs of plasma-derived small extracellular vesicles as biomarkers for metastatic non-small cell lung cancer./ N.Geng, Y. Qi, W.Qin [et al.] // BMC Pulm Med.-2023- Vol.23. - №1. - P.259.

16. Kopcho, S. SIV Infection Regulates Compartmentalization of Circulating Blood Plasma miRNAs within Extracellular Vesicles (EVs) and Extracellular Condensates (ECs) and Decreases EV-Associated miRNA-128. / S. Kopcho, M. McDew-White, W. Naushad [et al.] // Viruses.-2023- Vol.15. - №3. - P.622.

17. Ban, E. Considerations and Suggestions for the Reliable Analysis of miRNA in Plasma Using qRT-PCR./ E. Ban, E. Song // Genes (Basel).-2022- Vol.13. - №2. - P.328.

18. Sun, I.O. Urinary microRNA in kidney disease: utility and roles./ I.O.Sun, L.O. Lerman. // Physiol Renal Physiol. -2019- Vol.316. - №5. - P.785-793.

19. Cimmino, W. Design of a printed electrochemical strip towards miRNA-21 detection in urine samples: optimization of the experimental procedures for real sample application. / W. Cimmino, D. Migliorelli, S. Singh [et al.] // Anal Bioanal Chem.-2023- Vol.415. - №18. - P.4511-4520.

20. Михайлина В.И. МикроРНК как биомаркеры ишемической болезни сердца для использования в клинической практике. / В.И. Михайлина, А.Н. Мешков, А.В.Киселева [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и практика-2024.-Т. 23.-№12.-С.42.

21. Kim, M. The Profiling and Role of miRNAs in Diabetes Mellitus. / M. Kim, X. Zhang // Diabetes Clin Res. -2019. - Vol.1. - №1. - P.5-23.

22. Marchand, L. miRNA-375 a Sensor of Glucotoxicity Is Altered in the Serum of Children with Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. / L. Marchand, A. Jalabert, E. Meugnier [et al.] // Journal of diabetes research. -2016. - №1869082.

23. Karolina, D. MicroRNA 144 impairs insulin signaling by inhibiting the expression of insulin receptor substrate 1 in type 2 diabetes mellitus. / D. Karolina, A. Armugam, S. Tavintharan [et al.] // PloS one. -2011. - Vol.6. - №8.

- P.e22839.

24. Zhu, H. Identification of microRNA biomarkers in type 2 diabetes: a metaanalysis of controlled profiling studies. / H. Zhu, S. Leung // . Diabetologia. -2015 - Vol.58. - №5. - P.900-911.

25. Rezk, N. Role of MicroRNA 126 in screening, diagnosis, and prognosis of diabetic patients in Egypt. / N. Rezk, N. Sabbah, M. Saad [et al.] // IUBMB life.

- 2016 - Vol.68. - №6. - P.452-458.

26. Zhang, T. Circulating miR-126 is a potential biomarker to predict the onset of type 2 diabetes mellitus in susceptible individuals. / T. Zhang, L. Li, Q. Shang [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2015 -Vol.463. - №1. - P.60-63.

27. Zampetaki, A. Plasma microRNA profiling reveals loss of endothelial miR-126 and other microRNAs in type 2 diabetes. / A. Zampetaki, S. Kiech, I. Drozdov [et al.] // Circulation research. - 2010 - Vol.107. - №6. - P.810-817.

28. Chen, J.M. Significance of serum fibroblast growth factor-23 and miR-208b in pathogenesis of atrial fibrillation and their relationship with prognosis./ J.M. Chen, Y.T. Zhong, C.Tu [et al.] // World J Clin Cases.-2020- Vol.8. - №16. -P.3458-3464.

29. Panizo, S. MicroRNAs 29b, 133b, and 211 Regulate Vascular Smooth Muscle Calcification Mediated by High Phosphorus. / S. Panizo, M. Naves-Diaz, N. Carrillo-Lopez [et al.] // Am Soc Nephrol.-2016- Vol.27. - №3. - P.824-834.

30. Richardson, T. Cardiovascular Disease and Dialysis: A Review of the Underlying Mechanisms, Methods of Risk Stratification, and Impact of Dialysis Modality Selection on Cardiovascular Outcomes. / T. Richardson, M. Gardner, M. Salani [et al.] // Kidney Dial.-2025- Vol.5. - P.5.

31. Строков А.Г. Гипертрофия левого желудочка у пациентов на программном диализе. / А.Г. Строков, В.В. Гаврилин, В.А. Терехов. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2010- Т.12. - №3. - С.48-51.

32. Шишкин, А.Н. /Уремическая кардиомиопатия. / А.Н.Шишкин, Ю.А.Кускова, Б.Н. Челноков [и др.]// Сборник трудов X ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. -2002 - С.232-235.

33. Garikapati, K. Uraemic Cardiomyopathy: A Review of Current Literature. / K. Garikapati, D. Goh, S. Khanna [et al.] // Clin Med Insights Cardiol.-2021-Vol.15. - №1179546821998347.

34. Rostand, S.G. Dialysis-associated ischemic heart disease: insights from coronary angiography. / S.G. Rostand, K.A. Kirk, E.A. Rutsky // Kidney Int.-1984-Vol.25. - №4. - P.653-659.

35. Mukoyama, M. Pre-dialysis blood pressure and cardiovascular mortality in Japan: need for much stricter control? / M. Mukoyama, T. Kuwabara // Hypertens Res.-2024- Vol.47. - №3. - P.811-812.

