Клиническое значение клональной эволюции хронического миелолейкоза у больных, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Воронцова, Александра Валерьевна

• Воронцова, Александра Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Воронцова, Александра Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

Введение.

ГЛАВА 1 Обзор литературы.

1.1 Современные представления о патогенезе ХМЛ.

1.2 Терапия ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ.

1.2.1 Применение ингибитора BCR/ABL тирозинкиназы 1 поколения -иматиниба. Резистентность к иматинибу, механизмы ее развития.^

1.2.2 Использование ингибиторов тирозинкиназ 2 поколения для лечения иматиниб-резистентных форм ХМЛ.

1.2.3 Новые направления в терапии ХМЛ.

1.3 Хромосомные аномалии у больных, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназ.

1.3.1 Вариантные транслокации.

1.3.2 Дополнительные хромосомные аномалии в Ph-положительных клетках.

1.3.3 Хромосомные аномалии в Ph-отрицательных клетках.

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования.

2.1 Характеристика больных.

2.2 Методы обследования больных.

ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований и обсуждение результатов.

3.1 Вариантные транслокации у больных ХМЛ, их прогностическое значение.

3.2 Выявление дополнительных хромосомных аномалий, в Ph-положительных клетках и их значение для прогноза течения ХМЛ при терапии различными ингибиторами тирозинкиназ.

3.3 Выявление дополнительных хромосомных аномалий в Ph-отрицательных клетках и их значение для прогноза течения ХМЛ при терапии различными ингибиторами тирозинкиназ.

3.4 Описание случаев нахождения дополнительных хромосомных аномалий одновременно в Ph-положительных и Ph-отрицательных клетках.

3.5 Результаты терапии дазатинибом больных ХМЛ с резистентностью и/или непереносимостью иматиниба.

3.5.1 Причины перевода на терапию дазатинибом.

3.5.2 Оценка эффективности лечения дазатинибом.

3.5.3 Характеристика ответа на терапию дазатинибом.

3.5.4 Переносимость лечения. Гематологическая и негематологическая токсичность терапии дазатинибом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение клональной эволюции хронического миелолейкоза у больных, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназ»

Актуальность темы исследования.

Хронический миелолейкоз (XMJI) - клональное миелопролиферативное заболевание, при котором в результате реципрокной транслокация t(9;22)(q34;qll) образуется химерный ген BCR-ABL, продукт которого -белок р210 - является тирозинкиназой с повышенной активностью [93; 102].

Ингибиторы тирозинкиназ присоединяясь к активному участку вместо АТФ, блокируют активность белка р210, что приводит к апоптозу клеток, содержащих BCR-ABL-тирозинкиназу. Наибольшая эффективность при терапии иматинибом выявлена в ранней хронической фазе XMJI, что позволяет достичь полного цитогенетического ответа у 69-90% больных в зависимости от группы риска [42]. Однако у ряда больных имеет место резистентность к терапии иматинибом [79], при которой у больных не удается полностью подавить Ph-позитивный клон.

Наличие BCR-ABL-тирозинкиназы в ранних гемопоэтических

•• • '• ■ • '•' s• • * )-11 < '•' предшественниках ассоциируется с нестабильностью генома, что является основой для появления дополнительных хромосомных аномалий' в Ph-положительных клетках - клональной эволюции. Подобные аномалии были описаны более 30 лет назад, определяли: дополнительную Ph-хромосому, трисомию 8, 17, 18, 21 хромосомы, моносомию и делецию длинного плеча 7 хромосомы, отсутствие Y-хромосомы; при лимфоидном варианте бластного криза - изохромосому 17 - i(17q) [10]. Иногда выявляли и несколько хромосомных аномалий в одном кариотипе. Но всегда их наблюдали только в Ph-положительных клетках. В эру ингибиторов тирозинкиназ клиническое значение дополнительных хромосомных аномалий не ясно: в некоторых случаях, обнаруженные в Ph-положительных клетках они, как и раньше, сопутствали прогрессии болезни, приводя к бластному кризу, но в других -длительно персистировали, однако не исключая более позднее получение большого и полного цитогенетических ответов. При этом ряд авторов отметили, что дополнительная Ph-хромосома и трисомия 8-хромосомы в Ph-позитивных клетках ассоциировалась с резистентностью к терапии иматинибом [59]. Очень актуальным в связи с этим является вопрос о тактике терапии при появлении дополнительных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках.

