Клиническое значение оценки роли дисфункции эндотелия в патогенезе диабетической ангиопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Резникова Елена Александровна

• Резникова Елена Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Резникова Елена Александровна

Введение

Часть

Глава 1. Обзор литературы.

Патогенетическое значение дисфункции эндотелия в патогенезе

диабетической ангиопатии

Часть 2. Собственные исследования. Глава 2. Общая характеристика пациентов

2.1. Общая характеристика пациентов

2.2. Характеристика отдельных клинических групп

2.2.1. Пациенты с сахарным диабетом 1 типа

2.2.2. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

2.2.3. Пациенты, страдающие артериальной гипертензией

2.2.4. Контрольная группа здоровых лиц

2.2.5. Критерии включения больных в исследование и критерии

исключения

Глава 3. Материалы и методы.

3.1. Общеклинические методы обследования пациентов

3.2. Определение содержания эндотелина-1, ффВ и е-ЫОБ в сыворотках

крови

3.2.1. Методика определения концентрации эндотелина-1

3.2.2. Методика определения концентрации фактора фон Виллебранда

3.2.3. Методика определения концентрации эндотелиальной КО-синтазы

3.3. Статистическая обработка результатов

Глава 4. Результаты определения уровней эндотелина-1, ффВ, е-ЫОБ в

крови пациентов основной группы в сравнении с больными, страдающими АГ и контрольной группой здоровых лиц

4.1. Анализ закономерности распределения циркулирующих маркеров ДЭ в обследованных группах

4.2. Определение уровня циркулирующих маркеров ДЭ у лиц в

обследованных группах

4.3. Определение уровня циркулирующих маркеров ДЭ у лиц с СД 1 и

типа

4.4. Уровень циркулирующих маркеров ДЭ у лиц с СД 1 и 2 типа в зависимости от длительности заболевания

4.5. Уровень циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД в зависимости от качества контроля углеводного обмена

4.6. Содержание циркулирующих маркеров ДЭ в крови пациентов с СД в зависимости от наличия общепринятых факторов сердечно - сосудистого

риска

4.7. Уровень циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД в зависимости от характера сахароснижающей терапии

4.8. Уровень циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД в

зависимости характера сосудистых осложнений

Глава 5. Корреляционный анализ уровня циркулирующих маркёров ДЭ и

основных клинических и лабораторных показателей

Глава 6. Оценка клинической эффективности определения циркулирующих

маркеров ДЭ (ROC -анализ)

Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Список использованных сокращений

Список литературы

Список иллюстраций

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение оценки роли дисфункции эндотелия в патогенезе диабетической ангиопатии»

Введение Актуальность исследования

Проблема сахарного диабета во всем мире не теряет актуальности. По заключению экспертов ВОЗ сахарный диабет (СД) отнесён к числу социально значимых заболеваний. Наряду с сердечно - сосудистой патологией и онкологическими заболеваниями СД в настоящее время представляет собой серьёзную популяционную угрозу. Тогда как в 80-90 гг. прошлого столетия СД рассматривался лишь как одна из 10 главных причин смертности, то в настоящее время последствия СД и вызванных им осложнений становятся ведущей причиной инвалидизации и преждевременной смертности, определяя важнейшие проблемы мирового здравоохранения [16,19,110].

Несмотря на несомненные успехи современной диабетологии, продолжается неуклонный рост числа больных СД. В течение первого десятилетия XXI века число больных СД возросло со 170 млн. до 366 млн. человек, а к 2030 году ожидается увеличение количества пациентов с СД до 522 млн. человек [36]. Эта общемировая тенденция характерна для большинства стран, включая Россию, вне зависимости от их экономического статуса и эффективности системы здравоохранения.

Угрожающий рост заболеваемости СД диктует необходимость широких эпидемиологических исследований с целью изучения закономерностей распространения отдельных видов заболевания, а также зависимость их развития от соотношения генетических факторов и факторов внешней среды. Известно, что в общей структуре заболевания доля СД типа 1 не превышает 10 - 15%, основную часть (85 - 90%) пациентов составляют лица с СД типа 2. Несомненно, распространенность СД в целом возрастает именно за счет пациентов пожилого возраста, так как помимо зарегистрированных случаев существует популяция лиц с недиагностированным СД или другими формами нарушения углеводного обмена.

За последнее десятилетие в РФ отмечен рост числа пациентов как СД 1 типа, в

основном у детей (на 35,7%) и подростков (на 68,9%), так и СД типа 2 (на 45,5 %). Общее число больных СД увеличилось на 1,09 млн. человек. [19]

Продолжительность и качество жизни больных СД зависит от формирования и прогрессирования тяжёлых сосудистых осложнений. Установлено, что риск развития слепоты вследствие диабетической ретинопатии (ДР) у пациентов с СД в 20 раз превышает этот показатель в общей популяции. Диабетическая нефропатия (ДН) в 25 раз увеличивает риск развития хронической почечной недостаточности (ХПН) по сравнению с лицами без СД [78].

Диабетическая макроангиопатия (ДМАП) в последние годы всё чаще рассматривают как состояние-эквивалент сердечно - сосудистых заболеваний. Две трети пациентов с СД 2 типа умирает от сердечно - сосудистых осложнений: инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, ишемической гангрены [1,48,89].

Результаты проведённых многоцентровых клинических исследований DSST, UKPDS, ADVANCE [74,117,121]показывают, что частота развития поздних осложнений достоверно связана с качеством компенсации СД. Пристальное изучение природы заболевания, метаболических и клинических последствий хронической гипергликемии, поиск новых диагностических подходов и терапевтических концепций позволяет утверждать, что адекватный гликемический контроль возможен и необходим на любом этапе ведения больных СД, однако по разным данным качество компенсации углеводного обмена более чем у половины пациентов остаётся неудовлетворительным [17]. Таким образом, создаются благоприятные условия для формирования сосудистых осложнений СД.

В последние годы ведется активное изучение различных функциональных и структурных изменений, развивающихся в сосудах разного калибра в условиях хронической гипергликемии. Доказано, что воздействие конечных продуктов гликозилирования (КПГ) изменяет метаболизм основного вещества соединительной ткани, а именно входящих в её состав гликозамингликанов, вызывая вначале нарушение проницаемости базальной мембраны сосудов, а в

дальнейшем структурные повреждения сосудистой стенки [29,86]. Изменение цитокинового статуса у пациентов с СД подтверждает участие хронического воспаления и иммунопатологических реакций в патогенезе диабетической ангиопатии (ДАП) [65]. Одним из важнейших механизмов прогрессирования тяжелой органной патологии, в том числе ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), цереброваскулярной болезни (ЦВБ), СД, ВИЧ-инфекции, гестоза считают нарушение функции эндотелия сосудов [2,22,40,47,62]

Изучение роли дисфункции эндотелия (ДЭ) в развитии генерализованного поражения сосудистого русла различной этиологии, в том числе ДАП, позволило предположить, что начальные структурные и функциональные изменения сосудов происходят задолго до формирования клинических признаков ангиопатии [41].

Эндотелиальный дисбаланс имеет место на ранних стадиях ДР и ДН, закрепляя структурные изменения в сосудах по мере прогрессирования заболевания, а состояние отдельных маркеров может отражать вероятность неблагоприятного сосудистого сценария в развитии диабетических ДМАП [1,48].

Данная работа направлена на изучение роли ДЭ в патогенезе и клинике ДАП путем определения количественного содержания циркулирующих маркёров ДЭ в крови пациентов с СД, совершенствование методов ранней диагностики сосудистых осложнений СД на доклинической стадии при помощи дополнительных методов лабораторной диагностики. Диссертационное исследование выполнено в рамках научного направления кафедры факультетской терапии ВолгГМУ. Тема утверждена Ученым советом ВолгГМУ (протокол № 2) 14.10.2011 г.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является оценка роли эндотелиальной дисфункции в развитии ДАП, а также повышение качества ранней диагностики сосудистых осложнений СД путём разработки и апробации в клинической практике метода количественного определения циркулирующих маркёров ДЭ

(эндотелина-1, фактора фон Виллебранда, эндотелиальной синтазы оксида азота).

