Клиническое значение полиморфизма гена 5 -редуктазы и гена андрогенорецепторов при раке предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат медицинских наук Тузов, Даниил Юрьевич

• Тузов, Даниил Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тузов, Даниил Юрьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА ПЕРВАЯ. Обзор литературы

1.1. Этиология рака предстательной железы.И

1.2. Гормональная регуляция роста и функции предстательной железы.

1.3. Действие андрогенов в предстательной железе.

1.4. Андрогеновый рецептор. Экспрессия. Канцерогенез. Регуляция простат-специфического антигена.

1.5. Ген андрогенового рецептора: хромосомная локализация и структура гена.

1.6. Андрогенрегуляторные гены и их полиморфизмы.

ГЛАВА ВТОРАЯ.

Общая характеристика наблюдений и методов исследования

2.1. Общая характеристика исследуемых больных.

2.2. Общая характеристика методов обследования.

ГЛАВА ТРЕТЬЯ. Полученные результаты и их обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение полиморфизма гена 5 -редуктазы и гена андрогенорецепторов при раке предстательной железы»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Рак предстательной железы - одно из самых распространенных заболеваний в мире. В структуре онкологических заболеваний в ряде стран рак предстательной железы выходит на 2-3 место после рака легких и желудка, а в США - на первое место. Ежегодно в мире выявляется до 400 тыс. случаев рака предстательной железы. Летальность в первый год жизни после верификации диагноза составляет около 30%, что говорит, о низкой выявляемости заболевания на начальных его стадиях и поздней обращаемости пациента [3].

На основании современных данных об эпидемиологии рака простаты предполагалось, что в 2003 г. в США будет диагностировано 223 000 новых случаев рака предстательной железы, а 28 590 больных погибнут вследствие данного заболевания. В действительности же диагноз «рак простаты» был установлен у 230 110 пациентов, а в 29 900 случаях был констатирован летальный исход [7].

В настоящее время заболеваемость РПЖ неуклонно растет, в России на 2005 год она составила 17,8 на 100 тыс. мужского населения [5].

Выявление болезни на ранних стадиях является первоочередной задачей клиницистов. Широкое внедрение в повседневную практику определения простатического специфического антигена (ПСА) в сочетании с трансректальной мультифокальной биопсией предстательной железы под ультразвуковым наведением позволило выявлять большее количество заболеваний на ранних стадиях, когда применимо радикальное лечение [4].

Однако уровень простатического специфического антигена, может увеличиваться в силу ряда причин, тем самым в некоторых случаях приводя к диагностике клинически не значимых форм рака предстательной железы.

Таким образом, важны не только своевременное выявление заболевания, но и возможность, прогнозировать дальнейшее его течение, выявление потенциально агрессивных его форм.

Быстрые темпы роста заболевания заставляют более углубленно изучать молекулярно-генетические аспекты рака предстательной железы. Молекулярной онкологии отведена важная роль в понимании механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования рака предстательной железы.

Развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и злокачественный рост рака предстательной железы неразрывно связаны с влиянием андрогенов на внутриклеточные процессы клеток предстательной железы.

Поиск генетических маркеров часто основывается на свойствах гена и путях метаболизма его белковой продукции. Таким образом, гены, вовлеченные в каскад биосинтеза и метаболизма андрогенов, можно выделить как вероятные факторы прогноза рака простаты. Основными являются ген андрогенового рецептора (АК), кодирующий рецепторы к андрогенам, а также ген 5а-редуктазы (81Ю5А2\ кодирующий фермент 5-а редуктазу, который преобразует тестостерон в гораздо более активный внутриклеточный дегидротестостерон. По данным ряда исследователей, полиморфизмы выше перечисленных генов могут оказывать влияние на канцерогенез [30,113,55,79], однако результаты проведенных исследований весьма противоречивы.

Одновременное существование в популяции нескольких аллельных вариантов какого-либо гена называется полиморфизмом. Судить о наличии в популяции полиморфизма можно по различию в фенотипах, соответствующих разным аллелям, либо по характеру ДНК, несущей разные аллели.

Полиморфизм на уровне фенотипа объясняется одновременным существованием в одной популяции как аллеля дикого типа, так и серии мутантных аллелей. Мутации изменяют продукт гена, как следствие этого функции продукта гена оказываются измененными. Это может приводить к изменению фенотипа. Наибольший интерес представляют внутригенные изменения.