36. Prichard, S. Cardiovascular risk in peritoneal dialysis. /S. Prichard // Contrib Nephrol.-2003- Vol.140. - P.82-90.

37. Santos, S.F. Hypertension in dialysis. / S.F. Santos, A.J. Peixoto // Curr Opin Nephrol Hypertens.-2005- Vol.14. - №2. - P.111-118.

38. Canaud, B. Fluid and hemodynamic management in hemodialysis patients: challenges and opportunities. / B. Canaud, C. Chazot, J. Koomans [et al.] // J Bras Nefrol.-2019- Vol.41. - №4. - P.550-559.

39. Massy, Z.A. Combination of Cardiovascular, Kidney, and Metabolic Diseases in a Syndrome Named Cardiovascular-Kidney-Metabolic, With New Risk Prediction Equations. / Z.A. Massy, T.B. Drueke // Kidney Int Rep.-2024-Vol.9. - №9. - P.2608-2618.

40. Georgianos, P.I. Resistant Hypertension in Dialysis: Epidemiology, Diagnosis, and Management. / P.I. Georgianos, R. Agarwal // J Am Soc Nephrol.-2024-Vol.35. - №4. - P.505-514.

41. Doulton, T. Uncertainties in BP management in dialysis patients. /T. Doulton, P. Swift, A. Murtaza [et al.] // Semin Dial.-2020- Vol.33. - №3. - P.223-235.

42. Flythe, J. E. Blood pressure and volume management in dialysis: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. / J. E. Flythe, T.I. g, M.P. Gallagher [et al.] // Kidney Int.-2020-Vol.97. - №5. - P.861-876.

43. Lim, Y.J. Uremic Toxins in the Progression of Chronic Kidney Disease and Cardiovascular Disease: Mechanisms and Therapeutic Targets. / Y. J. Lim, N.A. Sidor, N.C. Tonial [et al.] // Toxins (Basel). -2021- Vol.13. - №2. - P.142.

44. Bossola, M. Uremic toxins and the brain in chronic kidney disease. / M.Bossola, B.Piconni.// J Nephrol. -2024- Vol.37. - №5. - P.1391-1395.

45. Wen, H. Association of oxidative balance score with chronic kidney disease. / H. Wen, X. Li, J. Chen [et al.] .// Front Endocrinol. -2024- Vol.37. - №15. -P.1396.

46. Lu, W. Roles of AhR/CYP1s signaling pathway mediated ROS production in uremic cardiomyopathy. / W. Lu, S. Cheng, J. Xu [et al.] // Toxicol Lett. - 2024. -- Vol.15. - №39. - P.81-93.

47. Liakopoulos, V. Oxidative stress in hemodialysis: Causative mechanisms, clinical implications, and possible therapeutic interventions. / V. Liakopoulos, S. Roumeliotis, S. Zarogiannis [et al.] // Semin Dial.-2019- Vol.32. - №1. - P. 5871.

48. Morena, M. Why hemodialysis patients are in a prooxidant state? What could be done to correct the pro/antioxidant imbalance. / M. Morena, J.P. Cristol, B. Canaud // Blood Purif.-2000- Vol.18. - №3. - P. 191-199.

49. Ward, R.A. Oxidant stress in hemodialysis patients: what are the determining factors? / R.A. Ward, K.R. McLeish // Artif Organs. - 2003- Vol.27. - №3. - P. 230-236.

50. Dursun, E. Effect of hemodialysis on the oxidative stress and antioxidants. / E. Dursun, T. Ozben, G. Süleymanlar [et al.] // Clin Chem Lab Med.-2002- Vol.40. - №10. - P. 1009-1013.

51. Pazianas, M. Osteoporosis and Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD): Back to Basics. / M. Pazianas, P.D. Miller // Am J Kidney Dis.-2021- Vol.78. - №4. - P. 582-589.

52. Kaur, R. Mechanistic insights into CKD-MBD-related vascular calcification and its clinical implications. / R. Kaur, R. Singh // Life Sci.-2022- Vol.311. - P. 121148.

53. Evenepoel, P. Inflammation and gut dysbiosis as drivers of CKD-MBD. / P. Evenepoel, P. Stenvinkel, C. Shanahan [et al.] // Nat Rev Nephrol.-2023-Vol.19. - №10. - P. 646-657.

54. Elias, R.M. CKD-MBD: from the Pathogenesis to the Identification and Development of Potential Novel Therapeutic Targets. / R.M. Elias, M.A. Dalboni, A.C. Coelho [et al.] // Curr Osteoporos Rep.-2018- Vol.16. - №6. - P. 693-702.

55. Brancaccio, D. CKD-MBD: an endless story. / D. Brancaccio, M. Cozzolino // J Nephrol.-2011- Vol.24. - №18. - P. S42-S48.

56. Yamada, S. Role of Chronic Kidney Disease (CKD)-Mineral and Bone Disorder (MBD) in the Pathogenesis of Cardiovascular Disease in CKD. / S. Yamada, T. Nakano // J Atheroscler Thromb.-2023- Vol.30. - №8. - P. 835-850.

57. Reiss, A.B. CKD, arterial calcification, atherosclerosis and bone health: Interrelationships and controversies. / A.B. Reiss, N. Miyawaki, J. Moon [et al.] // Atherosclerosis.-2018- Vol.278. - P. 49-59.

58. Marando, M. Phosphorous metabolism and manipulation in chronic kidney disease. / M. Marando, A. Tamburello, D. Salera [et al.] // Nephrology (Carlton).-2024- Vol.29. - №12.- P. 791-800.

