Клиническое значение полиморфизма HLA-специфичностей классов I, II и иммунных нарушений при множественной миеломе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Сенькина, Елена Александровна

• Сенькина, Елена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сенькина, Елена Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И ИММУННЫХ НАРУШЕНИЯХ

ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ (обзор литературы)

1.1. Этиология и патогенез множественной миеломы

1.2. НЬА-комплекс и его участие в развитии онкогематологических заболеваний.

1.3. Особенности иммунитета у больных множественной миеломой

1.4. Прогностические факторы при множественной миеломе.

ГЛАВА II. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ,

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Лабораторные методы исследования

2.3. Методы статистического анализа.

ГЛАВА III. ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ

МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ.

3.1. Распределение НЬА-маркеров классов I, II в общей группе пациентов.

3.2. Зависимость иммунохимического варианта миеломной болезни от НЬА-фенотипа.

3.3. Половые особенности распределения

НЬА-антигенов классов I, II у больных

3.4. Характер распределения НЬА-антигенов классов I, II у пациентов моложе 50 лет.

ГЛАВА IV. ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ

МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ.

4.1. Иммунный статус у больных множественной миеломой до и во время лечения.

4.2. Иммунологические показатели у больных с разными стадиями заболевания по классификации Оипе-8а1шоп.

4.3. Особенности иммунного статуса в зависимости от иммунохимического варианта миеломы.

4.4. Иммунологические показатели у пациентов молодого возраста.

4.5. Состояние иммунитета у пациентов с инфекционными осложнениями.

ГЛАВА V. ПРОГРАММА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ

МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение полиморфизма HLA-специфичностей классов I, II и иммунных нарушений при множественной миеломе»

Множественная миелома (ММ) составляет 1% среди всех онкологических заболеваний человека, и частота ее неуклонно растет [11, 112]. Болезнь отличается вариабельностью клинических проявлений, разнообразием форм и вариантов течения, что создает трудности в выборе тактики лечения. Между тем, своевременный и правильный выбор адекватной терапии решает не только вопрос продолжительности жизни пациента, но и ее качества. В связи с этим особую актуальность приобретают исследования, направленные на выявление ранних предикторов тяжести заболевания и маркеров неблагоприятного прогноза болезни. Несмотря на то, что найдено множество клинико-лабораторных признаков, коррелирующих с длительностью жизни больных, [58, 119] вопросы индивидуального прогноза при ММ остаются нерешенными.

Расовые различия частоты миеломной болезни в популяциях, а также случаи семейного наследования указывают на определенную генетическую предрасположенность к заболеванию [11, 39, 85]. Действительно, в литературе имеется немало сведений об ассоциативной связи антигенов системы главного комплекса гистосовместимости (НЬА) с онкогематологическими заболеваниями, в том числе, с множественной миеломой [18]. При этом в ряде исследований были выявлены НЬА-фенотипы, не только влияющие на предрасположенность к возникновению патологического процесса, но и обусловливающие характер течения болезни и ее прогноз. Однако данные, касающиеся изучения генетических ассоциаций при ММ, на сегодняшний день крайне противоречивы [16, 30, 36]. В связи с этим исследование клинико-генетических ассоциаций при ММ видится перспективной областью для разработки дополнительных критериев индивидуального прогнозирования течения заболевания.

Известно, что рост новообразований во многом обусловлен взаимодействием опухоли с иммунокомпетентными клетками организма [45]. Одним из факторов, определяющих вариабельность противоопухолевого иммунитета, является полиморфизм генов НЬА [21]. Функционально НЬА-молекулы вовлечены практически во все этапы активации иммунной системы организма. Являясь ключевым звеном процесса взаимодействия антигенпрезентирующей клетки с эффекторным и хелперным звеньями иммунитета, НЬА-антигены принимают участие в контроле активации фагоцитов, натуральных киллеров, секреции цитокинов. Поэтому изучение особенностей НЬА-фенотипа и показателей иммунного статуса у пациентов с ММ как значимых патогенетических и прогностических факторов является актуальным.

Цель исследования. Разработать иммуногенетические критерии прогнозирования предрасположенности и особенностей клинического течения ММ на основании изучения характера распределения НЬА-специфичностей I и П классов и оценки иммунологических показателей у больных.

Задачи исследования.

1. Изучить характер распределения НЬА-специфичностей классов I и II, их внутрилокусных и межлокусных сочетаний у больных ММ в сравнении со здоровой популяцией населения того же региона.

2. Установить наиболее информативные провоцирующие и протективные иммуногенетические признаки, характерные для ММ.

3. Определить наличие ассоциативной связи НЬА-фенотипа с иммунохимическим вариантом миеломы, полом и возрастом больных на момент выявления заболевания.

4. Охарактеризовать иммунный статус больных ММ в зависимости от возраста, стадии, варианта заболевания, проводимой химиотерапии и наличия инфекционных осложнений.

5. Оценить клиническую значимость НЬА-типирования и возможность использования его результатов в качестве дополнительного прогностического критерия у больных ММ с учетом известных в настоящее время факторов риска.