Учитывая вышеизложенное, проведение дальнейших исследований по изучению молекулярно-биологических факторов прогноза течения и прогрессии рака предстательной железы представляется нам актуальным. В настоящей работе приведены результаты анализа распределения полиморфизмов А49Т и У89Ь гена 8Я05А2, а так же полиморфизм С АО гена андрогенового рецептора у пациентов, страдающих РПЖ, и оценка их прогностической значимости.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Определить клиническое и прогностическое значение полиморфизмов генов 8Я05А2 и АЯ при раке предстательной железы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проанализировать распределение полиморфизма А49Т гена 8ВЛ5А2 при раке предстательной железы в зависимости от стадии заболевания.

2. Определить особенности аллельного распределения полиморфизма У89Ь гена 8ЯВ5А2 при раке предстательной железы, а так же в зависимости от стадии заболевания.

3. Изучить влияние аллельного распределения полиморфизмов гена АЯ при раке предстательной железы в зависимости от стадии заболевания, оценить риск развития рака предстательной железы.

4. Оценить распространенность носительства сочетания полиморфизмов генов 81Ю5А2 и АЯ, у пациентов РПЖ в зависимости от стадии заболевания. Оценить риск развития РПЖ у пациентов с данным сочетанием.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В клинических условиях, на кафедре урологии Российской Медицинской Академии Последипломного Образования на базе ГКБ им. С.П. Боткина совместно с отделением наследственных эндокринопатий и лабораторией молекулярной диагностики Эндокринологического научного центра Росмедтехнологий, проведена оценка распределения полиморфизмов А49Т и У891 гена 5-а редуктазы при раке предстательной железы. Выявлены различия изучаемых факторов при локализованном и метастатическом раке предстательной железы. Проведен анализ распределения полиморфизмов гена андрогенового рецептора при раке предстательной железы, а так же в зависимости от стадии заболевания.

Выявлена закономерность распределения полимофизма САО<20 гена АЯ у пациентов страдающих РПЖ и группы контроля.

Определена частота носительства сочетания гомозиготной аллели У¥, гена 5-а редуктазы и полиморфизма САО<20 гена андрогенового рецептора у пациентов страдающих раком предстательной железы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

В клинических условиях на кафедре урологии Российской Медицинской Академии Последипломного Образования на базе ГКБ им. С.П. Боткина совместно с отделением наследственных эндокринопатий и лабораторией молекулярной диагностики Эндокринологического научного центра Росмедтехнологий, впервые оценена практическая значимость распределения полиморфизмов гена 5-а редуктазы и гена андрогенового рецептора.

Полученные данные о носительстве полиморфизма У89Ь гена 81Ю5А2 и полиморфизма САО<20 гена андрогенового рецептора, а так же их сочетания, позволяют использовать их при ранней диагностике РПЖ и планировании тактики лечения пациентов.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Апробация работы состоялась 24 октября 2008 г. на заседании кафедры урологии и хирургической андрологии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава».

Результаты диссертационного исследования доложены в докладах:

- на конкурсе молодых ученых Московского общества урологов, где работа была признана победителем (23 декабря 2008г.), г. Москва

- совместной научной конференции урологической клиники и кафедры урологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского от 15.07.2009.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликованы 3 научных работы, одна из которых в центральной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТРАЦИИ

Заключение диссертации по теме «Урология», Тузов, Даниил Юрьевич

выводы

1. Распределение полиморфизма А49Т гена 81Ю5А2 не отличаются при раке простаты и в группе контроля. Носительство данного полиморфизма не ассоциируется с риском развития РПЖ.

2. При РПЖ гомозиготный вариант УУ гена БЯ05А2 встречается чаще чем в группе контроля (РПЖ-83% уб Контроль-44%). У пациентов носителей генотипа УУ риск развития метастатического рака предстательной железы в 1,7 раза выше, ДИ [1,3-2], чем у носителей аллели УЬ.

3. Носительство полиморфизма САО<20 гена АК выявляется во всех группах пациентов с РПЖ и повышает риск развития метастатического рака простаты в 3 раза.

4. Сочетание носительства полиморфизмов УУ+САС<20 генов 81Ю5А2 и АЯ встречаются у пациентов страдающих РПЖ чаще, чем в группе контроля (РПЖ-33% Контроль-3%) и характерно для пациентов с генерализованной формой РПЖ. При данном сочетании риск развития метастатической формы рака предстательной железы возрастает в 4,7 раза [ДИ 2-8,2].