59. Zaimi, M. Current therapeutic approach of chronic kidney disease-mineral and bone disorder. / M. Zaimi, E. Grapsa // Ther Apher Dial. - 2024. - Vol.28. - №5. - P. 671-689.

60. Lombardi, G. Sex differences in chronic kidney disease-related complications and mortality across levels of glomerular filtration rate. / G. Lombardi, P.M. Ferraro, E. De Tomi [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2024. - Vol.39. - №12.-P. 2005-2015.

61. Scialla J.J. State-of-the-Art Management of Hyperphosphatemia in Patients With CKD: An NKF-KDOQI Controversies Perspective. / J.J. Scialla, J. Kendrick, J. Uribarri [et al.] // Am J Kidney Dis. - 2021. - Vol.77. - №1.- P. 132-141.

62. Oliveira-Sousa, J. FGF-23 as a Biomarker for Carotid Plaque Vulnerability: A Systematic Review. / J. Oliveira-Sousa, M. Fragäo-Marques, L. Duarte-Gamas [et al.] // Med Sci (Basel). -2025.- Vol.13. - №1. - P. 27.

63. Hidaka, N. FGF-23, Left Ventricular Hypertrophy, and Mortality in Patients With CKD: A Revisit With Mediation Analysis. / N. Hidaka, K. Inoue, H. Kato [et al.] // JACC Adv. - 2023.- Vol.3. - №1. - P. 100.

64. Hu, L. Mineral Bone Disorders in Kidney Disease Patients: The Ever-Current Topic. / L. Hu, A. Napoletano, M. Provenzano [et al.]// . Int J Mol Sci.- 2022.-Vol.23. - №20. - P. 122.

65. Brandenburg, V.M. Soluble klotho and mortality: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study. / V.M. Brandenburg, M.E. Kleber, M.G. Vervloet [et al.] // Atherosclerosis.-2015- Vol.242. - №2. - P. 483-489.

66. Gallo Marin, B. Calciphylaxis and Kidney Disease: A Review. / B. Gallo Marin, G. Aghagoli, S.L. Hu [et al.] // Am J Kidney Dis.-2023- Vol.81. - №2. - P. 232239.

67. Nigwekar, S.U. Calciphylaxis. / S.U. Nigwekar, R. Thadhani, V.M. Brandenburg // N Engl J Med. - 2018.- Vol.378. - №18. - P. 1704-1714.

68. Егшатян, Л.В. ЭКТОПИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК. ЧАСТЬ 1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. / Л.В. Егшатян, Н.Г. Мокрышева // Нефрология - 2017.-Т. 21.-№4.-С.30-39.

69. Mota, G.A. mRNA, miRNA, lncRNA, ceRNA: The Future of Cardiovascular Research? / G. A. Mota, M. Gatto, C.S Gregolin [et al.] // Arq Bras Cardiol.-2023- Vol.120. - №4: e20230209.

70. Dzau, V.J. RNA Therapeutics for the Cardiovascular System. / V.J. Dzau, C.P. Hodgkinson // Circulation.-2024- Vol.149. - №9. - P. 707-716.

71. Vishnoi, A. miRNA Biogenesis and Regulation of Diseases: An Updated Overview. / A. Vishnoi, S.Rani // Methods Mol Biol.-2023- Vol.2595. - P. 1-12.

72. Ferragut Cardoso, A.P. miRNA dysregulation is an emerging modulator of genomic instability. / A.P. Ferragut Cardoso, M. Banerjee, A.N. Nail [et al.] // Semin Cancer Biol.-2023-Vol.76. - P. 120-131.

73. Зарайский, М.И. Изменения экспрессии микроРНК в моче и эндотелий-зависимой регуляции тонуса сосудов крыс линии Wistar, получавших высокосолевой рацион. // М. И. Зарайский, Г. И. Лобов, Г.Т. Иванова [и др.]// Нефрология. .- 2022.-Т. 26.-№1.-С.75-87.

74. Gao, F. The human genome encodes a multitude of novel miRNA. / F. Gao, F. Wang, Y. Chen [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2025 - Vol.53. - №4. - P. 70.

75. Janosevic, D. Kidney Precision Medicine Project; Eadon MT. miRNA and mRNA Signatures in Human Acute Kidney Injury Tissue. / D. Janosevic, T. De Luca, R. Melo Ferreira [et al.] // Am J Pathol- 2025 - Vol.195. - №1. - P. 102114.

76. Burki, T. 2024 Nobel Prize awarded for work on microRNAs. / T. Burki // The Lancet. - 2024 - Vol.404. - №10462. - P. 1507 - 1508.

77. Krylova, S.V. The Machinery of Exosomes: Biogenesis, Release, and Uptake. /S.V. Krylova, D. Feng // Int J Mol Sci.-2023- Vol.24. - №2. - P. 1337.

78. Robbins, P.D. Regulation of immune responses by extracellular vesicles. /P.D. Robbins, A.E. Morelli // Nat Rev Immunol.-2014- Vol.14. - №3. - P. 195-208.

79. Yu, X. Exosomes as miRNA Carriers: Formation-Function-Future. / X. Yu, M. Odenthal, J.W. Fries // Int J Mol Sci. -2016. - Vol.17. - №12. - P. 20-28.