Научная новизна.

Получены новые данные, подтверждающие генетическую детерминированность течения ММ. Установлены HLA-специфичности, обусловливающие предрасположенность или устойчивость индивида, к заболеванию ММ. Определены наиболее характерные нарушения иммунитета у больных. Впервые создана программа для формирования групп риска на момент постановки диагноза, включающая HLA-маркеры и известные факторы прогноза ММ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Характер распределения HLA-специфичностей при ММ имеет существенные отличия от их распределения среди здоровых жителей той же популяции. Провоцирующими маркерами развития данного заболевания являются HLA-A19 и DRB1*09. Протективным эффектом обладает фенотип В35/ВХ.

2. Для каждого иммунохимического варианта миеломы обнаружены предрасполагающие HLA-специфичности: AI9 и В16 - для миеломы с секрецией IgG; AI О, В18, DRB1*09 и DQB 1*303 - Бенс-Джонса; превентивным для варианта IgA является HLA-A3. У женщин превентивным действием обладают HLA-B35, DRB1*01 и DQB 1*501; у мужчин -DQB 1*602-8. К заболеванию миеломой в молодом возрасте предрасполагает HLA-A28.

4. Состояние иммунной системы у больных миеломой в большей степени зависит от стадии заболевания и возраста пациента, в меньшей степени — от иммунохимического варианта; проводимая химиотерапия оказывает угнетающее влияние на иммунитет. Развитие инфекционных осложнений связано с характерными изменениями^ иммунном статусе.

5. Создана математическая модель для определения прогноза продолжительности жизни больного на момент постановки диагноза с учетом HLA-фенотипа.

Теоретическая и практическая значентюстъ работы.

Выявлено существование ассоциативной связи множественной миеломы с определенными НЬА-маркерами. Идентификация НЬА-фенотипа ММ несет полезную информацию для прогнозирования темпов развития заболевания и, следовательно, способствует выработке рациональной терапевтической тактики. Показана необходимость мониторинга иммунного статуса больных для своевременного включения в комплексное лечение антибактериальных препаратов, иммуноглобулинов.

Основные положения диссертации включены в лекционный курс для клинических ординаторов, аспирантов и врачей-гематологов на кафедре гематологии и трансфузиологии ФДПО ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия Росздрава им. акад. Е.А.Вагнера» и кафедре гематологии и геронтологии ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия Росздрава». Разработана брошюра «Множественная миелома (этиопатогенез, классификация, диагностика, прогностические факторы)» для врачей общей практики и студентов старших курсов медицинских ВУЗов, она используется при подготовке соискателей к экзамену по специальности «Гематология и переливание крови».

Апробация диссертационного материала.

Результаты исследований и основные положения работы доложены на научно-практической конференции молодых ученых «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2007), на Всероссийском совещании «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Епифановские чтения, Киров, 2008), на 2-й научно-практической конференции «Оказание медико-социальной помощи пожилым людям» (Киров, 2008), на областном обществе гематологов и трансфузиологов (Киров, 2009), на Всероссийской конференции с международным участием «Главный комплекс гистосовместимости - к 50-летию открытия» (С.-Петербург, 2009). По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 2 в рецензируемых научно-практических журналах.

Реализация работы (внедрение в практику).

Результаты работы могут использоваться в гематологических отделениях ЛПУ при определении прогноза заболевания у больных ММ. Основные положения диссертации включены в лекционный курс для клинических ординаторов, аспирантов и врачей-гематологов на кафедре гематологии и трансфузиологии ФДГТО ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия Росздрава им. акад. Е.А.Вагнера» и кафедре гематологии и геронтологии ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия Росздрава».

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, включает следующие разделы и главы: введение, обзор литературы, клиническую характеристику больных и описание методов исследования, 3 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, состоящий из 147 названий работ отечественных и зарубежных авторов и приложение. Диссертация содержит 23 таблицы и 13 рисунков, клинические примеры наблюдений.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Сенькина, Елена Александровна

выводы

1. HLA-маркерами генетической предрасположенности к развитию ММ являются аллели AI9 и DRB1*09, а также внутрилокусные и межлокусные комбинации А1/А28, В17/В18, DQB1*201/303, А10/В27, А19/В12, А28/В18, DRB1*09-DQA1*0301-DQB 1*303. Протективную роль в отношении миеломной болезни играет комбинация В35/ВХ.

2. Для каждого иммунохимического варианта ММ установлены конкретные предрасполагающие HLA-специфичности: AI9 и В16 — для миеломы с секрецией IgG; А10, В18, DRB1*09 и DQB1*303 - Бене-Джонса; превентивным для варианта IgA является HLA-A3.

3. Выявлены различия в характере распределения HLA-антигенов в зависимости от пола и возраста больных. У женщин превентивным действием обладают HLA-B35 и DQB 1*501. Развитие заболевания у лиц моложе 50 лет ассоциируется с антигеном HLA-A28.