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных с симптомами нижних мочевых путей наряду с определением уровня простат специфического антигена, целесообразно выявлять носительство гомозиготного полиморфизма ¥89Ь гена 8ЯВ5А2, который является врожденным предиктором в выявлении генерализованной формы рака предстательной железы.

2, Пациентам с верифицированным раком предстательной железы необходимо определение полиморфизма САО<20 гена ЛЯ, частота которого увеличивается в зависимости от стадии заболевания и служит прогностическим фактором в диагностике агрессивных форм рака простаты.

3. При подозрении на генерализацию процесса у пациентов страдающих раком предстательной железы наряду с общепринятыми методами исследования целесообразно определять сочетание гомозиготного полиморфизма ¥89Ь гена 8ЯВ5А2 и полиморфизма САО<20 гена А Я, указывающие на развитие метастатической формы рака предстательной железы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тузов, Даниил Юрьевич, 2010 год

1. Гарин A.M., Хлебнов А.В.Справочник практической химиотерапии опухолей. // М. Росмэн 1995. - 309 с.

2. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супресеоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. // Биохимия. -2000. Т. 65. - С 5-33.

3. Кушлинский Н.Е., Соловьев Ю.Н., Трапезникова М.Ф. Рак предстательной железы. // М.; РИСО РАМН 2003 - 11-20.

4. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Степанов В.Н. Дифференциальная диагностика опухолей предстательной железы с помощью определения уровня простат-специфического антигена сыворотки крови. // Пособие для врачей. М., МЕДпресс; 2000.

5. Сивков А.В. Скрининг рака предстательной железы. // Методические рекомендации. 2006.

6. Чиссов В.И., Дарьялова C.JL Клинические рекомендации. // М., ГЕОТАР Медицина. - 2006.7. ACS. Statistics. 2004.

7. Alers J., Rochat J., Kritenburg P. Identification of genetic markers for prostatic cancer progression. // Lab. Invest. 2000. - 80 - 931-942.

8. Andersson S., Berman DM., Jenkins EP. Deletion of steroid 5a-reductase-2 gene in male pseudohermaphroditism. // Nature. 1991. - 354 - 159161.

9. Andersson S., Russell DW. Structural and biochemical properties of cloned and expressed human and rat steroid 5a-reductases. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - 87 - 3640-3644.

10. Aran S. Singh., Cindy H. Chau., Douglas K. P. // Urology. 2005. - 2 - 2 -101-107.

11. Ball SE. Population distribution and effects on drug metabolism of a genetic variant in the 51 promoter region of CYP3A4. // Clin. Pharmacol. Ther. 1999.-66-288-294.

12. Bonkhoff H., Stein U., Aumuller G. Differential expression of 5 alpha-reductase isoenzymes in the human prostate and prostatic carcinomas. // Prostate. 1996. - 29 - 261-267.

13. Botchkina G.I., Kim R.H., Botchkina I.L. Noninvasive detection of prostate cancer by quantitative analysis of telomerase activity. // Clin. Cancer Res. -2005.-11(9)-3243-3249.

14. Brown CJ., Goss SJ., Lubahn DB. Androgen receptor locus on the human X chromosome: Regional localization to Xqll-12 and description of a DNA polymorphism. // Am. J. Hum. Genet. -1989. 44 - 264-269.

15. Burchardt M., Burchardt T., Chen MW. Vascular endothelial growth factor-A expression in the rat ventral prostate gland and the early effects of castration. //Prostate. 2002. - 43 - 184-194.

16. Carey AH., Waterworth D., Patel K. Polycystic ovaries and premature male pattern baldness are associated with one allele of the steroid metabolism gene CYP17. // Human Molecular Genetics. 1994. - 3 -1873-1876.

17. Chamberlain NL., Driver ED., Miesfeld R. The length and location of CAG trinucleotide repeats in the androgen receptor N-terminal domain affect transactivation function. // Nucl. Acids. Res. 1994. 22 -31813186.

18. Chambers A.F., Matrisian L.M. Changing views of the role of matrix metalloproteinases in metastasis. II J. Natl. Cancer Inst. 1997. - 89(17) -1260-1270.

19. Chang BL. Polymorphisms in the CYP1B1 gene are associated with increased risk of prostate cancer. // Br. J. Cancer. 2003. - 89 - 15241529.

20. Chang C., Kokontis J., Liao S. Structural analysis of complementary DNA and amino acid sequences of the human and rat androgen receptors. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1998. - 85 - 7211-7215.

21. Chodak GW., Kranc DM., Puy LA. Nuclear localization of androgen receptor in heterogeneous samples of normal, hyperplastic and neoplastic human prostate. // J. Urol. 1992. - 147 - 798-803.