Задачи исследования

1. Анализ различных вариантов ДАП у пациентов с СД в зависимости от типа диабета, длительности заболевания и степени гликемического контроля.

2. Определение содержания эндотелина -1, ффВ и е -NOS в крови пациентов с СД, сравнительный анализ полученных результатов с показателями контрольных групп здоровых лиц и пациентов с АГ.

3. Изучение особенностей изменения уровней эндотелина-1, ффВ и е-NOS у пациентов с различным типом и длительностью СД, степенью гликемического контроля, характером сахароснижающей терапии, наличием ДАП и её клиническим вариантом.

4. Оценка взаимосвязи уровней циркулирующих маркёров ДЭ с общепринятыми клиническими и лабораторными показателями, отражающими развитие ДАП.

5. Анализ диагностической информативности определения уровней эндотелина -1, ффВ и е-NOS в крови пациентов с СД с целью повышения точности диагностики ДАП и выявления доклинических стадий ДАП.

Научная новизна

Впервые с целью объективизации и раннего выявления ДАП проведено количественное определение комплекса циркулирующих маркёров дисфункции эндотелия в сыворотке крови у пациентов СД в сравнении с больными АГ и здоровыми лицами. Впервые установлено, что уровни вазоконстрикторного фактора эндотелина-1 и тромбогенного ффВ значительно повышены, а уровень е -NOS снижен в сыворотке крови у пациентов с СД по сравнению с группой здоровых лиц, а также пациентами с АГ. Впервые выявлены достоверные различия по частоте и выраженности ДЭ у пациентов с сосудистыми осложнениями СД в сравнении со здоровыми лицами и пациентами с АГ. Впервые проведен анализ и установлена зависимость повышения уровней эндотелина -1, ффВ и снижения уровня е-NOS от длительности СД, уровня

гликемического контроля, клинического варианта, тяжести и распространенности ДАП.

Впервые установлено, что нарушение эндотелиального статуса у пациентов с различной длительностью СД усугубляется с увеличением стажа заболевания, максимальные значения эндотелина-1 и ффВ зафиксированы у больных с длительным течением СД (более 15 лет). Снижение уровня е-ЫОБ было характерно для любого периода заболевания.

Впервые показано, что неудовлетворительный гликемический контроль в наибольшей степени влияет на уровень эндотелина-1 у пациентов с СД 1 и 2 типа, что позволяет рассматривать этот показатель как дополнительный критерий оценки эффективности терапевтической стратегии. Методом корреляционного анализа выявлена достоверная взаимосвязь уровня эндотелина-1 с показателем качества контроля углеводного обмена Нв А1 с.

Впервые показана взаимосвязь между уровнем ффВ и показателем скорости клубочковой фильтрации (СКФ) как свидетельство активации тромбогенного потенциала в локальных микроциркуляторных бассейнах, в частности, сосудах почек.

Впервые на основании проведенного ЯОС-анализа доказана высокая информативность метода лабораторной диагностики ДАП на ранних стадиях путем определения количественного содержания уровней циркулирующих маркёров ДЭ эндотелина -1, ффВ и е-ЫОБ в сыворотке крови пациентов с СД и обоснована целесообразность его применения в клинической практике.

Научно-практическая значимость работы и внедрение результатов исследования

Научная значимость настоящего исследования заключается в том, что установлена патогенетическая роль ДЭ в развитии различных клинических вариантов ДАП. Практическая значимость исследования заключается в разработке нового диагностического метода, позволяющего оценить вероятность

наличия сосудистых осложнений СД на основании определения циркулирующих маркеров ДЭ в крови. Развитие ДР можно прогнозировать при уровне эндотелина-1 выше 1,78 фмоль/мл, ДН при уровне эндотелина-1 выше 1,81 фмоль/мл. Поражение крупных сосудов достоверно связано с повышением эндотелина-1 выше 1,78 фмоль/мл, уровня ффВ выше 5,37 ед/мл и снижением уровня е-ЫОБ менее 266,0 пг/мл. Значение уровня эндотелина-1 выше 1,78 фмоль/мл ассоциировано с развитием диабетической полинейропатии (ДП).

Разработанный метод внедрен и используется на практике в ГУЗ «Клиническая больница № 4», ГУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 7», ГУЗ «Клиническая больница № 11» г. Волгограда.

Положения, выносимые на защиту

1. Патогенетический механизм развития сосудистых осложнений у пациентов с СД 1 и 2 типа тесно связан с нарушением функции эндотелия, объективной характеристикой которого служит повышение уровней эндотелина -1, ффВ, снижение уровня е-ЫОБ, превышающее аналогичные показатели у пациентов с СД без признаков ДАП, АГ и здоровых лиц.

2. Повышение уровней эндотелина-1, ффВ и снижение содержания е-ЫОБ главным образом зависит от наличия, тяжести и распространенности поражения сосудистого русла, длительности СД, качества компенсации углеводного обмена.

3. Наиболее значительное изменение уровней эндотелина -1, ффВ и е-ЫОБ имело место при сочетании манифестных форм диабетической микро- и макроангиопатии, что подтверждает патогенетическое значение ДЭ в развитии сосудистых осложнений СД.

4. Степень выраженности ДЭ коррелирует с наличием общепринятых факторов сердечно-сосудистого риска: избыточной массой тела, высоким уровнем Нв А1с, гиперхолестеринемией, гиперкоагуляцией, АГ.

5. Диагностическая эффективность определения маркеров ДЭ по данным ЯОС-анализа составила 62-63%, что дает основание рекомендовать их

использование с целью диагностики ДАП.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на VIII Международной научно -практической конференции «Внезапная смерть: от оценки риска к профилактике». Санкт-Петербург. 2012 г, V Всероссийском Форуме «Вопросы неотложной кардиологии». Москва.2012., IV Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ « Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова». Санкт-Петербург. 2012 г, Международном образовательном форуме «Российские дни сердца». Москва. 2013г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из которых 3 представлены статьями. В изданиях, рекомендованных ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований, опубликованы 2 статьи.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из части первой - обзора литературы и части второй -собственных исследований, включающей главы: клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, методы исследования, 5 глав, содержащих результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц, 8 рисунков. Библиографический указатель состоит из 125 источников, из них 62 представлено источниками отечественной и 63 зарубежной литературы [12].

Часть 1.

Глава 1.

Обзор литературы.

Патогенетическое значение дисфункции эндотелия в развитии

диабетической ангиопатии.

В течение длительного времени эндотелиальная выстилка сосудов считалась лишь механическим барьером, отделяющим кровоток от глубоких структур кровеносной системы и прилежащих тканей, функционирующим как полупроницаемая мембрана для жидкости, клеточных элементов и макромолекул. С точки зрения морфологии эндотелий представляет собой однослойный пласт клеток мезенхимального происхождения, выстилающий кровеносные и лимфатические сосуды, а также полости сердца. Уникальное расположение клеток эндотелия делает их первичной мишенью для любой метаболической агрессии. Изучение закономерностей развития и особенностей функционирования эндотелия сосудов в норме и в условиях патологии позволило предположить его активное участие в поддержании сосудистого гомеостаза.

Согласно современным представлениям, эндотелий - своеобразная коммуникативная структура между текущей кровью и сосудистой стенкой. Основная цель эндотелиальной регуляции - поддержание динамического равновесия разнонаправленных процессов вазоконстрикции и вазодилатации, тромбообразования и фибринолиза, синтеза и ингибирования факторов пролиферации, про- и противовоспалительной активности. Адаптацию сосудов к постоянно меняющимся биохимическим и гемодинамическим характеристикам кровотока обеспечивают биологически активные вещества, синтез которых происходит в эндотелиальных клетках. Субстанции эндотелиального происхождения контролируют сосудистый тонус, процессы тромбообразования и фибринолиза, пролиферацию и миграцию клеток в сосудистую стенку выработку про- и противовоспалительных факторов, ремоделирование сосудов и

ангиогенез[10,43]. Основные функции сосудистого эндотелия представлены в таблице № 1.