4. Признаки иммунной недостаточности у больных ММ чаще выявляются во II и III стадиях заболевания, у пациентов пожилого возраста, при иммунохимических вариантах IgA и IgG; проводимая химиотерапия усугубляет нарушения иммунитета. Снижение показателей клеточного и гуморального иммунитета сопровождается повышением активности факторов врожденной резистентности, таких как, сывороточные лизоцим и бета-лизины.

5. Инфекционные осложнения у больных ММ развиваются на фоне пониженного числа С04-лимфоцитов и выраженного угнетения фагоцитарной активности нейтрофилов, что обусловливает целесообразность мониторинга иммунного статуса и проведения профилактики инфекций, а также терапии иммуноглобулиновыми препаратами.

6. Создана прогностическая модель, включающая HLA-фенотип больных ММ, для прогнозирования продолжительности жизни в момент постановки диагноза и выбора программы терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При постановке диагноза ММ целесообразно проведение у пациента идентификации HLA антигенов классов I и II, а также определение параметров иммунного статуса. Эти показатели могут помочь как в прогнозировании течения заболевания, так и в оценке тяжести патологического процесса. Определение антигенов HLA полезно при медико-генетическом консультировании, особенно родственников больных ММ.

2. Систематический мониторинг состояния иммунитета у больных ММ является необходимым для определения риска инфекционных осложнений и проведения превентивных мероприятий.

3. Использование разработанной модели при диагностике заболевания может быть полезным для прогнозирования жизни больных ММ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сенькина, Елена Александровна, 2010 год

1. . HLA-генетическое разнообразие населения России и СНГ. I. Русские / М.Н.Болдырева, Л.П.Алексеев, Р.М.Хаитов и др. . // Иммунология. -2005. №5.-С. 260-263.

2. HLA-генетическое разнообразие населения России и СНГ. II. Народы европейской части / М.Н.Болдырева, И.А.Гуськова, О.В.Богатова и др. // Иммунология. 2006. - Т.27, №4. С. 198-202.

3. HLA-генетическое разнообразие населения России и СНГ. III. Народы Евразии / М.Н.Болдырева, И.А.Гуськова, О.В.Богатова и др. // Иммунология. 2006. - Т.27, №6. - С. 324-329.

4. Абдулкадыров, К. М. Критерии прогноза течения и эффективности лечения множественной миеломы: пособие для врачей / K.M.Абдулкадыров, С.С.Бессмельцев. СПб., 1999. - 44 с.

5. Абдулкадыров, K.M. Клиническая гематология / K.M.Абдулкадыров. СПб: Питер, 2006. - 448 с.

6. Агапова, Л.С. Прогресс в изучении молекулярных основ онкогенеза и новые способы контроля опухолевого роста / Л.С.Агапова, Б.П.Копнин // Вестн; Рос. АМН. 2007. - №11. - С. 3-9.

7. Андреева, Н.Е. Диагностика и лечение множественной миеломы / Н.Е.Андреева. М.: Ньюдиамед, 1998. - 28 с.

8. Андреева, Н.Е. Ретроспективный анализ цитостатической терапии пациентов с множественной миеломой / Н.Е.Андреева, Е.Ю.Ильяшенко, Э.Ю.Сариди // Пробл. гематологии и переливания крови. 2002. - №3. - С. 7-12.

9. Бессмельцев, С.С. Множественная миелома / С.С.Бессмельцев, К.М.Абдулкадыров. СПб.: Изд-во Диалект, 2004. - 448 с.

10. Бессмельцев, С.С. Современная терапия множественной миеломы: итоги и, перспективы, / С.С.Бессмельцев, К.М.Абдулкадыров // Вестн. Гематологии. 2005. - Т. 1, №3. - С. 68.

11. Бурместер, Г.-Р. Наглядная иммунология / Г.-Р.Бурместер, А.Пецутто; пер. с англ. -М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. 320 с.

12. Вопросы, теоретической-гематологии / А.И.Воробьев; И.А.Воробьев, Е.М.Грецов и др. // Терапевт, архив. 2003. - Т.75, №9: - С. 22-29.

13. Зайцева, Г. А. Клиническое значение антигенов лейкоцитов, тромбоцитов и белков плазмы крови. Киров, 2006. - 66 с.

14. Зарайский, М.И. Роль HLA-антигенов в прогнозировании активности течения множественной миеломы / М.И.Зарайский, Э:И.Подольцева // Терапевт. Архив. 1998. - №7. - С. 42-46.

15. Зуева, Е.Е. Диагностика множественной миеломы и мониторинг эффективности терапии / Е.Е.Зуева, Е.Б.Русанова, А.В.Куртова> // Иммунология гемопоэза. 2008. - Т.5, №2. - С. 34-60.

16. Иммуногенетические маркеры? гемобластозов / Ю.М.Зарецкая, Е.Г.Хамаганова, С.М.Алещенко, А.В.Пивник // Терапевт, архив. 2000. -№12. - С. 54-57.