Появился: феномен, который практически не встречался в эру до появления ингибиторов тирозинкиназ (ИТК): у больных при достижении большого и полного цитогенетического ответа в Ph-негативных клетках стали регистрировать хромосомные5 аномалии в 2-3% случаев;. Клиническая и биологическая роль этих аномалий не выяснена. Вместе с тем, при лечении интерферонами и ингибиторами тирозинкиназ описаны; случаи вторичных миелодиспластических синдромов и даже острых миелоидных лейкозов, появлению которых предшествовали хромосомные аномалии, чаще моносомия 7 в Ph-негативных клетках [86; 105]. . i ' м , > j I \ii \ г . ч ».»i • l. ' v.{,'!»} it / ;, '. v . . ; »л . . . . .

Возможно, при резистентности к терапии иматинибом больных ХМЛ недостаточно ингибирования только BCR-ABL для полной эррадикации лейкозных клеток. Поскольку киназы семейства SRC участвуют в патогенезе и прогрессии ХМЛ,. многонаправленные ингибиторы могут обладать большей активностью. Дазатиниб является мультитаргетным ингибитором SRC- и АВЕ-киназ, который обладает in vitro* в 100-300 раз большей активностью в отношении BGR-ABL по сравнению с иматинибом-. Дазатиниб назначали больным ХМЛ во всех фазах, при резистентности или непереносимости иматиниба и добивались получения гематологического и цитогенетического ответов [107].

Появление хромосомных аномалий- в Ph-позитивных (9.5%) и Ph-негативных (2-3%) клетках у больных ХМЛ при терапии ИТК Г и 2 - редкое событие. В литературе отсутствует описание длительного наблюдения за больными с хромосомными аномалиями в Ph-позитивных и; Ph-негативных клетках и тактики их терапии с применением ингибиторов тирозинкиназ.

Цель исследования.

Оценить клиническое значение клональной эволюции хронического миелолейкоза у пациентов, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназ 1и 2 поколения.

Задачи исследования.

1.Определить частоту и спектр хромосомных аномалий в Ph-положительных и Ph-отрицательных клетках костного мозга у больных хроническим миелолейкозом в процессе лечения ингибиторами тирозинкиназ

2. Оценить влияние хромосомных,аномалий на частоту, скорость получения и длительность гематологического и цитогенетического ответа, выживаемость при терапии ингибиторами тирозинкиназ

3. Провести углубленный морфологический, гистологический, цитохимический анализ клеткок костного мозга у больных с длительной персистенцией хромосомных аномалий в Ph-негативных клетках для исключения миелодиспластического процесса, „ i

4. Определить тактику обследования и лечения больных XMJI с хромосомными аномалиями в Ph-положительных и Ph-отрицательных клетках костного мозга

5. Оценить эффективность терапии дазатинибом больных в хронической фазе XMJI, с'резистентностью и непереносимостью иматиниба.

Научная новизна

Охарактеризована частота различных хромосомных аномалий в Phs i - » t * положительных и в Ph-отрицательных клетках у больных XMJI и достижение у них цитогенетического ответа на терапии ИТК 1 и 2 линии. Показано, что появление хромосомных аномалий в Ph-негативных клетках не исключает возможность получения ПЦО, однако замедляет сроки его достижения ПЦО Впервые выявлено преобладание мужчин (7:1) в группе больных с дополнительной Ph-хромосомой в хронической фазе.