22. Cicek MS., Conti DV., Curran A. Association of prostate cancer risk and aggressiveness to androgen pathway genes: SRD5A2, CYP17, and the AR. // Prostate. 2004. - 1 - 59(1) - 69-76.

23. Cleutjens K., Van der Korput H., van Eekelen C. An androgen response element in a far upstream enhancer region is essential for high, androgen-regulated activity of the prostate-specific antigen promoter. // Mol. Endocrinol. 1997. -11 -148-161.

24. Cleutjens K., van Eekelen C., Van der Korput H. Two androgen response regions cooperate in steroid hormone regulated activity of the prostatespecific antigen promoter. // J. Biol. Chem. 1996. - 271 - 63796388.

25. Coetzee GA., Ross RK. Re: "Prostate cancer and the androgen receptor." (Letter). //J. Natl. Cancer Inst. 1994 - 86 - 872-3.

26. Correa-Cerro L., Wöhr G., Haussler J. (CAG)n CAA and GGN repeats in the human androgen receptor gene are not associated with prostate cancer in a French-German population. // Eur. J. Hum. Genet. 1999. - 7 - 357362.

27. Cunningham JM., Shan A., Wick MJ. Allelic imbalance and microsatellite instability in prostatic adenocarcinoma. // Cancer. Res. 1996. - 56 -4475-4482.

28. Cussenot O., Valeri A., Berthon P. Hereditary prostate cancer and other genetic predispositions to prostate cancer. // Urol. Int. 1998. - 60(suppl 2) -304.

29. Cynthia A., Heinlen., Chawnshang Chang. Androgen Receptor in Prostate Cancer. // Endocrine Reviews. 2004. - 25(2) - 6308.

30. Deslypere JP., Young M., Wilson JD. Testosterone and 5 alpha-dihydrotestosterone interact differently with the androgen receptor to enhance transcription of the MMTV-CAT reporter gene. // Mol. Cell. Endocrinol. 1992. - 88 - 15-22.

31. Devgan SA., Henderson BE., Yu MC. Genetic variation of 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type n in three racial/ethnic groups: implications for prostate cancer risk. // Prostate. 1997. 33 - 9-12.

32. Edward P. Molecular Biology of the Androgen Receptor. // Journal of Clinical Oncology. 2002. - 20 - 13 - 3001-3015.

33. Edwards A., Hammond HA., Jin L. Genetic variation at five trimeric and tetrameric tandem repeat loci in four human population groups. // Genomics. 1992. - 12 - 241-253.

34. Edwards SM., Badzioch MD., Minter R. Androgen receptor polymorphisms: association with prostate cancer risk, relapse, and overall survival. // Int. J. Cancer 1999. - 84 - 458-465.

35. El-Gehani, F., Zhang, F. P., Pakarinen, P. Gonadotropin-independent regulation of steroidogenesis in the fetal rat testis. // Biol. Reprod. 1998. -58-116-123.

36. Evans RM. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. // Science. 1988. - 240 - 889-895.

37. Farnsworth WE., Brown JR. Androgen of the human prostate. // Endocr. Res. Commun. 1976. - 3 - 105-117.

38. Farnsworth WE. Estrogen in the etiopathogenesis of BPH. // Prostate. -1999.-41-263-274.

39. Feldman D. Androgen and vitamin D receptor gene polymorphisms: the long and short of prostate cancer risk. // J. Natl. Cancer. Inst. 1997. - 85 -1571-1579.

40. Gao T., Marcelli M., McPhaul MJ. Transcriptional activation and transient expression of the human androgen receptor. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1996. - 59 - 9-20.

41. George FW., Johnson L., Wilson JD. The effect of a 5 alphareductase inhibitor on androgen physiology in the immature male rat. // Endocrinology. 1989. - 125 - 2434-2438.

42. Gill G., Pascal E., Tseng ZH. A glutamine-rich hydrophobic patch in transcription factor Spl contacts the dTAFIIllO component of the Drosophila TFIID complex and mediates transcriptional activation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - 91 - 192-196.

43. Giovannucci E., Stampfer MJ., Krithivas K. The CAG repeat within the androgen receptor gene and its relationship to prostate cancer. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - 94 - 3320-3323.

44. Gorge D. The role androgen receptor and prostate cancer. // Clin. Cancer Res. 2003. - 11 - 3273-3279.

45. Greene GL., Gilna P., Waterfield M. Sequence and expression of human estrogen receptor complementary DNA. // Science. 1986. - 231 - 11501154.