17. Клиническая иммунология и аллергология / под ред. Г.Лолора-мл., Т.Фишера. М.: Практика, 2000. - 806 с.

18. Клиническая онкогематология: руководство для^ врачей; под ред. М.А.Волковой. М. ¡Медицина, 2001. - 567 с.

19. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение) / К.А.Лебедев, И.Д.Понякина. -М.: Медицинская книга, 2003. 443 с.

20. Маянский, H.A. Номенклатура и функции главного комплексаiгистосовместимости человека / Н.А.Маянский, А.Н.Маянский // Иммунология. 2006. - №1. - С. 43-46.

21. Медуницын, Н.В. Где находится иммунологическая память? Роль антигена в поддержании иммунологической памяти / Н.В .Медуницын // Иммунология. 2001. - №6. - С. 19-24.

22. Множественная миелома. Рак костного мозга: краткий обзор заболевания и возможностей лечения. США: Международный Фонд Борьбы с Миеломой, 2007. - 46 с.

23. Молекулярные механизмы взаимодействия опухоли и иммунной системы / А.Е.Бережной, Н.В.Гнучев, Г.П.Георгиев и др. // Вопросы онкологии. 2008. - Т.54, №6. - С. 669-682.

24. Певницкий, Л.А. Статистическая оценка ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями / Л.А.Певницкий // Вестник АМН. 1988. - №7. - С. 4851.

25. Петри, А. Наглядная статистика в медицине / А.Петри, К.Сэбин; пер. с англ.- М.: ГЭОТАР-Мед, 2003. 144 с.

26. Петроченков, А.Н. Антигены главного комплекса гистосовместимости у больных с различными клиническими вариантами множественной миеломы: автореф. дис. .канд. мед. наук. СПб., 1994. -20 с.

27. Платонов, А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е.Платонов. -М.: Издательство РАМН, 2000. 52 с.

28. Рабсон, А. Основы медицинской иммунологии / А.Рабсон, А.Ройт, П.Делвз; пер. с англ. М.: Мир, 2006. - 320 с.

29. Распределение HLA-антигенов I класса у больных множественной миеломой / А.К.Голенков, И.Н.Назарова, А.Н.Петроченков и др. // Гематология и трансфузиология. 1993. - Т.38, №2. - С. 10-11.

30. Распределение HLA-маркеров при хроническом лимфолейкозе / О.Д.Максимов, Г.А.Зайцева, Е.В.Бутина и др. // Гематология и трансфузиология. 2003. - Т.48, №1. - С. 19-22.

31. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю.Реброва. — М.: Медиа Сфера, 2006. 312 с.

32. Рий, A.A. Клинико-диагностическое значение антигенов HLA у больных острыми и хроническими лейкозами при проспективном наблюдении: автореф. дис. .канд. мед. наук. Астрахань, 2007. - 24 с.

33. Римашевская, Е.В. Множественная миелома с секрецией IgA (особенности иммунохимической диагностики, клиники, прогноза и ответа на терапию): автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2005. - 25 с.

34. Ругаль, В.И. Оценка опухолевой инфильтрации костного мозга при множественной миеломе по результатам исследования трепанобиоптатов / В.И.Ругаль, С.С.Бессмельцев // Вестн. гематологии. — 2009. Т.5, №1. - С. 49-50.

35. Руководство по гематологии: В 3 т. Т.1; под ред. А.И.Воробьева. 3-е изд., перераб. и доп. - М::Ньюдиамед, 2002. - 280 с.

36. Связь параметров иммунного статуса с HLA-фенотипом у здоровых лиц русской национальности / В.В.Яздовский, Л.П.Алексеев, В.М.Земсков и др. // Иммунология. 1998. - №3. - С. 20-24.

37. Справочник по гематологии / А.В.Романова, Я.И.Выговская, В.Е.Логинский и др.; под ред. А.Ф.Романовой. Ростов-на-Дону: Феникс, 2000.-384 с.

38. Статистика здоровья населения и здравоохранения Кировской области в 2007 году / Отв. за вып. А.В.Кашин, Е.В.Дубровина, О.Г.Вершинина. Киров: КОГУЗ «Медицинский информ.-аналит. центр», 2009.-246 с.

39. Хаитов, P.M. Физиологическая роль главного комплексагистосовместимости человека / Р.М.Хаитов, Л.П.Алексеева // Иммунология. 2001. - №3. - С.4-12.

40. Хамаганова, Е.Г. Молекулярные механизмы ассоциаций HLA-системы с резистентностью к развитию хронического миелолейкоза / Е.Г.Хамаганова, Ю.М.Зарецкая // Гематология и трансфузиология. 2006. - Т.51, №1. - С. 12-17.

41. Харченко, Е.П. Иммунное узнавание и иммунная привилегия / Е.П.Харченко // Иммунология. 2008. - Т.29, №2. - С. 118-124.

42. Чепель, Э. Основы клинической иммунологии / Э.Чепель, М.Хейни, С.Мисбах, С.Сновден; пер. с англ. 5-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. -416 с.