Установлено, что возможно восстановление Ph- негативного гемопоэза у больных, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназ 2 линии -дазатинибом. Выявлена взаимосвязь между достижением ответа на терапию дазатинибом и характеристикой резистентности к терапии иматинибом.

Практическая ценность

Выработана тактика ведения больных ХМЛ с хромосомными аномалиями как в Ph-положительных и в Ph-отрицательных клетках. Доказана эффективность терапии дазатинибом у больных в хронической фазе ХМЛ. Даны рекомендации по его применению с учетом развития токсичности.

Внедрение результатов в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены в работу отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона, поликлинического отделения и стационара дневного пребывания Гематологического Научного Центра Российской Академии Медицинских Наук (далее - ГНЦ РАМН).

На основании полученных данных разработаны практические рекомендации для врачей-гематологов по тактике ведения больных ХМЛ с хромосомными аномалиями, которые включены в методические рекомендации «Диагностика и терапия больных хроническим миелолейкозом ингибиторами тирозинкиназ».

Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 137 страницах машинописного текста, иллюстрированы.42 таблицами и 14 рисунками. Указатель литературы t содержит 120 библиографических источников (24 отечественных и 96 иностранных авторов).

Работа осуществлялась в период с октября 2006г. по май 2010г. на базе отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона (научный руководитель - проф., д.м.н. Н.Д.Хорошко) ГНЦ РАМН, директор - академик РАМН и РАН, проф. А.И.Воробьев. Цитогенетические исследования проводились в кариологической лаборатории ГНЦ РАМН (зав. - д.м.н., проф. Е.В.Домрачева).

Лечение пациентов осуществлялось в отделении химиотерапии лейкозов и патологии эритрона ГНЦ РАМН. Амбулаторное ведение больных проводилось совместно с врачами поликлинического отделения ГНЦ РАМН (рук. проф. Л.Г.Ковалева) и стационара дневного пребывания (рук. к.м.н. Н.Н.Цыба) ГНЦ РАМН.

Статистическая обработка результатов - в лаб. биостатистики и информационных систем ГНЦ РАМН (зав. к.т.н. С.М. Куликов).

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Воронцова, Александра Валерьевна

выводы

1. Дополнительные хромосомные аномалии в Ph-позитивных клетках костного мозга у больных XMJI при длительной терапии ингибиторами тирозинкиназ выявляются достаточно редко в хронической фазе и фазе акселерации (9% и 14%), их частота увеличивается только в бластном кризе (43%).

2. Наиболее часто встречаемые дополнительные хромосомные аномалии кариотипа в Ph-позитивных клетках костного мозга связаны с появлением дополнительной Ph хромосомы (56% случаев), трисомии 8 хромосомы (32%), моносомией и делецией 7 хромосомы, изохромосомой 17, и другими, редкими аномалиями. Хромосомные аномалии в Ph-негативных клетках представлены трисомией 8 хромосомы. В трех случаях (23%) эта аномалия встречалась как в Ph-позитивных так и в Ph-негативных клетках.

3. Показано, что наличие дополнительных хромосомных аномалий в Ph позитивных клетках, особенно удвоение Ph-хромосомы, ассоциируются с цитогенетической резистентностью к терапии иматинибом в стандартной и высоких дозах в 86 % случаев. Назначение ингибиторов тирозинкиназы второго поколения позволяет добиться стойкого полного цитогенетического ответа у 36% больных, резистентных к терапии иматинибом.

4. Установлено, что у 77-80 % больных хроническим миелолейкозом с вариантными транслокациями терапия ингибиторами тирозинкиназы как первого, так и второго поколения ассоциируется с цитогенетической резистентностью и высоким риском прогрессии заболевания.

5. Дополнительные хромосомные аномалии в Ph-негативных клетках выявляют у 3%(4,4% у больных с БЦО) больных, в основном в хронической фазе, при достижении большого цитогенетического ответа. У больных с аномалиями Ph-отрицательного кариотипа, получение полного цитогенетического ответа возможно лишь в поздние сроки при применении высоких доз иматиниба или при назначении ингибиторов тирозинкиназ второго поколения. У больных с трисомией 8 хромосомы в Ph- негативных клетках признаков миелодисплазии не выявлено.