Таблица № 1.

Основные функции сосудистого эндотелия

Функции Эффекты Факторы реализации

Регуляция тонуса сосудов Вазоконстрикция Вазодилатация Эндотелин-1, тромбоксан - А2, ангиотензин II Оксид азота, простациклин, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, адреномедулин

Регуляция гемостаза Тромбогенность сосудистой стенки Атромбогенность сосудистой стенки Фактор фон Виллебранда, фактор активации тромбоцитов, тромбоксан - А2. Тромбомодулин, протеогликаны, ингибиторы тканевого активатора плазминогена

Регуляция адгезии лейкоцитов Повышенная адгезивность клеток крови Е-селектин, Р-селектин, межклеточные молекулы адгезии-1, молекулы адгезии сосудистых клеток-1

Регуляция ангиогенеза Синтез факторов пролиферации Синтез ингибиторов ангиогенеза Сосудистый эндотелиальный фактор роста, ангиопоэтины, фактор роста фибробластов Растворимые рецепторы факторов роста, интерлейкин ГЬ - 12

Регуляция процесса местного воспаления Синтез провоспалительных факторов Синтез противовоспалительных факторов Интерлейкины !Ь - 1, !Ь - 6, фактор некроза опухоли ЮТ - а Интерлейкины !Ь - 4, !Ь - 10

Популяция биологически активных веществ, продуцируемых эндотелием, нестабильна. Учитывая различия в структурной организации, скорости образования в эндотелии, направленности действия все вещества эндотелиального происхождения можно условно разделить на несколько групп:

- факторы, образование которых происходит в эндотелии непрерывно с целью поддержания оптимального гемореологического баланса. В режиме базальной секреции выделяются, например, КО и простациклин;

- факторы, синтез и накопление происходит в эндотелии постоянно, однако выделение в кровь или экспрессия происходит только под влияние дополнительных стимулов. Таким образом реализуется действие фактора Виллебранда, Р-селектина, тканевого активатора плазминогена;

- факторы, которые в нормальных условиях практически отсутствуют, но при активации эндотелия синтез их резко увеличивается (эндотелин-1,молекулы адгезии сосудистых клеток, Е-селектин);

- факторы, представляющие структурные компоненты мембраны эндотелиальнвх клеток: тромбомодулин, рецептор протеина С.

Спектр продуцируемых эндотелием биологически активных веществ чрезвычайно широк, этим объясняется многообразие и разнонаправленность эндотелий - зависимых процессов. Наиболее важной функцией эндотелия долгое время считали регуляцию сосудистого тонуса. При физиологических условиях в эндотелиальных клетках происходит постоянная секреция оксида азота КО, необходимого для расслабления гладкомышечных клеток и вазодилатации. Гипотеза о ангиопротективных свойствах этого вещества, положила начало изучению активной роли эндотелия в поддержании сосудистого гомеостаза и была удостоена Нобелевской премии в 1998 году [6].

В физиологических условиях в эндотелии сосудов происходит непрерывная, «базальная» секреция оксида азота. КО образуется в ходе кислородзависимой реакции под действием фермента КО-синтазы из аминокислоты Ь-аргинина под

действием фермента КО-синтазы в присутствии тетрагидробиоптерина [64]. Из эндотелиальных клеток оксид азота путем диффузии проникает в гладкомышечные клетки. Основным механизмом действия оксида азота является активирование К-Са-каналов через активацию цГМФ-зависимой протеиназы. В результате выхода калия и кальция из гладкомышечных клеток происходит их расслабление и вазодилатация. Являясь самым мощным из вазодилататоров, оксид азота поддерживает нормальный базальный тонус сосудов, причем наибольшее количество КО синтезируется в сосудах малого диаметра [35]. Таким образом, нарушение синтеза оксида азота или снижение его биодоступности приводит к вазоконстрикции, повышению общего периферического сопротивления и системного артериального давления.

В дальнейшем было показано, что регуляция сосудистого тонуса не является единственной функцией оксида азота. Воздействуя на К - Са каналы на мембране различных типов клеток, оксид способен тормозить адгезию и агрегацию тромбоцитов, уменьшать адгезию лейкоцитов и миграцию моноцитов в сосудистую стенку, регулировать процессы ремоделирования, пролиферации гладкомышечных клеток и синтеза коллагена. Не только вазодилататорная активность активность оксида азота, но и его ангиопротективные свойства в комплексе позволяют рассматривать его как ключевой фактор, адаптирующий сосудистую стенку к неблагоприятным метаболическим и гемодинамическим воздействиям [118]. Возможные причины дефицита оксида азота - уменьшение продукции в связи со снижением активности эндотелиальной КО - синтазы, конкурентный расходом Ь- аргинина, ускоренным метаболизмом оксида азота под воздействием свободных радикалов, будут рассмотрены ниже.

Позднее были открыты и другие вазоактивные вещества, продуцируемые эндотелиальными клетками. Способностью расширять сосуды обладает простациклин - один из конечных метаболитов арахидоновой кислоты, воздействуя на аденилат-циклазу и увеличивая содержание ц-АМФ. Простациклин образуется преимущественно в эндотелии, причем синтез и секреция простациклина происходит постоянно под контролем ферментов

арахидонового каскада - циклооксигеназ. Специфические рецепторы простациклина расположены в гладкомышечных клетках артерий различного калибра большого и малого кругов кровообращения. Их стимуляция приводит к повышению активности аденилатциклазы и увеличению образования ц-АМФ, что приводит к вазодилатации и снижению системного артериального давления. Однако в нормальных условиях простациклин не играет определяющей роли в поддержании оптимального сосудистого тонуса, активность его повышается при гипоксии, гиперцитокинемии, под влиянием вазоконстрикторных веществ по принципу антагонистической регуляции. Предполагают, что не менее важное значение простациклин имеет для ингибирования агрегации тромбоцитов посредством влияния на калиевые каналы и уменьшая гиперполяризацию мембраны [90].

Представитель семейства натрийуретических пептидов, натрийуретический пептид С-типа, основным местом синтеза которого является эндотелий, контролирует локальные процессы изменения сосудистого тонуса. Все натрийуретические пептиды способны регулировать артериальное давление, участвуя в поддержании водно-солевого баланса, а также влияя на тонус сосудов. Наиболее выраженным вазоактивным действием обладает натрийуретический пептид С-типа, воздействующий на рецепторы гладкомышечных клеток, вызывая увеличение образования цГМФ и вазодилатацию. В норме натрийуретический пептид присутствует в крови в незначительной концентрации, 2-3 пмоль/л, и быстро метаболизируется, время полувыведения его не превышает 2-3 минут. Синтез натрийуретического пептида С-типа усиливается в условиях дефицита КО, обеспечивая своеобразный резервный механизм поддержания вазодилатации.

Эндотелиальный фактор гиперполяризации способен расслаблять гладкомышечные клетки, открывая калиевые каналы, и является своеобразным «дублёром» оксида азота. В норме влияние эндотелиального фактора гиперполяризации на сосудистый тонус минимально, однако оно увеличивается под воздействием некоторых стимуляторов и при снижении синтеза или биодоступности оксида азота [80].

Механизм действия адреномедуллина весьма схож с действием простациклина, прямое вазодилататорное воздействие связывают с активацией аденилат - циклазы и накопленим ц - АМФ. Хотя природа этого вещества наименее изучена, в некоторых исследованиях показано, что его уровень пропорционален тяжести сердечной недостаточности и обратно пропорционален фракции выброса левого желудочка [58]. В связи с этим адреномедуллин рассматривают как потенциальный биомаркер неблагоприятных исходов у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда. Дальнейшее изучение роли отдельных медиаторов в реализации функции эндотелия в норме и патологии может пролить свет на особенности патогенеза различных заболеваний, в основе которых лежит генерализованная сосудистая дисфункия и деструкция.