46. Gronberg H., Damber L., Damber JE. Total food consumption and body mass index in relation to prostate cancer risk: a casecontrol study in Sweden with prospectively collected exposure data. // J. Urol. 1996. -155 - 969-74.

47. Gsur A., Bernhofer G., Hinteregger S. A polymorphism in the CYP17 gene is associated with prostate cancer risk. // International Journal of Cancer. 2000. - 87 - 434-437.

48. Gupta C. The role of estrogen receptor, androgen receptor and growth factors in diethylstilbestrol-induced programming of prostate differentiation. // Urol. Res. 2000. - 28 - 223-229.

49. Gutman A., Gutman E. An acid A phosphate occuring in the serum of patients with metastasizing carcinoma of the prostate gland. // J. Clin. Invest. 1938. - 17 - 473-478.

50. Haiman CA., Stampfer MJ., Giovannuci E. The relationship between a polymorphism in CYP17 with plasma hormone levels and prostate cancer. // Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. 2001. - 10 - 743748.

51. Hakimi JM., Schoenberg MP., Rondinelli RH. Androgen receptor variants with short glutamine or glycine repeats may identify unique subpopulations of men with prostate cancer. // Clin. Cancer Res. 1997. -3 -1599-1608.

52. Hiramatsu M., Maehara I., Ozaki M. Aromatase in hyperplasia and carcinoma of the human prostate. // Prostate. 1997. - 31 - 118-124.

53. Hsing AW., Gao YT., Wu G. Polymorphic CAG and GGN repeat lengths in the androgen receptor and prostate cancer risk: a population-based case control study in China. // Cancer Res. 2000. - 60 - 5111-5116.

54. Imperato-McGinley J., Gautier T., Zirinsky K. Prostate visualization studies in males homozygous and heterozygous for 5 alpha-reductase deficiency. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - 75 - 1022-1026.

55. Ingles SA., Ross RK., Yu MC. Association of prostate cancer risk with genetic polymorphisms in vitamin D receptor and androgen receptor. // J. Natl. Cancer Inst. 1997. - 89 -166-170.

56. Irvine RA., Yu MC., Ross RK. The CAG and GGC microsatellites of the androgen receptor gene are in linkage disequilibrium in men with prostate cancer. // Cancer Res. 1995. - 55 - 1937-1940.

57. Jenkins EP., Hsieh C-L., Milatovich A. // Genomics. 1991. - 11 - 11021112.

58. Jenster G., van der Korput H., van Vroonhoven C. Domains of the androgen receptor involved in steroid binding, transcriptional activation, and subcellular localization. // Mol. Endocrinol. 1991. - 5 - 1396-1404.

59. Kamradt J., Drosse C.? Kalkbrenner S. Telomerase activity and telomerase subunit gene expression levels are not related in prostate cancer: a realtime quantification and in situ hybridization study. // Lab. Invest. 2003. - 83 - 623-633.

60. Kibel A.S., Faith D.A., Bova G.S. Loss of heterozygosity at 12P12-13 in primary and metastatic prostate adenocarcinoma. // J. Urol. 2000. - 164 -192-196.

61. Kittles RA., Panguluri RK., Chen W. Cypl7 promoter variant associated with prostate cancer aggressiveness in African Americans. // Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. 2001. - 10 - 943-947.

62. Kittles RA. CYP3A4-V and prostate cancer in African Americans: causal or confounding association because of population stratification? // Hum. Genet. 2002. - 110 - 553-560.

63. Kleinbloesem CH. Variability in nifedipine pharmacokinetics and dynamics: a new oxidation polymorphism in man. // Biochem. Pharmacol. -1984.-33-3721-3724.

64. Kuiper GG., Enmark E., Pelto-Huikko M. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996.-93-5925-5930.

65. Kurita T., Medina R.T., Mills A.A. Role of p63 and basal cells in the prostate. // Development. 2004. -131(20) - 4955-4964.

66. La Spada., Wilson EM., Lubahn DB. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. //Nature. 1991. - 352 -77-79.

67. Labrie F., Sugimoto Y., Labrie F. The V Structure of human type II 5 alpha-reductase gene. // Endocrinol. 1992. - 131 - 1571-1573.

68. Lamharzi N., Johnson M., Goodman G. Polymorphic markers in the 5 alpha-reductase type II gene and the incidence of prostate cancer. // Int. J. Cancer. 2003. - 1 - 105(4) - 480-483.