6. Дазатиниб эффективен у больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе с резистентностью к терапии иматинибом (у 89% больных достигнут полный гематологический ответ, у 57% - большой цитогенетический ответ, у 43% - полный цитогенетический ответ). Более высокая эффективность имела место у больных с вторичной цитогенетической резистентностью, хуже поддавались терапии больные с гематологической резистентностью, причем, повышение дозы дазатиниба не привела к получению стабильного полного цитогенетического ответа.

Практические рекомендации для врачей по тактике ведения больных ХМЛ в хронической фазе с хромосомными аномалиями, получающими терапию ингибиторами тирозинкиназ.

1. У больных хроническим миелолейкозом при выявлении дополнительных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках при лечении иматинибом в стандартных дозах повышение дозы препарата малоэффективно, поэтому рекомендован переход на терапию ИТК 2 поколения.

2. При выявлении трисомии 8-хромосомны в Ph-негативных клетках у больных с большим,, и. полным , цитогенететесшм ответом целесообразно продолжить прежнюю терапию ингибиторами тирозинкиназ

3. Больные хроническим миелолейкозом с хромосомными аномалиями в Ph-негативных клетках нуждаются в проведении стандартного цитогенетического исследования (1 -2 раза в год) и наблюдении.

4. Выявление вариантной транслокации у больных хроническим миелолейкозом при первом цитогенетическом исследовании свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания. Необходимо на ранних сроках выявления цитогенетической резистентности (через 3-6 мес.) решить вопрос о переходе на ИТК 2 и обсудить целесообразность выполнения трансплантации костного мозга.

5. Эффективность дазатиниба у больных в ХФ ХМЛ в дозе 100мг/сут. и 140мг/сут. сопоставимы. В настоящее время нет достаточно убедительных доказательств, что повышение дозы препарата до 140-180 мг/сут. позволит достичь стабильного полного цитогенетического ответа, что может привести к увеличению токсичности. Поэтому при выявлении признаков резистентности целесообразно решить вопрос возможности перехода на другой препарат 2 поколения - нилотиниб, и/или решить вопрос о трансплантации костного мозга, или переходе'на'экспериментальные методы терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Воронцова, Александра Валерьевна, 2010 год

1. Афанасьева Н.А., Гусарова Г.А.Случай успешной терапии нилотинибом (Тасигной) пациентки с Ph-позитивным хроническим миелолейкозом в хронической фазе с резистентностью к интерферону и Гливеку // Онкогематология. 2008. №1-2. - С.31-33.

2. Виноградова О.Ю. Изменения метаболизма железа как показателя неэффективного эритропоэза при трансфузионно-зависимых рефрактерных анемиях. Автореф. канд. мед. наук. М., 1999.

3. Волкова М.А. Новые возможности в терапии хронического миелолейкоза: дазатиниб //Клиническая онкогематология. -2008. №3. С.219-225.

4. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. М., Медицина, 2001, с.237-262.

5. Воробьев А.И Опухолевая прогрессия и некоторые вопросы патогенеза лейкозов. Дисс. д-ра мед. наук. М.,1968

6. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. М., Ньюдиамед, 2002, с.147 -150.

7. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Хромосомные синдромы и аномалии. Классификация и номенклатура. Ростов-на-Дону: РостГМУ, 1999.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., Практика; 1999: 81-333.

9. Домрачева Е.В.унАсеева E.A.i ■ Роль цитогенетических исследований при лечении хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ // Гематол. и трансфузиол. -2007. Т.52, №2.- С.25-28.

10. Домрачева Е.В., Захарова Е.А., Асеева Е.А. Прогностическое значение дополнительных цитогенетических аномалий при хроническом миелолейкозе // Гематол. и трансфузиол. 2005.Т.50, №4.- С.37-41.