Функциональное состояние эндотелия в значительной мере определяется поступающей информацией об изменении характеристик кровотока. Благодаря многочисленным рецепторам к различным биологически активным веществам, клетки эндотелия способны воспринимать сигналы о гемореологических сдвигах и реагировать на них. Многообразие функций сосудистого эндотелия позволяет рассматривать его как метаболически активную ткань, условно названную «самой большой эндокринной железой человека».

В результате воздействия повреждающих факторов различной природы нарушается способность клеток эндотелия обеспечивать оптимальное течение всех эндотелий - зависимых процессов, уменьшается образование релаксирующих факторов, тогда как синтез вазоконстрикторов возрастает, увеличивается тромбогенный потенциал сосудистой стенки, нарушаются процессы межклеточного взаимодействия [44].

Поврежденные или избыточно активированные эндотелиальные клетки могут также секретировать вазоконстрикторные факторы, наиболее известным из которых является эндотелин - 1 , как и факторы, влияющие на дифференцировку и рост сосудистых гладкомышечных клеток. Эндотелиальные клетки также реагируют с клетками в кровяном русле, эндотелин-1 и другие факторы

освобождаются из эндотелиальных клеток в кровь, где их хемотаксическое действие может индуцировать лейкоциты и тромбоциты мигрировать в сосудистую стенку. Эндотелиальные клетки индуцируют адгезию путем экспрессии специфических молекул адгезии (селектины, интегрины и супергенное семейство иммуноглобулинов), которые могут взаимодействовать с лигандами на лейкоцитах и тромбоцитах. Нарушенная проницаемость эндотелиального слоя у пациентов с СД и гиперлипидемией ведет к увеличенному притоку субстанций из циркуляции в сосудистую стенку. Кроме того, дисфункция эндотелиальных клеток может вести к ускоренному внутрисосудистому свертыванию крови. Очевидно, что эндотелий играет центральную роль во многих ранних патофизиологических процессах, участвующих в атеросклерозе [2,7,28,73].

Таким образом, под термином эндотелиальная дисфункция в настоящее время понимают нарушение сбалансированно протекающих процессов вазодилатации и вазоконстрикции, про- и атромботических реакций, пролиферации и подавления клеточного роста, патологический ангионеогенез и нарушение межклеточных взаимодействий [44,51].

Общепринятой классификации дисфункции эндотелия в настоящее время не существует. Однако детальное изучение патогенетических механизмов и особенностей развития эндотелиопатии в рамках различной сосудистой патологии стало основанием для выделения основных типовых форм эндотелиальной дисфункции [45]. Такое деление указывает на преимущественное нарушение одного из эндотелий - зависимых процессов, характерное для разных клинических сценариев. В зависимости от преобладания одного из вариантов функциональных нарушений выделяют четыре основные формы ДЭ:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Резникова Елена Александровна, 2014 год

Список использ

АГ - артериальная гипертензия

АДМА - ассиметричный диметиларгинин

ДАП - диабетическая ангиопатия

ДМАП - диабетическая макроангиопатия

ДН - диабетическая нефропатия

ДП - диабетическая полинейропатия

ДР - диабетическая ретинопатия

ДС - диагностическая специфичность

ДЧ - диагностическая чувствительность

ДЭ - дисфункция эндотелия

ДЭф - диагностическая эффективность

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КПГ - конечные продукты гликозилирования

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

1ых сокращений

МАУ - микроальбуминурия

МНО - международное нормализованное отношение

ПССП - пероральные сахароснижающие препараты

ПТИ -протромбиновый индекс

ПЦО - предсказательная ценность отрицательного теста

ПЦП - предсказательная ценность положительного теста

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ффВ - фактор фон Виллебранда

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЦВБ - цереброваскулярная болезнь

ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация

ОТкВ - нуклеарный фактор каппа В

NO - оксид азота

PKC в - протеинкиназа С в

е - NOS - эндотелиальная синтаза оксида азота

НвА1с - гликозилированный гемоглобин

Список литературы

1. Александров, А.А. Диагностика ИБС у больных сахарным диабетом 2 типа: проблемы и решения. / А.А. Александров // Медицинская кафедра. - 2004. -№ 1. - С. 33 - 37.

2. Алмазов, В. А. Ишемическая болезнь сердца. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте. / В.А.Алмазов, О.А. Беркович, М.Ю. Ситникова // Кардиология. - 2001. - № 5. - С. 1 - 5.

3. Арсеничева, О.В. Клиническое и прогностическое значение маркеров эндотелиальной дисфункции в развитии коронарных осложнений при проведении интервенционных вмешательств у больных с ишемической болезнью сердца : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.03 / Арсеничева Ольга Владимировна. - М., 2006. - 18 с.

4. Балаболкин, М.И. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2 типа. / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Кардиология. - Т. 44. - № 7. - С. 90 - 97.

5. Богомолова, И.К. Изучение ассиметричного диметиларгинина как маркера дисфункции эндотелия при сахарном диабете 1 типа у детей. / И.К. Богомолова, В. А. Михно // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - т. 26. - № 3 -2. - С. 136 - 139.

6. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно - сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Международный медицинский журнал. - 2001. - № 3. - С. 23 - 34.

7. Воробьева, Е.Н. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе атеросклероза. / Е.Н. Воробьева, Г.И. Шумахер, И.В. Осипова, М.А. Хорева, Р.И. Воробьев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - Т.5. - № 6. - С. 129 -136.

8. Гайнутдинов, Э.Р. Ассиметричный диметиларгинин - фактор риска

повторного острого коронарного синдрома. / Э.Р. Гайнутдинов, А.С. Галявич // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8. - № 5. - С.72 - 72.

9. Герасимов, А.Н. Медицинская статистика / А.Н Герасимов. - М.: МИА, 2007. - 476 с.

10. Гомазков, О.А. Эндотелий - эндокринное дерево / О.А. Гомазков.// Природа. - 2000. - № 5. - С 5 - 7.

11.Гланц С. Медико-биологическая статистика. / С. Гланц. - Практика. -Москва. - 1999.

12.ГОСТ Р 7.0.11 - 2011.Система стандартов по информации, библиотечному и издательскому делу. Диссертация и автореферат диссертации. Структура и правила оформления. - М. : Стандартинформ, 2012. - 12 с.

13.ГОСТ Р 52379 - 2005. Национальный стандарт Российской Федерации. Надлежащая клиническая практика «Good Qinical Practice, (GCP)» - М.: Стандартинформ, 2016. - 32 с.

14. Дедов, И.И. Алгоритмы специализированной помощи больным сахарным диабетом. Выпуск 5 / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, А. А. Александров и др. // Сахарный диабет. - 2011. - №3. - 76 с. - Приложение.

15. Дедов, И.И. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Т.М. Миленькая. - М.: Медицина, 2001. - 176 с.

16. Дедов, И. И. Сахарный диабет - проблема XXI века / И. И. Дедов // Врач. -2000. - № 1. - С. 4 - 5.

17.Дедов, И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М.: « Медицинское информационное агентство», 2006. -344 с.

18. Дедов, И.И. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М.: « Медицинское информационное агентство». 2012. - 480 с.

19.Дедов, И.И. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. / И.И.

Дедов, М.В. Шестакова. - М.: «Медицинское информационное агентство».

- 2011. - 808 с.

20. Дедов, И.И. Проект консенсуса совета экспертов РАЭ по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.С. Аметов, М.Б. Анциферов, Г.Р. Галстян, А.Ю. Майоров А.М Мкртумян, Н.А. Петунина, О.Ю. Сухарева // Сахарный диабет. - 2011.

- №1. - С.95 - 105.