43. Шигина, Ю.В. Иммунология: учеб. пособие / Ю.В.Шигина. -М.:РИОР, 2007.- 183 с.

44. Шигина, Ю.В. Клиническая иммунология: учеб. Пособие / Ю.В.Шигина. М.: РИОР, 2006. - 302 с.

45. Advances in biology of multiple myeloma: clinical applications / T.Hideshima, P.L.Bergsagel, W.M.Kuehl, K.C.Anderson // Blood. 2004. -Vol.104, №3.-P. 607-618.

46. Allogeneic T lymphocytes as a source of peptide-dependent T cells specific for myeloma cells / A.Geffroy-Luseau, A.Moreau-Aubry, R.Bataille, C.Pellat-Deceunynck // International Immunology. 2005. - Vol.17, №9. - P. 1193-1200.

47. Autologous antitumor activity by NK cells expanded' from myeloma, patients using GMP-compliant components / E.Alici, T.Sutlu,.B".Bjorkstrand et alt. // Blood. 2008. - Vol. Ill, №6. - P. 3155-3162.

48. Bamias, A. Thalidomide and immunomodulatory drugs in the treatment of cancer / A.Bamias, M.A.Dimopoulos // Expert Opin. Investig. Drugs. 2005. -Vol.14, №1.-P. 45-55.

49. Bartl, R. Diagnostic morphology in multiple myeloma / R.Bartl, B. Frisch // Current Diagnostic Pathology. 1995. - Vol.2, №4. p. 222-235.

50. Benjamin, M. Myeloma and race: a review of the literature / M.Benjamin, S.Reddy, O.W.Brawley // Cancer Metastasis Rev. 2003. - Vol.22, №1. - P. 87-93.

51. Bergsagel, P.L. Molecular Pathogenesis and a Consequent Classification of Multiple Myeloma / P.L.Bergsagel, W.M.Kuehl // J. of Clinical Oncology. -2005. Vol.23, №26. - P. 6333-6338.

52. Beyer, M. Regulatory T cells in cancer / M.Beyer, J.L.Schultze // Blood.- 2006. Vol.108, №3. - P. 804-811.

53. Blade, J. Prognostic factors for multiple myeloma in the era of novel agents / J.Blade, L.Rosinol, M.T.Cibeira // Annals of Oncology. 2008. -Vol.19.-P. 117-120.

54. BloodTevels of immune cells predict survival hrmyeloma.patients: results of an Eastern Cooperative Oncology Group phase 3 trial for newly diagnosed multiple myeloma patients / N.E.Kay, T.L.Leong, N.Bone et al. // Blood. -2001. Vol.98, №1. - P. 23-28.

55. Bortezomib down-regulates the cell surface expression of HLA-class L and enhances natural killer cell-mediated lysis of myeloma / J.Shi, G.J.Tricot, T.K.Garg et al. // Blood. 2008. - Vol.111, №3. - P. 1309-1317.

56. Brenner, H. Recent major improvement in long-term survival of younger patients with multiple myeloma / H.Brenner, A.Gondos, D.Pulte // Blood. -2008. Vol.111, №5. - P. 2521-2526.

57. Brenner, H. Up-to-date and precise estimates of cancer patient survival: model-based period analysis / H.Brenner, T.Hakulinen // American J. of Epidemiology. 2006. - Vol.164, №7. - P. 689-696.

58. Cancer-testis antigens are commonly expressed in multiple myeloma and induce systemic immunity following allogeneic stem cell transplantation / D.Atanackovic, J.Arfsten, Y.Cao et al. // Blood. 2007. - Vol.109, №3. - P. 1103-1112.

59. CD8+T cells specific for cancer germline gene antigens are found in many patients with multiple myeloma, and their frequency correlates with disease burden / O.Goodyear, K.Piper, N.Khan et al. // Blood. 2005. - Vol.106, №13.-P. 4217-4224.

60. Chang, W.J. Genomics in multiple myeloma: biology and clinical implications / WJ.Chang, R.Fonseca // Pharmacogenomics. 2005. - Vol.6, №6.-P. 563-573. 26

61. Characterization of clonogenic multiple myeloma cells / W.Matsui, C.A.Huff, Q.Wang et al. // Blood. 2004. - Vol.103, №6. - P. 2332-2336.

62. Cytogenetic abnormalities correlate with the plasma cell labeling index and' extent- of bone marrow involvement in, myeloma / S.V.Rajkumar, R.Fonseca, G.W.Dewald et al. // Cancer Genetics and Cytogenetics. 1999. -Vol.113, №1. -P. 73-77.

63. Dendritic cells are functionally defective in multiple myeloma: the role of interleukin-6 / M.Ratta, F.Fagnoni, A.Curti et al. // Blood. 2002. - Vol.100, №1. -P. 230-237.

64. Dickkopf-1 (DKK1) is a widely expressed and potent tumor-associated antigen in multiple myeloma / J.Qian, J.Xie, S.Hong et al. // Blood. 2007. -Vol.110; №5.-P: 1587-1594.