11. Дружкова Г.А. Ингибитор BCR/ABL- тирозинкиназы в лечении больных хроническим миелолейкозом, резистентных к интерферону-а. Автореф. канд. мед. наук. М., 2005.

12. Захарова Е. С. Оптимизация режимов лечения больных с бластным кризом хронического миелолейкоза с учетом лекарственной чувствительностибластных клеток in vitro. Автореф. канд. мед. наук. М., 2006.

13. И.Кишева Л.П. Дизэритропоэз при лейкозах. Автореф. канд. мед. наук. М., 1982.

14. Козинец Г.И., Дульцина С.М., Герасимова Н.А., Дягилева О. А. /Цитохимическая характеристика гемопоэтических клеток здоровых людей: Методические рекомендации./ М., 1980.

15. Круглов С.С. Резистентность к ингибитору тирозинкиназы bcr/abl у пациентов в фазе акселерации хронического миелолейкоза. Автореф. канд. мед. наук. М., 2005.

16. Круглов С.С., Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. и др. Резистентность при терапии Гливеком у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации // Гематол. и трансфузиол. 2005.Т.50,№4.- G. 17-24.

17. Куцев С.И. Генетический мониторинг таргетной терапии хронического миелоидного лейкоза. Автореф. д-ра. мед. наук. М., 2009:

18. Куцев С.И., Вильченко М.В. Значение мутаций гена BCR/ABL в оптимизации таргетной терапии хронического миелолейкоза* // Клиническая онкогематология.- Т.1,№3. С. 190-199.

19. Туркина А.Г. Клиническое значение молекулярно-генетических и иммунофенотипических характеристик хронического миелолейкоза. Автореф. д-ра. мед. наук. М., 1998.

20. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А., и др. Эффективность терапии иматиниб мезилатом (гливеком) в хронической фазе миелолейкоза // Терапевтический архив. 2003. N8. - С. 23-25.

21. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: В 3-х т. Т. 2: Пер. с англ. М.:1. Мир, 1990.-378 с.

22. Хорошко Н.Д., Виноградова О.Ю., Туркина А.Г. Терапия дазатинибом больных хроническим миелолейкозом, резистентных к лечению иматинибом // Гемат. и трансф. 2008. Т. 53. № 3. - С. 29-34.

23. An International System fo Human Cytgenetic/ Ed. Mitelman F.S.- Basel: Karger AG, 1995

24. Baccarani M., Russo D., Rosti G., et al. Interferon- alfa for chronic myeloid leukemia // Semin. Hematol. 2003.- Vol. 40, - P. 23-33.

25. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: Recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet // Blood. 2006. - Vol.108. -P. 1809-1820.

26. Baccarani M.,Cortes J. et al. Chronic Myeloid Leukemia: An Update of Concepts and Management Recommendations of European LeukemiaNet Journal of Clinical Oncology, Vol 27, No 35 (December 10), 2009. -P.6041-6051

27. Copland M., Pellicano F., Richmond L. et al. BMS-214662 potently induces apoptosis of chronic myeloid leukemia stem and progenitor cells and synergizes with tyrosine kinase inhibitors // Blood. 2008.- Vol.l 11. - P. 2843-53.

28. Cortes J, Jabbour E, Hochhaus A et al. Nilotinib Is Associated with Minimal Cross Intolerance to Imatinib in Patients with Imatinib-Intolerant Philadelphia-Positive (Ph+) Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Either Chronic Phase

29. CP) or Accelerated Phase (AP) // Blood. 2007.- Vol.110 (11): 315a (abstr. 1040).

30. Cortes J, Rousselot P, Kim DW, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis // Blood.- 2007. Vol. 109(8).- P.3207-3213.

31. Cortes J. E., Talpaz M., Giles F. et al. Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with chronic myelogenous leukemia on imatinib mesylate therapy // Blood. 2003. - Vol.lOl(lO). - P. 3794—3800.