80. Saliminejad, K. An overview of microRNAs: Biology, functions, therapeutics, and analysis methods. / K. Saliminejad, H.R. Khorram Khorshid, S. Soleymani Fard [et al.]// J Cell Physiol.- 2019.- Vol.234. - №5. - P. 5451-5456.

81. Payandeh, Z. Extracellular vesicles transport RNA between cells: Unraveling their dual role in diagnostics and therapeutics. / Z. Payandeh, B. Tangruksa, J. Synnergren [et al.] // Mol Aspects Med. -2024.- Vol. 99:101302.

82. Береснева, О.Н. МикроРНК-21 и ремоделирование миокарда при сокращении массы действующих нефронов. / О.Н. Береснева, М.И. Зарайский, А.Н. Куликов [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2019. --Т.25. - №2. - С. 191-199.

83. Treiber, T. Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways. / T. Treiber, N. Treiber, G. Meister [et al.] // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2019. - Vol.20. - №1. - P. 5-20.

84. Ramprosand, S. miRNA, phytometabolites and disease: Connecting the dots./ S. Ramprosand, J. Govinden-Soulange, V.M. Ranghoo-Sanmukhiya [et al.] // Phytother Res. - 2024. - Vol.38. - №9. - P. 4570-4591.

85. Lobo, V. Loss of Lamin A leads to the nuclear translocation of AGO2 and compromised RNA interference. / V. Lobo, I. Nowak, C. Fernandez [et al.]// Nucleic Acids Res. - - 2024. - Vol.52. - №16. - P. 9917- 9935.

86. Michlewski, G. Post-transcriptional control of miRNA biogenesis. / G. Michlewski, J.F. Caceres //RNA. -2019- Vol.25. - №1. - P. 1-16.

87. Ha, M. Regulation of microRNA biogenesis. / M. Ha, V.N. Kim // Nat Rev Mol Cell Biol. -2014- Vol.15. - №8. - P. 509-524.

88. Le, C.T. The pre-miRNA cleavage assays for DICER. / C.T. Le, T.N. Le, T.A. Nguyen // Methods Enzymol. -2023- Vol.692. - P. 231-247.

89. Lee, Y.Y. Structure of the human DICER-pre-miRNA complex in a dicing state. / Y.Y. Lee, H. Lee, H. Kim [et al.] // Nature.-2023. - Vol.615. - №7951- P. 331-338.

90. Wang, S. Entropy-Based Model for MiRNA Isoform Analysis. / S. Wang, J. Tu, L. Wang [et al.] // PLoS ONE.-2015.- Vol.10. - №3- P. e0118856.

91. Mompeón, A. Disparate miRNA expression in serum and plasma of patients with acute myocardial infarction: a systematic and paired comparative analysis./ A. Mompeón, L. Ortega-Paz, X. Vidal-Gómez [et al.] // Sci Rep. .-2020.-Vol.10. - №1- P.5373.

92. Kilikevicius, A. Reexamining assumptions about miRNA-guided gene silencing. / A. Kilikevicius, G. Meister, D.R. Corey // Nucleic Acids Res.-2022- Vol.50. -№2- P. 617-634.

93. Rupaimoole, R. MicroRNA therapeutics: towards a new era for the management of cancer and other diseases. / R. Rupaimoole, F.J. Slack // Nat Rev Drug Discov.-2017- Vol.16. - №3- P. 203-222.

94. Seyhan, A.A. Trials and Tribulations of MicroRNA Therapeutics. / A.A. Seyhan // Int J Mol Sci.- 2024- Vol.25. - №3- P. 1469.

95. Ganju, A. miRNA nanotherapeutics for cancer. / A. Ganju, S. Khan, B.B. Hafeez Gregolin [et al.] // Drug Discov Today.-2017- Vol.22. - №2- P. 424-432.

96. Zabalza, A. MiRNA-based therapeutic potential in multiple sclerosis. /A. Zabalza, A. Pappolla, M. Comabella [et al.] // Front Immunol.-2024-Vol.15:1441733.

97. Kp, A. microRNAs and their therapeutic strategy in phase I and phase II clinical trials. / A. Kp, K. Kaliaperumal, D. Sekar // Epigenomics.-2024- Vol.16. - №4 -P. 259-271.

98. Selvaskandan, H. Clinical application of microRNAs in glomerular diseases. / H. Selvaskandan, I. Pawluczyk, J. Barratt // Nephrol Dial Transplant.-2023-Vol.38. - №6 - P. 1375-1384.

99. Backes, C. Specific miRNA Disease Biomarkers in Blood, Serum and Plasma: Challenges and Prospects. / C.Backes, E.Meese, A.Keller [et al.] // Mol Diagn Ther.- 2016. - Vol. 20. - № 6.- P.509-518.

100. Berkhout, B. RISC business: MicroRNAs, pathogenesis,and viruses./ B. Berkhout, K.T. Jeang // J Biol Chem. - 2007.- Vol. 282. - P.26641-26645.

101. Liu, Z. microRNAs in kidney diseases: Regulation, therapeutics, and biomarker potential./ Z. Liu, Y. Fu, M. Yan [et al.] // Pharmacol Ther.- 2024.-Vol.262:108709.

102. Jenike, A.E. miR-21: a non-specific biomarker of all maladies. / A.E. Jenike, M.K. Halushka // Biomark Res.- 2021.- Vol. 9. - № 1.- P.18.

103. Kumarswamy, R. Regulation and function of miRNA-21 in health and disease./ R. Kumarswamy, T. Volkmann, T. Thum // RNA Biol. - .- 2011. - Vol.8. - №5-P. 706-713.