65. Diet and nutrition as risk factors for multiple myeloma among blacks and whites in the United. States / L.M.Brown, G.Gridley, L.M.Pottern et al. // Cancer Causes Control. 2001'. - Vol.12, №2. - P: 117-125.

66. Durie, B.G. The epidemiology of "multiple myeloma / B.G.Durie // Semin. Hematol. 2001. - Vol.38, №2. - P. 1-5.

67. Dysfunctional T regulatory cell's in multiple myeloma / R.HsPrabhala, P:Neri, J.E.Bae et al. // Blood. 2006. - Vol.107, №1. - Pi 301-304.

68. Ex vivounduction-of multiple myeloma-specific cytotoxic T lymphocytes / T.Hayashi, T.Hideshima, M.Akiyama et al. // Blood. 2003. - Vol.102, №4. -P. 1435-1442.

69. Familial myeloma / N.J.Camp, T.L. Werner, L.A. Cannon et al. // The

70. New England J. of Medicine. 2008. - Vol.359. - P. 152-157.

71. Gene-expression signature of benign monoclonal gammopathy evident in multiple myeloma is linked to good prognosis / F.Zhan, B.Barlogie, V.Arzoumanian,et al. // Blood. 2007. - Vol.109, №4: - P. 1692-1700;

72. Genetic risk identifies multiple myeloma patients who-do-not benefit from autologous stem cell transplantation / H.Chang,. X.Y.Qi, S.Samiee et al. // Bone Marrow Transplant. 2005. - Vol.36, №9. - P. 793-796.

73. Hallek, M. Multiple myeloma: increasing evidence for a multistep transformation process / M.Hallek, P.L.Bergsagel, K.C.Anderson // Blood. -1998.-Vol.91, №1.-P. 3-21.

74. Hematology: basic principles and practice / ed. by Ronald Hoffman. -Churchill Livingstone. 3rd ed., 2000. - 2584 p.

75. High serum-free light chain levels and their rapid reduction in response to • therapy define an aggressive multiple myeloma subtype with poor prognosis /

76. F.van Rhee, V.Bolejack, K.Hollmig et al. // Blood. 2007. - VohllO, №3. -P. 827-832.

77. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized clinical trial / J.-PIFermand, P.Ravaud,s

78. S.Chevret et al. // Blood. 1998. - Vol.92, №9; - p. 3131-3136.

79. HLA and multiple myeloma among black and white men: evidence of af genetic association / L.M.Pottern, J.J.Gart, J.M.Nam et al. // Cancer

80. Epidemiol Biomarkers Prev. 1992. - Vol.1, №3. - P. 177-182.

81. HLA class I and class II antigens associated with multiple myeloma in southern Africa / M.Patel, A.A.Wadee, J.Galpin et al. // Clin. Lab. Haematol. 2002. - Vol.24, №4. - P. 215-219.

82. HLA class I, NKG2D, and natural cytotoxicity receptors regulate multiple myeloma cell recognition by natural killer cells / E.Carbone, P.Neri, M.Mesuraca et al. // Blood. 2005. - Vol.105, №1. - P. 251-258.

83. Identification and Validation of Novel Therapeutic Targets for Multiple Myeloma / T.Hideshima, D.Chauhan, P.Richardson, K.C.Anderson // J. of Clinical Oncology. 2005. - Vol.23, №26. - P. 6345-6350.

84. Idiotype vaccination in multiple myeloma induced a reduction of circulating clonal tumor B cells / T.Rasmussen, L.Hansson, A.Osterborg et al. // Blood. 2003. - Vol. 101, №2. - P. 4607-4610.

85. Immunologic effects of prophylactic donor lymphocyte infusion after allogeneic marrow transplantation for multiple myeloma / R.Bellucci, E.P.Alyea, E.Weller et al. // Blood. 2002. - Vol.99, №12. - P. 4610-4617.

86. Increased risk of acute myelogenous leukaemia and multiple myeloma in a historical cohort of upstream petroleum workers exposed to crude oil / J.Kirkeleit, T.Riise. M.Bratveit, B.E.Moen // Cancer Causes Control. 2008. -Vol.19.-P. 13-23.

87. Induction of multiple myeloma-specific cytotoxic T lymphocyte stimulation by dendritic cell pulsing with purified and optimized myeloma cell lysates / J.J.Lee, B.H.Choi, H.K.Kang et al. // Leuk Lymphoma. 2007. -Vol.48, №10. - P. 2022-2031.

88. Induction of myeloma-specific cytotoxic T cells using dendritic cells transfected with tumor-derived RNA / C.Milazzo, V.L.Reichardt, M.R.Muller et al. // Blood. 2003. - Vol.101, №3. - P. 977-982.

89. Input of DNA microarrays to identify novel mechanisms in multiple myeloma biology and therapeutic applications / K.Mahtouk, D.Hose, J.De Vos et al. // Clinical Cancer Research. 2007. -№13. - P. 7289-7295.