21. Демидова, Т.Ю. Влияние метаболических факторов на вазорелаксирующую функцию эндотелия у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с артериальной гипертонией./ Т.Ю. Демидова, А.С Аметов, Л.В Смагина // Клиническая медицина. - 2005. - № 10. - С. 25 - 30.

22. Долгов, А.М. Эндотелий - зависимые механизмы регуляции тонуса сосудов при ишемическом инсульте. / А.М. Долгов, А.Ю. Рябченко, Е.Н. Денисов, И.Г. Туманова // Казанский медицинский журнал. - 2013. - № 1. - С. 9 - 13.

23.Ерохина, М.Н. Окислительный стресс у больных диабетической энцефалопатией. / М.Н. Ерохина, А.В. Густов, О.В. Занозина, Е.В. Жирнова, Г.П. Рунов // Медицинский альманах. № 1 (14) - 2011 - С. -78 - 81.

24.Жлоба, А. А. Роль АДМА в качестве эндогенного ингибитора е - NOS и одного из медиаторов развития вазомоторной эндотелиальной дисфункции. / А. А. Жлоба // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. -Т. 6. - № 3 (23). - С. 4 - 14.

25.Залевская, А.Г Базальная инсулинотерапия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неудовлетворительным контролем гликемии на пероральной сахароснижающей терапии: результаты прямого сравнительного исследования аналогов инсулина лантус и левемир. / А.А. Залевская, Н.И. Вербовая, Т.И Родионова Т.И, О.К. Викулова, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2010. - № 2. - С.106 - 112. 26.Занозина, О.В. Возможность влияния на метаболическую память у больных с сахарным диабетом 2 типа с помощью препарата «дибикор»./ О.В.

Занозина, Н.Н. Боровков, Т.Г. Щербатюк, Ю.А. Занозина // Клиническая больница. - 2013. - №1 (04). - С.64.

27.Зорина, Н.В. Характеристика состояния гемореологии и системы NO -эндотелий у больных с метаболическим синдромом. / Н.В. Зорина, О.А. Назарова, Р.Б. Орлов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7(6). - Прил. 1. - С. 150 - 151.

28.Зотова, И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза. / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. - 2002. - № 4. - С. 57- 67.

29.Каменева, Е.А. Сывороточные гликозаминогликаны и антитела к ним как маркеры сосудистых поражений при сахарном диабете / Е.А. Каменева, О.А. Захарьина, А.Р. Бабаева // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2008. - Т. 26, № 2. - С. 50 - 53.

30.Касаткина, С.Г. Значение дисфункции эндотелия у больных с сахарным диабетом 2 типа. / С.Г. Касаткина, С.Н. Касаткин // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 7. - С.248 - 253.

31.Колбина, М.В. Влияние конечных продуктов гликозилирования на формирование сосудистых осложнений при ишемической болезни и сахарном диабете 2 типа./ М.В. Колбина, Л.П. Фирсова, И.П. Елисеева, Л.Н. Елисеева // Вестник аритмологии. - 2005. - № 39 (1). - С.43.

32.Колмакова, Е.В. Хроническая болезнь почек./ Е.В. Колмакова, В.Р. Шумилкин, И.Н. Конакова // Учебное пособие. - СПб, 2012. - С.47.

33.Князева, Л.А. Иммунные нарушения, эндотелиальная дисфункция и их коррекция у больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета 2 типа: дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.36 / Князева Лариса Александровна, 2006. - 256 с.

34.Кравчук, Е.Н. Роль ассиметричного диметиларгинина в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета. / Е.Н. Кравчук, М.М. Галагудза, А. А. Карпов, А.В. Федоров, Р.Н. Родионов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2012. - Т. 11. - № 4 (44). - С. 91 - 94.

35.Манухина, Е.Б. Роль оксида азота в развитии и предупреждении дисфункции эндотелия. / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев // Вестник Витебского медицинского университета. - 2003. - Т. 2. - № 2. - С.5 - 17.

36.Маслова, О.В. Эпидемиология сахарного диабета и микрососудистых осложнений / О.В. Маслова, Ю.И. Сунцов // Сахарный диабет. - 2011. - № 3 (52). C. б - 11.

37.Марков, Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2005. - № 4.

- С. 5 - 9.

38.Маянская, С. Д. Маркеры дисфункции эндотелия сосудов у лиц молодого возраста с латентной артериальной гипертензией / С.Д. Маянская, А.Р. Антонов, А.А. Попова, Е.Н. Березикова, Е.Б. Лукша, И.И. Волкова // Российский кардиологический журнал. - 2004. -№ б. - С.24 - 30.

39.Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7(6).

- Приложение 2.

40.Остроумова, О.Д. Старение и дисфункция эндотелия / О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. -Т. 3

- № 4. - С. 83 - 89.

41.Панфилова, В.Н Сонографические признаки дисфункции эндотелия у подростков с сахарным диабетом 1 типа. / В.Н. Панфилова, Т.Е. Таранушенко, А.Я. Панфилов, С.И. Дорощенко // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - №4 - 2. - С. 94 - 97.

42.Панкратова, М.А. Окислительный стресс у больных сахарным диабетом типа 2 с различной длительностью заболевания и разной степенью компенсации углеводного обмена./ М.А.Панкратова, С.В. Пирожков, М.И. Балаболкин, П.Ф. Литвицкий //Сахарный диабет. - 2006 - № 2. - С. 12—15.

43.Петрищев, Н.Н. Физиология и патофизиология эндотелия / Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов // Дисфункция эндотелия / СПб ГМУ. - СПб, 2003. - С. - 438.

44.Петрищев, Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / под ред. Н. Н. Петрищева. - СПб: СПб ГМУ, 2003. - 184 с.

45.Петрищев, Н.Н. Типовые формы дисфункции эндотелия / Н.Н. Петрищев, Л.В. Васина, Т.Д. Власов, Н.А. Гавришева, М.А. Меншутина // Клинико -лабораторный консилиум. - 2007. - № 18. - С. 31-35.

46.Резяпова, Н.Х. Фактор Виллебранда и его значение в развитии дисфункции эндотелия у больных с артериальной гипертензией. / Н.Х. Резяпова // Аспирантский вестник Поволжья. - 2010. - № 3. С. 71 - 74.

47.Салов, И.А. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе / И.А. Салов, Т.Н. Глухова, Н.П. Чеснокова // Российский вестник акушера - гинеколога. - 2006. - Т. 6, № 6. - С. 4 - 9.

48.Северина, А.С. Роль дисфункии эндотелия в развитии диабетических макроангиопатий / А.С. Северина, Н.А. Галицина, Е.В. Парфенова, Е.А. Пахомова, З.И. Цоколева, Е.А. Велиткевич, Е.И. Ратнер, М.В. Шестакова // Пособие для врачей. - Москва. - 2007. - С.312.

49.Смирнов А.В. Дисфункция эндотелия и апоптоз на ранних стадих хронической болезни почек / А.В. Смирнов, Н.Н. Петрищев, М.М. Мнускина, И.Ю. Панина, А.Ш. Румянцева, Е.Ю. Васина, В.В. Ачкасова, М.Л. Меншутина // Терапевтический архив.- 2012. - Т. 84. - № 6. - С. 9-15.

50.Северина, А.С. Роль эндотелиальных и плазменных факторов свертывания крови и факторов ангиогенеза в развитии сосудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа: дис. ... канд. мед. наук : 14.00.03 / Северина Анастасия Сергеевна. - М., 2006. - 124 с.

51.Северина, А.С. Система ангиогенеза в норме и при сахарном диабете./ А.С. Северина, М.В. Шестакова.// Сахарный диабет. - 2004. -№ 4. - С. 38. - 42.

52. Соболевская, Н.В. Ранняя диагностика нарушений функционального состояния почек у больных сахарным диабетом 2 типа / Н.В. Соболевская, М.Е. Стаценко // Материалы сборника научно-практических работ Южного

окружного медицинского центра. - Ростов-на-Дону , 2004. - С. 177-178.