69. Latil AG., Azzouzi R., Cancel GS. Prostate carcinoma risk and allelic variants of genes involved in androgen biosynthesis and metabolism pathways. II Cancer. 2001. - 92 - 1130-1137.

70. Lau KM., La Spina M., Long J. Expression of estrogen receptor (ER)-alpha and ER-beta in normal and malignant prostatic epithelial cells: regulation by methylation and involvement in growth regulation. // Cancer Res. -2000. -60-3175-3182.

71. Lee DK.} Chang C. Endocrine mechanisms of disease: expression and degradation of androgen receptor: mechanism and clinical implication. // J Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - 88 - 4043-4054.

72. Lilja H., Reigman P., Vliestra RJ. A kallikrein-like serine protease in prostatic fluid cleaves the predominant seminal vesicle protein. // J. Clin. Invest. 1985. - 76 - 1899-1903.

73. Lin H., Wang L., Hu Y. Phosphorylation-dependent ubiquitylation and degradation of androgen receptor by Akt require Mdm2 E3 ligase. // EMBO. J. 2002. - 21 - 4037-4048.

74. Lu S., Tsai SY., Tsai MJ. Regulation of androgen-dependent prostatic cancer cell growth: androgen regulation of CDK2, CDK4, and CKI pl6 genes. // Cancer Research. 1997. - 57 - 4111-4116.

75. Lubahn DB., Joseph DR., Sar M. The human androgen receptor: complementary deoxyribonucleic acid cloning, sequence analysis and gene expression in the prostate. // Mol. Endocrinol. 1988. - 2 - 12651275.

76. Lunn RM., Bell DA., Mohler JL. Prostate cancer risk and polymorphism in 17 hydroxylase (CYP17) and steroid reductase (SRD5A2). // Carcinogenesis. -1999.-20- 1727-1731.

77. Luo J., Dunn TA., Ewing CM. Decreased gene expression of steroid 5 alpha-reductase 2 in human prostate cancer: implications for finasteride therapy of prostate carcinoma. // Prostate. 2003 - 57 - 134-139.

78. Lynn N., Robert C. Douglas., Catherine B. Type 1 and Type 2 5a-Reductase Expression in the Development and Progression of Prostate Cancer. //Eur. Urol. -2007.

79. Makridakis N., Ross RK., Pike MC. A prevalent missense substitution that modulates activity of prostatic steroid 5a-reductase. // Cancer. Res. -1997.-57-1020-1022.

80. Makridakis NM., Reichardt JK. Molecular epidemiology of hormone-metabolic loci in prostate cancer. // Epidemiologic Reviews. 2001. - 23 -24-29.

81. Makridakis NM., Ross RK., Pike MC. Association of mis-sense substitution in SRD5A2 gene with prostate cancer in African-American and Hispanic men in Los Angeles, USA. // Lancet. 1999. - 354 - 975978.

82. Makridakis NM., di Salle E., Reichardt JK. Biochemical and pharmacogenetic dissection of human steroid 5a-reductase type II. // Pharmacogenetics. 2000. - 10 - 407-413.

83. Manni A., Santen RJ. Endocrine aspects of prostate cancer. Principles and practice of endocrinology and metabolism. // Lippincott. 1995. - 18751884.

84. Modugno F., Weissfeld JL., Trump DL. Allelic variants of aromatase and the androgen and estrogen receptors: toward a multigenic model of prostate cancer risk. // Clinical Cancer Research. 2001. - 7 - 3092-3096.

85. Morgia G., Falsaperla M., Malaponte G. Matrix metalloproteinases as diagnostic (MMP-13) and prognostic (MMP-2, MMP-9) markers of prostate cancer. // Urol. Res. 2005. - 33(1) - 44-50.

86. Morin G.B. The human telomere terminal transferase enzyme is a ribonucleoprotein that synthesizes TTAGGG repeats. // Cell. -1991.-59 -521.

87. Mosselman S., Polman J., Dijkema R. ER beta: identification and characterization of a novel human estrogen receptor. // FEBS Lett. -1996.-392-49-53.

88. Nick M., Celeste L., Makridakis. Steroid 5- Reductase Type II V89L Substitution Is Not Associated with Risk of Prostate Cancer in a Multiethnic Population Study. // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. -2002. -11-417-418.

89. Niu Y., Xy Y., Zhang J. Proliferation and differentiation of prostatic stromal cells. // BJU. Int. 2001. - 87 - 386-393.