32. Cortes J., Kim D., Raffoux E., et al.// Efficacy and safety of dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant patients with chronic myeloid leukemia in blast phase//-Leukemia. 2008. - Vol. 22.- P.2176-2183.

33. Cortes J., O'Dwyer M.E. Clonal evolution in chronic myelogenous leukemia. // Haematol. Oncol. Clin. N. Am.--2004. Vol.18., No.3- P.671-684.

34. Cortes J., Jones D., O'Brien S. et al Nilotinib As Front-Line Treatment for Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Early Chronic Phase// Journal of Clinical.Oncology. -.2010. Vol 28, No 3. - P. 392-397.

35. Deininger M. Chronic myeloid leukemia. Management of early stage disease//J. Hematology//Am. SocHematol.-2005. -P.174-182.

36. Deininger M. Cytogenetic studies in patients on imatinib // Semin Hematol. -2003. Vol. 40 (suppl 2). P.50-55.

37. Deininger MW, Cortes J, Paquette R, et al. The prognosis for patients with chronic myeloid leukemia who have clonal cytogenetic abnormalities in Philadelphia chromosome-negative cells // Cancer. 2007. - Vol. 110. - P. 1509-1519.

38. Donato N. Activity of a novel turosine kinase inhibitor BMS-3 54825 on STI571 sensitive and resistant CML cells. Bristol-Myers Squibb, Jan 02, 2003. BMS Document Control N. 930003220.

39. Faderl S., Talpaz M., Estov Z. et al. Mecanism of disease: the biology of chronic myelogenous leukemia //N. Engl.J.Med. 1999. - Vol.341 -P.164-172.

40. Fialkow PJ, Jacobson RJ, Papayannopoulou T. Chronic myelocytic leukemia: clonal origin in a stem cell common to the granulocyte, erythrocyte, platelet and monocyte/macrophage // Am J.Med. 1997. - Vol. 63. - P. 125- 30.

41. Garg R., Kantarjian H., O'Brien S. The use of nilotinib or dasatinib after failure to 2 prior tyrosine kinase inhibitors: long-term follow-up//Blood. -2009. Vol. 114, No. 20.-P. 4361-4368.

42. Giles F. J., Cortes J., Jones D. et al. MK-0457, a novel kinase inhibitor, is active in patients with chronic myeloid leukemia or acute lymphocytic leukemia with the T351IBCR-ABL mutation // Blood. 2007. - 109. - P. 500-502.

43. Goldman J. Management of Chronic Myeloid Leukemia // Semin. Hematol.-2003. -Vol. 40.-P. 1-103.

44. Goldman J. Chronic Myeloid Leukemia: Reversing the Chronic Phase // Journal of Clinical Oncology. -2010. No. 3.,Vol. 28. -P.363-365.

45. Gordon M. Cellular and molecular mechanisms in chronic myeloid leukemia: biology and treatment // Brit. J. Haematol. 1996. - Vol. 95. - P. 10-20.

46. Guilhot F, Apperley J, Kim DW, et al Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase // Blood. 2007. - Vol. 109(10). - P. 414350.

47. Guilhot F., Chastang C., Michallet M., et al. for the French CML Study Group. Interferon alfa-2b combined with cytarabin versus interferon along in chronic myelogenous leukemia/// New Eng. J Med. 1997. - Vol. 337. , No.4. - P. 223229.

48. Guilhot F.G., Roy L., Millot F. et al. Update of first-line in chronic phase chronic myeloid leukemia // Hematology, education program of the 11 congress of EHA, Amsterdam, the Netherlands, June 15-18. -2006. P.93 -97.

49. Haferlach C., Schnittger S., Fabarius A. Analysis of Philadelphia Negative Clones Detected during Treatment with Tyrosine Kinase Inhibitors A Study on 63 CML Cases // Blood. 2007. - ASH, abstr. 4541, 207B.

50. Hagemeijer A, Smit EM, Lowenberg B, Abels J. Chronic myeloid leukemia with permanent disappearance of the Phi chromosome and development of new clonal subpopulations // Blood. 1979. - Vol. 53(1). - P. 1-14.