53.Смагина, Л.В. Эндотелиальная дисфункция у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией, новые терапевтические возможности: дис. ... канд. мед. наук : 14.00.03 / Смагина Лилия Викторовна. - М., 2005. - 130 с.

54.Суховершин, Р.А. Роль ассиметричного диметиларгинина в регуляции уровня оксида азота при остром повреждении почек у крыс. / Р.А. Суховершин, М.А. Гилинский // Российский физиологический журнал. - Т. 98. - № 4. - С. 497 - 505.

55. Титов, В.Н. Анатомические и функциональные основы эндотелий-зависимой вазодилатации, оксид азота и эндотелин. / В.Н. Титов // Российский кардиологический журнал. - 2008. - № 1. - С. 71 - 85.

56.Турмова, Е.П. Оксидантный статус и дисфункция эндотелия. / Е.П. Турмова, Е.А. Бычков, А.А. Григорюк, П.А. Лукьянов, Е.А. Чагина // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - т. XVIII. - № 2. - С. 496.

57.Тюренков, И.Н. Изучение влияния сулодексида на эндотелий-зависимую вазодилатацию мозговых сосудов у животных со стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом / И.Н. Тюренков, А.В. Воронков, А.А. Слиецанс, Е.В. Петрова, Г.Л. Снигур // Сахарный диабет. - 2011. -№ 3 (52). - С. 12 - 15.

58.Хафизов, Р.Р. Перспективы применения новых биомаркеров в диагностике острого коронарного синдрома. / Р.Р. Хафизов, Б.И. Загидуллин, Н.Ш. Загидуллин, Е.О. Травникова, Ш.З. Загидуллин // Практическая медицина. -2012. - № 5(60). - С. 89 - 92.

59.Шейнина, Н.В. Инсулинрезистентность и эндотелиальная дисфункция у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа: их роль в формировании артериальной гипертонии: дис. ... канд. мед. наук : 12.00.06 / Шейнина Наталия Валерьевна - М., 2005. - 102 с.

60.Шестакова, М.В. Факторы риска прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по

данным ретроспективного анализа / М.В. Шестакова, Л.В. Кошель, В. А. Вагодин, И.И. Дедов // Терапевтический архив. - 2006. - № 6. - С. 34-39.

61.Шестакова, М.В. Распределение аллелей гена эндотелиальной NO- синтазы и локуса D6S392 рядом с геном Mn-зависимой супероксиддисмутазы у больных сахарным диабетом типа 1 с диабетической нефропатией./ М.В. Шестакова //Проблемы эндокринологии. - 2001. - № 3. - С. 15 - 38.

62.Щегловитова, О.Н. Дисфункция эндотелия кровеносных сосудов человека при ВИЧ - инфекции / О.Н. Щегловитова // Вопросы вирусологии. -2005. -Т. 50, № 6. - С. 4 - 8.

63.Alex D. Wright. Review: "metabolic memory" in type 1 diabetes mellitus / Alex D. Wright.// Brazilian Journal of Diabetes and Vascular Disease. - 2009. - № 9.

- Р. 254 - 257.

64.Alp NJ, Regulation of endothelial nitric oxide synthase by tetrahydrobiopterin in vascular disease / NJ Alp, KM Channon // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2004. - № 24(3) - Р. 413 - 420.

65.Altinova, A.E. Serum IL-18 levels in patients with type 1 diabetes: relations to metabolic control and microvascular complications/ A.E. Altinova, I. Yetkin, E. Akbay, N. Bukan, M. Arslan // Cytokine. - 2008. - № 42(2 ) - Р. 217-219.

66.Ansar, S. Postprandial hyperlipidemia, endothelial dysfunction and cardiovascular risk: focus on incretins / S. Ansar, J. Koska, P. Reaven // Cardiovasculare Diabetology. - 2011. - № 10. - Р.61 - 81.

67.Antoniades, C. Effects of insulin dependence on inflammatory process, thrombotic mechanisms and endothelial function, in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary atherosclerosis. / C. Antoniades, D. Tousoulis, K. Marinou, N. Papageorgiou, E. Bosinakou, C. Tsioufis, E. Stefanadi, G. Latsios, C. Tentolouris, G. Siaso., C. Stefanadis // Clinical Cardiology. - 2007. - Jun.; 30(6).

- Р. 295 - 300.

68.Basu, А. Beneficial effects of GLP-1 on endothelial function in humans: dampening by glyburide but not by glimepiride / A. Basu, N. Charkoudian, W.

Schräge, RA. Rizza, R Basu, MJ Joyner // Am J Physiol Endocrinol Metab. -2007. - № 8. - P. 125 - 131.

69.Celermajer, DS. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / DS Celermajer, KE Sorensen, VM Gooch, DJ Spiegelhalter, OI Miller, ID Sullivan, JK Lloyd, JE Deanfield / Lancet// -1992. - № 340(8828) - P. 1111-1115.

70.Corey, E. Tabit. Endothelial dysfuntion in diabetes mellitus: Molecular mechanisms and clinical implications / Corey E. Tabit., Wiilliam B.Chung, Naomi M. Hamburg, Joseph A. Vita // Rev Ednocr Metab Disord. - 2010. - № 11 (1). - p. 61 - 74.

71.Cosentino, F. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus / F. Cosentino, TF Lüscher //Journal of Cardiovascular Pharmacology. -1998. - № 32(supplement 3) - P.54 - 61.

72.Dave, A.P. Endothelial dysfunction in cardiovascular and endocrine-metabolic diseases: an update / A.P. Dave, C.F. Wenceslau, E.H. Akamine, F.E. Xavier, G.K. Couto, H.T. Oliveira, L.V. Rossoni // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2011. - № 44 (9). - P. 920 - 932.

73.Davignon, J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. / J. Davignon, P. Ganz // Circulation. - 2004. - 109. - p. 27 - 32.

74.DCCT Research Group: The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann. Intern. Med. - 1995. - V. 122. - P. 561-568.

75.de Haan JB, Targeted antioxidant therapies in hyperglycemia-mediated endothelial dysfunction/ de Haan JB, ME. Cooper// Frontiers in Bioscience. -2011. - № 3 - P. 709 - 729.

76.Ding, H. Oxidative stress and increased eNOS and NADPH oxidase expression in mouse microvessel endothelial cells / H. Ding, M. Aljofan, CR. Triggle //Journal of Cellular Physiology. - 2007. - № 212(3). - P. 682 - 689.

77.Ding, H. Increased oxidative stress in the streptozotocin-induced diabetic apoE-deficient mouse: changes in expression of NADPH oxidase subunits and eNOS / H. Ding, M. Hashem, C. //Triggle European Journal of Pharmacology. - 2007. - №561(1-3). - P. 121-128

78.Donelly, R. Vascular complications of diabetes / Donelly R, Emsly-Smith A.M., Gardner I.D., Morris A.D. // BMJ. - 2000. - Vol.15. - № 320 (7241). - P.1062 -1066.

79.Elcioglu, KH. Changes in caveolin-1 expression and vasoreactivity in the aorta and corpus cavernosum of fructose and streptozotocin-induced diabetic rats / KH. Elcioglu, L. Kabasakal, §. Qetinel, G. Conturk, SF. Sezen, G. Ayanoglu-Dülger // European Journal of Pharmacology. - 2010. -№ 642(1-3). - P. 113-120.

80.Feletou, M. Endothelium-derived hyperpolarizing factor: where are we now? / M. Feletou, PM. Vanhoutte // Arterioscler Thromb Vasc Biol. -2006. -№ 26(6).- P. 1215-1225.

81.Frick, M. Endothelial function: a surrogate endpoint in cardiovascular studies? / M. Frick, F. Weidinger // Curr Pharm Des. -2007. -№ 13(17). - P. 1741 - 1750.

82.Fumeron, F. Genetics of macrovascular complications in diabetes / F. Fumeron, AF Reis, G. Velho // Current Diabetes Reports. - 2006. -№ 6(2) - P. 162-168.