104. Meng, G. miR-21 regulates immunosuppression mediated by myeloid-derived suppressor cells by impairing RUNX1-YAP interaction in lung cancer. / G. Meng, J. Wei, Y. Wang [et al.]// Cancer Cell Int. - 2020. - Vol.20. - №495.

105. Li, Y.F. MicroRNA-21 in the pathogenesis of acute kidney injury. / Y.F. Li, Y. Jing, J. Hao [et al.] // Protein Cell. - 2013. - Vol.4. - №11- P. 813-819.

106. Szemraj-Rogucka, Z.M. Circulating microRNAs as biomarkers for myocardial fibrosis in patients with left ventricular non-compaction cardiomyopathy. / Z.M. Szemraj-Rogucka, J. Szemraj, K. Masiarek [et al.] // Arch Med Sci.-2019.-Vol.15. - № 2- P. 376-384.

107. Duygu, B. miR-21: a star player in cardiac hypertrophy. / B. Duygu, P. Martins // Cardiovascular Research. - 2015.- Vol.105. - № 3- P. 235-237.

108. Wang, Y. Circulating miRNA-21 as a diagnostic biomarker in elderly patients with type 2 cardiorenal syndrome. / Y. Wang, Y. Liang, W. Zhao [et al.] // Sci Rep.-2020.- Vol.10. - № 1. - P. 4894.

109. Dong, S. MicroRNA expression signature and the role of microRNA-21 in the early phase of acute myocardial infarction. / S. Dong, Y. Cheng, J. Yang [et al.] // J Biol Chem. - 2009.- Vol.284. - № 43- P. 29514-29.

110. Dhas, Y. MicroRNA-21 Silencing in Diabetic Nephropathy: Insights on Therapeutic Strategies. Biomedicines. / Y. Dhas, N. Arshad, N. Biswas [et al.] // Insights on Therapeutic Strategies.- 2023. - Vol.11. - № 9- P. 2583.

111. Guo, J. Dysregulated Expression of microRNA-21 and Disease-Related Genes in Human Patients and in a Mouse Model of Alport Syndrome. / J. Guo, W.

Song, J. Boulanger [et al.]// Hum Gene Ther.- 2019. - Vol.30. - № 7- P. 865881.

112. Javanmard, S.H. Therapeutic inhibition of microRNA-21 (miR-21) using locked-nucleic acid (LNA)-anti-miR and its effects on the biological behaviors of melanoma cancer cells in preclinical studies. / S.H. Javanmard, G. Vaseghi, A. Ghasemi [et al.]// Cancer Cell Int.- 2020.- - Vol.10. - № 20- P. 384.

113. Bavelloni, A. MiRNA-210: A Current Overview./ A. Bavelloni, G. Ramazzotti, A. Poli [ et al.] // Anticancer Res. - 2017. - Vol.37.- №12.- -P.6511-6521.

114. Fan, Z. MicroRNA-210 promotes angiogenesis in acute myocardial infarction. / Z.Fan, X. Qu, P. Chu [ et al.] // Mol Med Rep. - 2018.- Vol.17.- №4.- P.5658-5665.

115. Fasanaro, P. MicroRNA-210 modulates endothelial cell response to hypoxia and inhibits the receptor tyrosine kinase ligand Ephrin-A3. / P. Fasanaro, Y. D'Alessandra, V. Di Stefano [et al.]// . J Biol Chem.- 2008. - Vol.283.- №23.-P.15878-15883.

116. Favaro, E. MicroRNA-210 regulates mitochondrial free radical response to hypoxia and krebs cycle in cancer cells by targeting iron sulfur cluster protein ISCU. / E. Favaro, A. Ramachandran, R. McCormick [et al.] // PLoS One.-2010. - Vol.5.- №4.- P.e10345.

117. Byon, J.C. MicroRNAs: Allies or foes in erythropoiesis? / J.C. Byon, T. Papayannopoulou // J Cell Physiol. - 2012. - Vol.227.- №1.- P. 7-13.

118. Tsuchiya, S. MicroRNA-210 regulates cancer cell proliferation through targeting fibroblast growth factor receptor-like 1 (FGFRL1). / S. Tsuchiya, T. Fujiwara, F. Sato [et al.] // J Biol Chem. - 2011. - Vol.286.- №1.- P. 420-428.

119. Lorenzen, J.M. Circulating miR-210 predicts survival in critically ill patients with acute kidney injury. / J. M. Lorenzen, J. T. Kielstein, C. Hafer [et al.] // Clin J Am Soc Nephrol.- 2011. - Vol.6.- №7.- P. 1540-1546.

120. Susianti, H. Evaluation of microRNA-10a and microRNA-210 as Biomarkers in Sepsis Patients With Acute Kidney Injury. / H. Susianti, C.S. Sutrisnani, I.P. Santosa [et al.]// Int J Nephrol. - 2024:1555811.

121. Lorenzen, J.M. Urinary miR-210 as a mediator of acute T-cell mediated rejection in renal allograft recipients. / J.M. Lorenzen, I. Volkmann, J. Fiedler [et al.] // Am J Transplant. . - 2011. - Vol. 11.- №10.- P. 2221-2227.

122. Rutkovskiy, A. Circulating MicroRNA-210 Concentrations in Patients with Acute Heart Failure: Data from the Akershus Cardiac Examination 2 Study. / A. Rutkovskiy, M. Lyngbakken, M. Dahl [et al.] // Clinical Chemistry. -2021. -Vol.67. - №6. - P.889-898.