51. Hashimoto T, Ohtaki M, Kamada N, Yamamoto H, Munaka M: Application of log-linear modelin inference on karyotypic evolution in chronic myelocytic leukaemia // Environmental Health Perspectives. -1990. Vol. 87(2). - P. 135141.

52. Heim S., Mitelman F.: Cancer Cytogenetics. 3 rd ed -2009-.736 p.

53. Негпа J., Ndez-boluda, Cervantes F. , et al. Blast Crisis of Ph-Positive Chronic Myeloid Leukemia with Isochromosome 17q: Report of 12 Cases and Review of the Literature Cancer Cytogenetics // Leukemia and Lymphoma. 2000. Vol. 38.-P. 83-90.

54. Hild> F.,. Freund,,M., Fonatsch C. Chromosomal. aberrations during interferon therapy for chronic myelogenous leukemia // N. Engl.J.Med. 1991. - Vol. 325.-P.132.

55. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al. Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib // Leukemia. — 2008. Vol. 22(6). -P. 1200-6.

56. Hochhaus A, Kantarjian H, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic phase chronic myeloid leukemiaafter failure of imatinib therapy.// Blood. -.2006.

57. Hochhaus A., Kim D., Kantarjian H., et al.// Dasatinib 100 mg QD for chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) following imatinib failure: long-term follow-up from studu CA180-034// EHA 2009.Abst. 1091.

58. Hochhaus A., La Rosee P. Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance // Leucemia. 2004. - Vol. 18(8). - P.1321-31.

59. Kantarjian H, Cortes J, O'Brien S, et al. Imatinib mesylate (STI571) therapy for Philadelphia' chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in blast phase. Blood. 2002;99:3547-3553. (1108)

60. Kantarjian H, Sawyers C., Hochhaus A et al. International STI 571 CML Study Group. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia // N Engl J Med. 2002. - Vol. 346(9). - P. 645-52.

61. Kantarjian H., Pasquini R., Hamerschlak N. et al. Dasatinib or high-dose imatinib for with chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: a randomized phase 2 trial // Blood. 2007. - Vol. 109 (12). - P. 5143—5150.

62. Kantarjian H., Sawyers C.L., Hochhaus A. et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia // N. Engl.J.Med. 2002. - Vol. 346(9). - P.645-652.

63. Kantarjian HM, Hochhaus A, Cortes J et al. Nilotinib Is Highly Active and Safe in Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia (CML-CP) Patients with Imatinib-Resistance or Intolerance // Blood. 2007. - Vol. 110 (11): 226a, abs. 735.

64. Kantarjian HM, Talpaz M, O'Brien S, et al. Dose escalation of imatinib mesylate can overcome resistance to standard-dose therapy in patients with chronic myelogenous leukemia // Blood. 2003. - Vol.101. - P. 473-475.

65. Kantarjian H, Francis J. , et al. Update On Imatinib-Resistant Chronic Myeloid Leukemia Patients in Chronic Phase (CML-CP) On Nilotinib Therapy at 24 Months: Clinical Response, Safety, and Long-Term Outcomes. ASH 2009 Abst.l 129 Poster Session.

66. Kovitz C., Kantarjian H., Garcia-Manero G. et al. Myelodysplastic syndromes and acute leukemia developing after imatinib mesylate therapy for chronic myeloid leukemia//Blood.-2006. Vol. 108(8). - P. 2811—2813.

67. Lindahi P., Johansson B. R., Leveen P. et al. Pericyte loss and microaneurysm formation in PDGF-B-deficient mice // Science. 1997. - Vol.277. - P. 242-5.

68. Lipton J., Forrest D., Gambacorti-Passerini С , et al. Recommendations for the

69. Management of Imatinib-resistant/Intolerant Chronic Myeloid Leukemia (CML) Patients with the Kinase Inhibitor, Sprycel® (Dasatinib) .