83.Giacco, F. Oxydative stress and diabetic complications. / F. Giacco, M. Brownly // Circulation Research. - 2010. - T. 107 (9). - P. 1058-1070.

84.Lackner, LL. Small molecule inhibitors of mitochondrial division: tools that translate basic biological research into medicine / LL Lackner, J Nunnari // Chem Biology. - 2010. - № 17. - P. 578-583.

85.Global Guideline for Type 2 Diabetes: recommendations for standard, comprehensive, and minimal care (IDF Clinical Guidelines Task Forse) // Diabet. Med. - 2006. - V. 23. - P. 579-593.

86.Götting, C. Serum xylosyltransferase activity in diabetes mellitus patients as a possible marker of reduced proteoglycan biosynthesis / C. Götting, J. Kuhn, K.

Kleesiek // Diabetes Care. - 2008. - Jul. 23. - P. 73 - 79.

87.Hanley, J. A. The meaning and use of area under a receiver operating characteristic (ROC) curve / J. A. Hanley, B. J. McNeil // Radiology. - 1982. -V.143, № 1. - P. 29 - 36.

88.Heitzer, T. Tetrahydrobiopterin improves endothelium-dependent vasodilation by increasing nitric oxide activity in patients with Type II diabetes mellitus / T. Heitzer, K. Krohn, S. Albers, T. Meinertz // Diabetologia. -2000. - № 43(11). -P.1435-1438.

89.Heitzer, T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease / T. Heitzer, T. Schlinzig, K. Krohn, T. Meinertz T. Munzel // Circulation. - 2001. - №104 (22). - P. 26732678.

90.Herrmann, J. The endothelium: Dysfunction and beyond. / J. Herrmann, A. Lerman // J Nuclear Cardiology. - № 8. - P.197 - 206.

91.Ihnat, M.A. The "metabolic memory", the new challenge of diabetes / M.A. Ihnat, J.E. Thorpe, A. Ceriello // Diabetic Medicine. - 2007. - № 24. - P. 582 -586.

92.Inoguchi, T. Protein kinase C-dependent increase in reactive oxygen species (ROS) production in vascular tissues of diabetes: role of vascular NAD(P)H oxidase / T. Inoguchi, T. Sonta, H. Tsubouchi, et al.// Journal of the American Society of Nephrology. -2003. - № 14(3). - P. S227-S232.

93.Inoguchi, T. Insulin's effect on protein kinase C and diacyiglycerol induced by diabetes and glucose in vascular tis-sues / T. Inoguchi, P. Xia, M. Kunisaki, S. Higashi et al. // American Journal Physiol. - 1994. -Vol.267. -P.369 - 379.

94.Jenssen, T. Features of endothelial dysfuntion in early diabetic nephropathy / T. Jenssen, B. Feldt Rasmusen // Lancet. - 1999. - V. I. - P. 461-463.

95.Karuppiah, K, et al. Suppression of eNOS-derived superoxide by caveolin-1: a biopterin-dependent mechanism/ K. Karuppiah, et al. // American Journal of

Physiology. - 2011. - № 301(3). - P. 903 - 911.

96.Kawano, H. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery / H. Kawano, T. Motoyama, O. Hirashima, N. Hirai, Y Miyao, T. Sakamoto, K. Kugiyama K, H. Ogawa H, H. Yasue // J Am Coll Cardiol. -1999. - №34(1). - P.146-154.

97.Keymel, S. Characterization of macro- and microvascular function and structure in patients with type 2 diabetes mellitus / Keymel S., Heinen Y., Balzer J., Rassaf T., Kelm M., Lauer T., Heiss C.// Am J Cardiovasc Dis. -2011. - № 1(1). -P. 6875.

98.Kishi, T. Rho-kinase inhibitor improves increased vascular resistance and impaired vasodilation of the forearm in patients with heart failure / T. Kishi, Y. Hirooka, A. Masumoto, et al.// Circulation. -2005. - № 111(21). - P. 27412747.

99.Kobayashi, T. The PI3 - K/ Akt pathway: roles related to alteration in vasomotor response in diabetic models / T. Kobayashi, T. Matsumoto, K. Kamata // Yournal Smooth Muscle Res.- 2005. - № 41 (6). - P.283 - 302.

100. Koska, J. Improvement of postprandial endothelial function after a single dose of exenatide in individuals with impaired glucose tolerance and recent-onset type 2 diabetes / J. Koska, EA Schwartz, MP Mullin, DC Schwenke, PD Reaven. //Diabetes Care. -2010. -33(5). - P. 1028-1030.

101. Landmesser, U. Toward understanding of extracellular superoxide dismutase regulation in atherosclerosis. A novel role of uric acid?/ U. Landmesser, H. Drexler // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2002; - №22 (9). -P.1367-1368.

102. Lee, T. Activation of protein kinase C by elevation of glucose concentration; proposal for a mechanism in the developement of diabetic vascular complications / T. Lee, A. Saltsman, H. Ohashi, G. King // Proc. Ntl Acad. Sci. -1989. - №86. - P. 5141-5145.

103. Mallat, Z. Rho-associated protein kinase contributes to early atherosclerotic lesion formation in mice. / Z. Mallat, A. Gojova, V. Sauzeau, et al. / Circulation Research. -2003. - № 93(9). - P.884-888.

104. Ming, XF. Rho GTPase/Rho kinase negatively regulates endothelial nitric oxide synthase phosphorylation through the inhibition of protein kinase B/Akt in human endothelial cells / XF. Ming, H. Viswambharan, C. Barandier, et al. // Molecular and Cellular Biology. -2002. - №22 (24). - P. 8467-8477.

105. Naruse, M. Insulin resistance and vascular function / M. Naruse, A. Tanabe, S. Takagi, K. Tago, K. Takano // Nippon Rinsho. - 2000. - № 58(2). - P. 34- 47.

106. Esposito, LA. Mitochondrial oxidative stress in mice lacking the glutathione peroxidase-1 gene / LA. Esposito, JE. Kokoszka, KG. Waymire, B. Cottrell, GR. MacGregor, DC. Wallace // Free Radical Biology and Medicine. -2000. -№28(5). - P. 754-766.

107. Nguyen, T. Inflammatory, hemostatic, and other novel biomarkers for diabetic retinopathy / T. Nguyen, E. Alibrachim, R. Klein // Diabetes care. -2009. - V. 32, № 9. - P. 1704-1709.

108. Olukman, M. Apocynin restores endothelial dysfunction in streptozotocin diabetic rats through regulation of nitric oxide synthase and NADPH oxidase expressions / M. Olukman, CE Orhan, FG Qelenk, S. Ülker //Journal of Diabetes and Its Complications. - 2010. - № 24(6). - P.415 - 423.

109. Satchell, S.C. What is the mechanism of microalbuminuria in diabetes: a role for the glomerular endothelium? / S.C. Satchell, JE. Tooke // Diabetologia. -2008. - № 51(5). -P.714 - 725.

110. Schram, MT. Kostense PJ, Van Dijk RAJM, et al. Diabetes, pulse pressure and cardiovascular mortality: the Hoorn Study / MT. Schram, PJ Kostense, Van Dijk RAJM, et al. //Journal of Hypertension. -2002. - №20 (9). - P. 1743-1751.

111. Siroen, M.P. Modulation of asymmetric dimethylarginine in critically ill

patients receiving intensive insulin treatment: a possible explanation of reduced morbidity and mortality? / M.P. Siroen // Crit. Care Medicine. - 2005. - Vol. 33.

- № 3. - P. 504 - 510.

112. Soares, AL. Elevated plasma factor VIII and von Willebrand factor in women with type 2 diabetes: inflammatory reaction, endothelial perturbation or else? / AL. Soares , RS Kazmi , MA Borges , PW Rosario , AP Fernandes , MO Sousa , BA Lwaleed , MG Carvalho .// Blood Coagul Fibrinolysis. - 2011. - № 22 (7). -P. 5.