123. Qu, M. MicroRNA-126 Regulates Angiogenesis and Neurogenesis in a Mouse Model of Focal Cerebral Ischemia. / M. Qu, J. Pan, L. Wang [et al.] // Mol Ther Nucleic Acids.- 2019. - Vol.67. - №16. - P.15-25.

124. Chen, C.Y. CCN1 Promotes VEGF Production in Osteoblasts and Induces Endothelial Progenitor Cell Angiogenesis by Inhibiting miR-126 Expression in Rheumatoid Arthritis. / C. Y. Chen, C. M. Su, C.J. Hsu [et al.] // J Bone Miner Res.- 2017. - Vol.32. - №1. - P.34-45.

125. Zeinali, F. Circulating microRNA-122, microRNA-126-3p and microRNA-146a are associated with inflammation in patients with pre-diabetes and type 2 diabetes mellitus: A case control study. / F. Zeinali, S.M. Aghaei Zarch, A. Jahan-Mihan [et al.]// PLoS One. - 2021. - Vol.16. - №6. - P e0251697

126. Guo, B. MicroRNA-126: From biology to therapeutics. / B. Guo, J. Gu, T. Zhuang [et al.]// Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2025. - Vol.185. -№117953.

127. Kong, R. MicroRNA-126 promotes proliferation, migration, invasion and endothelial differentiation while inhibits apoptosis and osteogenic differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells. / R. Kong, J. Gao, L. Ji [et al.]// Cell Cycle. -2020. - Vol.19. - №17. - P. 2119-2138.

128. Fourdinier, O. Serum levels of miR-126 and miR-223 and outcomes in chronic kidney disease patients. / O. Fourdinier, E. Schepers, V. Metzinger-Le Meuth [et al.] // Sci Rep . - 2019 - Vol.9. - №4477.

129. Seyhan, A.A. Trials and Tribulations of MicroRNA Therapeutics./ A.A. Seyhan // Int J Mol Sci.-2024- Vol.25. - №3:1469.

130. Chen, L. A lentivirus-mediated miR-23b sponge diminishes the malignant phenotype of glioma cells in vitro and in vivo. / L. Chen, K. Zhang, Z. Sci [et al.] // Oncol Rep.- 2014- Vol.31. - №4. - P. 1573-1580.

131. Hoffmann, M.D. . Cell-specific CRISPR-Cas9 activation by microRNA-dependent expression of anti-CRISPR proteins. / M. D. Hoffman, S. Aschenbrenner, S. Grosse [et al.] // Nucleic Acids Res.-2019 - Vol.47. - №13. -P. e75.

132. Gomez, I.G. Anti-microRNA-21 oligonucleotides prevent Alport nephropathy progression by stimulating metabolic pathways. / I. G. Gomez, D.A. MacKenna, B.G. Johnson [et al.] // J Clin Invest. - 2015 - Vol.125. - №1. - P. 141-156

133. Teitelbaum, I. Peritoneal Dialysis. / I. Teitelbaum // N Engl J Med. -2021-Vol.385. - №19. - P.1786-1795.

134. Mehrotra, R. The Current State of Peritoneal Dialysis. /R. Mehrotra, O. Devuyst, S.J. Davies [et al.] // J Am Soc Nephrol.-2016- Vol.27. - №11. - P.3238-3252.

135. Gokal, R. Peritoneal dialysis. / R. Gokal, N.P. Mallick // Lancet.-1999- Vol.353. - №9155. - P.823-828.

136. Yanai, K. MicroRNAs in peritoneal fibrosis: a systematic review. / K. Yanai, H. Ishii, A. Aomatsu [et al.] // Discov Med.-2018- Vol.26. - №145. - P.271-280.

137. Zhao, J.L. BMSC-derived Exosomes Ameliorate Peritoneal Dialysis-associated Peritoneal Fibrosis via the Mir-27a-3p/TP53 Pathway. / J.L. Zhao, L. Zhao, Q.N.Zhan [et al.] // Curr Med Sci.-2024- Vol.44. - №2. - P.333-345.

138. Morishita, Y. MicroRNA expression profiling in peritoneal fibrosis. / Y. Morishita, H. Yoshizawa, M. Watanabe [et al.] // Transl Res.-2016- Vol.169. -P.47-66.

139. Bushel, P.R. RATEmiRs: the rat atlas of tissue-specific and enriched miRNAs for discerning baseline expression exclusivity of candidate biomarkers. / P.R. Bushel, F. Caiment, H. Wu [et al.] // RNA Biol.-2020- Vol.17. - №5. - P.630-636.

140. Danielle, L. Lipoprotein carriers of microRNAs,Biochimica et Biophysica Acta (BBA). / L. Danielle, K. Vickers // Molecular and Cell Biology of Lipids. -2016- Vol.1861. - №12. - P.2069-2074.

141. Karagkouni, D. Characterizing miRNA-lncRNA Interplay./ D. Karagkouni, A. Karavangeli, M.D. Paraskevopoulou [et al.]/ Methods Mol Biol. - 2021. -№2372. - P.243-262.

142. Brigant, B. Serum microRNAs are altered in various stages of chronic kidney disease: a preliminary study. / B. Brigant, V. Metzinger-Le Meuth, Z. Massy [et al.]// Clinical Kidney Journal. - 2017- Vol.10. - №1. - P.30-37.