90. Normington K., Russell DW. Tissue distribution and kinetic characteristics of rat steroid 5 alpha-reductase isozymes. Evidence for distinct physiological functions. // J Biol. Chem. 1992. - 267 - 1954819554.

91. Ntais C., Polycarpou A., Ioannidis JP. Association between CYP17 gene polymorphism with the risk of prostate cancer: a meta-analysis. // Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. 2003. - 12 - 120-126.

92. Nupponen NN., Kakkola L., Koivisto P. Genetic alterations in hormone refractory recurrent prostate carcinomas. // Am. J. Pathol. 1998. — 153 — 141-148.

93. Oesterling J.E. Prostate-specific antigen and diagnosing early malignancies of the prostate. // J. Cell Biochem. Suppl. 1992. - 16H -31-43.

94. Ogawa S., Inoue S., Watanabe T. The complete primary structure of human estrogen receptor beta (hER beta) and its heterodimerization with ER alpha in vivo and in vitro. // Biochem. Biophys. Res. Cornmun. -1998.-243- 122-126.

95. Parkin DM., Muir GS ., Whelan SL. International Agency for Research on Cancer. // Cancer incidence in five continents. 1992. - IARC scientific publication no. 120. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer.

96. Partin A.W., Criley S.R ., Subong E.N. Standard versus age-specific prostate specific antigen reference ranges among men with clinically localized prostate cancer: A pathological analysis. // J. Urol. 1996. -155(4)- 1336-1339.

97. Petrow V. The dihydrotestosterone (DHT) hypothesis of prostate cancer and its therapeutic implications. // Prostate. 1986. - 9 - 343-361.

98. Picado-Leonard J., Miller WL. Cloning and sequence of the human gene for P450cl7(steroidl7alphahydroxylase/17,201yase): similarity with the gene for P450c21. // DNA. -1987. 6 - 439-448.

99. Plummer SJ. CYP3A4 and CYP3A5 genotypes, haplotypes, and risk of prostate cancer. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003. - 12 -928-932.

100. Rebbeck TR. Modification of clinical presentation of prostate tumors by a novel genetic variant in CYP3A4. // J. Natl. Cancer. Inst. 1998. - 90 -1225-1229.

101. Reichardt JK., Makridakis N., Henderson BE. Genetic variability of the human SRD5A2 gene: Implications for prostate cancer risk. // Cancer. Res. 1995. - 55 - 3973-3975.

102. Reigman P., Vliestra RJ., van der Korput J. Characterization of the prostate specific antigen gene: a novel kallikrein-like gene. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. - 159 - 95-102.

103. Ross RK., Pike MC., Coetzee GA Androgen metabolism and prostate cancer: establishing a model of genetic susceptibility. // Cancer Res. -1998.-58-4497-4504.

104. Royuela M., de Miguel MP., Bethencourt FR. Estrogen receptors alpha and beta in the normal, hyperplastic and carcinomatous human prostate. // J. Endocrinol. 2001. - 168 - 447-454.

105. Russell DW., Wilson JD Steroid 5 alpha-reductase: two genes/two enzymes. // Ann. Rev. Biochem. 1994. - 63 - 25-61.

106. Sadi MV., Walsh PC., Barrack ER. Immunohistochemical study of androgen receptors in metastatic prostate cancer. // Cancer. -1991.-67 -3057-3064.

107. Schatzl G., Madersbacher S., Gsur A. Association of polymorphisms within androgen receptor, 5a-reductase, and PSA genes with prostate volume, clinical parameters, and endocrine status in elderly men. // Prostate. 2002! - 52 - 130-138.

108. Schlechte H.H., Lenc V. S., Huebsch A. p-53 Mutation im Prostategewebe priamar benigner Digititat eine Risiko factor fur Entwiclung eines Prostatacarzinoms? // 52 Kongress DGU. - 2000. - abst p.-6-10.

109. Semaan M., Jovenin N., Birembaut P. Prognostic value of stromal immunolabelling by MMP-2, MT1-MMP and TIMP-2 in clinically localized prostate cancer. // Prog. Urol. 2005. - 15(2) - 250-254.

110. Shimada T. Catalytic properties of polymorphic human cytochrome P450 1B1 variants. // Carcinogenesis. 1999. - 20 - 1607-1613.

111. Silver RI., Wiley EL., Davis DL. Expression and regulation of steroid 5 alpha-reductase 2 in prostate disease. // J. Urol. 1994. - 152 - 433-437.

112. Simental JA., Sar M., Lane MV. Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor. // J. Biol. Chem. -1991.-266-510-518.