90. International staging system for multiple myeloma / R.P.Greipp, J.S.Miguel, B.G.Durie et al. // J. of Clinical Oncology. 2005. - Vol.23, №15.-P. 3412-3420.

91. International uniform response criteria for multiple myeloma / B.G.Durie, J.-L.Harousseau, J.S.Miguel et al. // Leukemia. 2006. - Vol.20. - P. 14671473.

92. Isolation of human lymphocyte antigens class I-restricted cytotoxic T lymphocytes against autologous myeloma cells / C.Pellat-Deceunynck, G.Jego, J.-L.Harousseau et al. // Clinical Cancer Research. 1999. - Vol.5, №3. - P. 705-709.

93. Katzel, J.A. Charging toward a bright future / J.A.Katzel, P.Hari, D.H.Vesole // Cancer J. Clin. 2007. - №57. - P. 301-318.

94. Keats, J.J. In multiple myeloma, t(4;14)(pl6;q32) is an adverse prognostic factor irrespective of FGFR3 expression / J.J.Keats, T.Reiman, G.A.Maxwell // Blood. 2003. - Vol.101, №4. - P. 1520-1529.

95. Knuth, A. Cancer immunity hits multiple myeloma / A.Knuth // Blood. -2005. Vol.105, №10. - P. 3765-3766.

96. Kuehl, W.M. Early genetic events provide the basis for a clinical classification of multiple myeloma / W.M.Kuehl, P.L.Bergsagel // Hematology.- 2005. Vol.1, №1. - P. 346-352.

97. Kyle, R.A. Multiple myeloma / R.A.Kyle, S.V.Rajkumar // Blood. 2008.- Vol. 111, №6. P. 2962-2972.

98. R.A.Roberts, T.P.Miller et al. // Blood. 2004. - Vol.103, №11. - P. 42514258.

99. Ludwig, H. Genetic aspects of susceptibility to multiple myeloma / H.Ludwig, W.Mayr // Blood. 1982. - Vol.59, №6. - P. 1286-1291.

100. MHC class II transactivator (CIITA) expression is upregulated in multiple myeloma cells by IFN-gamma / M.Zhao, F.L.Flynt, M.Hong et al. // Mol.immunol. 2007. - Vol.44, №11. - P. 2923-2932.

101. Manual of Clinical Oncology / Edited by D. K. Hossefeld et al., 2003 -125 c.

102. Michael A. Caligiuri, Andrea Velardi, David A. Scheinberg and Ivan M. Borrello. Immunotherapeutic Approaches for Hematologic Malignancies. // Hematology. 2004. - P.337-353.

103. Morgan, G.J. Myeloma aetiology and epidemiology / G.J.Morgan, F.E.Davies, M.Linet // Biomed. Pharmacother. 2002. - Vol.56, №5. - P. 223234.

104. Mullally, A. Beyond HLA: the significance of genomic variation for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / A.Mullally, J.Ritz // Blood. 2007. - Vol.109, №4. - P. 1355-1362.

105. Multiple myeloma among Blacks and Whites in the United States: role of cigarettes and alcoholic beverages / L.M.Brown, L.M.Pottern, D.T.Silverman et al. // Cancer Causes Control. 1997. - Vol.8, №4. - P. 610-614.

106. Multiple myeloma: a review of the epidemiologic literature / D.D.Alexander, P.J.Mink, H.O.Adami et al. // International J. of Cancer. -2007.-Vol.120, №12.-P. 40-61.

107. Myeloma bone disease and proteasome inhibition therapies / E.Terpos, O.Sezer, P.Croucher, M.-A.Dimopoulos // Blood. 2007. - Vol.100, №4. - P. 1098-1104.

108. Myeloma bone marrow plasma cells: evidence for their capacity as antigen-presenting cells / Q.Yi, S.Dabadghao, A.Osterborg et al. // Blood. -1997.-Vol.90, №5.-P. 1960-1967.

109. NY-ESO-1 is highly expressed in poor-prognosis multiple myeloma and induces spontaneous humoral and cellular immune responses / F.van Rhee, S.M.Szmania, F.Zhan et al. // Blood: 2005. - Vol.105, №10. - P. 39393944.

110. Phenotypic heterogeneity in multiple myeloma families / H.T.Lynch, P.Watson, S.Tarantolo et al. // J. of Clinical Oncology. 2005. - Vol.23, №4. -P. 685-693.

111. Pratt, G. Immunodeficiency and immunotherapy in multiple myeloma / G.Pratt, O.Goodyear, P.Moss // British J. of Haematology. -2007. Vol.138, №5.-P. 563-579.

112. Rajkumar, S.V. Multiple myeloma: diagnosis and treatment / Rajkumar S.V., Kyle R.A. // Mayo Clinic Proceedengs. -2005. Vol.80, №10. - P. 13711383.

113. Rajkumar, S.V. Multiple myeloma: New staging systems for diagnosis, prognosis and response evaluation / S.V.Rajkumar, F.Buadi // Best Practice & Research Clinical Haematology. -2007. Vol.20, №4. - P. 665-680.