143. Wang, H. Circulating levels of inflammation-associated miR-155 and endothelial-enriched miR-126 in patients with end-stage renal disease./ H. Wang, W.Peng, X.Shen [et al.]// Braz J Med Biol Res. - 2012- Vol.45. - №12. -P.1308-1314.

144. Martino, F. Circulating microRNAs are not eliminated by hemodialysis. / F. Martino, J. Lorenzen, J. Schmidt [et al] // PLoS One.- 2012 - Vol.7. - №6. - P. e38269.

145. Vegter, E.L. MicroRNAs in heart failure: from biomarker to target for therapy./ E.L. Vegter, P. van der Meer, L.J. de Windt [et al.] // Eur J Heart Fail. - 2016-Vol.18. - №5. - P. 457-468.

146. Shen, N.N. The microRNA Expression Profiling in Heart Failure: A Systematic Review and Meta-Analysis./ N.N. Shen, J.L.Wang, Y.P. Fu // Front Cardiovasc Med. -2022- №9:856358.

147. Wu, C.C. MicroRNA-21 and Venous Neointimal Hyperplasia of Dialysis Vascular Access./ C.C. Wu, L.J.Chen, M.Y. Hsieh [et al.]// Clin J Am Soc Nephrol.-2018- Vol.13. - №11. - P. 1712-1720.

148. Matsuzaki, K. MiR-21-5p in urinary extracellular vesicles is a novel biomarker of urothelial carcinoma./ K. Matsuzaki, K. Fujita, K. Jingushi [et al.]// Oncotarget.-2017- Vol.8. - №15. - P. 24668-24678.

149. Nath, A. Comprehensive Analysis of microRNAs in Human Adult Erythropoiesis./ A. Nath, J. Rayabaram, S. Ijee [et al.]// Cells. - 2021 - Vol.10. -№11. - P.3018.

150. Kumarswamy, R. Regulation and function of miRNA-21 in health and disease. / R. Kumarswamy, I. Volkmann, T. Thum [et al.]// RNA Biol.-2011- Vol.8. - №5. - P.706-713.

151. Xia, H. Identification of Hypoxia-related Genes in Acute Myocardial Infarction using Bioinformatics Analysis./ H.Xia, Y. Chen, Q. Chen [et al.]//Comb Chem High Throughput Screen.-2023- Vol.26. - №4. - P.728-742.

152. Marchegiani, F. Low circulating levels of miR-17 and miR-126-3p are associated with increased mortality risk in geriatric hospitalized patients affected by cardiovascular multimorbidity./ F. Marchegiani, R. Recchioni, M. Di Rosa [et al.] // Geroscience. - 2024- Vol.46. - №2. - P.2531-2544.

153. Wang, L. MicroRNAs in the Progress of Diabetic Nephropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. / L. Wang, Y. Gao, B.Song [ et al.] // Evid Based Complement Alternat Med. - 2019. - Vol.7.- №7068.- -P.e. 3513179

154. Roy, D. MicroRNA 21 Emerging Role in Diabetic Complications: A Critical Update / D. Roy, A. Modi A, M. Khokhar [et al.] // Current Diabetes Reviews. -2021.- Vol. 17. - №2.- P. 122-135.

155. Miskowiec, D. Association between microRNA-21 concentration and lipid profile in patients with acute coronary syndrome without persistent ST-segment elevation / D. Miskowiec, P. Lipiec, K. Wierzbowska-Drabik [et al.] // Pol Arch Med Wewn. - 2016. - Vol. 126. - P.48-57.

156. Wu, H. MicroRNA-21 is a potential link between non-alcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma via modulation of the HBP1-p53-Srebp1c pathway./ H. Wu, R. Ng, X. Chen [et al.]// Gut. -2016- Vol.65. - №11. - P.1850-1860.

157. Wei, X.J. Biological significance of miR-126 expression in atrial fibrillation and heart failure. / X.J. Wei, M. Han, F.Y. Yang [et al.]// Braz J Med Biol Res.-2015- Vol.48. - №11. - P.983-989.

158. Batra, J. FGF-23 and cardiovascular disease: review of literature. / J. Batra, R. Buttar, P. Kaur // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. - 2016. - Vol.23. - №6. - P.423-429.

159. Bi, S. Hemodialysis is associated with higher serum FGF23 level when compared with peritoneal dialysis. / S. Bi, Y. Liang, Y. Wang, [et al.] // Int Urol Nephrol. - 2017- Vol.49. - №9. - P.1653-1659.

160. Есаян, А. М. Фактор роста фибробластов 23-го типа у реципиентов почечного трансплантата. / А.М. Есаян, И. Г. Каюков, А. Н. Нимгирова [и др.] //Нефрология.- 2012.--№4.

161. Rodelo-Haad, C. Phosphate control in reducing FGF23 levels in hemodialysis patients / C. Rodelo-Haad, M. Rodriguez-Ortiz, A. Martin-Malo [et al.] // PLoS ONE. - 2018.- Vol. 13.- №8.

162. Fayed, A. Fibroblast growth factor-23 is a strong predictor of insulin resistance among chronic kidney disease patients / A. Fayed, M. Nokeety, A. Heikal [et al.] // Renal Failure. - 2018.- Vol. 40.- №1.- P.226-230.

163. Singh, S. Fibroblast growth factor 23 directly targets hepatocytes to promote inflammation in chronic kidney disease / S. Singh, A. Grabner, C. Yanucil [et al.] // Kidney Int. - 2016.- Vol. 90.- №5.- P.985-996.