113. SPSS Version 10 Einfuhrung in die modern Datenanalyse under Windows / A. Buhl, P. Zofel. - M., Diasoft - 2005. - 603 c.

114. Steinberg HO. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction Implications for the syndrome of insulin resistance / HO. Steinberg, H. Chaker, R. Leaming, A. Johnson, G. Brechtel AD. Baron //J Clin Invest. -1996. -№97 (11). - 2601-2610.

115. Surdaski, A. Reduced urinary excretion of nitric oxide metabolites and increased plasma levels of asymmetric dimethylarginine in men with essential hypertension. / A. Surdaski // Y. Cardiovasculare Pharmacology. - 1999. - Vol. 33. -№ 1. - p. 652 - 658.

116. Thanh, T. et al. Inflammatory, Hemostatic, and Other Novel Biomarkers for Diabetic Retinopathy / T. Thanh et al. // Diabetes Care. - 2009. - V. 32, № 9.

- P. 1704-1709.

117. The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Stady / New English J. Med. - 2010. - 363: 233 - 44.

118. Tiefenbacher, CP, Kreuzer J. Nitric oxide-mediated endothelial dysfunction—is there need to treat?/ CP. Tiefenbacher, J. Kreuzer //Current Vascular Pharmacology. —2003. — № 1(2) — P. 123-133.

119. Uchimura K. Changes in superoxide dismutase activities and concentrations and myeloperoxidase activities in leukocytes from patients with

diabetes mellitus / K. Uchimura, A. Nagasaka, R. Hayashi, et al.//Journal of Diabetes and its Complications. —1999. — № 13(5-6). —P. 264-270.

120. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34) // Lancet. —1998. —Vol. 352. —P.854—865.

121. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 38. Br. Med. J. 1998; 317: 705-13.

122. Vasquez-Vivar, J, Martasek P, Whitsett J, Joseph J, Kalyanaraman B. The ratio between tetrahydrobiopterin and oxidized tetrahydrobiopterin analogues controls superoxide release from endothelial nitric oxide synthase: an EPR spin trapping study / J.Vasquez-Vivar, P. Martasek, J. Whitsett, J. Joseph, B. Kalyanaraman // Biochemical Journal. -2002. - № 362 (3). - P.733 - 739.

123. Caveolae and endothelial dysfunction: filling the caves in cardiovascular disease / Y. Xu, H. Buikema, WH. van Gilst, RH. Henning // European Journal of Pharmacology. -2008. - № 585(2-3). - 256 - 260.

124. Yoo, Y. H. Elevated levels of plasma homocysteine and asymmetric dimethylarginine in elderly patients with stroke. / Y.H. Yoo, S.C. Lee // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 158. - № 2. - p.425 - 430.

125. Zanetti M. Gene transfer of superoxide dismutase isoforms reverses endothelial dysfunction in diabetic rabbit aorta / M. Zanetti, J Sato, ZS Katusic, T. O'Brien //American Journal of Physiology. -2001. - № 280(6). - P.2516 -2523.

Список иллюстраций

стр.

Таблица № 1. Основные функции сосудистого эндотелия..............................12

Таблица № 2. Распределение пациентов по полу и возрасту в основной и контрольной группах............................................................................36

Таблица№ 3. Структура сосудистых осложнений в группе пациентов СД 1 типа..38

Таблица №4. Клинические варианты ангиопатии в группе пациентов

с СД 1 типа........................................................................................39

Таблица№ 5. Структура сосудистых осложнений в группе пациентов СД 2 типа.41

Таблица № 6. Клинические варианты ангиопатии в группе пациентов

с СД 2 типа........................................................................................42

Таблица № 7. Оценка соответствия распределения эндотелина-1, ффВ и е - NOS в основной и контрольных группах закону нормального распределения...........54

Таблица № 8. Содержание циркулирующих маркеров ДЭ в крови пациентов с СД, АГ и контрольной группы......................................................................56

Таблица № 9. Референсные значения эндотелина-1, ффВ и е-NOS в группе контроля............................................................................................56

Таблица № 10. Количество лиц, имеющих повышенные уровни эндотелина-1, ффВ и е-NOS в группе СД, АГ и здоровых лиц относительно референсного значения для контрольной

группы............................................................57

Таблица № 11. Референсные значения эндотелина-1, ффВ и е-КОБ

в группе пациентов с СД.......................................................................57

Таблица № 12. Количество лиц, имеющих повышенные уровни эндотелина-1, ффВ и е-ЫОБ в основной группе, группах сравнения и контроля относительно пограничного референсного значения для

СД.............................................58

Таблица № 13. Содержание маркеров дисфункции эндотелия

при СД 1 и 2 типа.................................................................................59

Таблица № 14. Количество лиц, имеющих повышенные уровни эндотелина-1, ффВ и е-ЫОБ в основной группе, группах сравнения и контроля относительно пограничного референсного значения для

СД.............................................60

Таблица № 15 . Содержание циркулирующих маркеров ДЭ у лиц с СД в зависимости от длительности заболевания.................................................61

Таблица № 16. Уровень циркулирующих маркеров эндотелиальной дисфункции у пациентов с СД в зависимости от качества контроля углеводного обмена..........63

Таблица № 17. Частота обнаружения ДЭ у пациентов с СД в зависимости от наличия факторов сердечно - сосудистого риска..........................................64

Таблица № 18. Содержание циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД 1 и 2 типа в зависимости от характера сахароснижающей терапии........................66

Таблица № 19. Уровень циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД в зависимости от наличия и характера ДАП..................................................67

Таблица № 20. Уровень циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД в зависимости от стадии ДР.....................................................................68

Таблица № 21. Уровень циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД в зависимости от стадии ДН.....................................................................69

Таблица № 22. Сравнительная частота обнаружения маркеров ДЭ при ДАП......70

Таблица № 23.Взаимосвязь уровней эндотелина-1, ффВ и е-NOS с основными лабораторными показателями при СД,

г.....................................................74

Таб. № 24. Корреляционная взаимосвязь циркулирующих маркеров ДЭ с некоторыми общепринятыми лабораторными показателями у пациентов

с СД, R....................................................................................................75

Таблица № 25. Взаимосвязь циркулирующих маркеров ДЭ между и некоторых общепринятых лабораторных показателей у пациентов с СД в зависимости от различных видов ДАП, R.......................................................................77

Таблица № 26. Оценка эффективности определения уровней эндотелина -1, ффВ и е-NOS для диагностики различных видов ДАП.........................................78

Таблица № 27. Референсные значения маркеров ДЭ для диагностики различных видов ДАП.........................................................................................84

Таблица № 28. Аналитические характеристики определения уровней эндотелина-1, ффВ и e- NOS при ДАП.....................................................................85

Рисунок № 1. Распределение больных СД 1 типа в зависимости от длительности заболевания.......................................................................................37

Рисунок № 2. Распределение больных СД 1 типа в зависимости от длительности заболевания.......................................................................................40

Рисунок № 3. Частота выявления признаков ДЭ у пациентов с СД в зависимости от наличия факторов сердечно - сосудистого риска.......................................65

Рисунок № 4. ROC-кривые для оценки возможности определения эндотелина-1,

ффВ и е-КОБ для диагностики ДР............................................................79

Рисунок № 5. ЯОС-кривые для оценки возможности определения эндотелина-1,ффВ и е-КОБ для диагностики ДН.......................................................80

Рисунок № 6. ЯОС-кривые для оценки возможности определения эндотелина-1, ффВ и е-КОБ для диагностики ДП..........................................................81

Рисунок № 7. ЯОС-кривые для оценки возможности определения эндотелина-1, ффВ и е-ЫОБ для диагностики ДМАП......................................................83

Рисунок № 8. Методика определение референсного значения эндотелина-1, ффВ и е-ШБ...............................................................................................84