114. Regulation of MHC class II expression in human T-cell malignancies / T.M.Holling, E.Schooten, A.W.Langerak, P.J.Elsen //Blood. 2004. - Vol.103, №4.-P. 1438-1444.

115. Report of the European Myeloma Network on multiparametric flow cytometry in multiple myeloma and related disorders / A.C.Rawstron, A.Orfao, M.Beksac et al. // Haematologica. 2008. - Vol.93, №3. - P. 431-438.

116. Risk of multiple myeloma following medication use and medical conditions: a case-control study in Connecticut women / O.Landgren, Y.Zhang, S.H.Zahm et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2006. -Vol.15.-P. 2342-2347.

117. Sanda, T. Induction of class II major histocompatibility complex expression in human multiple myeloma cells by retinoid / T.Sanda, S.Iida, S.Kayukawa, R.Ueda // Haematologica. 2007. - Vol.92, №1. - P. 115-120.

118. Socioeconomic status and multiple myeloma among US blacks and whites / D.Baris, L.M.Brown, D.T.Silverman et al. // Am. J. Public Health. 2000. -Vol.90, №8.-P. 1277-1281.

119. Sperm protein 17 (Spl7) is a suitable target for immunotherapy of multiple myeloma / M.Chiriva-Internati, Zh.Wang, E.Salati et al. // Blood. -2002. Vol.100, №3. - P. 961-965.

120. S-phase induction by interleukin-6 followed by chemotherapy in patients with refractory multiple myeloma / P.N.Brown, P.O.Jensen, M.Diamant et al. // Leukemia Research. 1998. - Vol.22, №11. - P. 983-989.

121. Subramanian, R. Prognostic significance of bone marrow histology in multiple myeloma / R.Subramanian, D.Basu, T.Dutta // Indian J. of Cancer. -2009. Vol.46, №1. - P. 40-45.

122. T-cell epitopes within the complementarity-determining and framework regions of the tumor-derived immunoglobulin heavy chain in multiple myeloma / L.Hansson, H.Rabbani, J.Fagerberg et al. // Blood. 2003. - Vol.101, №12. -P. 4930-4936.

123. T-helper phenotypes in the blood of myeloma patients on ECOG phase III trials E9486/E3A93 / N.E.Kay, T.Leong, N.Bone et al. // British J. of Haematology. 1998. - Vol.100, №3. - P. 459-463.

124. Treatment of multiple myeloma / B.Barlogie, J.Shaughnessy, G.Tricot et al. // Blood. 2004. - Vol.103, №1. - P. 20-32.

125. Tumor evasion of the immune system: inhibiting p38 MAPK signaling restores the function of dendritic cells in multiple myeloma / S.Wang, J.Yang, J.Qian et al. II Blood. 2006. - Vol.107, №6. - P. 2432-2439.

126. Tumor lysate-specific cytotoxic T lymphocytes in multiple myeloma: promising effector cells for immunotherapy / Y.-J.Wen, R.Min, G.Tricot et al. // Blood. 2002. - Vol.99, №9. - P. 3280-3285.

127. Tumor-specific human CD4+ regulatory T cells and their ligands implications for immunotherapy / H.Y.Wang, D.A.Lee, G.Peng et al. // Immunity. 2004. - Vol.20, №1. - P. 107-118.

128. Tumor-specific recognition of human myeloma cells by idiotype-induced CD8+ T cells / Y.Li, M.Bendandi, Y.Deng et al. // Blood. 2000. - Vol.96, №8.- P. 2828-2833.

129. Understanding multiple myeloma pathogenesis in the bone marrow to identify new therapeutic targets / T.Hideshima, C.Mitsiades, G.Tonon et al. // Nature reviews. 2007. - Vol.7. - P. 585-598.

130. Van Rhee, F. Idiotype vaccination strategies in myeloma: how to overcome a dysfunctional immune system / F.van Rhee. // Clinical Cancer Research. -2007. №13. -P. 1353-1355.

131. Wang, R.-F. Functional control of regulatory T cells and cancer immunotherapy / R.-F.Wang //Seminars in Cancer Biology. 2006. - Vol.16, №2.-P. 106-114.

132. Wang, R.-F. Immune suppression by tumor-specific CD4+ regulatory T-cells in cancer / R.-F.Wang // Seminars in Cancer Biology. 2006. - Vol.16, №1.-P. 73-79.

133. Wang, R.-F. Regulatory T cells and Toll-like receptors in tumor immunity / R.-F. Wang, G.Peng, H.Y.Wang // Seminars in Immunology. 2006. - Vol.18, №2.-P. 136-142.

134. Wen, Y.-J. Idiotype-specific cytotoxic T lymphocytes in multiple myeloma: evidence for their capacity to lyse autologous primary tumor cells / Y.-J^Wen, B.Barlogie, Q.Yi. // Blood. 2001. - Vol.97, №6. - P. 1750-1755.