164. Nasri, H. Effects of diabetes mellitus, age, and duration of dialysis on parathormone in chronic hemodialysis patients / H. Nasri, S. Kheiri // Saudi J Kidney Dis Transpl. - 2008. - Vol. 19.- №4.- P.608-613.

165. Grabner, A. FGF23/FGFR4-mediated left ventricular hypertrophy is reversible / A. Grabner, K. Schramm, N. Silswal [ et al.] // Sci Rep. - 2017.- Vol.7.- №1993

166. Tao, L. Value of circulating miRNA-21 in the diagnosis of subclinical diabetic cardiomyopathy. / L. Tao, X. Huang, M. Xu [et al.] // Mol Cell Endocrinol. -2020. - №518. - P.e32717421.

167. Roy, D. MicroRNA 21 Emerging Role in Diabetic Complications: A Critical Update. / D. Roy, A. Modi, M. Khokhar [et al.] // Curr Diabetes Rev. -2021. -Vol.17. - №2. - P.122-135.

168. Krützfeldt , J. Silencing of microRNAs in vivo with 'antagomirs'./ J. Krützfeldt, N. Rajewsky, R. Braich [ et al.] // Nature. - 2005. - Vol.438.- №7068.- P.685-689.

169. Wang, Y. MiR-21 antagomir improves insulin resistance and lipid metabolism disorder in streptozotocin-induced type 2 diabetes mellitus rats./ Y. Wang, L.Z. Yang, D.G.Yang [et al.] // Ann Palliat Med.-2020. - Vol.9.- №2.- P.394-404.

170. Jiang, X. MicroRNAs and the regulation of fibrosis / X. Jiang, E. Tsitsiou, S.E. Herrick [et al.] // FEBS J. - 2010. - Vol. 277.- №9.- P.2015-2021.

171. Ball, J. Role and regulation of microRNAs in aldosterone-mediated cardiac injury and dysfunction in male rats / J. Ball, M. Syed, R. Maranon [ et al.] // Endocrinology. - 2017.- Vol.158.- №6.- P.1859-1874.

172. Qiao, S. MicroRNA-21-5p dysregulation in exosomes derived from heart failure patients impairs regenerative potential / S. Qiao, S.Hu, S.Liu [ et al.] // The Journal of Clinical Investigation. - 2019.- Vol.129.- №6.- P.2237-2250.

173. Kura, B. Potential Clinical Implications of miR-1 and miR-21 in Heart Disease and Cardioprotection. / B. Kura, B. Kalocayova, Y. Devaux // Int J Mol Sci. -2020. - Vol.21. - №3. - P.700.

174. Wang, H. The role of microRNAs in heart failure./ H.Wang, J. Cai // Biochimica et Biophysica Acta. - 2017.- Vol.1863.- №8.- P.2019-2030.

175. Yang, C. miRNA-21 promotes osteogenesis via the PTEN/PI3K/Akt/HIF-1a pathway and enhances bone regeneration in critical size defects. /C. Yang, X. Liu, K.Zhao [ et al.] // Stem Cell Res Ther . - 2019. - Vol.10. - №65.

176. Liu, Y. The role of circulating microRNA-126 (miR-126): a novel biomarker for screening prediabetes and newly diagnosed type 2 diabetes mellitus / Y. Liu, G. Gao, C. Yang [et al.] // Int J Mol Sci. - 2014.- Vol. 15. - №6.- P. 10567-10577.

177. Al-Kafaji, G. Decreased expression of circulating microRNA-126 in patients with type 2 diabetic nephropathy: A potential blood-based biomarker / G. Al-Kafaji, H. Al-Mahroos, A. Al-Muhtaresh [et al.] // Experimental and therapeutic medicine. - 2016.- Vol. 12. - №2.- P. 815-822.

178. Flowers, E. Circulating microRNAs associated with prediabetes and geographic location in Latinos. / E.Flowers, JD. Ramirez-Mares, M. Velazquez-Villafana [et al.] // Int J Diabetes Dev Ctries. - 2021.- Vol. 41. - P. 570-578.

179. Zhang, T. Plasma miR-126 Is a Potential Biomarker for Early Prediction of Type 2 Diabetes Mellitus in Susceptible Individuals / T. Zhang, L. Chunfang, L. Liling [et al.] // BioMed Research International. - 2013.- P. 761617.

180. Nicoli, S. MicroRNA-mediated integration of haemodynamics and Vegf signalling during angiogenesis. / S. Nicoli, C. Standley, P. Walker [et al.] // Nature. - 2010. - Vol.464. - P.1196-1200.

181. Nikolic, I. EGFL7 meets miRNA-126: an angiogenesis alliance. / I. Nikolic, K. Plate, M. Schmidt. // J Angiogenes Res. - 2010. - Vol.2. - №9.

182. Guan, Y. Effect of Hypoxia-Induced MicroRNA-210 Expression on Cardiovascular Disease and the Underlying Mechanism. / Y. Guan, X. Song, W. Sun // Oxid Med Cell Longev. - 2019. - №4727283.

183. Yang, Y. MicroRNA-210 promotes cancer angiogenesis by targeting fibroblast growth factor receptor-like 1 in hepatocellular carcinoma. / Y. Yang, J. Zhang, T. Xia [ et al.] // Oncol Rep. - 2016.- Vol.36.-P.2553-2562.

184. Суслова, О. Ремоделирование миокарда левого желудочка у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, корригируемой программным гемодиализом / О.Суслова, Г.Зубеева, Ю.Кузьменко [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2014. -Т.6.-№4.