70. Marktel S., Marin D., Foot N. Chronic myeloid in chronic phase respondivg to imatinib: the occurrence of additional cytogenetic abnormalities predict disease progression // Haematologica. 2003.- Vol.88, № 3. - P.260-267.

71. Meeus P., Demuynck H., Martiat Ph. et al. Sustained, clonal karyotype abnormalities in the Philadelphia chromosome negative ceels of CML hfnients successfully treated with Imatinib // Leukemia.- 2003.- Vol.17. P.465-467.

72. Melo J. V., Chuah C. Resistance to imatinib mesylate in chronic myeloid leukemia // Cancer Lett. 2007. - Vol. 249. - P. 121-32.

73. Nanko S., Kanugi H., Sakai T. et al. Pericentric region of chromosome 9 is a possible candidate region for linkage study of schizophrenia // Biol Psychiat. -1993. Vol. 33. -P>6555-6558; ■ • • • •

74. Nguyen P., Arthur D. C., Litz C.E. et al Fluorescence in situ hybridization (FISH) detection of trisomy 8 in myeloid cells in chronic myeloid leukemia (CML): a study of archival blood, and bone marrow smears // Leukemia -1994. Vol.8 -P.1654-1662.

75. Quintas-Cardama A., Kantarjian H., O'Brien S. et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib after Imatinib Failure // J. Clin. Oncol. 2007. - Vol. 25. - P. 3908-14.

76. Robin M., Guardiola P., Devergie A. et al. A 10-year median follow-up study after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in chronic phase from HLA-identical sibling donors // Leukemia. 2005. - Vol. 19. - P. 1613-20.

77. Rowley J.D. A new consistent chromosomal abnomality in chronic myelogenous leukemia giemsa starting //Nature.'- 1973. Vol. 243. -P.290-303.

78. Sakamoto O., Suga M., Suda T. et al. Expression of discoidin domain receptor tyrosine kinase on the human bronchial epithelium // Eur. Respir. J. 2001. -Vol.17.-P. 969-74.

79. Schoch C., Haferlach Т., Kernn W. et al. Occurrence of additional chromosome aberrations in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib mesylate // Leukemia-2003. Vol.l7 -P.461-463.

80. Shah N. P. Dasatinib. Drugs of Today. 2007. - 43 (1). - P.5—12.

81. Shah N. P., Tran C., Lee F. Y. et al. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor // Science. 2004. - Vol.305. - P. 399-^101.

82. Sokal J. E., Cox E. B.,.Baccarani,M. et al. // Blood. 1984. - Vol.63. - P. 789— 799.

83. Stephen G., Francois G., Richard A. et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia//N. Engl.J.Med. - 2003. - Vol.348- P.994-1004.

84. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias // N Engl J Med. -2006. Vol. 354(24).-P. 2531-2541.

85. Tanaka K., Minamihisamatu M., Yagi S. et al. Two step mechanism for formation of complex 9;22 cromosome translocation in Chronic Myelocytic Leukemia detected by fluorescence in situ hybridization // Experimental Oncology. -2001.-Vol. 23, N. 1.

86. Tokarski J., Newitt J., Lee F. The crustal structure of ABL kinase with BMS-354825, a dual SRC/ABL kinase inhibitor // Blood. 2004. - Vol. 104: 160a.

87. Wada C., Shionoya S., Fujino Y. et al. Genomic instability of microsatellite repeats and its association with the evolution of chronic myelogenous leukemia // Blood. -1994.- Vol.83.- P.3449-3456.

88. Wan T.S., Ma S.K., Au W.Y., Chan L.C. Derivate chromosome 9 deletions in chronic myeloid leukemia: interpretation of atipycal D-FISH pattern // J. Clin. Pathol.-2003.- Vol.56-P.471-474.

89. Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W et al. Characterization of AMN 107, a selective inhibitors of wild-type and mutant Bcr-Abl // Cancer Cell. 2005. - Vol. 7. - P.129—41.