113. Soderstrom T., Wadelius M., Andersson S.O. 5alpha-reductase 2 polymorphisms as risk factors in prostate cancer. // Pharmacogenetics. -2002 -12(4)-307-312.

114. Soderstrom TG., Bjelfman C., Brekkan E. Messenger ribonucleic acid levels of steroid 5 alpha-reductase 2 in human prostate predict the enzyme activity. //J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001. 86 - 855-858.

115. Sommerfeld H., Meeker A. K., Piatyszek M. A. Telomerase activity: A prevalent marker of malignant human prostate tissue. // Cancer Res.1996.-56-218-222

116. Srinivasan G., Campbell E., Bashirelahi N. Androgen, estrogen, and progesterone receptors in normal and aging prostates. // Microsc. Res. Tech. 1995. - 30 - 293-304.

117. Stanford JL., Noonan EA., Iwasaki L. A polymorphism in the CYP17 gene and risk of prostate cancer. // Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. 2002. - 11 - 243-247.

118. Stanford JL., Just JJ., Gibbs M. Polymorphic repeats in the androgen receptor gene: molecular markers of prostate cancer risk. // Cancer Res.1997.-57-1194-1198.

119. Stenman UH. Prostate-specific antigen, clinical use and staging: an overview. // Br. J. Urol. 1997. - 79(Suppl 1) - 53-60.

120. Stenman UH., Leinonen J., Zhang WM. Prostatespecific antigen. // Semin. Cancer. Biol. 1999. - 9 - 83-93.

121. Takeda H., Akaura K., Masai M. Androgen receptor content of prostate carcinoma cells estimated by immunohistochemistry is related toprognosis of patients with stage D2 prostate carcinoma. // J. Cancer. -1996.-77-934-940.

122. Tang YM. Human CYP1B1 Leu432Val gene polymorphism: ethnic distribution in African-Americans, Caucasians and Chinese; oestradiolhydroxylase activity; and distribution in prostate cancer cases and controls. // Pharmacogenetics. 2000. - 10 - 761-766.

123. Thigpen AE., Silver RL, Guileyardo JM. Tissue distribution and ontogeny of steroid 5 alpha-reductase isozyme expression. // J. Clin. Invest. 1993. -92-903-910.

124. Thomas LN., Douglas RC., Vessey JP. 5 alpha-reductase type 1 immunostaining is enhanced in some prostate cancers compared with benign prostatic hyperplasia epithelium. // J. Urol. 2003. - 170 - 20192025.

125. Thomas LN., Lazier CB., Gupta R. Differential alterations in 5alpha-reductase type 1 and type 2 levels during development and progression of prostate cancer. // Prostate. 2005. - 63 - 231-239.

126. Titus MA., Gregory CW. Steroid 5alphareductase isozymes I and II in recurrent prostate cancer. // Clin. Cancer. Res. 2005. - 11 - 4365-4371.

127. Tong M., Xu Z., Ai JK. Assotiation of polymorphism in testosterone 5-alpha-reductase II genotype and prognosis factors of prostate cancer. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2005 - 25 - 85(19) - 1319-1321.

128. Tsugaya M., Harada N., Tozawa K. Aromatase mRNA levels in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer. // International Journal of Urology. 1996. - 3 - 292-296.

129. Verreault H., Dufort I., Simard J. Dinucleotide repeat polymorphisms in the HSD3B2 gene. // Human Molecular Genetics. 1994. - 3 - 384.

130. Wang M.C., Valenzuela L.A., Murphy G.P. Purification of a human prostate specific antigen. // Invest. Urol. 1979. - 17 - 159-163.

131. Waxman DJ. Human liver microsomal steroid metabolism: identification of the major microsomal steroid hormone 6 beta-hydroxylase cytochrome P-450 enzyme. // Arch. Biochem. Biophys. 1998. - 263 - 424-436.

132. Wright AS., Douglas RC., Thomas LN. Androgen-induced regrowth in the castrated rat ventral prostate: role of 5alpha-reductase. // Endocrinology. 1999. - 140 - 4509-4515.

133. XuY., Dalrymple SL., Becker RE. Pharmacologic basis for the enhanced efficacy of dutasteride against prostatic cancers. // Clin. Cancer. Res. — 2006.-12-4072-4079.

134. Zeigler-Johnson C. CYP3A4, CYP3A5, and CYP3A43 genotypes and haplotypes in the etiology and severity of prostate cancer. // Cancer Res. -2004.-64-8461-8467.